Epri® 5mg film tableta

Terapijahiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju) ili sa mešovitom dislipidemijom (tip IIb) kao dodatak dijeti, kada dijetetske i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) ne

daju adekvatan odgovor.

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. LDL

afereza) ili u slučaju kada takve terapije nisu odgovarajuće.

Prevencijakardiovaskularnihdogađaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje koncentracije holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapijeiodgovorupacijenta,uskladusa aktuelnimopšteprihvaćenim smernicama.

Lek Epri se može uzeti u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje.

Terapijahiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu ranije lečeni statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je neophodno prilagođavanje doze, povećanje doze do sledećeg doznog nivoa može da se izvrši nakon 4 nedelje od započinjanja terapije (videti odeljak 5.1)

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u poređenju sa manjim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa familijarnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu dozom od 20 mg i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencijakardiovaskularnihdogađaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, propisivana je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude isključivo pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca iadolescentiuzrasta od6do17godina (Tanner stadijum I-V)

Heterozigotnafamilijarnahiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

Kod dece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigitnom familijarnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovojpopulaciji.

Kod dece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigitnom familijarnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nisu ispitivane u ovojpopulaciji.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučenou preporukama za terapiju pedijatrijskepopulacije(videti odeljak4.4). Deca i adolescenti treba da

se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotnafamilijarnahiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučena je početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji leka kod pedijatrijskih pacijenata prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Postoji ograničeno iskustvo sa drugim dozama, osim sa dozomod 20 mg, u ovoj populaciji.

Pojedinačna doza od40 mgnijepogodna za upotrebuupedijatrijskojpopulaciji.

Deca mlađa od6godina

Bezbednostiefikasnostprimene leka koddecemlađeod6godina nije ispitana. Zbog toga seupotrebaleka Eprine

preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primenakodstarijihpacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebnoprilagođavanje doze u odnosu na godinepacijenta.

Doziranje kodpacijentasaoštećenjemfunkcijebubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba rosuvastatina je kontraindikovana u svim dozama kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranjekodpacijenatasaoštećenjemfunkcijejetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata se mora razmotriti procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima kod kojih jeChildPughskor većiod9. Rosuvastatinje kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Kod ovih pacijenata doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetskipolimorfizam

Pokazano je da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani sa povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za pacijente za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovina uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doza od40 mgjekontraindikovana kodnekihodovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremenaprimenadrugihlekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji

mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmiusled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin, tikagrelor i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neophodna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

- kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući neobjašnjivo, perzistentno povećanje koncentracije transaminaza u serumu i svako povećanje koncentracije transaminaza u serumu koje prekoračuje trostruku vrednostgornjegranicenormalnihvrednosti(engl. uperlimitofnormal(GGN)),

- kodpacijenatasateškimoštećenjemfunkcijebubrega (klirenskreatinina <30mL/min), - kodpacijenata samiopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5), - kodpacijenatakojiistovremenoprimajuciklosporin,

- tokomperioda trudnoćeidojenja,kaoikodžena ureproduktivnomperiodua kojenekoriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Doza od40 mgrosuvastatina jekontraindikovana kodpacijenata sa predisponirajućimfaktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

- umerenooštećenjefunkcijebubrega(klirenskreatinina<60mL/min), - hipotireoidizam,

- postojanje ličneiliporodične istorije naslednih mišićnih poremećaja,

- pojava mišićnetoksičnostipriprimeninekogodinhibitora HMG-CoAreduktazeilifibratauanamnezi, - zloupotreba alkohola,

- situacijeukojima možedoćidopovećanja koncentracijeleka uplazmi, - pacijentiazijskogporekla,

- istovremenaupotrebafibrata. (Videtiodeljke4.4, 4.5 i 5.2)

Uticajna funkcijububrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće dozerosuvastatina, posebno doze od 40 mg iu većinislučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri primeni doze od 40 mg. Treba razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata kojisu na terapiji rosuvastatinom dozomod 40 mg.

Uticajna skeletnemišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama >20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbogčega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primenom rosuvastatina, je veća pri primeni doze od 40 mg.

Merenjevrednostikreatinkinaze

Merenje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ukolikosu vrednostiCKznačajnopovećanena početku (višeodpetputa od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana kako bi se potvrdili rezultati. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Preterapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa predisponirajućimfaktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. Uovefaktore spadaju:

- oštećenjefunkcijebubrega, - hipotireoidizam,

- ličnailifamilijarnaanamneza naslednihmišićnihporemećaja,

- mišićnatoksičnostpriprimeninekihdrugihinhibitoraHMG-CoAreduktazeilifibratauanamnezi, - zloupotreba alkohola,

- pacijenti starijegživotnogdoba preko70godina,

- situacijeukojima možedoćidopovećanja koncentracijeleka uplazmi(videtiodeljke4.2, 4.5i 5.2), - istovremenaprimenafibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničkopraćenje. Ukoliko suvrednostiCKznačajnopovećanepre uvođenja terapije (višeod pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokomterapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčevemišića, posebno akosupovezanisa malaksalošćuilipovišenomtelesnomtemperaturom.Kodovihpacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave teških i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza iuz pažljivopraćenje. NijeneophodnorutinskopraćenjeCK vrednostikodpacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. „immune-mediated necrotising myopathy-IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim koncentracijama kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva zabeleženo je da statini mogu indukovati ili pogoršati već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu rosuvastatina treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugompratećomterapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena vrednosti lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Epri ne sme se uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5).

Pacijenta treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bolova ili osetljivosti. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Epri i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće

hirurške intervencije, trauma, teškiporemećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili smrtonosne, zabeležene su tokom primene rosuvastatina (videti odeljak 4.8). U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savetovati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, terapiju lekom Epri treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ukoliko se prilikom primene leka Epri kod pacijenta pojavi ozbiljna reakcija poput SJS-a ili DRESS-a, terapija lekom Epri se ne sme ponovo započeti.

Uticajna funkcijujetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumirajuprekomerne količinealkohola i/iliimajuoboljenja jetreuanamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kodpacijenata sa sekundarnomhiperholesterolemijomizazvanomhipotireoidizmomilinefrotskim sindromom, treba lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitoriproteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja vrednosti lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje vrednostirosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalnabolestpluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenogstanja (umor, gubitaktelesne mase i povećana telesna temperatura). Ukoliko postojisumnja da sekodpacijenta razvila intersticijalna bolestpluća, terapiju statitinima treba prekinuti.

Dijabetesmelitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa u budućnosti, a mogu dovesti i do hiperglikemije tako da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze natašte u krvi 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija)treba pratitikliničkiibiohemijskiuskladusa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte u krvi 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijskapopulacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl.body mass index BMI-indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na dvogodišnji period. Nakon dvogodišnjegispitivanja, nije uočenuticajterapijena rast,telesnu masu, indekstelesnemase(BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju u kome su deca i adolescenati uzimali rosuvastatin u periodu od 52 nedelje,primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti CK više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćnesupstance

Lek Epri sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktazeiliglukozno-galaktoznommalapsorpcijom,nesmejukoristitiovajlek.

Uticajistovremenoprimenjenihlekova narosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, primećeno je da su vrednosti PIK rosuvastatina bile u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih dobrovoljaca (videtiTabelu1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak4.3). Istovremena primena nijeuticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja dozerosuvastatina na osnovu očekivanogpovećanja izloženosti rosuvastatinu(videtiodeljke4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije.

Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja vrednosti lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorimaHMG-CoAreduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se primenjuju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 40 mg istovremeno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od5 mg.

Ezetimib: istovremena upotreba rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak4.4).

Antacidi: istovremena upotreba rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovodejstvojeublaženo kada seantaciduzima 2sata nakonprimenerosuvastatina. Kliničkiznačajove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednostiPIK za 20% i 7 od19

smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Pokazano je da tikagrelor povećava koncentracije rosuvastatina, što može dovesti do povećanog rizika od miopatije. Treba uzeti u obzir koristi od prevencije velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja upotrebom rosuvastatina i rizike povezane sa povećanim koncentracijama rosuvastatina u plazmi.

Enzimi citohroma P450: rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato sene očekuju interakcijeusled metabolizma posredovanogenzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): u situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti vrednosti (PIK) povećano dva ili više puta treba započeti terapiju dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene doze od 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 puta).

Ukolikoseprimeti da lek, koji se primenjuje istovremeno sa rosuvastatinom, povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od dvostruke vrednosti, početnu dozu leka ne treba smanjivati, ali je potreban oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tabela1:Uticajistovremenoprimenjenihlekovanaizloženostrosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Dvostruko ili veće od dvostrukog povećanja vrednosti PIK rosuvastatina

Režimdoziranjalekakoji stupau interakcijusa rosuvastatinom

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno tokom 15 dana Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno do 200 mg dva puta dnevno 6meseci

Darolutamid 600 mg dva puta dnevno 5 dana

Regorafenib 160 mg, jednom dnevno14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg,

jednom dnevno 8 dana

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg jednom dnevno

dasabuvir 400 mg dva puta dnevno14 dana Teriflunomid

Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg jednom

dnevno

Glekaprevir 400 mg/pribrentasvir 120 mg

jednom dnevno 7 dana

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno 17 dana

Režimdoziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza

10 mg jednom dnevno 10 dana

5 mg, pojedinačna doza

5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10mg, pojedinačna doza 5mg, pojedinačna doza

Nije dostupno

10mg, pojedinačna doza

5mgjednom dnevno7

20 mg jednom dnevno 7 dana

Promenauvrednosti PIK* rosuvastatina

7,4 puta↑

7,1 puta↑

5,2 puta↑

3,8 puta↑

3,1 puta↑

2,7puta↑ 2,6puta↑

2,5 puta↑

2,3puta↑

2,2puta↑

2,1 puta↑

Kapmatinib 400 mg, dva puta dnevno

Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, zatim 75 mgna 24 sata

Fostamatinib 100 mg dva puta dnevno

Febuksostat 120 mg jednom dnevno

10 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

2,1 puta↑

2,0 puta↑

2,0 puta↑

1,9 puta↑

Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno 7 dana 80 mg, pojedinačna 1,9 puta↑ doza

Manje od dvostrukog povećanja vrednosti PIK rosuvastatina

Režimdoziranjalekakoji stupau interakcijusa rosuvastatinom

Eltrombopag 75 mg jednom dnevno 5 dana

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno 7dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, dva puta dnevno 11dana

Dronedaron 400 mg dva puta dnevno Itrakonazol 200 mg jednom dnevno 5 dana

Ezetimib 10 mg jednom dnevno 14 dana

Smanjenje vrednosti PIK rosuvastatina

Režimdoziranjalekakoji stupau

interakcijusa rosuvastatinom

Eritromicin 500 mg četiri puta dnevno 7 dana

Baikalin 50 mg tri puta dnevno 14 dana

Režimdoziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna

doza

10 mg jednom dnevno 7 dana

10 mg, pojedinačna doza

Nije dostupno

10 mg, pojedinačna doza

10 mg jednom dnevno 14 dana

Režimdoziranja rosuvastatina

80 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza

Promenauvrednosti PIK* rosuvastatina

1,6 puta↑

1,5 puta↑

1,4 puta↑

1,4 puta↑ 1,4 puta↑ **

1,2 puta↑ **

Promenauvrednosti

PIK* rosuvastatina

20% ↓

47% ↓

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina.

Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene „↔“, smanjenje “↓“

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

PIK= površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu imali klinički značajan uticaj na vrednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni: aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; fenofibrat 67 mg, 7 dana tri puta dnevno; flukonazol 200 mg, 11 dana jednom dnevno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 dana dva puta dnevno; ketokonazol 200 mg, 7 dana dva puta dnevno; rifampin 450 mg, 7 dana jednom dnevno; silmarin 140 mg 5 dana tri puta dnevno.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili povećanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin

ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugilekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu.

Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamski, farmakokinetički, ili obuhvata oba) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se prekinuti terapija rosuvastatinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom(videti odeljak 4.4).

Pedijatrijskapopulacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Lek Epri je kontraindikovan tokom trudnoće i tokomperioda dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

S obzirom na to da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja sprovedena

na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmahprekinuti.

Rosuvastatin se izlučujeu mleko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, ne očekuje se da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno ≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela2.Neželjenereakcijenaosnovupodatakaizkliničkihstudijaipostmarketinškog iskustva

Klasasistema organa Poremećajikrvi

ilimfnog sistema Poremećaji

imunskog sistema

Endokrini poremećaji Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji

nervnogsistema

Poremećaji oka Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinal ni poremaćaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremaćaji kože i potkožnog tkiva

Često

Dijabetes

melitus1

Glavobolja, Vrtoglavica

Konstipaci ja, Nauzeja, Abdomina lnibol

Povremeno

Pruritus, Osip, Urtikaria

Retko

Trombocitope nija

Hipersenziti-vne

reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući

angioedem

Pankreatitis

Povećane vrednosti transaminaza

Veomaretko

Polineuropati-ja,

Gubitak pamćenja

Žutica, Hepatitis

Nepoznato

Depresija

Periferna neuropatija,

Poremećaji spavanja (uključujući insomniju i noćne more),

Mijastenija gravis

Okularna mijastenija

Kašalj, Dispnea

Dijareja

Stevens-Johnson-ov sindrom,

Reakcija na lek sa eozinofili-jomi

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremaćaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji

i reakcije na mestuprimene

Mialgija

Astenija

Miopatija (uključujući miozitis), Rabdomioliza

Sindrom sličan lupusu,

Ruptura mišića

Artralgija

Hematurija

Ginekomasti-ja

sistemskim simptomima (DRESS)

Poremećaji nanivou tetiva, ponekad komplikovan i rupturama,

Imunski posredovana nekrotiziraju ćamiopatija

Edem

1 Frekvencija će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi pre obroka ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja retka.

Uticaj naskeletne mišiće: uticajna skeletnemišiće, npr.mijalgija, miopatija (uključujućimiozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, ali posebno tokom primene doza > 20 mg.

Povećanje koncentracijeCKkojezavisioddoze, zabeleženoje kodpacijenata kojiprimajurosuvastatin;ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i prolazna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje vrednosti transaminaza u zavisnosti od doze, zabeleženo je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin;alije uvećinislučajeva ta pojava bila blaga, bezsimptoma iprolazna.

Sledećeneželjenereakcijesuprijavljenepriupotrebinekihstatina: - seksualna disfunkcija,

- u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

RepublikaSrbija fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju vrednosti lipida u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATCšifra: C10AA07

Mehanizamdejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, „rate-limiting“ enzima koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola. Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamskadejstva

RosuvastatinsmanjujevrednostipovećanogLDL holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol,

LDL-C), ukupnog holesterola (ukupni-C itriglicerida (TG), a povećava vrednostiHDL-holesterola (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C). Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola (engl. Non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), VLDL-holesterola (engl. Very Low-Density Lipoprotein-Cholesterol, VLDL-C), VLDL triglicerida (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3).

Rosuvastatin takođe smanjuje i odnos LDL-holesterol/HDL-holesterol, ukupni holesterol/HDL-holesterol i non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela3:Odgovor na terapijukodpacijenatasaprimarnomhiperholesterolemijom(tip IIaiIIb) u 13 od19

zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti).

Doza Broj

Placebo 13 5 17 10 17 20 17 40 18

LDL-holesterol

-7 -45 -52 -55 -63

Ukupan holesterol

-5 -33 -36 -40 -46

HDL-holesterol

3

13 14

8

10

TG non-HDL-holesterol

-3 -7 -35 -44 -10 -48 -23 -51 -28 -60

ApoB ApoA-I

-3 0 -38 4 -42 4 -46 5 -54 0

Terapijsko dejstvo je postignuto tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Kliničkaefikasnostibezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od rase, pola, ili uzrasta i u posebnim populacijama pacijenata kao što su dijabetičari ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom.

U objedinjenim podacima studija faze III pokazano je da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih smernicama Evropskog udruženja za aterosklerozu (engl. European Atherosclerosis Society, EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL-holesterola otprilike4,8 mmol/L); otprilike80% pacijenata kojisuuzimalidozu od10 mgjepostigloEAS ciljnevrednostiza LDL-holesterol(< 3mmol/L).

U opsežnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, 435 pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je uzimalo rosuvastatin u dozama od 20 mg do 80 mg. Sve doze su pokazale povoljne efekte na lipidne parametre i postizanje terapijskih ciljeva. Nakon titracije do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL holesterola je smanjena za 53%. Trideset tri procenta (33%) pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom procenjen je odgovor na rosuvastatinu dozi od20-40 mg. Uukupnojpopulacijiispitanika, srednje smanjenjevrednosti LDL-holesterola je iznosilo22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da rosuvastatin ima aditivno dejstvo na smanjenje vrednosti triglicerida kada se uzima u kombinaciji sa fenofibratom i na povećanjekoncentracijeHDL holesterola kada seuzimaukombinacijisa niacinom(videtiodeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (engl. “multi-centre, double-blind, placebo-controlled clinical study–METEOR), 984 pacijenta uzrasta između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% tokom perioda od10 godina) sa srednjomvrednošću LDL-holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom merenjem debljine intima-media karotidnih arterija; engl.Carotid Intima Media Thickness/CIMT) su randomizovani u grupu koja je uzimala rosuvastatin u dozi od 40 mgjednom dnevno iliplacebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajnousporiostopuprogresijemaksimalneCIMT vrednostina 12tačaka na karotidnojarterijiu odnosu na placebo, za -0,0145mmgodišnje(95% intervalpouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Promena u odnosu na početne vrednosti je iznosila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije statistički značajno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od+0,0131 mmgodišnje(1,12% godišnje (p<0,0001) za placebo. Nije dokazana direktna korelacija između smanjenja vrednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika obuhvaćena METEOR studijom je imala mali rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin u dozi od 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivatisamo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) procenjivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih

kardiovaskularnih događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥ 60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je uzimala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom, sa početnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika), ustanovljeno je značajno smanjenje u kombinovanom parametru praćenja koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028) pri uzimanju rosuvastatina u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302 pacijenta) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili ispitanici stariji od 65 godina), ustanovljeno je značajno smanjenje u kombinovanom parametru praćenja koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika izraženo kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina iznosilo je5,1. Ukupan mortalitet jeostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER ispitivanju, 6,6% pacijenata koji su uzimalirosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su uzimali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije bili su: mijalgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći neželjeni događaji sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom onoj u placebo grupi bili su: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176; 97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173; 96 dečaka i 77devojčica), otvorenom fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin u dozi od 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a potom su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Koncentracija LDL-holesterola je bila smanjena za 38,3% pri uzimanju doze od 5 mg rosuvastatina, 44,6% pri uzimanju doze od 10 mg rosuvastatina i 50,0% pri uzimanju doze od 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije nakon 40-nedeljne otvorene faze titracije do ciljnih vrednosti sa doziranjem do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) je postiglo ciljnu vrednost LDL-holesterola koja je manja od 2,8 mmol/L.

Nakon 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak4.4). Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih reakcija.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od10 mg jednom dnevno, a kodpacijenata uzrasta od 10 do17 godina (n=134) do maksimalne doze od20 mg

jednomdnevno.

Nakon24 meseca terapijerosuvastatinom, srednja vrednostprocentnogsmanjenja LDL-holesterola uodnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, iznosila je -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec: 133 mg/dL). Za svaku uzrasnu grupu, srednja vrednost procentnog smanjenja LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, iznosila je: -43% u uzrasnoj grupi 6 do < 10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u uzrasnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u uzrasnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrednost:241mg/dL, 24. mesec:153mg/dL).

Primenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarene su i statistički značajne srednje vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL-holesterol/ HDL-holesterol, ukupni holesterol/ HDL-holesterol, trigliceridi/ HDL-holesterol, non-HDL-holesterol/ HDL-holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-I. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine.

Nakon24 meseca lečenja nijeuočenuticajna rast, telesnu masu, BMIilipolnosazrevanje(videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji ukrštenog dizajna (engl. cross-over) u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom, kod 14 ispitanika dečijeg i adolescentnog uzrasta (od6 do17 godina) sahomozigotnom familijarnomhiperholesterolemijom. Studija je uključivala aktivnu, 4 nedelje dugu, uvodnu fazu tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg i na dijeti, fazu unakrsnog prelaska koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda terapije rosuvastatinomu dozi od 20 mg, kojoj je prethodio ili nakon koje je sledio6-nedeljni periodprimene placeba i 12 nedelja dugu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju u studiju bili lečeni ezetimibom ili su bili na aferezi, nastavili su to lečenje tokom celestudije.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija vrednosti LDL-holesterola (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) je uočena nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinomu dozi od20 mg u poređenju sa placebom. Uočeno je statistički značajno smanjenje vrednostiukupnog holesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL- holesterola (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Takođe je zabeleženo smanjenje koncentracije TG, LDL-holesterola/HDL-holesterola, ukupnog holesterola/HDL-holesterola, non-HDL-holesterola/HDL-holesterola i ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja terapije rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje vrednosti LDL-C nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojem je prethodila primena placeba tokom 6 nedelja, održalo se tokom 12 nedelja kontinuiranog lečenja. Kod jednog pacijenta došlo je do dodatnog smanjenja vrednosti LDL-holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i non-HDL-holesterola (7,4%) nakon 6 nedelja terapije nakon povećanja doze na 40 mg.

Tokom otvorenog, produženog dela ispitivanja kod 9 pacijenata lečenih rosuvastatinom u dozi od 20 mg u trajanju do90 nedelja, smanjenje koncentracije LDL-holesterola se održavalo u rasponu od -12,2 % do21,3 %.

Kod 7 ispitanika dečijeg i adolescentskog uzrasta (od 8 do 17 godina), ) koji su bili podobni za procenu, iz otvorene studije sa forsiranom titracijom, sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (u prethodno navedenoj studiji), procenat smanjenja vrednosti LDL-holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%), i non-HDL-holesterola (21,0%) u odnosu na početne vrednosti, nakon6 nedelja terapije rosuvastatinomu dozi od 20 mg bilo je u skladu sa uočenim u gore pomenutoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenjerezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne familijarne hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informaciju o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivnopreuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je najviše uključen u metabolizam rosuvastatina, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje neizmenjeno fecesom(u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska srednja vrednost klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao što je to slučaj i sa ostaliminhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakonuzimanja višestrukih dnevnih doza.

Posebnepopulacije

Životna dob i pol: Životna dob i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost leku kod dece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je slična ili manja nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti u nastavku „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejaca) u poređenju sa ispitanicima bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila ispitanike sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila ispitanike sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, uključuje transportneproteineOATP1B1 i BCRP kodiranimgenom SLCO1B1 (OATP1B1) i genom ABCG2 (BCRP). Određene varijante ovih gena, poput SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA, povezane su sa približno 1,6 puta

većom izloženošću rosuvastatinu vrednost (PIK) ili 2,4 puta većom izloženošću, respektivno, u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Za pacijente za koje je poznato da imaju ove genotipove (SLCO1B1 c.521CC ili ABCG2 c.421AA), preporučuje se primena manje dnevne doze rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (primenjenim u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od one kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na dozu i vreme, tokom perioda od dve godine.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnihstudija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Specifični testovi za efekte na hERG nisu procenjivani. Sledeće neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti: u studijama toksičnosti ponovljenih doza, primećene su histopatološke promene jetre, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina na miševima, pacovima i u manjoj meri primećeni su efekti u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, uočena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri primeni većih doza. Reproduktivna toksičnost uočena na pacovima je praćena smanjenom veličinom i težinom otoka i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Epri, 5 mg, film tableta: Jezgro film tablete: Celuloza,mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Krospovidon (Tip B); Hidroksipropilceluloza; Natrijum-hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Yellow 33K82698, sastav: Laktoza, monohidrat; Hidroksipropilmetilceluloza;

Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Gvožđe(III) oksid, žuti (E 172).

Epri, 10 mg, film tableta: Epri, 20 mg, film tableta: Jezgro film tablete: Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Krospovidon (tip B); Hidroksipropilceluloza; Natrijum-hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat;

Film (obloga) tablete:

(Opadry II Pink 30K84560), sastav: Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza 6 cP; Titan-dioksid (E 171); Triacetin;

Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172).

Epri, 5 mg, film tablete; Epri,10 mg, film tablete; Epri,20 mg, film tablete;

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al ili PVC/PVDC-Al), koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.