Epri® 5mg film tableta

Terapija hiperholesterolemije

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje , smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija, kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje koncentracije holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama.

Lek Epri se može primenjivati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu lečeni statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod pacijenta i

buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1)

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti poglavlje 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodično hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (videti poglavlje 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti poglavlje 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina ( < II-V stadijumu po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 10 mg kod ove populacije.
• Kod dece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 20 mg kod ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučena je početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodno korišćenog statina. Titracija do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba da bude sprovedena prema individualnom odgovoru i toleranciji leka kod pedijatrijskih pacijenata prema preporukama za primenu kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4). Decu i adolescente treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; sa ovom dijetom treba nastaviti i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustvo sa dozama različitim od 20 mg u ovoj populaciji su ograničene. Film tablete od 40 mg nisu pogodne za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitani. Zato se primena leka Epri ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na godine.

Doziranje kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 i manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa skorom Child Pugh 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata se mora razmotriti procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustva sa pacijentima koji imaju skor Child Pugh veći od 9. Lek Epri je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doze od 40 mg su kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Epri je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući neobjašnjivo, i perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prekoračuje trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),
• hipotireoidizam,
• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti azijskog porekla,
• istovremena primena fibrate. (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2)

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama >20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primenom rosuvastatina, je veća pri dozi od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata uanamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• starije životne dobi preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povišene manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski- posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zato se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena koncentracija lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Epri ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5).

Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bolova ili osetljivosti. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Epri i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških

hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja koncentracije lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena primena sa inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povećanom telesnom temperature). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statitinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije, i zato ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija) bi trebalo pratiti i klinički, i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (body mass index- indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na dvogodišnji period. Posle dvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj terapije na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata koji su uzimali rosuvastatin u periodu od 52 nedelje, porast CK >10xGGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u odnosu na nalaze dobijene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Epri sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Pomoćne supstance

Lek Epri sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,

nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije.

Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja koncentracije lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata doziranje treba započeti sa 5 mg.

Ezetimib: istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citohroma P450: rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju podešavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): u situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promeni rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Ostali lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu

Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se prekinuti terapija rosuvastatinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Lek Epri je kontraindikovan tokom trudnoće i tokom perioda dojenja.

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere. Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti poglavlje 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mleko. Nema podataka o izlučivanju u mleku kod ljudi (videti poglavlje 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir pojavu vrtoglavice tokom terapije. .

Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremena

≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza > 20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, zabeležen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje vrednosti transaminaza u zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,
• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) isimptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzim koji

ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola. Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i povećava vrednosti apolipoproteina A-I (ApoA-I) (videti Tabelu 3).

Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao i odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti).

Terapijsko dejstvo je postignuto tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rosuvastatin je efektivan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola, ili uzrasta u posebnim populacijama kao što su dijabetičari, ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola otprilike 4,8 mmol/L); otprilike 80% pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan uticaj na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL holesterola je smanjena za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosečna redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u smanjenju vrednosti triglicerida kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i u

povećanju vrednosti HDL holesterola kada se primenjuje u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% za 10 godina) sa prosečnom vrednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom merenjem debljine intima-media karotidnih arterija; engl.Carotid Intima Media Thickness/CIMT) su randomizovani u grupu koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje (95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promena u odnosu na početne vrednosti je bila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primeni rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost između smanjenja vrednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine. Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom procenom rizika po Framingham skoru >20% (1558 pacijenata), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302 pacijenta) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije su bili: mialgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6%

rosuvastatin, 6,9% placebo) i mialgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176,97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom

hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Koncentracija LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljanu koncentraciju LDL holesterola manja od 2,8 mmol/L.

Posle 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 4.4). Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih reakcija.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n

= 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 meseca terapije rosuvastatinom, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec: 133 mg/dL). Za svaku uzrasnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL- holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u uzrasnoj grupi 6 do < 10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u

uzrasnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u

uzrasnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrednost: 241 mg/dL, 24. mesec: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/ HDL- holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-I. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine.

Nakon 24 meseca lečenja nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan kod 14 dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, unakrsnoj studiji sa jačinom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebo.

Studija je uključivala aktivnu, 4 nedelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom 10 mg, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda terapije rosuvastatinom 20 mg pre ili posle 6 nedelja terapije placebom, i 12 nedelja dugu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti koji su koristili ezetimib ili afereznu terapiju, prilikom uključivanja u studiju nastavili su terapiju tokom čitavog trajanja studije.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija LDL-holesterola (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) je uočena nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo.. Uočeno je statistički značajno smanjenje ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL- holesterola (22,9%, p=0,003)

i ApoB (17,1%, p=0,024). Takođe je zabeleženo smanjenje TG, LDL-holesterola/HDL-holesterola, ukupnog holesterola/HDL- holesterola, ne-HDL-holesterola/HDL- holesterola i ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo. Tokom 12 nedelja kontinuirane terapije postignuto je smanjenje LDL-holesterola (6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg a zatim 6 nedelja terapije placebom). Jedan pacijent je imao dodatno smanjenje LDL-holesterola (8.0%), ukupnog holesterola (6.7%) i ne-HDL-holesterola (7.4%) tokom narednih 6 nedelja terapije nakon povećanja titracije doze na 40 mg.

Tokom otvorenog, produženog dela ispitivanja kod 9 pacijenata lečenih sa 20 mg rosuvastatina do 90 nedelja, smanjenje LDL-holesterola se održavalo u rasponu od -12,2 do 21,3 %.

Kod 7 ispitivanih pacijenata-dece i adolescenata (uzrasta od 8 do 17 godina), ) koji su bili uključeni u otvorenu studiju forsirane titracije doze sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti prethodno navedeno), procenat smanjenja LDL-holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%), i ne-HDL-holesterola (21,0%) od početka tokom 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg je bio u skladu sa onim zabeleženim u navedenoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za primenu u pedijatriji).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postiže približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna ioraspoloživost je približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima od strane jetre koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola . Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450.. CYP2C9 izoenzim je najviše uključen, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je za približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromenjeno u feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje u urin. Približno 5% se izlučuje nepromenjeno u urin. Prosečno poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Vrednost geometrijske sredine plazma klirensa je približno 50 L/sat (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije

Životna dob i pol: Životna dob i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost leku kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična ili niža nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti u nastavku „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populacion farmakokinetička analiza nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo se da blago do umereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl <30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N- desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih dobrovoljaca.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustva sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na primenjenu dozu i vreme, u periodu od dve godine.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu standardnih studija farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu vršeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj meri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom otoka i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Krospovidon (Tip B); Hidroksipropilceluloza; Natrijum- hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Yellow 33K82698, sastav:

Laktoza, monohidrat; Hidroksipropilmetilceluloza; Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 300C.

Epri, film tablete, 30x (5 mg), Al/Al blister:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Epri, film tablete, 30x (5 mg), PVC/Al blister:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Epri sadrži aktivnu supstancu rosuvastatin-kalcijum. Lek Epri pripada grupi lekova koji se nazivaju statini (upotrebljavaju se za smanjenje vrednosti holesterola).

Lek Epri se propisuje u slučaju kada:

• imate visoke vrednosti holesterola u krvi. To znači da kod Vas postoji povećani rizik od pojave srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga). Koristi se kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina u terapiji povećane vrednosti holesterola.

Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećani obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da regulišete vrednost holesterola. Tokom uzimanja leka Epri potrebno je da nastavite sa režimom ishrane za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkom aktivnosću (vežbanjem) dok uzimate lek Epri.

ili

• imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Srčani udar, moždani udar i drugi slični problemi mogu biti uzrokovani aterosklerozom, koja nastaje usled nakupljanja masnih naslaga u arterijama.

Zašto je važno da nastavite sa uzimanjem leka Epri

Lek Epri se koristi za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol.

Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. „loš“ holesterol (LDL) i „dobar“ holesterol (HDL).

Lek Epri može smanjiti vrednosti „lošeg“ holesterola i povećati vrednost „dobrog“ holesterola

Lek Epri pomaže da se spreči stvaranje „lošeg“ holesterola u organizmu. Takođe poboljšava sposobnost Vašeg organizma da uklanja „loš“ holesterol iz krvi.

Kod većine ljudi, visoke vrednosti holesterola ne utiču na to kako se osećaju, jer ne izaziva nikakve simptome. Ipak, ako se ne leči, masne naslage se talože na zidovima krvnih sudova, što dovodi do njihovog suženja.

Ponekad ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zapuše, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do infarkta ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola, možete smanjiti rizik za nastanak infarkta, moždanog udara ili drugih povezanih zdravstvenih problema.

Potrebno je da nastavite da uzimate lek Epri, čak i ako je holesterol dostigao željene vrednosti u Vašem organizmu, jer lek sprečava da Vam se vrednost holesterola ponovo poveća i uzrokuje stvaranje masnih naslaga.

Međutim, treba da prestanete da uzimate lek ako Vam tako preporuči Vaš lekar, ili ako zatrudnite.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Epri, odmah prekinite sa terapijom i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Epri treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).
• ukoliko imate oboljenje jetre,
• ukoliko imate teške probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima,
• ukoliko uzimate lek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa),

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni) posavetujte se ponovo sa svojim lekarom.

Pored toga, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveću dozu):

• ukoliko imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako niste sigurni obratite se svom lekaru),
• ukoliko imate problema sa štitastom žlezdom,
• ukoliko ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,
• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog),
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za sniženje holesterola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), potrebno je da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Epri:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ako ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola.Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,
• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko imate probleme sa štitastom žlezdom,
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ostale lekove za smanjenje vrednosti holesterola uzimali ranije,
• ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom (videti odeljak Drugi lekovi i lek Epri),
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali fusidinsku kiselinu (lek za terapiju bakterijske infekcije) oralno ili injekcijom. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Epri može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza), videti odeljak Drugi lekovi i lek Epri,
• ukoliko imate više od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Epri, koja Vama odgovara),
• ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju (teško oboljenje disajnih organa),
• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Epri, koja Vama odgovara.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveće doze) i obavezno se konsultujte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Epri.

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom Epri, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu vrednost šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

• ukoliko je pacijent mlađi od 6 godina: lek Epri se ne sme davati deci mlađoj od 6 godina.
• ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: rosuvastatin u dozi od 40 mg nije pogodan za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. (videti odeljak Drugi lekovi i lek Epri)

Drugi lekovi i lek Epri

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi npr. nakon transplantacije organa),
• varfarin ili klopidogrel (ili bilo koji drugi lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi),
• fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr. ezetimib),
• lekove koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline,
• eritromicin (antibiotik),
• fusidinsku kiselinu (antibiotik, videti odeljak Upozorenja i mere opreza),
• oralne kontraceptive (pilule za zaštitu od trudnoće),
• hormonsku supstitucionu terapiju,
• regorafenib (koristi se u lečenju raka)
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste u lečenju virusnih infekcija, uključujući HIV i hepatitis C, pojedinačno ili u kombinaciji (videti odeljak Upozorenja i mere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir.

Lek Epri može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka Epri.

Ukoliko vam je propisano da uzimate fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, možda će biti neophodno da prekinete primenu rosuvastatina. Lekar će Vam reći kada možete ponovo da koristite rosuvastatin. Primena leka Epri sa fusidinskom kiselinom, u retkim slučajevima može dovesti do rabdiomiolize (slabost, osetljivost i bol u mišićima). Za više informacija o rabdomiolizi, vidite odeljak 4.

Uzimanje leka Epri sa hranom i pićima

Lek Epri se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Epri tokom perioda trudnoće i dojenja.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Epri, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Epri treba da koriste pouzdane metode kontracepcije (zaštite od trudnoće)

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi, lek Epri ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, neki pacijenti mogu osećati vrtoglavicu tokom terapije lekom Epri. U, slučaju da osećate vrtoglavicu, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što pokušate da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Epri sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

Ako uzimate lek Epri za terapiju povećane vrednosti holesterola

Početna doza

Terapija rosuvastatinom se mora započeti dozom 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

• vrednosti holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara,
• prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja je početna doza leka Epri odgovarajuća za Vas. Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu:

• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog),
• ako imate više od 70 godina,
• ako imate umereno oštećenje funkcije bubrega,
• ako ste izloženi riziku od bolova u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Lekar može odlučiti da poveća dozu kako bi osigurao da primate odgovarajuću dozu leka Epri. Ako ste počeli sa dozom od 5 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 10 mg, zatim 20 mg i 40 mg, ukoliko je potrebno. Ako ste počeli sa dozom od 10 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 20 mg, a zatim na 40 mg, ukoliko je potrebno.

Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. To se odnosi samo na pacijente sa visokom vrednošću holesterola i velikim rizikom od pojave srčanog ili moždanog udara kod kojih vrednost holesterola nije dovoljno smanjena primenom doze od 20 mg.

Za smanjenje rizika od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenih problema: Preporučena doza leka je 20 mg dnevno. Ipak, lekar može odlučiti da smanji dozu ako imate neki od gore pomenutih faktora rizika.

Primena kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina)

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina je 5 do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg. Vaš lekar može povećati dozu kako bi utvrdio odgovarajuću dozu leka Epri za Vas. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 10 mg za decu uzrasta od 6 do 9 godina i 20 mg za decu uzrasta od 10 do 17 godina..Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Rosuvastatin u dozi od 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Način primene

Tabletu progutati celu, sa dovoljno vode.

Lek treba uzimati jednom dnevno, može se uzimati u bilo koje doba dana sa ili bez hrane. Trudite se da lek uzimate svakog dana u isto vreme.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara i kontrolišete vrednost holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajuće dejstvo terapije i da se vrednost holesterol održava u okviru normalnih vrednosti. Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu kako biste uzimali dozu leka koja Vam najvišeodgovara.

Ako ste uzeli više leka Epri nego što treba

Konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili je potrebno da primite neku drugu terapiju, recite lekaru ili medicinskoj sestri da uzimate lek Epri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Epri

Ako ste zaboravili da uzmete lek, narednu dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Epri

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lek Epri, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog porasta nivoa holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da budete svesni da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

Odmah prestanite sa primenom leka Epri i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog disanja,
• izražen svrab kože (praćen koprivnjačom).

Takođe, prestanite sa primenom leka Epri i konsultujte se sa lekarom ukoliko imate:

• neobjašnjive bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima, a retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno opasno po život,
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i uticaj na krvne ćelije),
• ruptura mišića.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• bol u stomaku,
• otežano pražnjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• malaksalost,
• vrtoglavica,
• povećane vrednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),
• -dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih je vrednost šećera i masnoća u krvi povećane, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab ili druge reakcije kože
• povećane vrednosti proteina u urinu,što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo doze od 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške alergijske reakcije - znaci su otok lica, usana, jezika i/ili grla, otežano gutanje i disanje, izražen svrab (praćen koprivnjačom). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa primenom leka Epri i potražite medicinsku pomoć.
• oštećenje mišića kod odraslih - iz predostrožnosti odmah prestanite da uzimate lek Epri i konsultujte se sa lekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je očekivano,
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi,
• trombocitopenija (smanjenje broja krvnih pločica), i posledično povećan rizik od krvarenja i pojave modrica,
• bolest slična lupusa (uključujući osip, poremećaj zglobova i efekti na krvne sudove).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• hepatitis (zapaljenje jetre),
• tragovi krvi u urinu,
• polineuropatija (oboljenje perifernih nerava, nerava u nogama i rukama),
• bol u zglobovima,
• gubitak pamćenja,
• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• proliv,
• Stevens-Johnoson-ov sindrom (teške reakcije na koži koje mogu ugroziti život pacijenta, a uključuju izražen osip na koži, koprivnjaču, crvenilo kože koje zahvata celo telo, težak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana),
• kašalj,
• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ilifarmaceutaOvo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Epri posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 300C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca leka Epri je rosuvastatin-kalcijum.

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna;laktoza, monohidrat; krospovidon (Tip B) hroksipropilceluloza; natrijum-hidrogenkarbonat; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: (Opadry II Yellow 33K82698), sastav: laktoza, monohidrat; hidroksipropilmetilceluloza; titan-dioksid(E171); triacetin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Kako izgleda lek Epri i sadržaj pakovanja

Okrugla, bikonveksna žuta film tableta, ravna sa obe strane.

Epri, film tablete, 30x (5 mg), Al/Al blister:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Epri, film tablete, 30x (5 mg), PVC/Al blister:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00253-19-002 od 03.03.2020.