Eltrombopag SK 25mg film tableta

Lek Eltrombopag SK je indikovan za trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima,

Lek Eltrombopag SK je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata od 1 godine i starijih sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Eltrombopag SK je indikovan za terapiju trombocitopenije kod odraslih pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Eltrombopag SK je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i nepodesni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).

1 od 38

Terapija eltrombopagom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hematoloških pacijenata ili ima iskustva u lečenju hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Dozu eltrombopaga treba individualno prilagoditi svakom pacijentu, prema broju trombocita u krvi. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete (videti deo 5.2). Kada pacijent prelazi sa formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedeljno u toku 2 nedelje.

Imunska (idiopatska) trombocitopenija

Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥50000/mikrolitru.

Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita. Eltrombopag se ne sme koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita je obično povećan unutar 1 do 2 nedelje nakon započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjen unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza leka Eltrombopag SK je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Eltrombopag SK treba započeti redukovanom dozom 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu treba prilagoditi kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Dnevna doza 75 mg se ne sme prekoračiti.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kao što je naznačeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom nedeljno, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.

Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP

2 od 38

*Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno. ♦Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na

12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili primenu doze 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih lekova za lečenje ITP, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje dve nedelje, kako bi se utvrdio efekat prilagođavanja doze na broj trombocita pacijenta, a pre razmatranja ponovnog prilagođavanja doze.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja, nakon četiri nedelje terapije eltrombopagom u dozi 75 mg jednom dnevno.

Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija ovim se uključuje procena koja se odnosi na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije je moguća nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Hronični hepatitis C (HCV) udružen sa trombocitopenijom

Pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa antiviroticima, za detalje o važnim informacijama o bezbednosti ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika leka pojedinih lekova koji se istovremeno primenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebne za započinjanje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj terapije treba da bude održavanje broja trombocita na vrednosti koja sprečava rizik od komplikacija krvarenja, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Broj trombocita > 75000/mikrolitru treba izbegavati. Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva.

Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom 25 istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa korigovati dozu leka (videti odeljak 5.2).

mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa HCV blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno

3 od 38

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake 2 nedelje, ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Svake nedelje je potrebno pratiti broj trombocita pre početka antivirusne terapije. Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, po potrebi treba prilagoditi dozu eltrombopaga kako bi se izbeglo smanjenje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi pacijentima moglo da predstavlja rizik za krvarenje (videti tabelu 2). Tokom antivirusne terapije potrebno je pratiti broj trombocita svake nedelje, do postizanja stabilnog broja trombocita, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi jednom mesečno. Potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti. Sačekajte 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.

Doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno se ne sme prekoračiti.

Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om tokom antivirusne terapije

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje doziranja 25 mg svakog drugog dana.

♦ Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusne terapije.

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusne terapije, osim ukoliko nije opravdano drugačije. Prekid terapije je obavezan i kod odgovora sa preteranim porastom broja tombocita ili kod izrazitih abnormalnosti testova funkcije jetre.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Započeti terapiju eltrombopagom u dozi 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.

4 od 38

Praćenje i prilagođavanje doze

Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Podesite dozu eltrombopaga povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza 150 mg dnevno. Redovno pratite kliničko laboratorijske testove krvi i jetre tokom terapije eltrombopagom i promenite režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u tabeli 3.

Tabela 3. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom

Smanjenje doze za pacijente s odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)

Kod pacijenata koji su postigli odgovor sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ako broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri smanjenoj dozi, treba prekinuti terapiju eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita padne < 30000/mikrolitru, hemoglobin < 9 g/dL ili ANC < 0,5 x 109/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efektivnom dozom.

Prekid terapije

Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, prekinite terapiju. Ako se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, potrebno je proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljak 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u tabeli 3) ili značajne abnormalnosti u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno korigovati dozu leka. Kod navedene grupe pacijenata potreban je oprez i pažljivo praćenje tokom terapije eltrombopagom, na primer određivanje serumskog kreatinina i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

5 od 38

Eltrombopag se ne sme primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi već poznati rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se primena eltrombopaga smatra neophodnom za pacijente sa ITP sa oštećenjem jetre, početna doza treba da bude 25 mg, jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je sačekati 3 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnim HCV i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze leka. Pacijenti sa hroničnim HCV i teškom aplastičnom anemijom treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je sačekati 2 nedelje pre povećanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenata sa HCV na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih dejstava, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Ne postoji dovoljno podataka o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti ≥ 65 godina i starijih i nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa ITP starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, nisu ustanovljene klinički značajne razlike u bezbednosti primene eltrombopaga između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata. Druga zabeležena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali povećana osetljivost nekih starijih pacijenata se ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).

Ne postoji dovoljno podataka o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Istočno/jugositočnoazijski pacijenti

Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one koji imaju oštećenje funkcije jetre, treba započeti terapiju dozom eltrombopaga 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Potrebno je nastaviti praćenje broja trombocita kod ove grupe pacijenata i dalje prilagođavanje doze treba nastaviti prema standardnim kriterijumima.

Pedijatrijska populacija

Primena eltrombopaga se ne preporuučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP, zbog nedeovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitits C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon bilo kog od sledećih proizvoda - antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi koji sadrže kalcijum), mineralni suplementi koji sadrže polivalentne katjone (gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1).

6 od 38

Kod pacijenata sa HCV i trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koje je definisano malom koncentracijom albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započne isključivo lekar koji ima iskustvo u lečenju uznapredovalog HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.

Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).

Serumski ALT, AST i bilirubin treba da budu izmereni pre započinjanja terapije eltrombopagom, svake 2 nedelje tokom prilagođavanja doze i jednom mesečno nakon postizanja stabilne doze leka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povećan, potrebno je sprovesti određivanje frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti serumskih testova jetre van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti serumskih testova jetre van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se ne poprave, stabilizuju ili vrate na referentne vrednosti.

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3x gornja granica normalnih vrednosti (GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3x vrednost izmerena pre početka terapije, kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza) i ako je to povećanje:

 progresivno, ili

 perzistentno tokom ≥ 4 nedelje, ili

 udruženo sa povećanim vrednostima direktnog bilirubina, ili

 udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.

Potrebno je povećati mere opreza prilikom davanja eltrombopaga pacijentima koji imaju dijagnostikovanu bolest jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA potrebno je korišćenje manjih početnih doza eltrombopaga, kao i pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti pacijente sa početnim malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10.

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski

7 od 38

peritonitis) zabeležena je češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa početnom malom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/L) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre. Potrebno je koristiti Sažetak karakteristika leka za određeni interferon za kriterijume koji se odnose na prekid terapije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se prekine i antivirusna terapija zbog dekompenzacije jetre.

Trombotički/tromboembolijski događaji

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji primaju terapiju zasnovanu na interferonu (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom i 6 od 484 pacijenata (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijske događaje (TED). Zabeležene trombotički/tromboembolijski događaji uključvali su i venske i arterijske događaje. Većina TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja studije. Tromboza portne vene je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije bilo specifične vremenske povezanosti između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova TED.

Povećan rizik pojave TED utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju primali eltrombopag u dozi 75 mg, jednom dnevno tokom dve nedelje. TED je doživelo šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte) i dvoje od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu intervenciju.

U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod smanjenih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Oprez je potreban prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući, ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, malignitete, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, operaciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od tromboembolijskih događaja bilo koje etiologije.

U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED, međutim, rizik od tih događaja se ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom da je za pacijente s teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) indikovana najveća odobrena doza i zbog prirode reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.

Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi očekivani rizik od tromboze vene porte. Ukoliko se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez pri primeni eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

8 od 38

Krvarenje nakon prekida terapije eltrombopagom

Po prekidu terapije eltrombopagom kod pacijenata sa ITP, najverovatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje kod većine pacijenata, što povećava rizik od krvarenja i u nekim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Preporuka je da ukoliko se prekida terapija eltrombopagom, lečenje ITP treba nastaviti prema važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili davanje trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita treba pratiti nedeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, veća incidenca gastrointestinalnog krvarenja, uključujući ozbiljne i fatalne slučajeve, bila je prijavljena nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i eltrombopagom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova gastrointestinalnog krvarenja.

Formiranje retikulina koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Primena eltrombopaga može povećati rizik od nastanka ili progresije stvaranja retikulinskih vlakana unutar koštane srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Pre početka terapije eltrombopagom, detaljno treba ispitati razmaz periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija. Nakon uspostavljanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom (WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, treba ponoviti razmaz periferne krvi radi otkrivanja novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija (npr. eritrociti u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezreli leukociti) ili pojave citopenije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ili citopenije i razmotriti odluku o biopsiji koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za otkrivanje fibroze.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetinskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R su predominantno prezentovani na površini ćelija mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji zabrinutost da bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematopoetskih maligniteta, kao što je MDS.

U kliničkim studijama sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS pronađeni su slučajevi sa prolaznim povećanjem broja blastnih ćelija i postoje izveštaji o slučajevima progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga nije utvrđena kod trombocitopenije koja je posledica MDS. Eltrombopag se ne sme koristiti izvan kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS.

Citogenetske abnormalnosti i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA:

Poznato je da se citogenetske abnormalnosti mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijentaa sa TAA. U kliničkoj studiji faze

9 od 38

II refraktorne TAA sa eltrombopagom sa početnom dozom 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih abnormalnosti je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Srednje vreme studije za citogenetske abnormalnosti je bilo 2,9 meseci.

U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom i dozom 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 slučaja bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vreme postavljanja dijagnoze je bilo 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje koštane srži aspiracijom na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promene na očima

Katarakta je uočena u toksikološkim studijama sa eltrombopagom kod glodara (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV koji primaju interferon (n=1439), napredovanje već postojeće katarakte ili pojava katarakte je zabeležena kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 5% pacijenata iz grupe koja je dobila placebo. Retinalna hemoragija, najčešće 1. ili 2. stepena, zabeležena je kod pacijenata sa HCV koji su primili interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Hemoragije su se desile na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki pregledi pacijenta.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim studijama pacijentima sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV. Klinički značaj ovih produženja QTc nije poznat.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatnog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući i povećanje retikulina u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Gore navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Eltrombopag je izrazito obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa nekim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji su uzimali eltrombopag, prijavljena je promena boje seruma i interferencija sa ukupnim bilirubinom i testovima za kreatinin. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistetni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u utvrđivanju validnosti rezultata.

Lek Eltrombopag SK sadrži natrijum

10 od 38

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, i suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj eltrombopaga na druge lekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

Primena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina, koji je supstrat za OATP1B1 i BCRP kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax 103% (90% interval pouzdanosti: 82%, 126%) i PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti [CI]: 42%, 69%). Interakcije se takođe očekuju i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Treba razmotriti smanjenje doze statina, kada se primenjuju u kombinaciji sa eltrombopagom i obratiti pažnju na pojavu mogućih neželjenih reakcija statina (videti odeljak 5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP(npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U studijama na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor, što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi 75 mg jednom dnevno, tokom 7 dana kod 24 zdrave osobe muškog pola nije dovela do inhibicije ili indukcije metabolizma ispitivanih supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se eltrombopag i supstrati CYP450 primenjuju istovremeno (videti odeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se eltrombopag primenjuje u kombinaciji sa telaprevirom ili boceprevirom. Primena pojedinačne doze eltrombopaga 200 mg u kombinaciji sa telaprevirom u dozi 750mg svakih 8 sati nije promenila koncentraciju telaprevira u plazmi.

Primena pojedinačne doze eltrombopaga 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi 800 mg svakih 8 sati nije promenila PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali mu je povećala Cmax za 20%, a smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV.

Uticaj drugih lekova na eltrombopag

Ciklosporin

Smanjenje izloženosti eltrombopagu je primećeno pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama 200 mg i 600 mg (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa 200 mg ciklosporina smanjila je Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena ciklosporina u dozi 600 mg smanjuje Cmax eltrombopaga za 39% i PIK0-∞ eltrombopaga za 24%.

Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 4.2). Broj trombocita treba pažljivo pratiti najmanje jednom nedeljno

11 od 38

tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. U zavisnosti od broja trombocita, možda će biti potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Polivaletntni katjoni (stvaranje helata)

Polivalentni katjoni, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink sa eltrombopagom stvaraju helate. Primena pojedinačne doze eltrombopaga 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentni katjon (1524 mg aluminijum-hidroksida i 1425 mg magnezijum-karbonata) smanjuje koncentraciju eltrombopaga u plazmi PIK0-∞ za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Antacidi, mlečni proizvodi i drugi proizvodi koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mineralni suplementi, moraju se davati najmanje četiri sata pre ili dva sata nakon primene eltrombopaga, da bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled stvaranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primena eltrombopaga i lopinavira/ritonavira (LPV/RTV) može izazvati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga 100 mg u kombinaciji sa ponavljanom dozom 400 mg lopinavira/ 100 mg ritonavira dva puta dnevno, dovodi do smanjenja koncentracije eltrombopaga u plazmi PIK(0-∞) za 17% (90% interval poverenja: 6,6%, 26,6%). Iz tog razloga treba povećati oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i LPV/RTV. Broj trombocita treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja ili prekida terapije lopinavirom/ritonavirom radi prilagođavanja doze eltrombopaga.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metaboliše različitim putevima uključujući i CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (videtiodeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi; dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju više enzima imaju mogućnost dapovećaju (npr. fluvoksamin) ili smanjuju (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati farmakokinetičkih interakcija lek-lek pokazali su da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira 800 mg svakih 8 sati ili 750 mg telaprevira svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga 200 mg nije promenila koncentraciju eltrombopaga u plazmi u klinički značajnoj meri.

Lekovi za terapiju ITP

Lekovi koji se koriste u terapiji ITP u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim ispitivanjima uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).

Interakcija sa hranom

Primena eltrombopag tableta ili praška za oralnu suspenziju sa obrokom koji ima veliki sadržaj kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode) značajno smanjuje PIK0-∞ i Cmax. eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili hrane sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma] nije dovela do promene izloženosti eltrombopagu u plazmi u klinički značajnoj meri (videti odeljak 4.2).

Primena 50 mg eltrombopag tableta u pojedinačnoj dozi zajedno sa standardnim visokokaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti koji je uključivao mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59% i Cmax za 65%.

12 od 38

Primena pojedinačne doze 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju zajedno sa obrokom

sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim sadržajem masti i umerenom kalorijskom vrednošću, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti je manje izraženo kada se pojedinačna doza 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju primeni 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ je smanjena za 20% i srednji Cmax za 14%).

Hrana siromašna kalcijumom [< 50 mg kalcijuma] kao što je voće, nemasna šunka, govedina, voćni sokovi koji nisu obogaćeni (nisu dodati kalcijum, magnezijum, gvožđe), sojino mleko koje nije obogaćeno i žitarice koje nisu obogaćene, ne utiču značajno na koncentracije eltrombopaga u plazmi, bez obzira na količinu kalorija ili sadržaj masti u ovim namirnicama (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Trudnoća

Podaci o upotrebi eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.

Primena leka Eltrombopag SK se ne preporučujetokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu /kontracepcija kod muškaraca i žena

Primena leka Eltrombopag SK se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koristekontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da je moguće da se eltrombopag izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3); stoga se rizik po odojče ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Eltrombopag SK, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.

Plodnost

Prilikom izlaganja dozi leka koja je uporediva sa onom kod ljudi nema uticaja na plodnost kod mužjaka i ženkipacova. Međutim rizik kod ljudi se ne može isključiti (videti odeljak 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenta da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetakbezbednosnog profila

Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Bezbednost eltrombopaga je ispitivana kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih otvorenih studija (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak

13 od 38

5.1). Pacijenti su dobijali studijski lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: mučninu, dijareju, povećane vrednosti alanin amonitransferaze i bol u leđima.

Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) koji su prethodno lečeni od ITP je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila dvodelna, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u periodu randomizacije u studiji. PETIT (TRA108062) je bila trodelna, kohortna, otvorena i dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), tokom 7 nedelja. Profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa profilom viđenim kod odraslih osoba uz neke dodatne neželjene reakcije koje su obeležene znakom ♦ u tabeli ispod. Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih ITP pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih (≥3% i više od placeba) bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, abdominalni bol, orofaringealni bol, zubobolja i rinoreja.

Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata

U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studiji ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednost eltrombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U studijama sa HCV bezbednosna populacija se sastojala od svih randomizovanih pacijenata koji su dobijali lek iz dvostruko slepe studije tokom drugog dela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom kod n=450, terapija placebom kod n=232) i ENABLE 2 (terapija eltrombopagom kod n=506, terapija placebom kod n=252). Pacijenti su analizirani prema terapiji koju su dobijali (ukupna bezbednosna populacija iz dvostruko slepe studije, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najvažnije identifikovane ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata

Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji >6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji >1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealni bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominalni bol, povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bolove u ekstremitetima, mišićne spazme, zamor i pireksiju.

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520), kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (n=43) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ispitivana populacija sa ITP

14 od 38

15 od 38

16 od 38

♦Dodatne neželjenereakcijezabeležene u pedijatrijskim studijama (uzrasta 1 do 17 godina).

† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotranferaze mogu da se jave istovremeno ali sa nižom učestalošću.

‡ Grupisan termin sa uključenimterminima akutni bubrežni poremećaj i bubrežna insuficijencija

Ispitivana populacija sa HCV (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)

17 od 38

† Grupisan termin sa uključenim terminima oligurija, bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije bubrega

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnomanemijom

18 od 38

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotički/Tromboembolijski događaji (TED)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa hroničnom ITP koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisana i 2 nekontrolisana klinička ispitivanja, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema učestalosti opadanja): tromboza dubokih vena (n=6), plućna embolija (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), embolija (n=1) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), tokom 2 nedelje terapije, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata, koji su primali terapiju eltrombopaga, sa hroničnim oboljenjem jetre, a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 TED sistema vene porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom doživelo je 3 TED. Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo TED pri broju trombocita

>200000/mikrolitru.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod ispitanika koji su doživeli TED sa izuzetkom broja trombocita

≥200000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).

19 od 38

U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, a 6 od 484 pacijenata (1%) u placebo grupi doživelo je TED. Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom naspram < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa početnom malom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacija jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).

Hepatotoksičnost

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT, AST i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP, zabeležene su vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV, zabeležene su vrednosti ALT ili AST ≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN je prijavljena kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.

Trombocitopenija nakon prekida terapije

U 3 kontrolisana klinička ITP ispitivanja, prolazan pad broja trombocita ispod početnih vrednosti nakon prekida terapije je primećen kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tokom ispitivanja, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih abnormalnosti na koštanoj srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP, obustavljena je terapija eltrombopagom usled pojave retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga 50 mg/dan (povećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih

20 od 38

abnormalnosti kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena studije do pojave citogenetske abnormalnosti bila je 2,9 meseci.

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih abnormalnosti bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6. mesecu.

Hematološki maligniteti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dve studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat mogu nastati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu primenu preparata koji sadrže katjone metala, kao što su preparati kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti.

Potrebno je ponovo započeti terapiju eltrombopagom u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima zabeležen je jedan slučaj predoziranja gde je pacijent uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale blagi osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Najveće vrednosti enzima jetre, koje su merene između 2. i 18. dana nakon ingestije, bile su za AST 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja posledica nakon terapije.

Imajući u vidu da se izlučivanje eltrombopaga ne vrši u značajnoj meri preko bubrega i da se lek u velikom procentu nalazi vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza predstavljala efikasan način za povećanje eliminacije eltrombopaga.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici

21 od 38

ATC šifra: B02BX05

Mehanizam delovanja

TPO je glavni citokin uključen u regulisanje megakariopoeze i produkcije trombocita i endogeni je ligand za TPO-R. Eltrombopag stupa u interakciju sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, ali ne identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), uključujući proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ispitivanja hronične imunske (idiopatske) trombocitopenije

Dva randomizovana, dvostruko-slepa, placebo kontrolisana ispitivanja Faze III – RAISE (TRA102537) i TRA100773B, kao i dva otvorena ispitivanja REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) su ispitivala bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni zbog hronične ITP. Eltrombopag je primenjivan kod ukupno 277 pacijenata sa ITP najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje godinu dana. U ispitivanju faze II sa jednom grupom TAPER (CETB115J2411) procenjivane su bezbednost i efikasnost eltrombopaga i njegova sposobnost izazivanja održanog odgovora nakon prekida lečenja kod 105 odraslih pacijenata sa ITP koji su imali relaps ili nisu imali odgovor na kortikosteroide u prvoj liniji lečenja.

Dvostruko-slepa placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE: 197 pacijenata sa ITP je podeljeno u dve grupe u odnosu 2:1, eltrombopag (n=135) i placebo (n=62); randomizacija je bazirana na osnovu statusa splenektomije, prethodne terapije lekovima za ITP i broja trombocita na početku ispitivanja. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenta lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja  25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.

Srednja vrednosti broja trombocita na početku je iznosila 16000/mikrolitru za obe ispitivane grupe; u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50000/mikrolitru tokom svakog merenja počev od 15. dana. U poređenju sa grupom koja je primala placebo, medijana vrednosti broja trombocita je ostala < 30000/mikrolitru za vreme celog ispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 - 400000/mikrolitru, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p < 0,001). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.

Tabela 4. Sekundarni rezultati efikasnosti RAISE kliničkog ispitivanja

22 od 38

aModel logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli

b 21 od 63 (33%) pacijenata lečenih eltrombopagom koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih početnih lekova za ITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP iz obe grupe je prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). U grupi lečenih eltrombopagom, procenat pacijenata sa prisutnim krvarenjem (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) je smanjen sa početnog nivoa za oko 50% od 15. dana do kraja terapije u vremenskom periodu tokom 6 meseci.

TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguje na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti < 30000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom pre planiranog završetka zbog broja trombocita > 200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je randomizovano u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).

Tabela 5. TRA100773B – rezultati efikasnosti

a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara

23 od 38

U oba ispitivanja RAISE i TRA100773B odgovor na terapiju eltrombopagom u odnosu na placebo je bio sličan bez obzira na prethodnu terapiju lekovima za ITP, status u vezi sa splenektomijom i početnu vrednost trombocita (  15000/mikrolitru, > 15000/mikrolitru) prilikom randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupama pacijenata sa ITP kojima je početna vrednost trombocita  15000/mikrolitru, srednja vrednosti broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50000/mikrolitru) iako je, u oba ispitivanja, 43% pacijenata lečenih eltrombopagom nakon 6 nedelja lečenja reagovalo na terapiju. Pored toga, u RAISE ispitivanju, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita

 15000/mikrolitru, koji su lečeni eltrombopagom, pokazali su odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci. 42- 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE ispitivanju su primali 75 mg eltrombopaga dnevno od 29. dana do kraja lečenja.

Studije otvorenog dizajna, bez kontrole

REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponavljanom primenom doza (3 ciklusa od po 6 nedelja terapije, praćena prekidom terapije u trajanju od 4 nedelje), je pokazalo da periodična višestruka primena eltrombopaga ne dovodi do gubitka odgovora na terapiju.

EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjivan kod 302 pacijenata sa ITP u otvorenom produžetku ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85000/mikrolitru, 85000/mikrolitru, 105000/mikrolitru, 64000/mikrolitru, 75000/mikrolitru, 119000/mikrolitru, odnosno 76000/mikrolitru.

TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija II faze sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP lečene eltrombopagom, nakog neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda terapije, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100000/mikrolitru.

Od 105 pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje i koji su primili najmanje jednu dozu eltrombopaga, 69 pacijenata (65,7 %) je završilo terapiju i 36 pacijenata (34,3 %) je rano prekinulo terapiju.

Analiza održanog odgovora bez terapije

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata s održanim odgovorom bez lečenja do 12. meseca. Pacijenti koji su postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru i održali broj trombocita oko 100000/mikrolitru tokom 2 meseca (bez pada vrednosti ispod 70000/mikrolitru) bili su prikladni za postupno smanjivanje doze eltrombopaga i prekid terapije. Da bi se smatralo da je postignut održani odgovor bez terapije, kod pacijenta je trebalo da bude održan broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, i tokom perioda postepenog smanjivanja doze i nakon prekida terapije do 12. meseca.

Trajanje postepenog smanjivanja doze je bilo individualno u zavisnosti od početne doze i odgovora pacijenta. Raspored postepenog smanjivanja doze je preporučivao smanjivanja doze po 25 mg svake 2 nedelje ako su vrednosti trombocita bile stabilne. Nakon što je dnevna doza bila smanjena na 25 mg tokom 2 nedelje, doza od 25 mg bila je primenjivana samo svaki drugi dan tokom 2 nedelje do prekida terapije. Postepeno smanjivanje doze sprovedeno je u manjim koracima po 12,5 mg svake druge nedelje za pacijente poreklom iz istočne/jugoistočne Azije. Ako se dogodio relaps (definisan kao broj trombocita < 30000/ mikrolitru), pacijentima je ponuđen novi ciklus terapije eltrombopagom s odgovarajućom početnom dozom.

Osamdeset devet pacijenata (84,8 %) postiglo je potpuni odgovor (broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru) (1. korak, Tabela 6) i 65 pacijenata (61,9 %) održalo je potpuni odgovor tokom najmanje 2 meseca bez pada broja trombocita ispod 70000/mikrolitru (2. korak, Tabela 6). Četrdeset četiri pacijenta (41,9 %) mogla su

24 od 38

postepeno smanjiti dozu eltrombopaga do prekida terapije, istovremeno održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve (3. korak, Tabela 6).

Ispitivanje je postiglo primarni cilj pokazujući da eltrombopag može izazvati održani odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, do 12. meseca kod 32 od 105 uključenih pacijenata (30,5 %; p< 0,0001; 95 % CI: 21,9; 40,2) (4. korak, Tabela 6). Do 24. meseca, 20 od 105 uključenih pacijenata (19,0 %; 95 % CI: 12,0; 27,9) održalo je održani odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve (5. korak, Tabela 6).

Medijana trajanja održanog odgovora nakon prekida lečenja do 12. meseca bila je 33,3 nedelje (min-max: 4-51), a medijana trajanja održanog odgovora nakon prekida lečenja do 24. meseca bila je 88,6 nedelje (min-max: 57-107).

Nakon postepenog smanjivanja doze i prekida terapije eltrombopagom, 12 pacijenata je izgubilo odgovor, 8 od njih je ponovno započelo da prima eltrombopag i 7 je imalo povratak odgovora.

Tokom dvogodišnjeg praćenja, 6 od 105 pacijenata (5,7 %) imalo je tromboembolijske događaje, od kojih su 3 pacijenta (2,9 %) imala duboku vensku trombozu, 1 pacijent (1,0 %) je imao površinsku vensku trombozu, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu kavernoznog sinusa, 1 pacijent (1,0 %) je imao cerebrovaskularni insult i 1 pacijent (1,0 %) je imao plućnu emboliju. Od 6 pacijenata, 4 pacijenta su imala tromboembolijske događaje koji su prijavljeni kao 3. stepen ili veći, a 4 pacijenta su imala tromboembolijski događaj koji je prijavljen kao ozbiljan. Nije bilo prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom.

Dvadeset od 105 pacijenata (19,0 %) imalo je blage do teške događaje krvarenja tokom terapije pre početka postepenog smanjivanja doze. Pet od 65 pacijenata (7,7 %) koji su započeli postepeno smanjivanje doze imalo je blage do umerene događaje krvarenja tokom postupnog smanjivanja doze. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Dva od 44 pacijenta (4,5 %) koji su postupnim smanjivanjem doze prekinuli lečenje eltrombopagom imala su blage do umerene događaje krvarenja nakon prekida lečenja do 12. meseca. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom tog razdoblja. Nijedan pacijent koji je prekinuo lečenje eltrombopagom i ušao u drugu godinu praćenja nije imao događaj krvarenja tokom druge godine. Dva događaja intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom bila su prijavljena tokom dvogodišnjeg praćenja. Oba događaja su se dogodila tokom terapije, ne u kontekstu postupnog smanjivanja doze. Nije se smatralo da su ti događaji povezani s ispitivanom terapijom.

Sveukupna analiza bezbednosti je konzistentna sa prethodno prijavljenim podacima i procena odnosa rizika i koristi ostala je nepromenjena za primenu eltrombopaga kod pacijenata sa ITP.

Tabela 6. Udeo pacijenata sa održanim odgovorom bez terapije u 12. mesecu i 24. mesecu (potpuni podaci za analizu) u TAPER ispitivanju

25 od 38

Rezultati analize odgovora na terapiju prema vremenu od dijagnoze ITP

Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP, u cilju procene odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema dužini ITP (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.

Do graničnog datuma (22.10.2021.), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku terapije je iznosila 16000/mikrolitru (7800 – 28000/mikrolitru).

Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9 nedelja bez primene dodatne terapije) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP.

Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene dodatne terapije, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.

Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene dodatne terapije tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.

Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.

Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.

26 od 38

Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost primene eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.

TRA115450 (PETIT2): Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30000/mikrolitru. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne kohorte (tabela 7).

Tabela 7. Stope održivog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod predijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP

Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).

Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, a koji su u 12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.

Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.

TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP u trajanju od najmanje 6 meseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava individualno na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

27 od 38

Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (Odds Ratio: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Trajni odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT.

Studije sa hroničnim hepatitisom C udruženim sa trombocitopenijom

Efikasnost i bezbednost eltrombopaga za terapiju trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom bile su procenjivane u dve randomizovane, dvostruko-slepe, placebo kontrolisane stuidije. U ispitivanju ENABLE 1 je korišćen peginterferon alfa-2a zajedno sa ribavirinom za antivirusnu terapiju, a u ENABLE 2 je korišćen peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali antivirusnu terapiju direktnog dejstva. U obe studije, pacijenti sa brojem trombocita < 75000/mikrolitru su bili uključeni i stratifikovani prema broju trombocita (< 50000/mikrolitru i ≥ 50000/mikrolitru do < 75000/mikrolitru), skrining HCV RNK

(< 800000 IU/mL i ≥ 800000 IU/mL) i HCV genotip (genotip 2/3 i genotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe studije i bili su u skladu sa populacijom pacijenata sa HCV i kompenzovanom cirozom. Većina pacijenata imala je HCV genotip 1 (64%) su imali graničnu fibrozu/cirozu. 31% pacijenata lečeno je prethodno zbog HCV, uglavnom pegilovanim interferonom i ribavirinom. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8%, uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 20000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50000/mikrolitru i 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru.

Studije su imale dve faze – fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusne terapije. U fazi pre antivirusne terapije, pacijenti su u otvorenoj studiji primali eltrombopag radi povećanja broja trombocita na

≥ 90000/mikrolitru za ENABLE 1 i ≥ 100000/mikrolitru za ENABLE 2. Srednja vrednost vremena do postizanja ciljnog broja trombocita od ≥ 90000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.

Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije bio je održivi virusološki odgovor (SVR), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV-RNA, 24 nedelje nakon završetka planiranog perioda terapije.

U obe HCV studije, značajno veći procenat pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%) je postigao SVR u poređenju sa pacijentima koji su dobili placebo (n=65, 13%) (videti Tabelu 8). Poboljšanje u udelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podgrupe randomizovanog stratuma (početni broj trombocita (< 50000 prema > 50000), količina virusa (< 800000 IU/mL prema ≥ 800000 IU/mL) i genotip (2/3 prema 1/4/6)).

Tabela 8. Virusološki odgovor kod pacijenata sa HCV u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji

28 od 38

a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno)

b Eltrombopag dat u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg u dve podeljene doze, oralno)

c Ciljni broj trombocita bio je  90000/mikrolitru u ENABLE 1 i  100000/mikrolitru u ENABLE 2. U ENABLE 1, 682 pacijenta je randomizovano za fazu antivirusne terapije; međutim 2 pacijenta su povukla svoj pristanak pre nego što su primila antivirusnu terapiju.

d P vrednost < 0,05 za eltrombopag nasuprot placebu

e 64 % pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su genotip 1 f Post-hoc analize

Ostali sekundarni nalazi ovih studija uključuju sledeće: značajno manje pacijenata lečenih eltrombopagom je prerano prekinulo antivirusnu terapiju u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p = < 0,0001). Veći procenat pacijenata na eltrombopagu nije zahtevalo nikakvu redukciju doze antivirusne terapije u poređenju sa placebom (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom odložila je i smanjila broj redukcija doza peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru.

Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktarnu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 ispitanika imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na adekvatnu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz studije.

Na početku je srednji broja trombocita bio 20000/mikrolitru, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ANC je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske abnormalnosti na početku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procenjen nakon 12 nedelja lečenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sledećih kriterijuma:

1) povećanje broja trombocita do 20000/mikrolitru iznad početne vrednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedelja; 2) povećane koncentracije hemoglobina za >1,5 g/dL, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100% ili povećanje ANC za >0,5 x 109/L.

29 od 38

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dve loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedelji. Primena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedelja ako nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo lečenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (srednja vrednost praćenja: 20,6 meseci, raspon: 5,7 do 22,5 meseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo lečenje, troje zbog relapsa prilikom posete u 3. mesecu produžene faze.

Tokom lečenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (srednja vrednost). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (srednja vrednost). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (srednja vrednost). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (srednja vrednost).

Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za >80% u potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) sa refraktornim pacijentima sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mesecu. Kod 45% pacijenata zabeležni su odgovori u više krvnih loza.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena dobijeni od 88 pacijenata sa ITP u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima 111 zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Parametri PIK(0-) i Cmax eltrombopaga u plazmi za pacijente sa ITP su prikazane (Tabela 9).

Tabela 9. Geometrijska sredina (95% interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže kod odraslih pacijenata sa ITP

a – PIK(0-) i Cmax zasnovani su na post-hoc proceni populacione farmakokinetike.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni su kod 590 ispitanika sa HCV koji su bili uključeni u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 kombinovani sa podacima pacijenata sa HCV uključenih u fazu II studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Parametri Cmax i PIK(0-) eltrombopaga u plazmi za pacijente sa HCV koji su uključeni u fazu III studije, prikazani su za svaku ispitivanu dozu u Tabeli 10.

Tabela 10. Geometrijska sredina (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa hroničnim HCV

30 od 38

Podaci su prikazani kao geometrijske sredine (95% CI).

PIK(0-) i Cmax zasnovani su na post-hoc proceni populacione farmakokinetike pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima ili proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mlečni proizvodi ili mineralni suplementi, značajno smanjuje izloženost leku (videti odeljak 4.2). Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon oralne primene kod ljudi nije utvrđena. Oralna resorpcija supstanci srodnih leku, koja prati primenu pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, zasnovana na urinarnoj ekskreciji i metabolitima koji se eliminišu putem fecesa, procenjena je na minimum 52%.

Distribucija

Eltrombopag se izrazito vezuje za proteine plazme u krvi (> 99,9%), prevashodno za albumin. Eltrombopag predstavlja supstrat za BCRP, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U ispitivanjima sa radioobeleživačima kod ljudi, eltrombopag je činio oko 64% radiougljenika u plazmi PIK0-∞. Takođe, uočen je neznatan metabolizam eltrombopaga glukuronizacijom i oksidacijom. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronizaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se ekstenzivno metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) sa 31% doze nađene u urinu u obliku metabolita. U urinu nije detektovano prisustvo nepromenjenog oblika eltrombopaga. Nepromenjeni oblik eltrombopaga koji se izlučuje fecesom čini oko 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme je oko 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Na osnovu ispitivanja sa radioobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga i potencijalno sličnih lekova.

Približno 21% unete doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema

31 od 38

dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltorombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP nosača, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.

Eltrombopag stvara helate sa polivalentnim katjonima, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink (videti odeljke 4.2. i 4.5.).

In vitro studije su pokazale da eltrombopag nije supstrat za organski anjonski transporter polipeptida OATP1B1, već da je inhibitor ovih transportera (IC50 vrednost od 2,7 mikromola [1,2 mikrograma/mL]). In vitro studije su takođe pokazale da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromola [1,2 mikrograma/mL]).

Posebne kategorije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika eltrombopaga je proučavana nakon primene leka kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga bila je za 32- 36% manja kod osoba sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega, 60% manja kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba primeniti eltrombopag sa oprezom i pod stalnim nadzorom, npr. određivanjem serumskog kreatinina i/ili analizama urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost eltrombopaga nije utvrđena kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eltrombopaga je ispitivana nakon primene ovog leka kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon primene pojedinačne doze 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga bila je za 41% veća kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80- 93% veća kod osoba sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentom sa hroničnim oboljenjem jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) veće vrednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% Cl: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi.

Stoga eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze vene porte (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata sa HCV je 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Rasa

32 od 38

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno za 49% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).

Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno bele rase (videti odeljak 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Godine starosti

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentu sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije čiji se uzrast kretao od 19 do 74 godine. Ne postoje farmakokinetički podaci o upotrebi eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Na osnovu modela procene, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imali su približno 41% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga je procenjivana na 168 pedijatrijska pacijenta sa ITP koji su primali dozu jednom dnevno u dva ispitivanja, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) povećao se sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na plazma klirens eltrombopaga (CL/F) bili su konzistentni kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih. Pedijatrijski ITP pacijenti istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 25% veće vrednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP prikazani su u tabeli 11.

Tabela 11 Srednja geometrijska vrednosti (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (režim doziranja 50 mg jednom dnevno)

33 od 38

Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% CI). PIK(0-τ) i Cmax zasnovani na post-hoc procenama populacione farmakokinetike.

Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza

Eltrombopag ne stimuliše proizvodnju trombocita kod miševa, pacova ili pasa zbog specifičnosti njihovih TPO receptora. Stoga, podaci dobijeni u ispitivanjima na ovim životinjama ne oslikavaju u potpunosti potencijalna neželjena dejstva koja se odnose na farmakologiju eltrombopaga kod ljudi, uključujući ispitivanja reprodukcije i kancerogenosti.

Katarakta povezana sa terapijom uočena je kod glodara i bila je dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti  6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP pri dozi 75 mg/dnevno i 3 puta većoj od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenata sa HCV pri dozi 100 mg/dnevno (izračunato preko PIK), katarakta je uočena kod miševa nakon 6 nedelja, a kod pacova nakon 28 nedelja od primene leka. Pri izloženosti  4 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP pri dozi 75 mg/dnevno i 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno (izračunato preko PIK), katarakta je uočena kod miševa nakon 13 nedelja, a kod pacova nakon 39 nedelja od primene leka. Kod juvenilnih pacova pre obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose dobro, primenjenim od 4. do 32. dana (što približno odgovara 2-godišnjem detetu na kraju perioda primene doze), uočena su zamućenja oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi 75 mg/dan (izračunato preko PIK). Međutim, katarakte nisu zabeležene kod juvenilnih pacova kojima su primenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (izračunato preko PIK). Katarakta nije uočena kod odraslih pasa nakon 52 nedelje doziranja pri 2 puta većoj kliničkoj izloženosti odraslih ili pedijatrijsih pacijenata sa 75 mg/dnevno i ekvivalentno je kliničkoj izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno zasnovane na PIK.

Toksičnost za bubrežne tubule je uočena u ispitivanjima koja su trajala do 14 dana kod miševa i pacova, pri izloženosti koja je najčešće bila povezana sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost je takođe uočena u dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod miševa, pri dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dnevno. Efekti su bili manje ozbiljni pri manjim dozama i karakterisani su spektrom regenerativnih promena. Izloženost najmanjoj dozi iznosila je 1,2 ili 0,8 puta kliničke izloženosti ljudi zasnovane na PIK kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom 75 mg/dnevno i 0,6 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK. Delovanje na bubrege nije uočeno kod pacova nakon 28 nedelja, kao ni kod pasa nakon 52 nedelje pri izloženosti od 4 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ITP pacijenata i 3 i 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom 75 mg/dnevno i 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti i ekvivalentno je kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom 100 mg/dnevno zasnovane na PIK.

Degeneracija hepatocita i/ili nekroza, često praćena povećanim vrednostima enzima jetre u serumu, uočena je kod miševa, pacova i pasa, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili lošom podnošljivošću. Nisu zapaženi efekti na hepatocite nakon dugotrajne primene kod pacova (28 nedelja) ili pasa (52 nedelje) pri izloženosti većoj 4 odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih ITP pacijenata i 3 i 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti i ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom 100 mg/dnevno zasnovane na PIK.

Kod doza koje se slabo podnose kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i > 4 puta većoj kliničkoj izloženosti nego kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi 100 mg/dnevno zasnovane na PIK), u kratkoročnim studijama, uočeni su smanjenje broja retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova). Nisu uočeni značajni efekti na broj crvenih krvnih zrnaca ili broj retikulocita nakon primene leka do 28 nedelja kod pacova, 52 nedelje kod pasa i 2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim

34 od 38

dozama koje su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih ITP pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i ≤ 2 puta kliničkoj izloženosti nego kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi 100 mg/dnevno zasnovane na PIK.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedeljnoj studiji toksičnosti kod pacova pri dozama 60 mg/kg/dnevno (6 ili 4 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Nisu uočene promene na kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom celog života (2 godine) koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK.

Karcinogenost i mutagenost

Eltrombopag se nije pokazao karcinogenim za miševe pri dozama do 75 mg/kg/dnevno, kao ni za pacove pri dozama od 40 mg/kg/dnevno (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 2 puta veće kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno dejstvo u uzorku za analizu mutacija kod bakterija, niti u dva in vivo uzorka kod pacova (mikronukleus i nepredviđena sinteza DNK, 10 ili 8 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 7 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na Cmax). U in vitro uzorku limfoma miša, eltrombopag je bio neznatno pozitivan (< 3 puta porast u učestalosti mutacija). Navedeni in vitro i in vivo rezultati ukazuju da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik po ljude.

Reproduktivna toksičnost

Eltrombopag ne utiče na plodnost ženki, rani embrionalni i embriofetalni razvoj kod ženki pacova pri dozama do 20 mg/kg/dnevno (2 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili adolescentnih (uzrasta od 12-17 godina) ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Takođe, nije bilo uticaja na embriofetalni razvoj kod zečeva pri dozama do 150 mg/kg/dnevno, najvećoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK) kod ženki pacova, terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan gubitak embriona pre i nakon implantacije), smanjenom telesnom masom fetusa i gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem fetalne telesne mase. Eltrombopag treba primenjivati u toku trudnoće samo ukoliko očekivana korist od primene leka prevazilazi potencijalni rizik za fetus (videti odeljak 4.6). Eltrombopag ne utiče na plodnost mužjaka pacova u dozama do 40 mg/kg/dnevno, najvećim testiranim dozama (3 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata pri primenjenoj dozi 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, nije bilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju kod F0 ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan), kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju ploda (F1).

Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova tokom celog 22-časovnog perioda uzorkovanja za vreme primene leka F0 ženkama, što sugeriše da je izloženost mladunaca pacova eltrombopagu prilikom dojenja moguća.

Fototoksičnost

In vitro studije sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod pacova nisu uočeni znaci kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom 75 mg/dnevno i 5 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom 100 mg/dnevno zasnovane na PIK) ili fototoksičnosti za oči ( 4 puta kliničke

35 od 38

izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom 100 mg/dnevno zasnovane na PIK). Osim toga, klinička farmakološka studija 36 pacijenata nije pokazala povećan rizik od fotosenzitivnosti tokom primene eltrombopaga u dozi 75 mg. Ovo je utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni rizik od fotoalergije se ne može isključiti s obzirom da specifične pretkliničke studije ne mogu biti sprovedene.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Kod pacova, pre obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose, uočeno je zamućenje oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočena zamućenja oka (videti podnaslov „Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične vrednosti izloženosti izračunate pomoću vrednosti PIK, rizik od katarakte usled primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP.

Eltrombopag SK, 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete Magnezijum-stearat Manitol

Celuloza, mikrokristalna Povidon K-30

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana

Film obloga tablete Hipromeloza (E464) Makrogol 3350 (E1521) Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Eltrombopag SK, 50 mg, film tableta:

Jezgro tablete Magnezijum-stearat Manitol

Celuloza, mikrokristalna Povidon K-30

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana

Film obloga tablete Hipromeloza (E464) Makrogol 3350 (E1521) Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Gvožđe-oksid, crveni (E172) Gvožđe-oksid, žuti (E172)

36 od 38

Ingido karmin (E132)

Nije poznata.

30 meseci

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Eltrombopag SK, 25 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/aluminijum/PVC//aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Eltrombopag SK, 50 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/aluminijum/PVC//aluminijum blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Eltrombopag SK sadrži aktivnu supstancu eltrombopag koja pripada grupi lekova koja nosi naziv agonisti trombopoetinskih receptora. Primenjuje se radi povećanja broja trombocita u Vašoj krvi. Trombociti su krvne ćelije koje pomažu u sprečavanju ili smanjenju krvarenja.

Lek Eltrombopag SK se koristiti za lečenje poremećaja krvarenja koje se zove imunska (primarna) trombocitopenija (ITP) kod pacijenata starijih od godinu dana, koji su prethodno primali terapiju kortikosteroidima ili imunoglobulinima i kod kojih navedeni lekovi nisu bili efikasni.

Smanjen broj trombocita (trombocitopenija) dovodi do ITP. Pacijenti sa ITP imaju povećan rizik od krvarenja. Simptomi koji se mogu javiti kod pacijenata sa ITP uključuju petehije (okrugle, ravne, crvene tačkice ispod površine kože), modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, kao i nemogućnost kontrole krvarenja nakon povrede ili posekotine.

Lek Eltrombopag SK se može koristiti i za lečenje smanjenog broja trombocita (trombocitopenija) kod odraslih pacijenata koji imaju hroničnu infekciju virusom hepatitisa C (HCV) ako su imali neželjena dejstva u toku terapije interferonom. Osobe sa HCV infekcijom imaju smanjen broj trombocita koji ne mora biti posledica samo ovih infekcija, nego i primene nekog od antivirusnih lekova koji se koriste u lečenju. Primena leka Eltrombopag SK može olakšati primenu kompletnog ciklusa antivirusne terapije (peginterferon i ribavirin).

Lek Eltrombopag SK se takođe može koristiti za terapiju odraslih pacijenata sa smanjenim brojem ćelija u krvi koji je uzrokovan teškom aplastičnom anemijom (TAA). Teška aplastična anemija je oboljenje kod kog postoji oštećenje koštane srži što dovodi do smanjenja broja eritrocita (anemija), leukocita (leukopenija) i trombocita (trombocitopenija).

Lek Eltrombopag SK ne smete uzimati:

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koja ulazi u sastav ovog leka (navedene u odeljku 6).

Obratite se Vašem lekaru ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara, pre nego što uzmete lek Eltrombopag SK:

 ukoliko imate problema sa jetrom. Kod pacijenta sa smanjenim brojem krvnih pločica (trombocita) i uznapredovalim hroničnim (dugoročnim) oboljenjem jetre postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalno po život opasne probleme sa jetrom i stvaranje krvnih ugrušaka. Ukoliko Vaš doktor smatra da očekivana korist od primene leka Eltrombopag SK prevazilazi rizike, bićete pažljivo praćeni tokom lečenja.

 ukoliko kod Vas postoji rizik od formiranja krvnih ugrušaka u venama ili arterijama ili ukoliko znate da postoji povećana sklonost ka formiranju krvnih ugrušaka u Vašoj porodici.

Možete biti pod povećanim rizikom od formiranja krvnih ugrušaka ukoliko: - ste starija osoba

- ste duže vreme vezani za postelju - imate kancer

- uzimate kontraceptivne pilule ili hormonsku supstitucionu terapiju

- ste nedavno bili podvrgnuti hirurškom zahvatu ili doživeli fizičku povredu - imate prekomernu telesnu masu (gojaznost)

- ste pušač

- imate uznapredovalo hronično oboljenje jetre.

Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru pre početka terapije. Ne treba da uzimate lek Eltrombopag SK, osim ukoliko Vaš lekar smatra da očekivana korist od primene leka prevazilazi rizike formiranja krvnih ugrušaka.

 ukoliko imate kataraktu (zamućenje očnog sočiva)

2 od 14

 ukoliko imate drugo oboljenje krvi, kao što je mijelodisplastični sindrom (MDS). Vaš lekar će sprovesti ispitivanja kako bi proverio da li imate ovo oboljenje pre nego što počnete sa primenom leka Eltrombopag SK. Ukoliko imate MDS i uzimate lek Eltrombopag SK postoji mogućnost od pogoršanja MDS.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Pregled očiju

Vaš lekar će Vam preporučiti pregled da u sklopu redovnog pregleda očiju prekontrolišete da li imate kataraktu. Ukoliko niste imali rutinski pregled očiju, Vaš lekar će organizovati sprovođenje redovnih ispitivanja. Takođe, možda je potrebno sprovesti preglede kojima bi se utvrdilo da li postoji krvarenje iz krvnih sudova koji se nalaze u mrežnjači i oko nje (deo oka osetljiv na svetlost koji se nalazi u zadnjem delu oka).

Potreba za redovnim analizama krvi

Pre nego što uzmete lek Eltrombopag SK Vaš lekar će Vam uraditi laboratorijske analize krvi radi provere broja krvnih ćelija, uključujući i trombocite. Ove testove ćete ponavljati u određenim vremenskim intervalima, sve dok ste na terapiji ovim lekom.

Analiza krvi za proveru funkcije jetre

Upotreba leka Eltrombopag SK može dovesti do promene u laboratorijskim analizama krvi koje ukazuju na oštećenje funkcije jetre – povećanje koncentracije nekih enzima jetre, naročito bilirubina i alanin/aspartat aminotransferaze. Neki poremećaji jetre se mogu javiti i pogoršati ako uzimate antivirusnu terapiju zasnovanu na interferonu zajedno sa lekom Eltrombopag SK, za lečenje smanjenog broja trombocita kao posledice infekcije virusom hepatitisa C (HCV).

Pre započinjanja terapije lekom Eltrombopag SK i tokom terapije redovno će Vam se sprovoditi laboratorijske analize krvi radi provere funkcije jetre. Možda ćete morati da prekinete terapiju lekom Eltrombopag SK, ako se vrednosti parametara funkcije jetre previše povećaju, ili se jave drugi znaci oštećenja funkcije jetre.

→Pročitajte informacije “Problemi sa Vašom jetrom” u odeljku 4.

Analize krvi za proveru broja trombocita

Ukoliko prestanete sa uzimanjem leka Eltrombopag SK, broj trombocita će se najverovatnije smanjiti nakon nekoliko dana. Broj trombocita u Vašoj krvi će biti praćen i lekar će razmotriti odgovarajuće preventivne mere.

Ukoliko imate izrazito povećan broj trombocita u krvi, rizik od formiranja krvnih ugrušaka se povećava, iako se krvni ugrušci mogu formirati i kad je broj trombocita u krvi normalan ili čak smanjen. Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Eltrombopag SK, kako ne bi došlo do izrazitog povećanja broja trombocita u krvi.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko imate neki od navedenih simptoma formiranja krvnog ugruška:

 otok, bol ili osetljivost u jednoj nozi

 iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem  bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici

Analize za proveru koštane srži

Kod osoba koje imaju probleme sa koštanom srži, lekovi kao što je Eltrombopag SK mogu pogoršati te probleme. Znaci promena u koštanoj srži mogu se ispoljiti kao abnormalnosti - poremećaji u rezultatima laboratorijskih analiza krvi. Vaš lekar može da uradi dodatne analize radi provere stanja koštane srži tokom terapije lekom Eltrombopag SK.

Pregledi vezani za krvarenje u digestivnom traktu

Ako sa lekom Eltrombopag SK istovremeno uzimate antivirusne lekove koji sadrže interferon, nakon prestanka terapije lekom Eltrombopag SK, bićete praćeni radi pojave bilo kog znaka ili simptoma krvarenja iz digestivnog trakta.

3 od 14

Praćenje funkcije srca

Vaš lekar može smatrati da je neophodno praćenje rada Vašeg srca tokom terapije lekom Eltrombopag SK i razmotriće sprovođenje EKG.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 65 godina su ograničeni. Posebnu pažnju treba obratiti prilikom primene leka Eltrombopag SK ukoliko imate ≥ 65 godina.

Deca i adolescenti

Lek Eltrombopag SK se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 1 godine koja boluju od ITP. Takođe se ne preporučuje za primenu kod osoba mlađih od 18 godina koji imaju smanjen broj trombocita kao posledicu infekcije virusom hepatitisa C ili teške aplastične anemije.

Drugi lekovi i lek Eltrombopag SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i vitamine.

Neki često upotrebljivani lekovi utiču na lek Eltrombopag SK – uključujući lekove koji se mogu nabaviti sa ili bez lekarskog recepta i minerale, kao što su:

 antacidi za lečenje lošeg varenja, gorušice i čira na želucu (videti takođe odeljak 3 “Kako se uzima lek Eltrombopag SK”)

 statini, lekovi za smanjenje holesterola

 neki lekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije, kao što su lopinavir ili ritonavir  ciklosporin primenjen kod transplantacija ili bolesti imunskog sistema

 minerali, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink, koji se mogu naći u vitaminskim i mineralnim dodacima ishrani (videti takođe odeljak 3 “Kako se uzima lek Eltrombopag SK”)

 lekovi kao što su metotreksat i topotekan, za terapiju kancera.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko uzimate neke od ovih lekova. Neki od navedenih lekova se ne mogu uzimati sa lekom Eltrombopag SK ili je potrebno korigovati dozu leka ili ćete morati da izmenite vreme uzimanja tih lekova. Vaš lekar će razmotriti lekove koje uzimate i preporučiti odgovarajuće izmene, ukoliko je to neophodno.

Ukoliko uzimate lekove za prevenciju formiranja krvnih ugrušaka postoji povećan rizik od pojave krvarenja. Vaš lekar će Vam savetovati šta treba da uradite.

Ukoliko uzimate kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, možda će biti neophodno da uzimate manju dozu ili da prestanete sa uzimanjem navedenih lekova, dok uzimate lek Eltrombopag SK.

Uzimanje leka Eltrombopag SK sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Eltrombopag SK zajedno sa mlekom i mlečnim proizvodima, jer kalcijum iz mlečnih proizvoda utiče na resorpciju leka. Za više informacija, vidite odeljak 3 ”Kako se uzima lek Eltrombopag SK”.

Trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lek Eltrombopag SK ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vam Vaš lekar ne preporuči drugačije. Posledice primene leka Eltrombopag SK u periodu trudnoće nisu poznate.

- Obratite se Vašem lekaru ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni, ili planirate da imate bebu.

- Koristite pouzdane metode kontracepcije tokom uzimanja leka Eltrombopag SK, kako biste sprečili trudnoću.

- Ukoliko do trudnoće dođe tokom upotrebe leka Eltrombopag SK, neophodno je da o tome odmah obavestite Vašeg lekara.

4 od 14

Nemojte dojiti dete ukoliko ste na terapiji lekom Eltrombopag SK. Nije poznato da li se lek Eltrombopag SK izlučuje u majčino mleko.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obratite se Vašem lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Eltrombopag SK može izazvati vrtoglavicu i može imati druge neželjene reakcije koje mogu dovesti do smanjenja pažnje.

Nemojte voziti niti rukovati mašinama, osim ukoliko ste sigurni da lek ne utiče na Vas.

Lek Eltrombopag SK sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek koristite ovaj lek tačno onako kako Vam je lekar propisao. Ukoliko niste sigurni u vezi doziranja leka, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Nemojte menjati dozu leka Eltrombopag SK, niti raspored njegove primene osim ukoliko Vam tako ne savetuje Vaš lekar ili farmaceut. U vreme kada ste na terapiji lekom Eltrombopag SK bićete pod stručnim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju Vašeg oboljenja.

Koliko leka uzeti

Za lečenje ITP

Odrasli i deca (od 6 do 17 godina starosti) – uobičajena početna doza za osobe sa ITP je 50 mg leka Eltrombopag SK jednom dnevno. Ako ste poreklom iz istočne/jugoistočne Azije možda bude bilo potrebno da otpočnete terapiju manjom dozom 25 mg.

Deca (od 1 do 5 godina starosti) – uobičajena početna doza za lečenje ITP je 25 mg leka Eltrombopag SK jednom dnevno.

Napomena: Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.

Za lečenje infekcije virusom hepatitisa C

Odrasli - uobičajena početna doza za osobe sa hepatitisom C je 25 mg leka Eltrombopag SK jednom dnevno. Ako ste poreklom iz istočne /jugoistočne Azije otpočećete terapiju istom dozom 25 mg.

Za lečenje teške aplastične anemije (TAA)

Odrsali - uobičajena početna doza za osobe sa TAA je 50 mg leka Eltrombopag SK jednom dnevno. Ako ste poreklom iz istočne/jugoistočne Azije možda bude bilo potrebno da otpočnete terapiju manjom dozom 25 mg.

Neophodno je da prođe 1 do 2 nedelje da bi se ispoljila dejstva leka Eltrombopag SK. Na osnovu Vašeg odgovora na terapiju lekom Eltrombopag SK, Vaš lekar Vam može preporučiti promenu dnevne doze.

Kako se uzima lek Eltrombopag SK Tablete progutati cele, sa malo vode.

Kada se uzima lek Eltrombopag SK

Potrudite se da

 4 sata pre uzimanja leka Eltrombopag SK

5 od 14

 i 2 sata nakon uzimanja leka Eltrombopag SK

ne uzimate nešto od navedenog:

- mlečne proizvode kao što su sir, maslac, jogurt ili sladoled

- mleko ili mlečne napitke, pića koja sadrže mleko, jogurt ili slatku pavlaku - antacide, vrste lekova za terapiju lošeg varenja i gorušice

- mineralne i vitaminske dodatake ishrani, koji u sebi sadrže gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink.

Ukoliko postupite drugačije od navedenog, lek se neće adekvatno resorbovati u Vašem organizmu.

Za dodatne savete o odgovarajućoj ishrani i pićima za vreme terapije obratite se lekaru.

Ako ste uzeli više leka Eltrombopag SK nego što treba

Odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Pokažite im kutiju leka ili ovo Uputstvo za lek. U ovim situacijama bićete praćeni zbog pravovremenog reagovanja i davanja adekvatne terapije u slučaju pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Eltrombopag SK

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Eltrombopag SK, sačekajte i uzmite narednu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte više od jedne doze tokom jednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Eltrombopag SK

Nemojte prekidati terapiju lekom Eltrombopag SK, bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom. Ukoliko Vaš lekar savetuje prekid terapije, broj trombocita će biti kontrolisan jednom nedeljno u naredne četiri nedelje. Videti takođe deo „Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije“ u odeljku 4.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Simptomi koji zahtevaju posebnu pažnju: obratite se lekaru

6 od 14

Kod osoba koje uzimaju lek Eltrombopag SK za lečenje ITP ili zbog smanjene koncentracije krvnih pločica uzrokovane hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C, mogu se javiti znaci potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava. Važno je da obavestite svog lekara ukoliko Vam se jave ovi simptomi.

Povećan rizik od formiranja krvnih ugrušaka

Pojedine osobe mogu imati povećan rizik od formiranja krvnih ugrušaka, a lekovi kao što je lek Eltrombopag SK mogu pogoršati ovaj problem. Iznenadno začepljenje krvnog suda krvnim ugruškom je povremeno neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se kod Vas pojave znaci i simptomi zgrušavanja krvi, kao što su:

- oticanje, bol, vrućina, crvenilo ili osetljivost jedne noge

- iznenadni nedostatak vazduha, posebno praćen oštrim bolom u grudima i ubrzanim disanjem - bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici

Problemi sa jetrom

Lek Eltrombopag SK može izazvati promene u parametrima funkcionalnih testova jetre dobijenih analizom krvi, i koje mogu biti znaci oštećenja funkcije jetre. Problemi sa jetrom (povećane vrednosti enzima jetre u krvi) su često neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek. Ostali problemi sa jetrom se mogu javiti povremeno kod najviše 1 na 100 pacijenata.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukolio imate neki od sledećih znakova i simptoma oštećenja funkcije jetre:

- žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica) - neobično tamnu prebojenost mokraće.

Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije

U periodu od dve nedelje nakon prekida uzimanja leka Eltrombopag SK, broj trombocita u krvi će verovatno pasti na vrednosti pre uzimanja leka Eltrombopag SK. Smanjen broj trombocita može povećati rizik od pojave krvarenja ili pojave modrica. Vaš lekar će kontrolisati broj trombocita u krvi najmanje 4 nedelje nakon prestanka uzimanja leka Eltrombopag SK.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko primetite pojavu modrica ili krvarenja nakon prekida uzimanja leka Eltrombopag SK.

Neki ljudi mogu imati probleme sa krvarenjem u digestivnom traktu nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i lekom Eltrombopag SK. Simptomi uključuju:

- crnu stolicu poput katrana (ovo može biti znak krvarenja u gastrointestinalnom traktu; promena boje stolice je povremeno neželjeno dejstvo i može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

- krvi u stolici

- povraćanje krvi ili sadržaja koji liči na talog kafe

Obratite se Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa ITP

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  obična prehlada,

 mučnina,  proliv,

 kašalj,

 infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disajnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta),  bol u leđima.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  povećane vrednosti enzima jetre (alanin aminotransferaza (ALT)).

7 od 14

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  bol u mišićima, grčevi i slabost mišića,

 bol u kostima,

 obilno menstrualno krvarenje,  bol u grlu i otežano gutanje,

 poremećaji oka, uključujući smanjenje oštrine vida, suvo oko, bol u oku i zamućen vid,  povraćanje,

 grip,

 herpes,

 zapaljenje pluća,

 iritacija i zapaljenje (otok) sinusa,

 zapaljenje (otok) i infekcija krajnika,  infekcija pluća, sinusa, nosa i grla,

 zapaljenje desni-gingivitis,  gubitak apetita,

 osećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti,  smanjen osećaj čula dodira,

 pospanost,  bol u uhu,

 bol, otok i osetljivost na pritisak jedne noge (uglavnom u predelu listova) sa osećajem toplote zahvaćenog područja (ovo mogu biti znaci prisustva krvnog ugruška u nekoj od dubokih vena),

 ograničen otok ispunjen krvlju iz povređenog krvnog suda (hematom),  naleti vrućine,

 promene u ustima, uključujući suva usta, bol u usnoj duplji, osetljivost jezika, krvarenje desni, ranice u ustima,

 curenje iz nosa,  zubobolja,

 bol u stomaku,

 poremećaj funkcije jetre,

 promene na koži, uključujući prekomerno znojenje, nodularni osip praćen svrabom, crveni tačkasti osip, promene u izgledu kože,

 gubitak kose,

 urin penastog, zamućenog ili mehurastog izgleda (znak prisustva proteina u urinu),  povišena telesna temperatura, osećaj vrućine,

 bol u grudima,  osećaj slabosti,

 poremećaj sna, depresija,  migrena,

 smanjen vid,

 vertigo (osećaj okretanja ili nestabilnosti),  gasovi-nadutost stomaka.

Česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija),

 smanjenje broja trombocita (trombocitopenija),  smanjenje broja belih krvnih zrnaca,

 smanjenje vrednosti hemoglobina,  povećanje broja eozinofila,

 povećanje broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza),  povećanje koncentracije mokraćne kiseline,

 smanjenje koncentracije kalijuma,  povećanje vrednosti kreatinina,

8 od 14

 povećanje koncentracije alkalne fosfataze,

 povećanje vrednosti enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST)),

 povećanje koncentracije bilirubina u krvi (jedinjenje koje sintetiše jetra),  povećanje koncentracije određenih proteina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)  alergijska reakcija,

 prekid snabdevanja dela srca krvlju,

 iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u plućima (videti deo ovog odeljka u tekstu iznad "Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka"),

 gubitak funkcije dela pluća, izazvan blokadom plućne arterije,

 bol, otok i/ili crvenilo oko vene, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u veni,

 žuta prebojenost kože i/ili beonjača, bol u stomaku, može biti znak blokade-začepljenja žučnih puteva, lezija jetre ili oštećenja funkcije jetre usled zapaljenja (videti deo ovog odeljka u tekstu iznad "Problemi sa jetrom"),

 oštećenje jetre izazvano uzimanjem leka,

 ubrzan srčani rad, nepravilni otkucaji srca, plavičasta prebojenost kože, poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala), što može biti znak poremećaja srca i krvnih sudova,

 krvni ugrušak,  crvenilo lica,

 bolan otok zglobova, izazvan povećanjem koncentracije mokraćne kiseline (giht),

 nedostatak interesovanja, promene raspoloženja, plač koji je teško zaustaviti ili počinje iznenada,  poremećaj ravnoteže, govora i nervne disfunkcije, tremor,

 bolne ili poremećene senzacije čula osećaja na koži,  paraliza jedne strane tela,

 migrena sa aurom,  oštećenje nerava,

 proširivanje ili otok krvnih sudova koji dovode do glavobolje,

 problemi sa očima, uključujući pojačano stvaranje suza, zamućenje očnog sočiva (katarakta), krvarenje u retini, suvo oko,

 problemi sa nosem, grlom i sinusima, problemi sa disanjem u toku spavanja,  čirevi, plikovi u ustima i grlu,

 gubitak apetita,

 problemi sistema za varenje, uključujući ubrzan rad creva-češće pražnjenje creva, trovanje hranom, krv u stolici, povraćanje krvi,

 rektalno krvarenje, promene boje stolice, nadutost stomaka, otežano pražnjenje creva,

 problemi usne duplje, uključujući bolnu i suvu sluzokožu usne duplje, bol u jeziku, krvarenje iz desni, nelagodnost u ustima,

 opekotine od sunca,

 osećaj vrućine, nervoza,  crvenilo ili otok oko rane,

 krvarenje na mestu uvođenja katetera u kožu,  osećaj stranog tela,

 problemi sa bubrezima, uključujući zapaljenje bubrega, prekomerno mokrenje u toku noći, slabost bubrega, prisustvo belih krvnih zrnaca u urinu,

 hladan znoj,

 opšti osećaj slabosti,  infekcija kože,

 promene na koži, uključujući promenu boje, ljuštenje, crvenilo, svrab i znojenje,  mišićna slabost,

 kancer (rak) rektuma i debelog creva.

9 od 14

Povremena neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  promene oblika crvenih krvnih zrnaca,

 prisustvo nezrelih formi belih krvnih zrnaca, što može biti znak određenih bolesti,  povećan broj trombocita,

 smanjenje koncentracije kalcijuma,

 smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), izazvano prekomernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija),

 povećanje broja mijelocita,  povećanje broja neutrofila,

 povećanje koncentracije uree u krvi,

 povećanje koncentracije proteina u urinu,  povećanje koncentracije albumina u krvi,  povećanje ukupnih proteina,

 smanjenje koncentracije albumina u krvi,  povećanje pH urina,

 povećanje koncentracije hemoglobina.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije eltrombopagom kod dece (uzrasta 1 do 17 godina) sa ITP:

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavestite o ovome svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 dece koji uzimaju lek):

 infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disajnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta),  proliv,

 bol u stomaku,  kašalj,

 povišena telesna temperatura,  mučnina.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 dece koji uzimaju lek):  poremećaj spavanja (nesanica),

 zubobolja,

 bol u nosu i grlu,

 svrab, curenje ili zapušen nos,

 bol u grlu, curenje iz nosa, zapušen nos i kijanje,

 promene u usnoj duplji, uključujući suva usta, rane u ustima, osetljiv jezik, bol u ustima, osetljivost jezika, krvarenje desni, plikove i čireve u ustima.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primene eltrombopaga u kombinaciji sa peginterferonom i ribavirinom kod pacijenata sa hepatitisom C:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  glavobolja,

 gubitak apetita,  kašalj,

 mučnina, dijareja (proliv),

 bol u mišićima, slabost u mišićima,  svrab,

 zamor,

 groznica (povišena telesna temperatura),  neuobičajen prekomeran gubitak kose,

 osećaj slabosti,

10 od 14

 bolest slična gripu,  otok šaka ili stopala,  drhtavica.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  infekcija urinarnog trakta,

 zapaljenje nosnih kanala, grla i usta, simptomi slični gripu, suva usta, bolna ili zapaljena sluzokoža usta, zubobolja,

 gubitak telesne mase,

 poremećaji spavanja, neuobičajena pospanost, depresija, uznemnirenost,  vrtoglavica, problemi sa pažnjom i pamćenjem, promena raspoloženja,  smanjenje moždane funkcije koje se javlja kao posledica oštećenja jetre,  bockanje ili trnjenje šaka ili stopala,

 povišena telesna temperatura (groznica), glavobolja,

 problemi sa očima, uključujući: zamućeno očno sočivo (katarakta), suvo oko, male žute naslage u mrežnjači, žuta prebojenost beonjača,

 krvarenje iz zadnjeg dela oka (mrežnjače),  vertigo (osećaj okretanja ili nestabilnosti),

 brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije), nedostatak vazduha,

 produktivni kašalj, curenje iz nosa, grip (influenca), herpes, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju,

 poremećaj digestivnog sistema, uključujući: povraćanje, bol u želucu, loše varenje, otežano pražnjenje creva, nadutost stomaka, poremećaji čula ukusa, nelagodnost u stomaku, hemoroidi, oticanje krvnih sudova i krvarenje u jednjaku (ezofagus),

 zubobolja,

 poremećaj funkcije jetre, uključujući tumor jetre, žutu prebojenost beonjača ili kože (žutica), oštećenje jetre uzrokovano upotrebom leka (videti "Problemi sa jetrom", u odeljku 4)

 promene na koži, uključujući: osip, suvu kožu, ekcem, crvenilo kože, svrab, izraženo znojenje, neuobičajene izrasline na koži, gubitak kose,

 bol u zglobovima, leđima, kostima, bol u ekstremitetima (rukama, nogama, šakama ili stopalima), grčevi u mišićima,

 razdražljivost, opšti osećaj slabosti, reakcije kože kao što su crvenilo ili oticanje i bol na mestu primene injekcije, bol u grudima i nelagodnost, zadržavanje tečnosti u telu ili ekstremitetima koje dovodi do oticanja,

 infekcija u nosu, sinusima, grlu i gornjim disajnim putevima, prehlada (infekcija gornjeg dela respiratornog sistema), zapaljenje mukoznih membrana koje oblažu bronhije,

 depresija, uznemirenost, problemi sa spavanjem, nervoza.

Česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  povećane vrednosti šećera u krvi (glukoze),

 smanjen broj belih krvnih zrnaca,  smanjen broj neutrofila,

 smanjene vrednosti albumina u krvi,  smanjene vrednosti hemoglobina,

 povećane vrednosti bilirubina (supstance koju stvara jetra),  promene enzima koji kontrolišu zgrušavanje krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  bol pri mokrenju,

 poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala),

 zapaljenje sluzokože želuca i creva (gastroenteritis), zapaljenje i bol u grlu,  plikovi/čirevi u ustima, zapaljenje želuca,

11 od 14

 promene na koži, uključujući promene bolje, ljuštenje, crvenilo, svrab, kožne lezije i noćno znojenje,  krvni ugrušci u veni jetre (sa mogućim oštećenjem jetre ili sistema za varenje),

 abnormalno stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima sa insuficijencijom bubrega,  osip na koži, stvaranje modrica na mestu primene injekcije, nelagodnost u grudima,

 smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) praćen prekomernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitična anemija),

 zbunjenost, uznemirenost,  insuficijencija jetre.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljivana tokom primene eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (TAA).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavestite o ovome svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  kašalj,

 glavobolja,

 bol u ustima i grlu,  proliv,

 mučnina,

 bol u zglobovima (artralgija),

 bol u ekstremitetima (rukama, nogama, šakama i stopalima),  vrtoglavica,

 izražen osećaj umora,

 povišena telesna temperatura,  drhtavica,

 svrab očiju,

 plikovi u ustima,  krvarenje desni,  bol u trbuhu,

 grčevi u mišićima.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:  neuobičajene promene na ćelijama u Vašoj koštanoj srži,

 povećane koncentracije nekih enzima jetre (aspartat aminotransferaza (AST)).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  uznemirenost,

 depresija,

 osećaj hladnoće,  opšte loše stanje,

 problemi sa očima uključujući: porbleme sa vidom, zamućen vid, zamućenje očnog sočiva (katarakta), tačkice ili naslage u oku (plutajuće čestice u staklastom telu), suvo oko, svrab oka, žuta prebojenost beonjača ili kože,

 krvarenje iz nosa,

 problemi sa organima za varenje uključujući: otežano gutanje, bol u ustima, oticanje jezika, povraćanje, gubitak apetita, bol/nelagodnost u stomaku, oticanje stomaka, gasovi, otežano pražnjenje creva, poremećaj motiliteta creva koji dovodi do otežanog pražnjenja creva, nadimanje, proliv i/ili gore navedeni simptomi, promena u boji stolice,

 nesvestica,

 problemi sa kožom uključujući: male crvene ili ljubičaste tačkice nastale zbog krvarenja u koži (petehije), osip, svrab, plikovi, oštećenja kože,

 bolovi u leđima,

 bolovi u mišićima,

12 od 14

 bolovi u kostima,  slabost (astenija),

 otok donjih ekstremiteta zbog nakupljanja tečnosti,  promena boje mokraće,

 prekid u snabdevanju slezine krvlju (infarkt slezine),  curenje iz nosa.

Česta neželjena dejstva koja se mogu videti u laboratorijskim analizama krvi:

 povećane koncentracije enzima usled razgradnje mišića (kreatin fosfokinaza),  nagomilavanje gvožđa u organizmu (preopterećenje gvožđem),

 smanjene vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija),

 povećane koncentracije bilirubina u krvi (supstanca koju proizvodi jetra),  smanjen broj belih krvnih ćelija.

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 promena boje kože,  tamnjenje kože,

 oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eltrombopag SK posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Eltrombopag SK

Eltrombopag SK, 25 mg, film tableta:

Aktivna supstanca je eltrombopag-olamin. Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag-olamina).

13 od 14

Pomoćne supstance su:

- jezgro tablete: magnezijum-stearat; manitol; celuloza, mikrokristalna; povidon K-30; natrijum-skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana

- film obloga tablete: hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan-dioksid (E171); talk (E553b).

Eltrombopag SK, 50 mg, film tableta:

Aktivna supstanca je eltrombopag-olamin. Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag-olamina).

Pomoćne supstance su:

- jezgro tablete: magnezijum-stearat; manitol; celuloza, mikrokristalna; povidon K-30; natrijum-skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana

- film obloga tablete: hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan-dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, žuti (E172); ingido karmin (E132).

Kako izgleda lek Eltrombopag SK i sadržaj pakovanja

Eltrombopag SK, 25 mg, film tableta:

Lek Eltrombopag SK 25 mg, su bele, okrugle, bikonveksne film tablete (prečnika približno 7,1 mm) sa utisnutom oznakom “25” na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/aluminijum/PVC//aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Eltrombopag SK, 50 mg, film tableta:

Lek Eltrombopag SK 50 mg su braon, okrugle, bikonveksne film tablete (prečnika približno 9,6 mm) sa utisnutom oznakom “50” na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/aluminijum/PVC//aluminijum blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC Marathonos Ave. 95, Pikermi, Attica, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Eltrombopag SK, 25 mg, film tableta: 000461376 2023 od 04.04.2024. Eltrombopag SK, 50 mg, film tableta: 000461377 2023 od 04.04.2024.

14 od 14