Eftil® 50mg/mL sirup

Eftil sirup se primenjuje u lečenju:

- Generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Lek Eftil sirup je namenjen za oralnu upotrebu.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta. Dnevna doza se daje podeljena u dve doze.

Pacijenti kod kojih je postignuta adekvatna kontrola napada primenom leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na druge formulacije sa brzim ili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj dozi.

Doziranje

Uobičajeno doziranje je sledeće:

Odrasle osobe

Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kgtelesne mase . Ukoliko ove doze nisu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Devojčice i žene u reproduktivnom dobu

Lečenje lekom Eftilsirup mora da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju epilepsije. Lečenje valproatima se sme zapoceti kod devojčica i žena u reproduktivnom periodu samo ukoliko druge terapijske opcije nisu bile efikasne ili ukolikoih pacijentkinje ne podnose(videti odeljke4.4 i 4.6).

1 od 19

Valproati se propisuju i izdaju u skladu sa Programom prevencije valproata u trudnoći (videti odeljke4.3 i 4.4)

Lek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze (videti odeljak 4.6).

Deca

LekEftil sirup je prikladnija formulacija za primenu kod dece mlađe od 11 godina u odnosu na drugi oralni farmaceutski oblik.

Deca telesne mase veće 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase)sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg telesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Uobičajena doza iznosi 20 mg/kg/dan. U težim oblicima bolesti doza može da se poveća, ali isključivo kod pacijenata kod kojih se prati koncentracija valproinske kiseline u krvi. Redovno kliničko praćenje i praćenje hematoloških parametara je neophodno kod dece kod koje su za kontrolu napada potrebne doze valproinske kiseline veće od 40 mg/kg/dan.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika valproinske kiseline je izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničeni klinički značaj. Shodno tome, doziranje kod starijih pacijenata se određuje na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije leka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka, ili povećanje doze leka kod pacijenata na hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (videti odeljak 4.9). Doziranje treba prilagoditi u skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta (videti odeljak 4.4).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil sirup, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproinske kiseline poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primene induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproinske kiseline. Ukoliko se valproinska kiselina primenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doziranje barbiturata treba smanjiti.

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko merenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, merenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna terapija (videti odeljke 4.4 i 4.6); kod žena koje su u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu

ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6);

2 od 19

preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1,

aktivna bolest jetre,

ukoliko tokom lične ili porodične istorije bolesti postoji teška disfunkcija jetre, posebno ukoliko je povezana sa primenom leka,

porfirija,

Valproati su kontraindikovani za primenu kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju poremećaje na nivou mitohondrija a koji su izazvani mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher sindrom ili kod dece mlađe od 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (videti odeljak 4.4),

pacijenti za koje se zna da boluju od poremećaja u ciklusa uree (videti odeljak 4.4),

ppcijenti sa nekorigovanim sistemskim primarnim nedostatkom karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije).

Program prevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i deca izložena valproatu in utero imaju veliki rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja (videti odeljak 4.6).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

Terapija epilepsije

tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji drugi alternativni način terapije(videti odeljke 4.3 i 4.6), kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoćenisu

ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Uslovi Programa prevencije trudnoće:

Lekar koji propisuje lek mora da obezbedi da:

su individualne okolnosti procenjene za svaki slučaju ponaosob, da je pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uverenje da je ona shvatila koliki je rizik i koje su mere potrebne za minimizaciju rizika,

se potencijal za nastanak trudnoćeprocenjuje kod svih pacijenatkinja,

je pacijentkinja razumela i prihvatila rizik od moguće pojave kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost rizika za decu koja su izložena dejstvu valproatu in utero,

pacijentkinja razume važnost podvrgavanja testu na trudnoću pre započinjanja terapije kao I tokom terapije ukoliko je potrebno,

je pacijentkinjipredočena važnost u vezi primene kontracepcije i da je spremna da se pridržava primene efikasnih mera kontracepcije (za više detalja molimo pogledajte deo koji se odnosi na kontracepciju u ovom upozorenju), bez prekida tokom celokupnog trajanja terapije valproatom,

pacijentkinja shvata značaj potrebe za povremenimponovnimrazmatranjem propisane terapije od strane lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije (makar na godišnjem nivou),

pacijentkinja shvata značaj potrebe da se konsultuje sa svojim lekarom, kada bude planirala trudnoću, kako bi se obezbedilo pravovremeno razmatranje i prelazak na druge alternativne terapije pre začeća i pre nego što se kontracepcija prekine,

pacijentkinja shvata značaj potrebe za hitnom konsultacijom sa svojim lekaromu slučaju trudnoće, je pacijentkinja dobila Vodič za pacijenta,

je pacijentkinja potvrdila da je razumela kojisu rizicii neophodne mere predostrožnosti u vezi sa primenom valproata treba preduzeti(Godišnji obrazac procene rizika).

3 od 19

Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim u slučaju kada lekar koji propisuje lek smatra da postoje ubedljivi razlozi koji ukazuju da nema rizika za trudnoću.

Devojčice

Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica koje su na terapiji ovim lekom razumeju da je potrebno da obaveste lekara specijalistu čim devojčica dobije prvu menstruaciju,

Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica koje su dobile menstruaciju dobijaju sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost ovih rizika za decu koja su izložena valproatu in utero,

Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, lekar specijalista koji propisuje lek mora na godišnjem nivou ponovo da procenjuje potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajuće načine i mogućnosti lečenja. Ako je valproat jedina pogodna terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Lekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se deca ženskog pola prebace na druge alternativne načine lečenja pre nego što odrastu.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Trudnoća mora biti isključena pre započinjanja terapije valproatom. Terapija valproatom se ne sme započeti kod žena u reproduktivnom periodu bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna upotreba leka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasne mere kontracepcije, tokom celokupnog trajanja terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode kontracepcije. Trebalo bi da se koristi najmanje jedna efikasna metoda kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja, kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U svakom slučaju, treba proceniti individualne okolnosti prilikom izbora metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim merama. Za slučaj da je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savete o efikasnim merama kontracepcije.

Lekovi koji sadrže estrogen

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, može dovesti do smanjene efikasnostivalproata (videti odeljak 4.5). Lekar koji propisuje lek mora pratiti klinički odgovor na lečenje valproatom (kontrola epileptičnih napada ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili prekida terapije lekovima koji sadrže estrogen.

Suprotno ovome, valproat ne smanjuje efikasnost hormonskih kontraceptiva.

Godišnja revizija terapije od strane lekara specijaliste

Lekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo razmotri opravdanost primene valproata kao najprikladnijeterapijeza pacijenta. Lekar treba da razgovara sa pacijentkinjomo uslovima iz Godišnjeg obrasca procene rizika, na samom početku terapije kao i tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uveri da pacijentkinja ima dovoljno saznanja onjegovomsadržaju.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni opravdanost primene terapije valproatom i razmotri drugealternativne

4 od 19

načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge alternativne načine terapijepre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.6). Ako prelazak nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o delovanju valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

U slučaju trudnoće

Ukoliko žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge načine lečenja. Pacijentkinja čija trudnoća može biti ugrožena primenom valproata kao i njihove partnere i treba uputiti kod genetičara u centru za planiranje porodicena evaluaciju i savetovanje u vezi sa izloženom trudnoćom (videti odeljak 4.6).

Farmaceut mora da osigura sledeće

da je pacijentkinja dobila Karticu za pacijentkinju uz svako izdavanje leka i da pacijentkinje razumeju njegov sadržaj,

da je pacijentkinja dobila savet da ne prestaje sa primenom valproata i da se odmah obrati lekaru specijalisti ukoliko planira ili sumnja na trudnoću.

Edukativni materijali

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u izbegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za lek obezbedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na upozorenja i pruža smernica u vezi sa primenom valproata kod žena u reproduktivnom periodu i podacima o programu prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje i Karticu za pacijente treba obezbediti svim ženama ureproduktivnom period koje uzimaju valproat.

Potrebno je koristiti Godišnji obrazac procene rizika na početku terapije i tokom svakog godišnjeg revidiranja terapije valproatom od stranelekara specijaliste.

Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato treba voditi računa pri donošenju odluke o obustaviuzimanja leka.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primena karbapenema i valproata/valproinske kiseline (videti odeljak 4.5).

Posebna upozorenja

Teško oštećenje jetre

Uslovi nastanka:

Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može imati smrtni ishod je primećeno u pojedinačnim slučajevima.

Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata, posebno u slučajevima primene višestruke antikonvulzivne terapije, spadaju odojčad i deca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga, mentalnu retardaciju i (ili) urođene metaboličke poremećaje koji uključuju mitohondrijalne poremećaje kao što su deficijencija karnitina, poremećaji ciklusa uree, POLG mutacije (videti odeljke 4.3 i4.4) ili degenerativna oboljenja.

Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se značajno i progresivno smanjuje sa godinama.

U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom prvih 6 meseci terapije, pri čemu je period najvećeg rizika bio od 2. – 12. nedelje.

Znaci koji ukazuju na disfunkciju:

Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u obzir sledeća stanja, koja mogu da dovedu do žutice, i to posebno kod rizične grupe pacijenata (videti iznad “Uslovi nastanka“):

5 od 19

- nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, koji su ponekad udruženi sa povraćanjem koje se ponavlja i bolom u stomaku;

- kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih napada. Ovo su indikacije za trenutnu obustavu leka.

Pacijente (ili u slučaju dece, njihove porodice) treba informisati da odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom lekaru, ukoliko se pojave. Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumevaju kliničke preglede i laboratorijsku procenu funkcije jetre.

Otkrivanje:

Funkciju jetre treba proceniti pre započinjanja terapije a zatim periodično pratiti tokom prvih 6 meseci primene, posebno kod pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju poremećaj funkcije jetre u istoriji bolesti.

Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji procenjuju sposobnost sinteze proteina, a posebno određivanje protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena, posebno ako je praćeno i drugim biološkim poremećajima (značajnosmanjenje vrednosti fibrinogena i faktora koagulacije; povišenim vrednostima bilirubina i transaminaza), zahteva prekid terapije.

U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primenjuju salicilati, treba prekinuti i sa njihovom primenom iz bezbednosnih razloga, jer koriste iste metaboličke puteve.

Pankreatitis

Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, je prijavljen veoma retko. Pacijenti koji osete akutni bol u abdomenu treba hitno da se jave lekaru. Kod dece postoji poseban rizik, koji se smanjuje s godinama. Jaki konvulzivni napadi i ozbiljna neurološka oštećenja u kombinaciji sa antikonvulzivnom terapijom mogu predstavljati faktore rizika. Insuficijencija jetre u kombinaciji sa pankreatitisom povećava rizik od smrtnog ishoda. U slučaju pankreatitisa, treba prekinuti terapiju lekom Eftil.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekolikoindikacija. Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Zbog toga treba pratiti pacijente usled moguće pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti primenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i osobe koje vode računa o njima) treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

Mere opreza

Teško oštećenja jetre

Pre početka terapije treba obaviti laboratorijske testove funkcije jetre, a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 meseci, posebno u grupi rizičnih pacijenata. U slučaju promena kod istovremene primene lekova (povećanje doze ili dodavanje drugih lekova) za koje se zna da utiču na jetru, praćenje jetre treba ponovo započeti po potrebi (videti takođe odeljak 4.5 o riziku od oštećenja jetre salicilatima, drugim antikonvulzivnim lekovima uključujući kanabidiol).

Kao i kod većine antiepileptika, česta je pojava povećanih vrednosti enzima jetre, posebno na početku terapije, ali je ova pojava prolaznog karaktera.

Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja (kao što je protrombinsko vreme), a ukoliko je potrebno može se razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

Deca

Kod dece mlađe od 3 godine, lekEftil se preporučuje kao monoterapija, ali prethodno treba proceniti odnos koristi terapije i rizika od oštećenja funkcije jetre ili pankreatitisa kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4 deo Teška oštećenja jetre i takođe deo 4.5).

6 od 19

Zbog rizika od nastanka toksičnog oštećenja jetre, kod dece mlađe od 3 godine treba izbegavati istovremenu terapiju salicilatima (videti takođe deo 4.5).

Hematologija

Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući trombocite, vreme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti pre početka terapije, pre hirurškog zahvata kao i u slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (videti odeljak 4.8).

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje doze leka. Budući da praćenje koncentracija u plazmi nije u potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke slike pacijenta (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sistemski eritematozni lupus

Iako je pojava poremećaja imunskog sistema retko prijavljena tokomprimene valproata, treba proceniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa dijabetesom

Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, delom u obliku ketonskih tela, što može dati lažno pozitivne rezultate kod laboratorijskih testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

Pored toga, dodatno treba voditi računa o lečenju dijabetičara lekomEftil sirup, jer ova formulacija leka sadrži saharozu.

Pacijente pri započinjanju terapije ovim lekom treba upozoriti na rizik od povećanja telesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mere da se ovaj rizik svede na minimum (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa poznatom mitohondrijalnom bolešću ili sumnjom na mitohondrijalnu bolest

Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znake osnovne mitohondrijalne bolesti, izazvane mutacijom mitohondrijalne DNK, kao i nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre izazvano valproatom i smrt izazvana otkazivanjem jetre su češće prijavljivani kod pacijenata sa naslednim neurometaboličkim sindromom, prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama (POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovim sindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenata sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa POLG-om, koji uključuju, ali nisu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanjemu razvoju, psihomotornomzaostalošću, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa oksipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procenu ovakvih poremećaja (videti odeljak 4.3).

Poremećaji ciklusa uree i rizik od hiperamonemije

Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba sprovesti metabolička ispitivanja pre započinjanja terapije zbog potencijalnog rizika od hiperamonemije usled primene leka Eftil (videti odeljke 4.3 i 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije i Teško oštećenjem jetre).

Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije

Uzimanje valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije koja može dovesti do hiperamonemije (tj. može dovesti do hiperamonemične encefalopatije). Drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotična hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomiolizu, Fankonijev sindrom, primećeni su uglavnom kod pacijenata sa faktorima rizika za hipokarnitinemiju ili ukoliko je prethodno postojala hipokarnitinemija. Pacijenti sa povećanim rizikom za simptomatsku hipokarnitinemiju koji su lečeni valproatom uključuju pacijente sa metaboličkim poremećajima

7 od 19

uključujući mitohondrijalne poremećaje povezane sa karnitinom (videti takođe odeljak 4.4 Pacijenti sa poznatom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću i poremećajima ciklusa uree i rizikomod hiperamonemije), poremećaj nutritivnog unosa karnitina, pacijente mlađe od 10 godina, istovremena upotreba lekova konjugata pivalata ili drugih antiepileptika.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave sve znake hiperamonemije kao što su ataksija, poremećaj svesti, povraćanje. Suplementaciju karnitina treba razmotriti kada se primete simptomi hipokarnitinemije.

Pacijenti sa sistemskim primarnim nedostatkom karnitina i kod kojih je hipokarnitinemija korigovana, mogu se lečiti valproatom samo ukoliko je korist lečenja valproatom veća od rizika kod ovih pacijenata i ne postoji terapijska alternativa. Kod ovih pacijenata, treba sprovesti monitoring karnitina.

Pacijente sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize prilikom uzimanja valproata. Kod ovih pacijenata treba razmotriti suplementaciju karnitina. Videti takođe odeljke 4.5, 4.8 i 4.9.

Pogoršanje konvulzija

Kao i kod drugih antiepileptičnih lekova, kod nekih pacijenata umesto poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija i po frekvenciji i po težini (uključujući status epilepticus), ili nastanak novih vrsta konvulzija sa valproatom. U slučaju pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savetovati da odmah konsultuju svog lekara (videti odeljak 4.8).

Lek Eftil sirupsadrži saharozu, sorbitol, metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat

Ovaj lek sadrži saharozu i sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek. Ako vam je lekar rekao da imate intoleranciju na određene šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Eftil sirup sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu da izazovu alergijske reakcije, čak i odložene, izuzetno i bronhospazam.

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi ibenzodiazepini

Valproat može da pojača dejstvo drugih psihotropnih lekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; zbog toga se savetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnihlekova ukoliko je potrebno.

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin primenjen istovremeno sa valproatom u terapiji, može značajno povećati rizik nastanka određenih neželjenih dejstava udruženih sa primenom olanzapina.

Litijum

Valproat ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital

Lek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi (usled inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave sedacije, posebno kod dece. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala i odredile koncentracije fenobarbitala u plazmi, ukoliko je potrebno.

Primidon

Lek Eftil utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i pogoršanje njegovih neželjenih dejstava (kao što je sedacija); ovi znaci se povlače pri dugotrajnom lečenju. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Fenitoin

Lek Eftilutiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mesta vezivanja za proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam

8 od 19

u jetri). Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi, treba proceniti koncentraciju slobodne frakcije fenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj primeni valproata i karbamazepina prijavljeni su klinički znaci toksičnosti, budući da valproat može da pojača toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Lamotrigin

Istovremena primena lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati rizik nastanka osipa, kada se lamotrigin doda terapiji valproinskom kiselinom. U tom slučaju može doći do smanjenja metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacijeskoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada je to potrebno.

Zidovudin

Lek Eftil može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što može dovesti do povećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina može da smanji klirens felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina može da smanji koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi. Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinske kiseline. Treba biti oprezan, naročito kod dece, jer se ovo dejstvo jače ispoljava u toj populaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećanja koncentracije propofola u krvi. Kada se primenjuju istovremeno, treba razmotriti redukciju doze propofola.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju natrijum valproat i nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga je potrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije.

Antikoagulansi antagonisti vitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovo pomeranje sa mesta vezivanja za proteineplazme. Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskogvremena.

Uticaj drugih lekova na metabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane primene ovih lekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom leka u plazmi.

Istovremena primena valproata sa felbamatommože da smanji klirens valproinske kiseline za 22% do 50% i posledično poveća koncentraciju valproinske kiseline u plazmi. Zbog toga treba pratitidoziranje leka.

Vrednostivalproinskekiseline u serumu mogu biti povećaniu slučaju istovremene upotrebe sa fenitoinomili fenobarbitalom. Zbog toga pacijente na terapiji sa ova dva leka treba pažljivo pratiti u smislu pojave znaka i simptoma hiperamoniemije.

Meflokini hlorokinubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog čega može doći do epileptičnihnapada. Zbog toga se preporučuje korekcija doze valproata.

Kod istovremene primene leka Eftil sa lekovima koji imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme (kao što je acetilsalicilna kiselina), može doći do porasta slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Kod istovremene primene sa eritromicinomi cimetidinom može doći do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi zbog smanjenog metabolizma u jetri.

9 od 19

Karbapenemi

Kod istovremene primene sa karbapenemima zabeleženo je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% u toku dva dana. Zbog brzog nastanka i stepena smanjenja, istovremenu primenu karbapenemskih antibiotika kod pacijenata stabilizovanih na valproinsku kiselinu treba izbegavati (videti odeljak 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena primena ovih lekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinske kiseline u plazmi.

Holestiramin

Holestiramin može da dovede do smanjenja vrednosti valproata u plazmi kada se primenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti vrednosti valproinske kiseline u krvi što dovodi do izostanka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze valproata može biti neophodno u slučaju istovremene primene sa rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do smanjenja nivoa valproata u plazmi kada se primenjuju istovremeno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti vrednosti valproata u serumu kada se istovremeno primenjuju, što može dovesti do potencijalne smanjene kliničke efikasnosti valproata. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje vrednosti valproata u serumu ukoliko je potrebno.

Metotreksat

Neki prikazislučajeva opisuju značajno smanjenje vrednostivalproata u serumu nakon primene metotreksata, sa što dovodi do pojave napada. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje vrednosti valproata u serumu prema potrebi.

Druge interakcije

Rizik od oštećenja jetre

Istovremenu primenu sa salicilatima treba izbegavati kod dece mlađe od 3 godine zbog rizika od toksičnog dejstva na jetru (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, posebno kod male dece (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena kanabidiola povećava učestalost povećanja vrednosti enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata svih uzrasta koji su u istovremeno primenjivali kanabidiolu dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabeleženo je povećanjevrednosti ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti kod 19% pacijenata. Kada se valproat koristi istovremeno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim lekovima, uključujući kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćanje funkcionalnih testova jetre i smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih anomalija u vrednostima parametara za praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pri primeni leka Eftil sa novim antiepilepticima, čije farmakodinamičke osobine nisu potpuno ispitane, savetuje se oprez.

Istovremena primena valproata i topiramata ili acetazolamida, je bila povezana sa encefalopatijom i/ilihiperamonemijom. Pacijente koji uzimaju ova dva leka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemične encefalopatije.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata ikvetiapina možepovećatirizik odpojaveneutropenije/ leukopenije.

Lekovikojisadržeestrogen, uključujućihormonskekontraceptivekojisadržeestrogen Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze (UGT) koje su uključene u

glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (videti odeljak4.4). Potrebnoje razmotriti praćenjevrednostivalproata userumu.

10 od 19

Suprotno tome, valproat nema efekat indukcije enzima te posledično ne smanjuje efikasnost lekova koji sadrže estrogen/progesteronkod žena koje primaju hormonsku kontracepciju.

Konjugati pivalata

Istovremenu primenu valproata i konjugata pivalata (kao što su cefditoren pivoksil, adefovir dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin) treba izbegavati zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom odhipokarnitinemije). Pacijente kod kojih se istovremena primena ne može izbeći treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Terapija epilepsije

Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće osim ukoliko ne postoji alternativni drugi načinterapije za lečenje epilepsije.

Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena u reproduktivnom periodu osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (videti odeljke 4.3 i4.4).

Teratogenost i efekti na razvoj

Rizik od izloženosti valproatu tokom trudnoće

Upotrebljen valproat u monoterapiji i valproat u politerapiji koja uključuje druge antiepileptike, često su povezani sa neuspešnim ishodom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju povećan rizik od major kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i kod monoterapije i kod politerapije valproatom u poređenju sa populacijom koja nije bila izložena valproatu. Pokazalo se da valproat prolaziplacentarnu barijerui kodživotinja ikodljudi(videti odeljak5.2).

Kod životinja: teratogeni efekti su se ispoljili na miševima, pacovima i kunićima (videti odeljak 5.3)

Kongenitalne malformacije

Podaci dobijeni iz dve meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da oko 11% dece žena koje boluju od epilepsije a bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju major kongenitalne malformacije. To predstavlja veći rizik u odnosu na rizik od major malformacija u opštojpopulacijiza otprilike 2-3%.

Rizik od major kongenitalnih malformacija kod dece nakon in utero izlaganja politerapiji antiepileptičnim lekovima uključujući valproat je veći nego kod politerapije antiepileptičnim lekovima koja ne uključuje valproat. Ovaj rizik zavisi od doze u monoterapiji valproatom, a dostupni podaci sugerišu da je zavisan od doze i u politerapiji koja uključuje valproat. Međutim, granična doza ispod koje nepostojirizik, ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije neuralne cevi, dismorfizam lica, rascep usne i nepca, stenozu lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije ekstremiteta (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije koje uključuju različite telesne sisteme.

Izloženost valproatima in uteromože takođe dovesti do oštećenja sluha ili gluvoće usled malformacija uha i/ili nosa (sekundarni efekat) i/ili direktne toksičnosti na funkciju sluha. Slučajevi opisuju jednostranu i obostranu gluvoću ili oštećenje sluha. Nisu prijavljeni ishodi za sve slučajeve. U trenutku izveštavanja o ishodima, većina ispitanika se nije oporavila.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do malformacija oka (uključujući kolobom oka, mikroftalmus) koje su zabeležene zajedno sa drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

Neurorazvojni poremećaji

Izloženost valproatu in utero može imati štetne efekte na mentalni i fizički razvoj izložene dece. Čini se da je rizik od neurorazvojnih poremećaja (uključujući i rizik od autizma) zavisan od doze kada se valproat koristi kao monoterapija, ali granična doza ispod koje ne postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

11 od 19

Kada se valproat primenjuje u politerapiji sa drugim antiepileptičnim lekovima tokom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja kod potomaka su takođe značajno povećani u poređenju sa onima kod dece iz opšte populacije ili dece čije majke imaju epilepsiju ali nisu bile na terapiji.

Tačan period gestacije rizika za te štetne efekte je nepouzdan i mogućnost rizika bez obzira na to kada se tokom trudnoće javlja izloženost se ne može isključiti.

Kada se valproat upotrebljava u monoterapiji, studije kod predškolske dece pokazuju da 30-40% dece prethodno izložene valproatu in uteroimaju znake i simptome u ranom razvoju kao što su kašnjenje sa govoromi prohodavanjem, manjeintelektualne sposobnosti, oslabljene govorne veštine (govor i razumevanje) i problemi s pamćenjem. Koeficijent inteligencije (IQ) meren kod dece školskog uzrasta (6 godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosečno 7-10 bodova manjinego kod dece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod dece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ-a.

Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima.

Dostupni podaci dobijeni iz populacijske studije pokazuju da su deca prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra autističnih poremećaja (približno3 puta veći) i autizma u detinjstvu (približno5 puta veći) u poređenju sa neizloženompopulacijomu studiji.

Dostupni podaci dobijeni iz još jedne populacijske studije pokazuju da deca prethodno izložena valproatu in utero imaju veći rizikda razviju poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD)(približno1,5 puta veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

Ukoliko žena planira trudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni terapiju valproatom i razmotri druge adekvatne načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapijepre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.4). Ako prelazak na alternativninačin terapije nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o delovanju valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

Žene u drugom stanju

Valproat kao terapija epilepsije je kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući alternativninačin terapije(videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ukoliko žena koja je na terapiji valproatomzatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti kako bi se razmotrili drugi načini adekvatnog lečenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status epileptikus sa hipoksijom majke povlače poseban rizik od smrti i za majku i za nerođeno dete.

Ukoliko, uprkos poznatim rizicima za primenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja alternativne terapije u izuzetnim okolnostima trudnica mora da bude na terapiji valproatomza terapiju epilepsije, preporučuje se:

primena najmanjih efektivnih doza i podela dnevne doze valproata u više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primena formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih terapijskih formulacija kako bi se sprečile velike koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2).

Pacijentkinje čije su trudnoće izložene valproatu kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i savetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća. Specijalizovani prenatalni monitoring treba da se sprovodi kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cevi ili drugih malformacija. Suplementaciju folatima treba započeti pre trudnoće u odgovarajućoj dozi jer to može smanjiti rizik defekata neuralne cevi koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na to da se tako sprečava nastanak defekata u razvoju ili malformacija usled izloženosti valproatu.

Žene ureproduktivnomperiodu Lekovi koji sadrže estrogen

12 od 19

Lekovi koji sadrže estrogen, uključujućihormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati izlučivanje valproata, što može dovesti do smanjene koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Rizik kod novorođenčeta

U veoma retkim slučajevima zabeležena je pojava hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Prijavljeni su i slučajevi sa afibrinogenemijom koja može biti životno ugrožavajuća. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja vrednosti faktora vitamina K usled primene fenobarbitala i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kod novorođenčadi treba odrediti vrednosti trombocita, fibrinogena, test koagulacije i faktore koagulacije.

Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su majke uzimale valproat tokom trećeg trimestra trudnoće.

Slučajevi hipotiroidizma su prijavljivani kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.

Sindrom povlačenja (može biti udružen sa simptomima naročite agitacije, razdražljivosti, hiperekscitiranosti, drhtanjem, hiperkinezijom, poremećajima tonusa, tremorom, konvulzijama i poremećajima ishrane) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom poslednjeg trimestra trudnoće.

Dojenje

Valproat se u majčino mleko izlučuje u malim količinama, u koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod novorođenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji, primećeni su hematološki poremećaji (videti odeljak 4.8).

Mora se doneti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lekom Eftil, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrednosti testosterona su prijavljivani kod žena na terapiji valproatom (videti odeljak 4.8). Primena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak4.8). Disfunkcije plodnosti su u nekim slučajevima bile reverzibilne najmanje 3 meseca nakon prekida terapije. Ograničeni broj prijavljenih slučajeva ukazuje da se velikim smanjenjem doze može poboljšati funkcija plodnosti. Međutim, u nekim drugim slučajevima, reverzibilnost neplodnosti kod muškaraca je bila nepoznata.

Primena leka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mere da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u slučajevima primene antikonvulzivne politerapije ili udruženo sa benzodiazepinima (videti odeljak 4.5.).

Klasifikacija očekivanestope incidencije:

Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do < 1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000); Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (videti odeljake 4.4 i 4.6.).

Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji gingive(uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, bol u želucu, dijareja. Sva tri gore navedena neželjena dejstva se najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon

13 od 19

nekoliko dana nakon prekida terapije. Ovi simptomise mogu prevazići primenom leka Eftil u toku ili nakon obroka.

Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekada mogu biti sa smrtnim ishodomi zahtevaju rani prekid terapije (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema Veoma često: tremor

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije (napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov sindrom, ataksija, parestezija Retko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaji, diplopija

Sedacija je povremeno zabeležena, obično kada je lek u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na početku terapije u retkim prilikama i obično je prolazna.

* Retki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora, ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama bili su prijavljeni. Veoma retko su primećene encefalopatija i koma. Ovi slučajevi su često bilipovezani sa prevelikompočetnom dozom ili prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih antikonvulzivnih lekova, naročito fenobarbitala ili topiramata. Obično su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni familijarni i genetski poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe zabeleženi.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje telesne mase*

*Povećana telesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma policističnih jajnika, treba je pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Retko: hiperamonemija* (videti odeljak4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umerene hiperamonemije bez promene funkcije jetre mogu se javiti često i ne zahtevaju prekid terapije. Ipak se mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja svesti. Ukoliko se ovi simptomi jave tokom upotrebe leka Eftil, treba obustaviti terapiju.

Takođe je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima (videti odeljak 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti obavljanje dodatnih analiza.

Nepoznato: hipokarnitinemija (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija i / ili povećane vrednosti androgena),

Retko: hipotiroidizam(videti odeljak 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (videti odeljak 4.4) Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Laboratorijske vrednosti u krvnojslicise vraćaju na normalu po prekidu terapije.

Retko: depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih zrnaca, agranulocitozu, anemiju makrocita, makrocitozu.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili povećanjeprotrombinskog vremena su prijavljeni najčešćebez pratećih kliničkih znakova, a posebno pri primeni velikih doza (valproat ima inhibitorno dejstvo na drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja ili modrica je indikacija za povlačenje leka iobavljanje dodatnih ispitivanja (videti odeljak 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose, alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 meseci, iako kosa može biti drugačija nego ranije (jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Retko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem, sindrom

14 od 19

osipa usled primene leka praćenog eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Poremećaji mišićno –koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija igustina kostiju, osteopenija, osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Eftil. Mehanizam kojim valrpoat utiče na metabolizam kostiju nije identifikovan.

Retko: sistemski eritemski lupus (videti odeljak 4.2), rabdomioliza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke: Često: dismenoreja.

Povremeno: amenoreja.

Retko: sterilitet kod muškaraca (videtiodeljak4.6), policistični jajnici. Veoma retko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (videti odeljke 4.4 i 4.6), Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta: Retko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta: Često: urinarna inkontinencija Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Retko: enureza, tubulointersticijalni nefritis, reverzibilni Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih renalnih tubula, koji može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj pažnje*,

Retko: ponašanje koje odstupa od normalnog*, psihomotorna hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*, *Ova neželjena dejstva su prvenstveno primećena kod pedijatrijske populacije.

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene: Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Povremeno: pleuralna efuzija.

Ispitivanja:

Retko: smanjene vrednosi faktora koagulacije (najmanje jednog), poremećene vrednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su produženo protrombinsko vreme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, produženotrombinsko vreme, povećana INR vrednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe): Retko: mijelodisplastični sindrom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji može se porediti sa odraslima, ali neka neželjena dejstva su ozbiljnija ili se uglavnom javljaju u pedijatrijskoj populaciji. Posebno postoji rizik od ozbiljnog oštećenja jetre kod novorođenčadi i male dece, naročito mlađe od 3 godine. Mala deca su takođe u posebnom riziku od pankreatitisa. Ovi rizici se smanjuju kod većih uzratsa (videti odeljak 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećeno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i poremećaj učenja uglavnom se primećuju kod pedijatrijske populacije.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

15 od 19

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi spontanog i namernog predoziranja valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih terapijskih koncentracija, malo je verovatno da će se javiti bilo koji simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do 20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šokom.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je smrtnih slučajeva; iakose obično očekuje povoljan ishod.

Simptomi mogu biti različiti, a konvulzivni napadi su prijavljeni u prisustvu veoma velikihkoncentracija u plazmi (videti odeljak 5.2). Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane sa cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u formulaciji sa valproatom može dovesti do hipernatremije, u slučaju predoziranja.

U slučaju predoziranja valproatom može se razviti hiperamonemija, karnitin se može primeniti intravenskim putem kako bi se normalizovale vrednosti amonijaka.

Bolničko lečenje predoziranja treba da bude simptomatsko: ispiranje želuca, praćenje kardio-respiratorne funkcije. Hemodijaliza i hemoperfuzija se takođe uspešno koriste.

Nalokson je takođe korišćen u nekoliko izolovanih slučajeva. U slučaju ozbiljnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, derivati masnih kiselina ATC šifra: N03AG01

Mehanizam dejstva leka je najverovatnije potenciranje inhibitornog dejstva gama amino-buterne kiseline (GABA) preko dejstva na dalju sintezu ili metabolizam GABA.

U nekim in vitro studijama, je prijavljeno da valproinska kiselina može da stimuliše replikaciju HIV-a. Međutim ovaj uticaj je varijabilan, slabog intenziteta, verovatno nije dozno zavistan i nije potvrđen kod ljudi.

Transfer kroz placentu (videti odeljak 4.6).

Valproat prolazi placentarnu barijeru i kod ljudi i kod životinja:

Kod životinjskih vrsta, valproat prolazi placentu, u sličnoj meri kao i kod ljudi.

Kod ljudi, nekoliko publikacija proceniloje koncentraciju valproata u pupčanoj vrpci novorođenčadi pri porođaju. Koncentracija valproata u serumu u pupčanoj vrpci, koja predstavlja koncentraciju u fetusu, bila je slična ili nešto veća od koncentracije kod majki.

Poluvreme eliminacije valproata je 8 do 20 satii obično je kraće kod dece.

16 od 19

Koncentracije valproinske kiseline koje su potrebne za terapijsku efikasnost najčešće su u širokom rasponu od 40 do 100 mg/L (278 - 694 mikromola/L). Onezavise od vremena uzorkovanja i prisustva drugih lekova. Procenat slobodne frakcije je obično između 6 i 15% od ukupne koncentracije u plazmi. Rizik od pojave neželjenih dejstava raste sa porastom koncentracije u plazmi iznad terapijski efektivnih.

Farmakološko (terapijsko) dejstvo leka Eftil sirup ne mora da bude u strogoj korelaciji sa ukupnom koncentracijom leka ili sa koncentracijom slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (~40%), uglavnom putem enzima UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Pedijatrijski pacijenti

Deca uzrasta 10 godina i stariji i adolescenti imaju klirens valproata sličan onom koji je zabeležen kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod10 godina, sistemski klirens valproata varira u zavisnosti od uzrasta. Kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta do 2 meseca, klirens valproata je smanjen u poređenju sa odraslima i najmanjije neposredno nakon rođenja. U jednom delu naučne literature, poluvreme eliminacije valproata kod novorođenčadi uzrasta ispod dva meseca pokazalo je značajnu varijabilnost u rasponu od 1 do 67 sati. Kod dece uzrasta 2-10 godina klirens valproata je 50% veći nego kod odraslih.

Studije na životinjama pokazuju da in uteroizlaganje valproatu dovodi do morfoloških i funkcionalnih promena slušnog sistema pacova i miševa.

Valproat nije bio mutagen u bakterijama, niti u ćelijama mišjeg limfoma in vitroi nije izazvao aktivnost reparacije DNK u primarnoj kulturi hepatocita pacova. U in vivo studijama, međutim, pri testiranju u teratogenim dozama, rezultati su bili kontradiktorni u zavisnosti od puta primene. Posle oralne primene, glavnog puta primene kod ljudi, valproat nije izazvao niaberacije hromozoma u koštanoj srži pacova, niti dominantne letalne efekte na miševima. Nakon intraperitonealne izloženosti valproatu, kod glodara su zabeležene povećane učestalosti oštećenja DNK i hromozoma. Pored toga, zapažena je veća učestalost sestrinske hromatidne razmene (engl. sister-chromatid exchange - SCE) kod pacijenata sa epilepsijom koji su bili izloženi valproatu u poređenju sa zdravim ispitanicima koji nisu izloženi valproatu. Međutim, dobijeni su kontradiktorni rezultati pri poređenju podataka dobijenih od pacijenata sa epilepsijom koji su bili na terapiji valproatom ipacijenata sa epilepsijom koji nisu primali terapiju valproatom. Klinički značaj ovih nalaza na DNK/hromozomima nije poznat.

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama karcinogenosti ne pokazuju opasnost od karcinogenosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni efekti (malformacije više sistema organa) nakon primene valproata su zabeleženi na miševima, pacovima i kunićima. U objavljenoj literaturi zabeleženi su poremećaji u ponašanju kod prve generacije potomaka miševa i pacova nakon izloženosti in utero. Promene u ponašanju kod miševa primećene su i u 2. generaciji, dok su u 3. generciji miševa bile manje izražene, nakon akutnog in uteroizlaganja prve generacije teratogenim dozama valproata. Osnovni mehanizmi delovanja i klinički značaj ovih nalaza za ljude nisu poznati.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, prijavljeni su degeneracija/ atrofija testisa ili abnormalnost spermatogeneze i smanjenje težine testisa kod odraslih pacova i pasa nakon oralne primene u dozama od 400 mg/kg/dan odnosno 150 mg/kg/dan povezanim sa NOAEL za nalaze testisa od 270 mg/kg/dan kod odraslih pacova i 90 mg/kg/dan kod odraslih pasa.

Poređenje bezbednosnih granica zasnovanih na ekstrapolaciji vrednosti PIK na pacovima i psima ukazuju da možda i nema bezbednosnih granica.

Kod juvenilnih pacova, smanjenje težine testisa primećeno je samo pri dozama koje prelaze maksimalnu podnošljivu dozu (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promena. Nisu zabeleženi efekti na muške reproduktivne organe pri podnošljivim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na osnovu ovih podataka, juvenilne životinje nisu smatrane podložnijim nalazima na

17 od 19

testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U studiji plodnosti kod pacova, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije promenio reproduktivne performanse mužjaka. Međutim, neplodnost muškaraca je identifikovana kao neželjeni efekat kod ljudi (videti odeljke 4.6 i 4.8).

Natrijum-hidroksid;

Metilparahidroksibenzoat; Propilparahidroksibenzoat; Saharoza, rastvor 67%;

Sorbitol 70% (kristališući); Glicerol;

Aroma višnje, veštačka;

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana; Natrijum-hidroksid, koncentrovani;

Voda, prečišćena

Nisu poznate inkompatibilije.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka:28 dana, na temperaturi do 25°C.

Posle otvaranja, bočica se čuva na sobnoj temperaturi i sirup se može koristiti 28 dana. Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog (braon) stakla, hidrolitičke otpornosti (tip III). Boca je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa polietilenskim zaptivanjem. Sredstvo za doziranje je oralni graduisanišpric u miligramima.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od tamnog stakla, graduisani špric za doziranje i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Eftil, sirup sadrži aktivnu supstancu valproinsku kiselinu, koja pripada grupi lekova pod nazivom antiepileptici. Antiepileptici su lekovi za lečenje epilepsije (padavice).

Lek Eftil, sirup je namenjen za lečenje generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Epilepsija

• kod epilepsije, ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas.
• kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važne informacije za žene”).
• imate ili ste ranije imali alergiju (preosetljivost) na natrijum-valproat ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Eftil (videti odeljak ”Šta sadrži lek Eftil”). Znaci alergijske reakcije su osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica grla ili jezika;
• imate ili ste imali ranije Vi ili neko od članova Vaše porodice neko oboljenje jetre;
• bolujete od retkog oboljenja pod imenom porfirija (teško oboljenje metabolizma povezano sa povećanim stvaranjem crvenog krvnog pigmenta)
• imate genetsko oboljenje izazvano poremećajem na nivou mitohondrija (npr. Alpers-Huttenlocher sindrom)
• imate poremećaj metabolizma kao što je poremećaj ciklusa uree.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas nemojte uzimati lek. Ukoliko niste sigurni obratite se lekaru ili farmaceutu za savet.

Upozorenja i mere opreza

Kod malog broja ljudi koji se leče antiepilepticima, kao što je natrijum-valproat, mogu se javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se ovakve misli jave u bilo kom trenutku, odmah se obratite lekaru.

Deca i adolescenti starosti do 18 godina:

Lek Eftil sirup se ne preporučuje za lečenje manije kod ove grupe pacijenata.

Obratite se lekaru ili farmaceutu pre primene leka u slučaju da:

• imate dijabetes; ovaj lek može da utiče na rezultate testova urina,
• imate oboljenje bubrega; lekar Vam može propisati manju dozu leka Eftil,
• imate konvulzivne napade (epilepsiju), oboljenje mozga ili metabolički poremećaj koji utiče na mozak,
• imate urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, usled koga se u organizmu skuplja previše amonijaka,
• patite od oboljenja koje se naziva „sistemski eritematozni lupus (SLE)“ – oboljenje imunskog sistema koje pogađa kožu, kosti, zglobove i unutrašnje organe
• imate „nedostatak karnitin palmitoiltransferaze tip II“, koji povećava rizik od oštećenja mišića.
• ako u porodici imate genetski poremećaj koji izaziva mitohondrijalnu bolest.

Povećanje telesne mase:

Primena leka Eftil sirup može da izazove povećanje telesne mase. Posavetujte se sa lekarom o tome kako to može uticati na Vas.

Testovi krvi:

Vaš lekar će možda odlučiti da odradi laboratorijske testove krvi pre započinjanja terapije lekom Eftil sirup, kao i tokom same terapije.

Drugi lekovi i Eftil sirup

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Lek Eftil sirup može da utiče na dejstvo nekih lekova, ili drugi lekovi mogu da utiču na njegovo dejstvo.

Primenom sledećih lekova može se povećati mogućnost nastanka neželjenih dejstava, ukoliko se primenjuju zajedno sa lekom Eftil sirup:

• neki lekovi za lečenje bola i zapaljenja (acetilsalicilna kiselina), kao što je aspirin;
• neki drugi lekovi za lečenje konvulzivnih napada (epilepsije). Ovo podrazumeva lekove kao što je fenobarbiton, primidon, fenitoin, karbamazepin, topiramat, acetazolamid, lamotrigin, rufinamid i felbamat (videti odeljak 3 „Pacijenti koji primenjuju druge lekove za lečenje konvulzivnih napada“),
• lekovi koji sadrže kvetiapin, koji se koristi u terapiji shizofrenije ili bipolarnog poremećaja.

Lek Eftil sirup može da pojača dejstvo sledećih lekova:

• antikoagulanasa (kao što je varfarin),
• zidovudina koji se koristi za lečenje HIV infekcije,
• lekova za lečenje depresije,
• inhibitora monoamino oksidaze (MAOI), kao što su moklobemid, selegilin, linezolid,
• lekova za ublažavanje emocionalnih i mentalnih stanja, kao što su diazepam i olanzapin,
• propofola, leka koji se koristi za anesteziju,
• nimodipina.

Sledeći lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Eftil sirup:

• lekovi za prevenciju i lečenje malarije, kao što su meflokin i hlorokin,
• cimetidin za lečenje čira želuca,
• holestiramin koji se koristi za snižavanje koncentracije masnoće u krvi (holesterola).
• neki od lekova za lečenje infekcija (antibiotici), kao što su rifampicin i eritromicin,
• lopinavir i ritonavir – koji se koriste za lečenje HIV infekcije,
• posebno naglasite lekaru ukoliko uzimate lekove iz grupe karbapenema (antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija). Treba izbegavati istovremenu primenu karbapenema i valproinske kiseline, jer oni mogu umanjiti dejstvo natrijum-valproata.

Uzimanje leka Eftil sirup sa hranom, pićima i alkoholom

Ne preporučuje se uzimanje alkoholnih pića za vreme terapije.

Trudnoća,dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važni saveti za žene

Epilepsija

• Kod epilepsije, ne smete koristiti lek Eftil sirup ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas.
• Kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil sirup, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil sirup. Nemojte prestati sa primenom leka Eftil sirup ili kontracepcijom dok ne porazgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite.

Rizik kod primene valproata tokom trudnoće (nezavisno od bolesti u čijoj terapiji se koristi valproat)

• Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko planirate trudnoću ili ukoliko ste trudni.
• Valproat nosi rizik ukoliko se primenjuje tokom trudnoće. Što je veća doza to je veći rizik, iako svaka doza nosi određeni rizik. Uzimanje valproata može uzrokovati ozbiljne urođene mane tokom rasta i razvoja ploda i uticati na to kako se dete razvija.
• Prijavljene urođene mane uključuju spinu bifidu (anomaliju kičmene moždine, gde kosti nisu pravilno razvijene); deformitete glave i lica; malformacije srca, bubrega, mokraćnih puteva i polnih organa; oštećenja ekstremiteta.
• Kod žena koje uzimaju valproat tokom trudnoće postoji mnogo veći rizik od pojave anomalija kod deteta, koje treba lečiti, nego kod drugih žena. S obzirom na to da se valproat koristi već dugi niz godina, podaci ukazuju da će približno 10 dece na svakih 100 rođenih imati urođene mane. Kod žena koje nemaju epilepsiju, taj procenat iznosi 2-3 deteta na 100 rođenih.
• Procenjuje se da bi 30-40% dece predškolskog uzrasta, čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće, moglo imati poteškoća u ranom razvoju. Ta će deca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale dece, poteškoće sa govorom i pamćenjem.
• Postoji povećan rizik od spektra autističnih poremećaja kod dece izložene valproatu, a postoji i veća verovatnoća razvoja simptoma poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD).
• Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete zatrudneti, lekar Vam sme propisati valproat samo ako nijedna druga terapija ne deluje na Vas.
• Pre nego što propiše ovaj lek, lekar će Vam objasniti šta bi se moglo dogoditi Vašem detetu ako zatrudnite dok uzimate valproat. Ukoliko planirate trudnoću, nemojte prestati uzimati lek dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom i dok sa njim ne razmotrite plan za prelazak na neki drugi adekvatan način lečenja, ukoliko je to moguće.
• Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline, kada pokušavate da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od anomalije kičmene moždine i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa primenom valproata.

Izaberite i pročitajte situacije koje se odnose na Vas iz situacija opisanih u nastavku:

• POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL SIRUP
• UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU
• UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU
• UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I ZATRUDNELA SAM

POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL SIRUP

Ako je ovo prvi put da Vam je propisan lek Eftil Vaš lekar će Vam objasniti koji su rizici za još nerođeno dete ukoliko zatrudnite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu I možete da zatrudnite, morate da primenjujete efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupne terapije lekom Eftil sirup. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o efikasnim metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Trudnoća mora biti isključena pre početka lečenja lekom Eftil i potvrđena negativnim laboratorijskim testom za utvrđivanje trudnoće (test na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik.
• Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupne terapije lekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim efikasnim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete

vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.

• Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ako nastavite sa lečenjem lekom Eftil, ali ne planirate trudnoću morate da primenjuje efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupne terapije lekom Eftil. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupne terapije lekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas . Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ako planirate porodicu, prvo zakažite pregled kod svog lekara.

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil ni metode kontracepcije, sve dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom. Vaš lekar će Vas savetovati za dalje korake koje treba preduzeti.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme.

Lekar specijalista može sprovesti određene aktivnosti kako bi trudnoća prošla što lakše i kako bi rizik za Vas i Vašu bebu bio što manji.

Vaš lekar specijalista može da odluči da promeni dozu leka Eftil ili da pređite na drugi lek ili da prekinete terapiju lekom Eftil mnogo pre nego što zatrudnite – da bi bio siguran da je Vaše stanje stabilno.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća.

Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil sirup ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.
• Nemojte prestajati sa primenom metoda kontrole rađanja (kontracepcija) pre nego što razgovarate sa svojim lekarom i radite zajedno na planu kako bi osigurali da Vaše stanje bude pod kontrolom i da rizici za Vašu bebu budu smanjeni.
• Prvo zakažite pregled kod svog lekara. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Vaš lekar će pokušati da Vas prebaci na drugu efikasnu metodu lečenja ili da prekine terapiju lekom Eftil sirup mnogo pre nego što ostanete u drugom stanju.
• Zakažite hitni sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK EFTIL SIRUP I ZATRUDNELA SAM

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to ne kaže lekar, jer se Vaše stanje može pogoršati. Zakažite hitan sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni. Vaš lekar će Vas savetovati za sve dalje korake.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme.

U izuzetnim okolnostima kada je lek Eftil jedina dostupna opcija terapije tokom trudnoće, bićete pod strogim nadzorom lekara zbog praćenja Vaše osnovne bolesti i kako bi se držao pod kontrolom razvoj Vaše još nerođene bebe. Vi i Vaš partner možete ići na savetovanje i podršku u vezi sa trudnoćom tokom primene valproata.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna

kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća. Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Zakažite hitan sastanak sa svojim lekarom ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.
• Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to ne kaže lekar.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na lekara specijalistu sa iskustvom u lečenju epilepsije, tako da se mogu proceniti drugi efikasni načini terapije.
• Morate se detaljno upoznati sa mogućim rizicima kod primene leka Eftil sirup tokom trudnoće, uključujući oštećenje ploda i razvojne poremećaje kod dece.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave malformacija.

Obavezno pročitajte Vodič za pacijente koji ćete dobiti od svog lekara. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o Godišnjem obrascu procene rizika i zatražiti od Vas da ga potpišete i zadržite.

Dobićete i Karticu za pacijenta od svog farmaceuta kao podsetnik na rizik od primene valproata u trudnoći.

Dojenje

Lek Eftil sirup se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Međutim, ipak potražite savet Vašeg lekara o tome da li smete da dojite dete ili ne. Lekar će odlučiti o tome da li ćete prekinuti dojenje ili obustaviti /ili privremeno prekinuti sa primenom terapije, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za majku.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne preporučuje se upravljanje vozilom i rukovanje mašinama tokom primene leka Eftil sirup. Lek Eftil sirup može da izazove pospanost, naročito ako istovremeno uzimate druge lekove za lečenje epilepsije ili lekove koji povećavaju pospanost.

Lek Eftil sirup sadrži saharozu, sorbitol, metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat

Ovaj lek sadrži saharozu i sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek. Ako vam je lekar rekao da imate intoleranciju na određene šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Eftil sirup sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu da izazovu alergijske reakcije, čak i odložene, izuzetno i bronhospazam.

Jedan mL Eftil sirupa sadrži 8 mg natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Lek Eftil sirup uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Eftil sirup je namenjen za peroralnu primenu.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta. Dnevna doza se daje podeljeno u dve doze.

Doziranje

Uobičajeno doziranje je sledeće:

Odrasle osobe

Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg. Ukoliko ove doze nisu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Deca

LekEftil sirup je prikladnija formulacija za primenu kod dece mlađe od 11 godina u odnosu na drugi oralni farmaceutski oblik.

Deca telesne mase veće 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg telesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Uobičajena doza iznosi 20 mg/kg/dan. U težim oblicima bolesti doza može da se poveća, ali isključivo kod pacijenata kod kojih se prati koncentracija valproinske kiseline u krvi. Redovno kliničko praćenje i praćenje hematoloških parametara je neophodno kod dece kod koje su za kontrolu napada potrebne doze valproinske kiseline veće od 40 mg/kg/dan.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika valproinske kiseline je izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničeni klinički značaj. Shodno tome, doziranje kod starijih pacijenata se određuje na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije leka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka. Doza treba da se koriguje u skladu sa kliničkom slikom, jer praćenje koncentracije u plazmi može navesti na pogrešan zaključak, i da pokaže lažnu sliku (videti odeljak 5.2).

Devojčice, adolescenti, žene u reproduktivnom periodu i trudnice

Primenu leka Eftil treba da inicira i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u terapiji epilepsije. Terapiju treba započeti samo ako su drugi terapijski pristupi neefikasni ili se ne tolerišu, a odnos koristi i rizika treba pažljivo razmatrati prilikom svake redovne kontrole. Treba dati prednost propisivanju leka Eftil sirup kao monoterapiju u najnižoj efikasnoj dozi po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze kada se lek primenjuje za vreme trudnoće.

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil sirup, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproinske kiseline poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primene induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproinske kiseline. Ukoliko se valproinska kiselina primenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doziranje barbiturata treba smanjiti..

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko merenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, merenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Eftil sirup nego što treba

Predoziranje lekom Eftil sirup može da bude opasno. Ukoliko mislite da ste uzeli veću dozu leka, ili je neko drugi slučajno uzeo veću dozu leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, mogu se javiti sledeći znaci: mučnina, povraćanje i vrtoglavica.

Ukoliko dođe do težeg predoziranja simptomi su: suženje zenica, slabost u mišićima ili slabi refleksi, otežano disanje, glavobolja, konvulzivni napadi, stanje konfuzije, gubitak pamćenja, promena u ponašanju i gubitak svesti.

Prijavljeno je i nekoliko slučajeva intrakranijalne hipertenzije usled cerebralnog (moždanog) edema.

Ukoliko ste uzeli više sirupa nego što je trebalo ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi

Ako ste zaboravili da uzmete lek Eftil sirup

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu leka, uzmite je što je pre moguće. Međutim, ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Eftil sirup

Čak i ako se dobro osećate, nemojte prestati da uzimate lek bez konsultacije sa lekarom. Važno je da se pridržavate uputstva koje Vam je dao Vaš lekar.

Vaš lekar će Vas savetovati kada da prestanete sa terapijom. Nikada ne prekidajte naglo primenu leka Eftil sirup, jer može doći do ponovne pojave epileptičnih napada.

Testovi

Vodite računa da redovno dolazite na kontrole koje Vam je savetovao Vaš lekar. One su veoma značajne, jer Vam može biti neophodno prilagođavanje doze.

Tokom terapije lekom Eftil sirup može doći do promene vrednosti enzima jetre u laboratorijskim testovima krvi, što može da ukazuje na izmenjenu funkciju jetre.

Ukoliko idete u bolnicu ili na pregled kod drugog lekara ili stomatologa, naglasite da uzimate lek Eftil sirup.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja neželjenih dejstava prema učestalosti i klasi sistema organa:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Posavetujte se odmah sa Vašim lekarom ili farmaceutom u koliko osetite bilo koje od navedenih dejstava:

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite neki od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata - možda vam treba hitna medicinska pomoć ukoliko se jave:

• Alergijska reakcija. Znaci mogu uključivati: osip, bol u zglobovima, groznicu (sistemski eritematozni lupus), oticanje ili probleme sa disanjem, oticanje očnih kapaka, usana, lica, grla ili jezika. Ruke, stopala ili genitalije takođe mogu biti zahvaćeni. Ozbiljnije alergijske reakcije mogu dovesti do uvećanja limfnih žlezda kao i oštećenjem drugih organa.
• Tokom primene leka može doći do problema u smislu poremećaja funkcije jetre i pankreasa, mogu se pokazati kao iznenadna bolest koja može da se desi u prvih šest meseci lečenja. Ovo se dešava kod vrlo malog broja ljudi koji uzimaju Eftil sirup. Simptomi ovog stanja su česti osećaj mučnine i mučnina, bol u stomaku, uključujući vrlo jak bol u gornjem delu stomaka, opšta slabost, zamor, pospanost, žutica (žuta prebojenost kože i beonjača), gubitak apetita, otoci (naročito nogu i stopala, ali može uključivati i druge delove tela), pogoršanje Vašeg opšteg zdravstvenog stanja. Vaš lekar Vam može reći da prestanete sa primenom leka Eftil sirup odmah ako imate ove simptome.
• Problemi sa bubrezima. Znaci mogu uključivati gubitak apetita, osećaj mučnine i mučninu, gubitak svesti
• Kožni osip ili kružne promene na koži oivičene crvenim prstenom sa bledim centrom koji može biti ispunjen tečnošću ili može svrbeti. Osip može da se pojavi posebno na dlanovima ili donjem delu stopala. To bi mogli biti znaci ozbiljne alergije na lek koji se zove "eritema multiforme"
• Rasprostranjen osip sa plikovima i guljenjem kože, naročito oko usana, nosa, očiju, genitalija, praćeni simptomima poput gripa i groznice, upućuju da ovo može biti stanje koje se naziva "Stevens-Johnson –ov sindrom"
• Ozbiljan rasprostranjen osip sa plikovima i guljenjem kože na većem delu tela sa pojavom velikih rana, praćen osećajem opšte slabosti, bolesti, groznicom, jezom i bolovima u mišićima. Ovo može biti stanje koje se naziva "Toksična epidermalna nekroliza"
• Retko su prijavljivani slučajevi poremećaja na kostima, npr. da kosti postaju krhke (osteopenija), smanjenje mase kostiju (osteoporoza) i prelomi kostiju (frakture). Posavetujte se sa Vašim lekarom ako ste na dugotrajnoj terapiji sa antiepileptičnim lekom, ako patite od osteoporoze ili uzimate kortikosteroide.
• Lakše dobijate modrice i češće imate infekcije nego obično. To bi moglo biti stanje koje se naziva "trombocitopenija". Ovo se takođe može dogoditi zbog pada broja belih krvnih ćelija, depresije koštane srži ili drugih stanja koja utiču na broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita (pancitopenija) ili zgrušavanje krvi
• Problemi sa koagulacijom krvi (krvarenje duže nego normalno), modrice ili krvarenje bez razloga
• Promene raspoloženja, gubitak pamćenja, stanje konfuzije, nedostatak koncentracije i dubok gubitak svesti (koma)
• Poremećena aktivnost štitaste žlezde, može izazvati umor ili povećanje telesne mase (hipotiroidizam)
• Otežano disanje i bol zbog zapaljenja pluća (pleuralni izliv)

Obavestite svog lekara što je pre moguće ako imate neki od sledećih neželjenih efekata:

• Promene u ponašanju, uključujući i napetost, ponekad i agresiju, hiperaktivnost i neobično ili neprimereno ponašanje. Ovo je verovatnije ako se istovremeno koriste lekovi kao što su fenobarbital i topiramat ili ako je doza leka Eftil sirup visoka ili je iznenada povećana
• Promene količine amonijaka u krvi. Simptomi ovog stanja su mučnina, problemi sa ravnotežom i koordinacijom pokreta, osećaj letargije ili smanjene budnosti
• Povremeno se može javiti gubitak sposobnosti kontrolisanja voljnih pokreta i nevoljno drhtanje tela (tremor), da ste usporeni ili nestabilni u uspravnom položaju
• Stanje konfuzije i letargije,koje prelazi ponekada u obamrlost, zbunjenost sa gubitkom svesti a može biti praćeno i halucinacijama ili bez njih
• Plikovi po koži koji se ljušte
• Brzo, nekontrolisano kretanje očiju
• Ako se osećate depresivno ili imate halucinacije, gubitak apetita, mučninu, imate osip oko očiju, nosa i usta. To bi mogli biti znaci nedostatka biotina

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana, ili ako primetite neželjene efekte koji nisu navedeni u ovom uputstvu:

• Mučnina, povraćanje, crvenilo, otok ili krvarenje desni, otok sluzokože usta ili usana, bol u stomaku ili dijareja, naročito na početku terapije. Primena leka uz obrok može umanjiti ove tegobe.
• Nesvestica
• Mučnina
• Sedacija
• Ekstrapiramidalni poremećaji
• Gubitak sluha
• Problemi sa kožom kao što je osip. To se retko dešava, ali češće kod ljudi koji takođe uzimaju i lamotrigin
• Gubitak kose koji je obično reverzibilan. Kada ponovo poraste kosa može biti kovrdžavija nego pre
• Promene na kosi (boja/ tekstura/ rast)
• Kožni osip izazvan suženjem ili blokadom krvnog suda usled zapaljenja (vaskulitis)
• Prijavljene su pojave gubitka ili poremećaja menstrualnog ciklusa, pojačan rast dlaka kod žena, akne ili preterano masna koža.
• Povećanje grudi kod muškaraca
• Neplodnost kod muškaraca
• Oticanje stopala i nogu (edem)
• Povećanje telesne mase - jer se apetit može povećati
• Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta
• Problemi sa bubrezima, nekontrolisano mokrenje u krevetu ili povećana potreba za uriniranjem
• Glavobolja
• Agresija, agitacija, poremećaj pažnje, abnormalno ponašanje, nemir, hiperaktivnost i poremećaj učenja
• Peckanje ili utrnutost ruku i stopala
• Bolni u mišićima i tamna prebojenost urina (rabdomioliza)
• Osećaj hladnoće, hladnoća ili bleda koža, osećaj beskorisnosti i umor (hipertermija)

Testovi krvi

Lek Eftil sirup može da utiče na promenu vrednosti enzima jetre, soli ili šećera u krvi ili urinu. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eftil sirup, posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: sirup je stabilan 28 dana ako se čuva na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su:

100 mL sirupa sadrži: valproinska kiselina 5,0 g

Pomoćne supstance su:

natrijum-hidroksid; metilparahidroksibenzoat; propilparahidroksibenzoat; saharoza, rastvor 67%; sorbitol 70% (kristališući); glicerol; aroma višnje, veštačka; hlorovodonična kiselina, koncentrovana; natrijum- hidroksid 30%; voda, prečišćena.

Kako izgleda lek Eftil sirup i sadržaj pakovanja

Bistra sirupasta tečnost, svetlo žute boje, karakterističnog mirisa na višnju. Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog (braon) stakla, hidrolitičke otpornosti tip III.

Boca je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa polietilenskim zaptivanjem. Sredstvo za doziranje je oralni špric graduisan u miligramima.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od tamnog stakla i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

UNITER LIQUID MANUFACTURING-COLOMIERS

1-3, Allee de la Neste, ZI d'En Sigal, Francuska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-05225-17-001 od 18.09.2018.