Dipleksil® 250mg gastrorezistentna tableta

Terapija maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja kada je terapija litijumom kontraindikovana ili se teško podnosi. Nastavak terapije posle manične epizode se može razmotriti kod pacijenata kod kojih je terapija akutne manije valproat-seminatrijumom bila uspešna.

1 od 14

Pacijenti koji su prethodno lečeni valproinskomkiselinom treba da započnu terapiju istom dnevnom dozom i režimom doziranja. Kada se pacijent stabilizuje novim lekom, može se uspostaviti režim doziranja od 2 do 3 doze dnevno.

Učestalost neželjenih reakcija može biti povezana sa doziranjem (naročito u slučaju povišenih vrednosti enzima jetre). Potrebno je razmotriti koliko je korisno kontrolisati napade većim dozama u odnosu na veću učestalost neželjenih reakcija.

Progresivno povećavanje doze leka može uticati na koncentraciju fenitoina u krvi (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa gastrointestinalnim tegobama preporučuje se uzimanje leka tokom obroka, započinjanje lečenja malom dozom i postupno povećavanje doze.

Manične epizode u bipolarnomporemećaju

Odrasli:

Dnevnu dozu treba da odredi i kontroliše lekar specijalista sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja, svakom pacijentu pojedinačno.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Dodatno, u kliničkim ispitivanjima početna doza od 20 mg valproata/kg telesne mase je takođe pokazala prihvatljiv bezbednosni profil. Dozu treba povećavati tako da bi se najbrže moguće postigla najmanja terapijska doza koja daje željeni klinički efekat. Dnevnu dozu treba podešavati u zavisnosti od kliničkog odgovora, kako bi se odredila najmanja efektivna doza individualno za svakog pacijenta.

Prosečna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg ovog leka. Pacijente koji dobijaju dnevne doze veće od 45 mg/kg/dan potrebno je pažljivo pratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi individualno svakom pacijentu, uz primenu najmanje efektivne doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Dipleksil u lečenju maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju nije procenjivana kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Devojčice i žene u reproduktivnom dobu

Lečenje lekom Dipleksil mora da započne i nadzire lekar specijalista sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Valproat se kod devojčica i žena u reproduktivnom periodu sme primenjivati samo ako druge terapije nisu efikasne ili ako ih pacijentkinja ne podnosi.

Valproat se propisuje i izdaje u skladu sa Programom prevencije trudnoće kod upotrebe valproata (odeljak 4.3 i 4.4).

Valproat je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka, ili povećanje doze leka kod pacijenata na hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (videti odeljak 4.9). Doziranje treba prilagoditiu skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta (videti odeljak 4.4).

Način primene

2 od 14

Tablete su namenjene za oralnu upotrebu.

Tablete treba progutati cele, sa vodom. Ne smeju se usitnjavati, ni žvakati.

Primena leka Dipleksilje kontraindikovan u sledećim situacijama:

preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; oboljenje jetre (akutno ili hronično) ili značajno oslabljena funkcija jetre;

kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju poremećajena nivou mitohondrija, koji su izazvani mutacijama nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher-ovsindrom ili kod dece mlađe od dve godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (videti odeljak 4.4).

tokomtrudnoće(videti odeljke4.4 i 4.6).

kodžena ureproduktivnom periodu, osim ukoliko su ispunjeni uslovi programa prevencije trudnoće (videti odeljke4.4 i 4.6)

Analiza krvi

S obzirom na prethodno opisaneslučajeve trombocitopenije, inhibicije sekundarne faze agregacije trombocita i poremećaje parametara koagulacije, pre početka lečenja iperiodično tokom terapijepreporučuju se laboratorijske provere parametara koagulacija i broja trombocita, naročito ako se pacijent mora podvrgnuti hirurškoj intervenciji.

U slučaju pojave modrice, krvarenja ili drugih promena u hemostazi/koagulaciji, potrebno je smanjiti dozu leka ili prekinuti lečenje.

Hiperamonemija

Zabeležena jehiperamonemija sa ili bez letargije i kome, koja se može javiti i u odsustvu poremećaja rezultata testova funkcije jetre. Ukolikodođe do kliničkiznačajnog razvoja, primenu leka treba prekinutu.

Zbog mogućih interakcija valproata sa istovremeno primenjenim antiepilepticima potrebno je redovno proveravati koncentracije drugih lekova u plazmi, naročito na početku terapije(videti odeljak 4.5).

Valproat se delimičnoeliminiše putem urina, kao keto metabolit, što može dati lažnopozitivne rezultate kod laboratorijskih analiza urina za određivanje ketonskih tela.

Postojeizveštaji o izmenjenim rezultatima testova funkcije štitne žlezde povezanimsa primenom valproata, iako nije poznat njihov klinički značaj.

Teško oštećenjefunkcije jetre

Kod pacijenata koji su primili valproinsku kiselinu javila se insuficijencija jetre sa smrtnim ishodom.

U većinislučajeva ovakva oštećenja funkcije jetre pojavljuju setokom prvih 6 meseci terapije. Ozbiljnoj ili hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom mogu prethoditi nespecifični simptomi kaošto su astenija, malaksalost, letargija, edem lica, anoreksija i povraćanje. Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se otkrili ovi simptomi. Zato se preporučuje da se urade testovi funkcije jetre pre terapijei u čestim intervalima tokom terapije, naročitotokom prvih 6 meseci. Dodatno se preporučuje i pažljiva procena istorije bolestikao i klinički pregled.

Poseban rizik mogu imati pacijenti koji uzimaju nekoliko antikonvulzivnih lekova istovremeno, deca, pacijenti sa urođenim metaboličkim poremećajima, pacijenti sa teškim napadima praćenimmentalnom retardacijom kao i pacijenti sa organskim oboljenjima mozga.

Iskustvo je pokazalo da su pacijenti sa najvećim rizikom od hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom mala deca mlađa od 2 godina, naročito ona sa prethodno navedenimstanjima. Kod ovih pacijenata lek Dipleksil treba propisati kao monoterapiju i savetuje se kliničko praćenje. Odnos koristi i rizika treba pažljivo razmotriti. Učestalost hepatotoksičnosti značajno je smanjena i progresivno opada sa godinama bolesnika.

3 od 14

U slučaju sumnje ili dokazanogporemećaja funkcije jetre, primenu leka odmah treba prekinuti. U nekim slučajevima oboljenjejetre je napredovaloiako je terapija prekinuta.

Program prevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i deca koja su in utero bila izložena valproatu imaju veliki rizik od kongenitalnih malformacija i nurorazvojnih poremećaja (videti odeljak 4.6).

Lek Dipleksil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

tokom trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.6).

kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko su ispunjeni uslovi programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Uslovi Programa prevencije trudnoće: Lekar koji propisuje lek mora:

proceniti pojedinačne okolnosti svakog slučaja i uključitipacijentkinju u diskusiju, kako bi se osiguralo njeno učestvovanje, razmotriti terapijske mogućnosti i obezbediti da razume rizike i mere potrebne za minimizaciju rizika;

proceniti potencijalza nastanak trudnoće kod svih pacijentkinja;

biti siguran da je pacijentkinja razumela i prihvatila važnost rizika od urođenih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i opseg tih rizika za decu izloženu valproatu in utero;

biti siguran da pacijentkinja razume potrebu sprovođenja testova na trudnoću pre početka lečenja i tokom lečenja, prema potrebi;

biti siguran da je pacijentkinja dobila savet u vezi sa korišćenjem kontracepcije, i da je sposobna da se pridržava zahteva za primenu efikasnih mera kontracepcije (za dodatne detalje molimo videti deo o kontracepciji u nastavku ovog uokvirenogupozorenja), bez prekida tokom celokupnog trajanja lečenja valproatom;

biti siguran da pacijentkinja razume značaj potrebe redovne (barem jednom godišnje) procene terapije od strane lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsijeilibipolarnog poremećaja;

biti siguran da pacijentkinja razume da treba da se obrati svom lekaru što pre ako planira trudnoću, kako bi se obezbedila pravovremena procena stanja i prelazak na lečenje drugom odgovarajućom terapijom pre začeća i pre nego što se prekine kontracepcija;

biti siguran da pacijentkinja razume da je u slučaju trudnoće potrebno da se odmah obrati svom lekaru; biti siguran da pacijentkinja dobije vodič za pacijente;

biti siguran da je pacijentkinja potvrdila da razume opasnost i potrebne mere predostrožnosti u vezi sa primenom valproata (Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti sa rizikom).

Ovi uslovi se takođe odnose na žene koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim ako lekar smatra da postoje izuzetni razlozi koji ukazuju na to da nema rizika od trudnoće.

Devojčice

Lekar koji propisuje lek mora biti siguran da roditelji/ staratelji devojčica razumeju potrebu da se obrate lekaru specijalisti nakon što devojčica koja se leči valproatom dobije prvu menstruaciju.

Lekar koji propisuje lek mora da obezbedi da roditelji/ staratelji devojčica nakon prve menstruacije dobiju sveobuhvatne informacije o rizicima urođenih malformacija i neurorazvojnih poremećaja, uključujući i obim tih rizika za decu koja su izložena valproatu in utero.

Kod pacijentkinja nakon prve menstruacije, lekar specijalista koji propisuje lek mora jednom godišnje ponovo da proceni potrebu za lečenjem valproatom i razmotri druge mogućnosti lečenja. Ako je lečenje valproatom jedino odgovarajuće, potrebno je razgovarati o potrebi korišćenja efikasne kontracepcije i o svim drugim uslovima programa prevencije trudnoće. Lekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći kako bi devojčice prebacio na drugo odgovarajuće lečenje pre nego što odrastu.

4 od 14

Test na trudnoću

Trudnoća mora biti isključena pre započinjanja lečenja valproatom. Kod žena u reproduktivnom periodu ne sme se započeti lečenje valproatom bez negativnog nalaza testa na trudnoću (test na trudnoću na uzorku plazme) koji je potvrdio lekar, a kako bi se izbegla neželjena upotreba leka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasnu kontracepciju bez prekida tokom celokupnog vremena lečenja valproatom. Pacijentkinjama se moraju obezbediti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti da zatraže savet o kontracepciji ako ne koriste efikasne metode kontracepcije. Treba koristiti najmanje jednu efikasnu metodu kontracepcije (po mogućnosti oblik kontracepcije nezavisan od korisnika, kao što je intrauterini uložak ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije uključujući i barijernu metodu. Prilikom izbora metode kontracepcije potrebno je proceniti pojedinačne okolnosti svakog slučaja i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi se obezbedilo njeno učestvovanje i pridržavanje odabranih mera. Čak i ako pacijentkinja ima amenoreju, mora pratitisve savete o efikasnojkontracepciji.

Godišnjeprocene lečenja od strane lekara specijaliste

Lekar specijalista mora najmanje jednom godišnje da proceni da li je lečenje valproatom najbolji izbor za pacijentkinju. Lekar specijalista treba da razgovara sa pacijentkinjom o sadržaju iz Godišnjeg obrasca potvrde o upoznatosti sa rizikom na početku lečenja i kod svake godišnje procene, i da obezbedi da pacijentkinja razumenjegov sadržaj.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju bipolarni poremećaj, ukoliko žena planira trudnoću, mora se konsultovati sa lekarom specijalistom za lečenje bipolarnog poremećaja, a lečenje valproatom mora se prekinuti i ukoliko je potrebno zameniti sa drugim odgovarajućim lečenjempre začeća i pre prekida kontracepcije.

U slučaju trudnoće

Ukoliko žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti zbog ponovne procene lečenja valproatom i razmatranja drugih odgovarajućih mogućnosti lečenja. Pacijentkinje koje su izložene valproatu u trudnoći i njihovi partneri moraju se uputiti specijalisti sa iskustvom u teratogenim poremećajima za procenu i savetovanje vezanoza izloženost u trudnoći (videti odeljak 4.6).

Farmaceut mora biti siguran

da je pacijentkinja dobila Karticu za pacijentkinju uz svako izdavanje leka i da pacijentkinja razume njen sadržaj.

da su pacijentkinje dobile savet da ne prekidaju lečenje valproatom i da se odmah obrate lekaru specijalisti u slučaju sumnje na trudnoću ili planiranja trudnoće.

Edukativni materijali

Kako bi se pomoglozdravstvenim radnicima i pacijentkinjama u izbegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet obezbedio je edukativne materijalekako bi dodatno naglasio upozorenja i pružio smernice vezano za primenu valproata kod žena u reproduktivnom periodu i pojedinostiprograma prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje i kartica za pacijentkinje treba da se obezbede svim ženama u reproduktivnom periodu koje se leče valproatom.

Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti sa rizikom treba koristiti na početku lečenja valproatom od strane lekara specijaliste.

Suicidalne ideje i ponašanje

Prijavljeni su slučajevi suicidalnihideja i ponašanja kod pacijenata lečenih antiepilepticima za nekoliko indikacija. Meta-analiza rezultata randomizovanih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja upotrebe

5 od 14

antiepileptika je takođe pokazala malo povećanjerizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat pa dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za valproat.

S obzirom na navedeno, pacijente treba nadzirati zbogznakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijente (i njihove staratelje) treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja.

Karbapenemi

Istovremena upotreba valproinske kiseline/natrijum-valproata i karbapenema se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa poznatimporemećajem na nivou mitohondrija ili sumnjom na ovaj poremaćaj

Valproat može podstaći ili pogoršati kliničke znake osnovnog poremećaja na nivou mitohondrija uzrokovanog mutacijama mitohondrijalne DNK kao i nuklearnog gena koji kodira za POLG. Posebno, prijavljeni su viši stepeni akutne insuficijencije jetre izazvane valproatom i smrti povezane sa jetrom kod pacijenata sa naslednim neurometaboličkim sindromima, uzrokovanim mutacijama u genu za mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher-ovimsindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenta sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa POLG-om, koji uključuju, ali nisu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalnu, miokloničnu), kliničku sliku epileptičnog statusa, zaostajanje u razvoju, psihomotornu regresiju, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa okcipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkompraksom za dijagnostičku procenu ovakvih poremećaja (videti odeljak 4.3).

Sistemski eritemskilupus

Iako je pojava poremećaja imunskog sistema retko prijavljena tokom primene valproata, treba proceniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritemskimlupusom (videti odeljak 4.8).

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete

Ovaj leksadržiboju Sunset yellow(E110) koja može izazvati alergijskereakcije.

Ovaj proizvod sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete

Ovaj leksadrži boje Carmoisine (E122) i Ponceau 4R (E124) koje mogu izazvati alergijskereakcije. Ovaj leksadrži37,0 mg natrijuma po tableti što odgovara 1,85% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Valproat možepojačati depresorno delovanje alkohola na centralni nervni sistem (CNS).

Istovremena primena valproata sa drugim lekovima koji se u velikoj merivezuju za proteine plazme (npr. acetilsalicilna kiselina, karbamazepin, dikumarol i fenitoin) može dovesti do promene koncentraciju leka u serumu. Postoje dokazi da valproat može uzrokovatipovećanje koncentracije fenobarbitala u serumu oštećenjemnerenalnog klirensa. Ovaj fenomen može dovesti do ozbiljne depresijecentralnog nervnog sistema. Takođe je zabeleženo da kombinacija valproata i fenobarbitala uzrokuje depresiju centralnog nervnog sistema, alibez značajnog povećanja koncentracije barbiturata ili valproata u serumu.

Svepacijente koji istovremeno primaju terapiju barbituratima treba pažljivo pratiti zbog neurološke toksičnosti, smanjujući dozu barbiturata prema potrebi. Primidon se metaboliše u barbiturat,istoga takođe može biti uključen u sličnu ili identičnu interakciju.

Zabeležene su promene koncentracije fenitoina u serumu pri istovremenoj primeni. Takođe, primećeno je i povećanje i smanjenje koncentracije fenitoina sa daljim povećanjem. Dodatno, primećeno je smanjenje ukupnog serumskog fenitoina sa povećanjem koncentracijeslobodnog fenitoina u odnosu na koncentraciju vezanogza proteine. Dozu fenitoina treba prilagoditi u skladu sa kliničkomsituacijom.

6 od 14

Istovremena primena valproata i klonazepama može izazvati apsans napade.

Postoje neuverljivi dokazi o uticaju valproata na koncentraciju etosuksimida u serumu. Pacijente koji primaju valproat i etosuksimid, istovremeno sa drugim antikonvulzivima, treba pažljivo nadzirati zbog promena u koncentracijama oba leka u serumu.

Preporučuje se oprez kada se valproat primenjuje istovremeno sa lekovima koji utiču na koagulaciju (npr. acetilsalicilna kiselina ivarfarin). (videti odeljak 4.8).

U nekim slučajevima jeutvrđena povezanost između primene određenih antiepileptika (valproat-seminatrijum ima takođe antiepileptično delovanje)i izostanka efikasnosti oralnih kontraceptiva. Jedno od objašnjenja za navedenu interakciju zasniva se na činjenicida je većina antiepileptika induktor enzima i da stoga smanjuju koncentracije steroidnih hormona u plazmi, što posledično dovodi do neuspešneinhibicije ovulacije. Valproat nije induktor enzima i stoga ne uzrokuje smanjenje koncentracije steroidnih hormona. Komparativne kliničke studije su pokazale da je valproat jedini antiepileptik koji ne utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Kod istovremene primene sa karbapenemima prijavljeno je smanjenje koncentracije valproata u krviod 60-100% u toku dva dana. Zbog brzog početka i obima sniženja, istovremena primena karbapenema kod pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini ne smatra se prihvatljivomi treba jestoga izbegavati (videti odeljak 4.4).

Lečenje bipolarnog poremećaja

Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće

Valproat je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu osim ako su ispunjeni uslovi programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Rizik izloženosti valproatu u trudnoći

I monoterapija valproatomi politerapija valproatom su povezani sa poremećenim ishodom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju da je antiepileptična politerapija koja uključuje valproat povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija od monoterapije valproatom.

Kongenitalne malformacije

Podaci dobijeni iz meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da 10,73% dece žena koje boluju od epilepsije, koje su bileizložene monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju kongenitalne malformacije(95% interval pouzdanosti: 8,16-13,29). To predstavlja veći rizik od velikih malformacija nego za opštu populaciju, za koje je rizik oko2-3%. Rizik zavisi od doze, ali se može utvrditi granična doza ispod koje ne postoji rizik.

Dostupni podaci pokazuju povećanu učestalost manjih i većih malformacija. Najčešći tipovi malformacija uključuju defekte neuralne cevi, facijalni dismorfizam, rascep usne i nepca, kraniostenozu, srčane, bubrežne i urogenitalne defekte, defekte udova (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije koje zahvataju različitesisteme organa.

Teratogenost i uticaj na razvoj

Podaci su pokazali da izloženost valproatu u materici može imati štetne efekte na psihički i fizički razvoj izložene dece. Čini se da je rizik zavisiod doze, ali se na osnovu dostupnih podataka ne može utvrditi granična doza ispod koje ne postoji rizik. Nije poznato tačno gestacijsko razdoblje u kojem su ti rizici prisutni pa se ne može isključiti mogućnost postojanja rizika tokom čitave trudnoće.

Studije sprovedene kod dece predškolskog uzrasta koja su u materici bila izložene valproatu pokazuju da do 30-40% dece ima kašnjenja u ranom razvoju kao što su kasniji početak govora i hodanja, manje intelektualne sposobnosti, slabe govorne veštine (govor i razumevanje) iprobleme sa pamćenjem.

7 od 14

Koeficijent inteligencije (IQ) meren kod dece školskog uzrasta (6 godina) sa anamnezom izloženosti valproatu u materici bio je u proseku 7-10 bodova manji nego kod dece koja su bila izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoje dokazi da rizik od intelektualnog oštećenja kod dece izložene valproatu može biti nezavisan od koeficijenta intelegencije.

Ograničeni su podaci o dugoročnim ishodima.

Dostupni podaci pokazuju da su deca izložena valproatu u materici pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja iz autističnog spektra (približno tri puta) i dečijeg autizma (približno petostruko) u poređenju sa opštom ispitivanom populacijom.

Ograničeni podaci ukazuju da deca izložena valproatu u materici mogu imati veću verovatnoću od razvoja simptoma poremećaja pažnje/hiperaktivnosti(ADHD).

In utero izloženost valproatu može rezultirati malformacijama oka (uključujući kolobome, mikroftalmus) koje su prijavljene u kombinaciji s drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

Devojčice i žene u reproduktivnomperiodu(videti prethodni tekst i odeljak 4.4)

Ukoliko žena planira trudnoću

Za indikaciju bipolarnog poremećaja, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja mora ponovo da proceni lečenje valproatom, prekine lečenje ili po potrebi prevede pacijentkinju na drugu odgovarajuću terapiju pre začeća i pre prekida kontracepcije.

Trudnice

Valproat je kontraindikovana za lečenjebipolarnog poremećaja u trudnoći.

Ako žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti kako bi se razmotrile druge odgovarajuće mogućnostilečenja.Tonično klonični napadi i status epileptikus praćen hipoksijom kod majke tokom trudnoće mogu predstavljati poseban rizik od smrti za majku i nerođeno dete.

Ako, uprkos poznatim rizicima za primenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja druge odgovarajuće terapije, u izuzetnim okolnostima trudnica mora nastaviti lečenje epilepsije valproatom, preporučuje se:

primena najmanjih efektivnih doza i podela dnevne doze valproata u nekoliko manjih doza koje treba uzimatitokom dana. Formulacija sa produženim oslobađanjem mogla bi biti prikladnija od ostalih formulacija kako bi se izbegle velike koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2).

Sve pacijentkinje koje su izložene valproatu u trudnoćii njihovi partneri moraju se uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u teratogenim poremećajima radi procene i savetovanja. Potrebno je uvesti specijalizovano prenatalno praćenje kako bi se otkrila moguća oštećenja neuralne cevi ili druge malformacije. Suplementacija folnom kiselinompre trudnoće mogla bi smanjiti rizik od oštećnja neuralne cevi, koja se može pojaviti u svim trudnoćama. Međutim, dostupni podaci ne upućuju na to da ona sprečava urođene maneili malformacijeuzrokovane izlaganjem valproatu.

Rizici kod novorođenčadi

Veoma retko su prijavljeni slučajevi hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majke primale valproat tokom trudnoće. Ovaj hemoragijskisindrom je povezan sa trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Takođe je prijavljena afibrinogenemija koja može biti sa smrtnim ishodom. Međutim, ovaj sindrom se mora razlikovati od smanjenja faktora vitamina K izazvanogfenobarbitalom i enzimskim induktorima. Stoga, kod novorođenčadi treba odrediti broj trombocita, koncentraciju fibrinogena u plazmi, sprovesti test koagulacije i odrediti faktore koagulacije.

8 od 14

Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trećeg trimestra trudnoće.

Zabeleženi su slučajevi hipotireozekod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.

Sindrom povlačenja (kao što je naročito agitacija, razdražljivost, hiperekscitiranost, nervoza, hiperkinezija, poremećaji tonusa, tremor, konvulzije i poremećaji hranjenja) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom poslednjeg trimestra trudnoće.

Dojenje

Valproat se u izlučuje u majčino mleko u koncentraciji u rasponu od 1% do 10% koncentracije u serumu majke. Kod novorođenčadi/odojčadi lečenih žena zabeleženi su hematološki poremećaji (videti odeljak 4.8). Mora se doneti odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da seprekineterapija lekom Dipleksil, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Kod žena koje su uzimale valproat zabeleženi su amenoreja, sindrom policističnih jajnika i povišena vrednost testosterona (videti odeljak 4.8). Primena valproata takođe može uticati i na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 4.8). Prikazi slučajeva pokazuju da su poremećaji plodnosti reverzibilni nakon prekida lečenja.

Budući da valproat-seminatrijum može delovati depresornona centralni nervni sistem, naročito ako se uzima sa alkoholom ili nekim drugim lekom koji ima depresornodelovanje na centralni nervni sistem, pacijentima se savetuje da ne učestviju u bilo kakvim aktivnostima koje ih mogu izložiti opasnosti, kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama, dok nisu sigurni da terapija kod njih ne izaziva pospanost.

Imajući u vidu da se valproat-seminatrijum često primenjuje istovremeno sa drugim antiepilepticima, u većini slučajeva nije moguće utvrditi da li se neželjene rakcije navedene u nastavku mogu pripisati samom valproat- seminatrijumu ili kombinaciji lekova.

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Zabeleženi su slučajevi trombocitopenije i inhibicije sekundarne faze agregacije trombocita, što može uticati na vreme krvarenja, petehije, modrice, stvaranje hematoma i otvoreno krvarenje (videti odeljak 4.4).

Retko su prijavljeni slučajevi limfocitoze, hipofibrinogenemija, leukopenije, eozinofilija, anemija i supresija koštane srži.

Endokrini poremećaji:

Zabeležene su neredovne menstruacije i sekundarna amenoreja, povećanje grudi, galaktoreja. Prijavljeni su izmenjeni rezultati testova funkcije štitne žlezde (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane: Hiperamonemija (videti odeljak 4.4). Gojaznost (retko)

Hiperglicinemija se pojavila i bila je povezana sa smrtnim ishodom kod pacijenta sa već postojećom ne-ketotičnom hiperglicinemijom.

Psihijatrijski poremećaji:

Zabeleženi su slučajevi emocionalnog poremećaja, depresije, psihoze, agresije, hiperaktivnosti i demencije.

Poremećaji nervnog sistema:

U nekim slučajevima došlo je do sedativnih efekata kod pacijenata koji su primali monoterapiju, ali se takvi efekti najčešće javljaju kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju. Sedacija obično nestaje nakon smanjenja doze drugih antiepileptika.

9 od 14

Najčešća dejstva na centralni nervni sistem su: ataksija, glavobolja, konfuzija, nistagmus, “tačke pred očima”, asteriksis, dizartrija, vrtoglavica i poremećaj koordinacije. Zabeleženi su retki slučajevi kome kod pacijenata koji su primali natrijum valproat kao monoterapiju ili u kombinaciji sa fenobarbitalom.

Mučnina, sedacija, ekstrapiramidalni poremećaji.

Gastrointestinalni poremećaji:

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva na početku terapije su: mučnina, povraćanje i poremećaj varenja. Obično su prolaznog karaktera i retko zahtevaju prekid terapije. Prijavljeni su dijareja, grčevi u stomaku i konstipacija. Zabeleženi su i anoreksija sa trenutnim gubitkom telesne mase i povećan apetit sa povećanjem telesne mase. Primena valproat-seminatrijuma sa odloženim oslobađanjem obično dovodi do smanjenja gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Prijavljen je i akutni pankreatitis (uključujući i retke smrtne slučajeve).

Hepatobilijarni poremećaji:

Mala povećanja vrednosti transaminaza (AST, ALT) i LDH su česta i verovatno zavise od doze.

Povremeno, laboratorijski testovi mogu ukazivati na povećanje koncentracije bilirubina u serumu i na neuobičajene promene u drugim funkcijama jetre. U tom slučaju, laboratorijski nalazi mogu odražavati potencijalno ozbiljno oštećenjefunkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Mogu se primetiti prolazna alopecija, osip, fotosenzitivnost, generalizovani pruritus i eritema multiforme, a često i poremećaji noktiju i ležišta nokta. Prijavljen je slučaj epidermalne nekrolize sa smrtnim ishodom kod šestomesečnog deteta koje je uzimalo valproat istovremeno sa drugim lekovima.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: Može se primetiti opšta slabost.

Takođe su prijavljeni i: smanjena mineralna gustina kostiju, osteopenija, osteoporoza i prelomi kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji valproat-seminatrijumom. Mehanizam kojim valproat-seminatrijum utiče na metabolizam kostiju nije utvrđen.

Sistemski eritemski lupus (videti odeljak 4.4)

Ostalo:Edem ekstremiteta.

Kongenitalne malformacije i poremećaji u razvoju (videti odeljke 4.4. i 4.6).

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji je uporediv sa profilom kod odraslih, ali su neka neželjena dejstva ozbiljnija i uglavnom zabeležena u pedijatrijskoj populaciji. Poseban rizik od teškog oštećenja jetre postoji kod odojčadi i male dece, naročito mlađe od 3 godine. Mala deca takođe imaju poseban rizik od pankreatitisa. Ti se rizici smanjuju s povećanjem životne dobi (videti odeljak 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što je agresija, agitacija, poremećaj pažnje, neuobičajeno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i poremećaj učenja uglavnom se uočavaju u pedijatrijskoj populaciji. Na bazi ograničenog broja slučajeva nakon stavljanja leka u promet, Fanconijev sindrom, enureza i hiperplazija gingive prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

10 od 14

e-mail: [email protected]

Kliničko stanje predoziranja valproatom može dovesti do duboke kome. Korist od ispiranja želuca ili izazivanja povraćanja zavise od vremena koje je prošlo od ingestije. Treba preduzeti opšte suportivne mere, a posebno obratiti pažnju na održavanje odgovarajuće diureze. Uočeno je da nalokson poništava depresorne efekte valproata na centralni nervni sistem.

Farmakoterapijska grupa:Antiepileptici, derivati masnih kiselina.

ATC šifra:N03AG01

Mehanizam dejstva

Valproat-seminatrijum disosuje u valproatni jon u gastrointestinalnom traktu.

Ekvivalentne oralne doze valproat-seminatrijuma i valproinske kiseline sistemski daju iste količine valproatnog jona. Međutim, brzina resorpcije jona valproata može varirati zavisno od uslova primene (npr. natašte ili nakon obroka).

Kada su pacijenti u fazi gladovanja, maksimalne koncentracija jona valproata u plazmi se primećuju nakon3 do 4 sata nakon primene leka. Kliničke studije pokazuju da uzimanje sa hranom može uticati na brzinu resorpcije valproata.

Iako brzina resorpcije iz gastrointestinalnog trakta i fluktuacije koncentracije valproata u plazmi variraju zavisno od režima doziranja i formulacije, to ne utiču na efikasnost valproata tokom hronične primene.

Poluvreme eliminacije valproata u plazmi običnoje u rasponu od 6 do 16 sati. Poluvreme eliminacije u donjem delu gornjeg raspona obično se nalazi kod pacijenata koji uzimaju druge antiepileptike kojim mogu dovesti do indukcije enzima.

Valproat se najvećim delom metaboliše u jetri. Glavni metabolički putevi su: glukuronidacija, mitohondrijalna beta-oksidacija i mikrozomalna oksidacija.

Glavni metaboliti koji nastaju su konjugat glukuronida, 2-propil-3-keto-pentenska kiselina i 2-propil-hidroksipentanska kiselina. Uočeni su i drugi nezasićeni metaboliti. Glavni put eliminacijeovih metabolita je putem urina.

Pacijenti na monoterapiji valproatom obično imaju duže poluvreme eliminacije i veće koncentracije valproata pri određenoj dozi odpacijenata koji primaju politerapiju. To je prvenstveno zbogindukcije enzima uzrokovane drugim antiepilepticima, što za rezultat ima pojačan klirens valproata glukuronidacijom i mikrozomalnom oksidacijom.

Zbog ovih promena u klirensu valproata, potrebno je intenzivirati praćenje koncentracije antiepileptika kad god se istovremeno uvede ili prekine primena antiepileptika.

Veruje se da je terapijski raspon ukupnog valproata od 50 do 100 mikrograma/mL, iako se neki pacijenti mogu kontrolisati sa koncentracijama u plazmi manjim ili većim od tog raspona. Valproat se, u terapijskom rasponu, u velikim količinama (90%) vezuje za proteine plazme. Međutim, stepen vezivanja proteina zavisi od koncentracijei smanjuje sepri velikimkoncentracijama valproata. Stepen vezivanja se razlikuje među pacijentima, ali na njega mogu uticati masne kiseline ili drugi lekovi koji se u velikim količinama vežu, kao što je salicilat. Neki kliničari savetuju praćenje koncentracija slobodnog valproata, što može tačnije

11 od 14

odražavati prodiranje valproata u centralni nervni sistem. Još uvek nije postignnut konsenzus o terapijskom rasponu slobodnih koncentracija. Međutim, praćenje ukupnog i slobodnog valproata možebiti informativno kada postoje promene u kliničkom statusu, istovremenoj primeni lekova ili doziranju valproata.

Studije karcinogenosti su pokazale statistički značajno povećanje incidence potkožnihfibrosarkoma kod mužjaka pacova i značajan trend (zavisan od doze) pojavljivanja plućnih adenoma i karcinoma kod mužjaka miševa lečenih valproinskom kiselinom. Klinička važnost ovih nalaza nije poznata.

Nema dokaza o genotoksičnom potencijalu u in vitroi in vivo studijama.

Studije reproduktivne i razvojne toksičnosti otkrilesu teratogene efekte kod miševa, pacova i pasa. Studije hronične toksičnostisprovedene na pacovima, mladim i odraslim psima pokazalesu smanjenje spermatogeneze i atrofiju testisa.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza degeneracija/atrofija testisa ili poremećajspermatogeneze i smanjenje mase testisa prijavljeni su kod odraslih pacova i pasa nakon oralne primene doze od 1250 mg/kg/dan, odnosno 150 mg/kg/dan.

Kod mladih pacova, smanjenje mase testisa primećeno je samo pri dozama većim od maksimalne podnošljive doze (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promena. Pri podnošljivim dozama (do 90 mg/kg/dan) nisu primećeniučinci na muške reproduktivne organe. Na bazi ovih podataka, mlade životinje nisu smatrane osetljivijima na testikularne nalaze od odraslih. Relevantnost nalaza testisa za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U ispitivanju plodnosti na pacovima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije uticao na reproduktivnu sposobnost mužjaka. Međutim, muška neplodnost identifikovana je kao neželjeno dejstvokod ljudi (videti odeljke 4.6 i 4.8).

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentnetablete

Jezgro tablete: Silicijum-dioksid

Skrob, preželatinizovani PovidonK30

Film obloga:

Titan-dioksid (E171) Talk

PovidonK30 Hipromelozaftalat Diacetilovani monogliceridi Boja Sunset yellow(E110) Vanilin

Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentnetablete

Jezgro tablete: Silicijum-dioksid

Skrob, preželatinizovani PovidonK30

Film obloga:

Titan-dioksid (E171)

12 od 14

Talk PovidonK30 Hipromelozaftalat

Diacetilovani monogliceridi Boja Carmoisine(E122) Boja Ponceau 4R (E124) Vanilin

Čuvati na temperaturi do 25o C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (250 mg) Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (500 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/ PVDC//PVC/PE/PVDC blister koji sadrži10 gastrorezistentnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lek.

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (250 mg) Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (500 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/PVDC//PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 gastrorezistentnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Dipleksil sadrži aktivnu supstancu valproat-seminatrijum. Koristi se za lečenje manične faze bipolarnih poremećaja (manično-depresivne bolesti) u slučajevima kada se litijum ne može koristiti ili se ne podnosi. Nije poznat na koji način delujeu lečenju bipolarnogporemećaja.

Manija se javlja kod bolesti koja se naziva "bipolarni poremećaj"i tada se možete osećati vrlo uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili hiperaktivno.

LekDipleksil ne smete uzimati:

ukoliko ste preosetljivi (alergični) na valproat-seminatrijum ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6);

ako imate poteškoće sa funkcijomjetre ili akutni ili hronični hepatitis (zapaljenje jetre);

ako imate genetski problem koji uzrokuje poremećajna nivou mitohondrija (npr. Alpers-Huttenlocher-ov sindrom),

za lečenje bipolarnog poremećaja ako ste trudni,

za lečenje bipolarnog poremećaja, ako ste žena u reproduktivnom periodu, osim ako koristite efikasnu kontracepciju za sve vreme lečenja lekom Dipleksil. Nemojte prestati uzimati Dipleksilili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas savetovati o daljim koracima (videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni saveti za žene).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromilifarmaceutompre nego što uzmete lek Dipleksil:

• ako uzimate antikoagulanse (npr. acetilsalicilnu kiselinu i varfarin);

• ako se pojave modrice ili krvarenje, odmah obavestite svog lekara jer bi mogla biti potrebna promena doze;

• ako ste ranije imali neko oboljenje jetre. Vaš lekar će morati da uradi analize krvi pre početka i tokom lečenja;

• ako bolujete od diseminovanog eritemskog lupusa (upalne bolesti vezivnog tkiva sa simptomima koji uključuju groznicu, slabost i umor, bolove u zglobovima i kožne lezije na licu, vratu ili rukama);

• ako imate problema s bubrezima;

• ako znate da u vašoj porodicipostoji genetski problem koji uzrokuje poremećaj na nivou mitohondrija

• ako Vam se pojavi velika koncentracija amonijaka u krvi sa ili bez letargije i kome, koja se može javiti i u odsustvu poremećaja rezultata testova funkcije jetre. Ukoliko dođe do klinički značajnog razvoja, lečenje ovim lekom treba prekinutu;

• vršite laboratorijske analize urina za određivanje ketonskih tela, jer se valproat delimično eliminiše putem urina kao keto metabolit, što može dati lažno pozitivne rezultate

Možda će biti korisno da zamolite prijatelja ili člana porodice da pročitaju ovu uputstvoza lekako ste depresivni ili anksiozni. Možete ih pitati za mišljenje o vašim simptomima i da li se pogoršavaju i da li su zabrinuti zbog vašeg ponašanja.

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina

Bezbednost i efikasnost leka Dipleksil u lečenju maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju nije procenjivana kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Kod ovih pacijenata lek Dipleksil se savetuje kliničko praćenje. Odnos koristi i rizika treba pažljivo razmotriti.

2 od 10

Drugi lekovi i lek Dipleksil

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Određeni lekovi mogu stupiti u interakciju s lekom Dipleksili povećati ili smanjiti njegovo terapijsko dejstvo. Ovo je posebno važno ako uzimate:

antikoagulansepoput acetilsalicilne kiseline, varfarina ili dikumarola;

antiepileptike kao što su fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ili klonazepam;

karbapeneme (antibiotike koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija). Kombinaciju valproinske kiseline i karbapenema treba izbegavati jer može smanjiti efekat valproat-seminatrijuma.

Uzimanje leka Dipleksilsa hranom, pićima i alkoholom

Ne smete piti alkohol dok uzimate lek Dipleksil. Valproat-seminatrijum može pojačati depresivno dejstvo alkohola na centralni nervni sistem(CNS), stoga treba izbegavati alkoholna pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Važni saveti za žene

Ne smete uzimati lek Dipleksilza lečenje bipolarnog poremećaja ako ste trudni.

Ne smete uzimati lek Dipleksilza lečenje bipolarnog poremećaja ako ste žena u reproduktivnom periodu, osim ako koristite efikasne metode kontracepcije za sve vreme lečenja. Nemojte prestati uzimati lekDipleksil ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas savetovati o daljim koracima.

Rizici primene valproata kada se uzimaju tokom trudnoće (bez obzira na bolest za koju se valproat koristi) Odmah obavestite Vašeglekara ako stetrudni ili planirate trudnoću.

Valproat nosi rizik ukoliko se uzima tokom trudnoće. Što je veća doza to je veći rizik, alisve doze sa sobomnoseodređeni rizik.

Uzimanje valproata može uzrokovati ozbiljne urođene mane i uticati na fizički i mentalni razvoj deteta. Najčešće prijavljeneurođene mane uključuju spinu bifidu (rascep kičmenog stuba); deformitete lica i glave; malformacije srca, bubrega, mokraćnih puteva i polnihorgana; oštećenje udova i višestruke povezane malformacije koje zahvataju nekoliko organa i delova tela. Urođene mane mogu dovesti do invaliditeta koji može biti ozbiljan.

Malformacije oka prijavljene su kod dece koja su bila izložena valproatu tokom trudnoće i povezane su sa drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

Ako uzimate valproat tokom trudnoće, imate veći rizik nego druge žene da imate dete sa urođenim manama koje zahtevaju lečenje. Budući da se valproat koristi već dugi niz godina, poznato je da će kod žena koje uzimaju valproat oko10 dece na svakih 100 imati urođene maneu poređenju sa 2 do 3 deteta na svakih 100 rođenih od žena koje ne uzimaju lek.

Procenjuje se da bi 30-40% dece predškolskog uzrasta, čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće, moglo imati poteškoćeu ranom razvoju. Ta će deca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale dece i poteškoće sa govorom i pamćenjem.

Poremećaji iz autističnog spektra češće se dijagnostikuju kod dece izložene valproatu tokom trudnoće, a postoje i neki dokazi da su ta deca pod povećanim rizikom od razvoja poremećaja hiperaktivnosti i nedostatka pažnje (engl. Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD).

Pre nego što propiše ovaj lek, lekar će Vam objasniti šta bi se moglo dogoditi Vašem detetu ako zatrudnite dok uzimate valproat. Ako kasnije odlučite da želite imati dete, nemojte prestati uzimati lek ili prestati koristiti kontracepciju sve dok o tome ne razgovarate s Vašim lekarom.

Ako ste roditelj ili staratelj ženskog deteta lečenog valproatom, treba da se obratiti lekaru kada Vaše dete koje uzima valproat dobije prvu menstruaciju.

Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline kada budete pokušavali da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od rascepa kičmenog stuba i ranog spontanog pobačaja koji je prisutan

3 od 10

kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa primenom valproata.

Između sledećihsituacija odaberite i pročitajte onu koja se odnosi na Vas:

o POČINJEM LEČENJELEKOM DIPLEKSIL

o UZIMAM LEK DIPLEKSIL I NE PLANIRAM DA IMAM DETE o UZIMAM LEK DIPLEKSIL I PLANIRAM DA IMAM DETE

o TRUDNA SAM I UZIMAM LEK DIPLEKSIL

POČINJEM LEČENJELEKOM DIPLEKSIL

Ako je ovo prvi put da Vam je propisan lek Dipleksil, Vaš lekar će Vam objasniti koji su rizici za nerođeno dete ukoliko zatrudnite. Tokomreproduktivnog perioda, moraćete da koristiti efikasnu metodu kontracepcije bez prekida za sve vreme lečenja ovim lekom. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o kontracepciji.

Ključne poruke:

Trudnoća mora biti isključena pre početka lečenja lekom Dipleksili potvrđena negativnim testom za utvrđivanje trudnoće koji je potvrdio Vaš lekar.

Obaveznokoristiti efikasanu metodu kontracepcije tokom celokupne terapije lekom Dipleksil.

Morate se savetovati sa svojim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije. Vaš lekar će Vam dati informacije o sprečavanju trudnoće, a može Vas uputiti i specijalisti za savet o kontracepciji.

Morate redovno (najmanje jednom godišnje) ići na kontrolni pregled kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Tokom tih kontrola Vaš lekar će obezbeditida ste dobro upućeni i da razumetesve rizike i savete koji se odnose na uzimanje valproata utrudnoći.

Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.

Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK DIPLEKSIL I NE PLANIRAM DA IMAM DETE

Ako nastavljate sa lečenjem lekom Dipleksil, ali ne planirate trudnoću, obavezno koristite efikasnu metodu kontracepcije bez prekida tokom celokupne terapije ovim lekom. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o kontracepciji.

Ključne poruke:

Obaveznokoristiti efikasanu metodu kontracepcijetokom celokupne terapije lekom Dipleksil.

Morate se savetovati sa svojim lekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije. Vaš lekar će Vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti lekaru specijalisti za savet o kontracepciji.

Morate redovno (najmanje jednom godišnje) ići na kontrolni pregled kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Tokom ovihkontrola Vaš lekar će obezbeditida ste dobro upućeni i da razumetesve rizike i savete koji se odnose na uzimanje valproata utrudnoći.

Obavestite svoglekara ukoliko želite da zatrudnite.

Odmah obavestite svog lekara ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

UZIMAM LEK DIPLEKSIL I PLANIRAM DA IMAM DETE Ako planirate trudnoću, prvo zakažite pregled kod svog lekara.

Nemojte prestati da uzimate lek Dipleksilili prestatida koristitekontracepciju sve dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati o daljim koracima.

Kod dece čije su majke na terapiji valproatom u trudnoći postoji ozbiljan rizik od urođenih mana i poteškoća u razvoju, koje mogu izazvati ozbiljan invaliditet. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u

4 od 10

lečenju bipolarnog poremećaja, kako bi se što ranije mogle razmotriti druge odgovarajuće mogućnosti lečenja. Lekar specijalista može sprovesti određene mere koje će omogućiti da trudnoća prođe što jednostavnije i da se što više smanje riziciza Vas i Vašu nerođenu bebu.

Vaš lekar specijalista možda odluči da promeni dozu leka ili da pređete na drugi lek ili da prekinete terapiju lekom Dipleksil mnogo pre nego što zatrudnitekako bi obezbedio da je Vaša bolest stabilna.

Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline kada budete pokušavali da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od rascepa kičmenog stuba i ranog spontanog pobačaja koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa primenom valproata.

Ključne poruke:

Nemojte prestajati da uzimate lek Dipleksil osim ukoliko Vam je to rekao Vaš lekar.

Nemojte prestajati sa primenom kontracepcije pre nego što razgovarate sa svojim lekarom i zajedno dogovoriteplan kojim ćete Vaše stanje držati pod kontrolom i smanjiti rizik za Vaše dete.

Prvo zakažite pregled kod svog lekara. Tokom ovog pregleda, Vaš lekar će obezbediti da ste dobro upućeni i da razumetesve rizike i savete koji se odnose na uzimanjevalproata u trudnoći.

Vaš lekar će pokušati da Vas prebaci na drugi lek ili da prekine terapiju lekom Dipleksil mnogo pre nego što zatrudnite.

Odmah obavestite Vašeglekara ako ste trudni ili mislite da biste mogli bititrudni.

TRUDNA SAM I KORISTIMLEK DIPLEKSIL

Nemojte prestajati da uzimate lek Dipleksil osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar jer se Vaše stanje može pogoršati. Hitno zakažite pregled kod svog lekara ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Vaš lekar će Vas posavetovati o daljim koracima.

Kode dece majki koje uzimaju valproat u trudnoćipostoji ozbiljan rizik od urođenih mana i poteškoća u razvoju koje mogu izazvati ozbiljaninvaliditet.

Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja, kako bi se mogle razmotritidruge odgovarajuće mogućnosti lečenja.

U izuzetnim okolnostima kada je lek Dipleksiljedina dostupna mogućnost lečenja tokom trudnoće, bićete pod strogim nadzorom radi lečenja Vaše osnovne bolesti i provere razvoja Vaše nerođene bebe. Vi i Vaš partner možete dobitisavetovanje i podršku u vezi sa primenomvalproata tokom trudnoće.

Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od rascepa kičmenog stuba i ranog spontanog pobačaja koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa primenom valproata.

Ključne poruke:

Zakažite hitan pregled kod svog lekara ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Nemojte prestajati da uzimate Dipleksilosim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

Osigurajte da budete upućeni lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja, kako bi se procenila potreba za drugim odgovarajućim mogućnostima lečenja.

Morate proći savetovanja o rizicima vezanim za upotrebu leka Dipleksil tokom trudnoće, uključujući teratogenost i razvojne poremećaje kod dece.

Osigurajte da budete upućeni lekaru specijalisti za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave urođenih mana.

Obavezno pročitajte vodič za pacijentkinje koji ćete dobiti od svog lekara. Vaš lekar će Vas upoznati sa godišnjim obrascem potvrde upoznatosti sa rizikom i zatražiti od Vas da ga potpišete i zadržite.

5 od 10

Takođe ćete dobiti karticu za pacijentkinje od svog farmaceuta kao podsetnik na rizike uzimanja valproata tokomtrudnoće.

Dojenje

Lek Dipleksil se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Vaš lekar će doneti odluku o tome da li da prekinete dojenje ili da prekinet terapiju lekom Dipleksil, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za Vas.

Plodnost

Kod žena koje su uzimale valproat zabeleženi su amenoreja, sindrom policističnih jajnika i povišena vrednost testosterona. Primena valproata takođe može uticati i na plodnost kod muškaraca (videti odeljak Moguća neželjena dejstva). Poremećaji plodnosti reverzibilni su nakon prekida lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nebiste trebaliupravljati vozilima nitirukovati mašinama dok ne saznate kakolekDipleksilutiče na vas. Možete osetiti vrtoglavicu dok uzimatelekDipleksil. Verovatnijeje da se to dogodi kada počnete uzimati ovaj lek ili kada počnete da uzimati veću dozu leka. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti alate ilirukovati mašinama.

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete

Ovaj leksadržiboju Sunset yellow(E110) koja možeizazvati alergijskereakcije.

Ovaj proizvod sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete

Ovaj leksadrži boje Carmoisine (E122) i Ponceau 4R (E124) koje mogu izazvati alergijskereakcije. Ovaj lek sadrži 37,0 mg natrijuma po tableti što odgovara 1,85% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Uvekuzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lečenje ovim lekom mora započeti i nadzirati specijalista sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja.

Uobičajeno doziranje

Prosečna dnevna doza generalnose utvrđuje prema telesnoj masipacijenta i treba je primeniti u dve do tri podeljene doze.

Akutna manija i bipolarni poremećaj

Dnevnu dozu treba individualnoda odredii kontroliše vaš lekar.

Početna doza:

Preporučena početna dnevna doza je 750 mg.

Prosečna dnevna doza:

Preporučene dnevne doze obično iznose između 1000 mg i 2000 mg. Pacijente koji uzimaju dnevne doze veće od 45 mg/kg/dan lekar će pažljivo pratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima će lekar prilagoditi individualno svakom pacijentu, uz primenu najmanje efektivne doze.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ako mislite da je Dipleksilprejak ili preslab za Vas.

6 od 10

Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre i bubrega

Vaš lekar će možda odlučitida prilagodi Vašu dozu leka.

Način primene

Lek Dipleksil je namenjen za oralnu primenu.

Gastrorezistentne tablete treba progutati s dovoljnom količinomvode, bez žvakanja. Nemojte lomitiili usitnjavatitablete.

Ako ste uzeli više leka Dipleksil nego što treba

Razgovarajte sa svojim lekarom ili odmah idite u hitnu pomoć najbliže bolnice. Nemojte se sami voziti u bolnicu, neka vas neko drugi odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ako ste lek uzeli pre manje od dva sata, pokušajte sami da izazovetepovraćanje.

Simptomi predoziranja uključuju jaku vrtoglavicu, izrazitu pospanost, intenzivan tremor, miozu (suženje zenica) i poteškoćes disanjem.

Ako ste zaboravili da uzmete lekDipleksil

U slučaju da ste zaboravili da uzmete dozu leka, možete je uzeti do jedan ili dva sata nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od tri sata, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa sledećom dozomprema rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se javekod svih pacijenata koji uzimaju lek.

Formulacija leka Dipleksil je takva da se aktivna supstanca oslobađa samo u tankom crevu, čime se značajno smanjuju neželjene reakcije na želucu. Međutim, ponekad se na početku lečenja mogu javiti želudačne smetnje (mučnina i povraćanje) koje nestaju s nastavkom lečenja. Javljaju se sledeće smetnje:

opšta slabost proliv

grčevi u crevima

otežano pražnjenje creva

smanjenje ili povećanjeapetita (retko) poremećaji nokta i ležišta nokta (često)

Izuzetno, javljaju se sledeća neželjena dejstva:

nevoljan, donekle ritmičan pokret mišića (tremor)

pospanost, vrtoglavica, poremećaj govora, poremećaj koordinacije ataksija (gubitak sposobnosti koordinacije rada mišića)

glavobolje zbunjenost

nistagmus (ritmičko titranje očne jabučice) gubitak kose

osip, osetljivost na sunčevu svetlost, poremećaji kože(generalizovani pruritus i eritema multiforme, epidermalna nekroliza)

mišićna slabost

neredovne menstruacije, izostanak menstruacija, povećanje grudi, pojava mlečnog iscedka iz dojki (galaktoreja)

emocionalni poremećaj depresija

7 od 10

psihoza agresija

hiperaktivnost demencija

neočekivane modrice ili hematomi- nakupljanje krvi izvan krvnog suda, promenejno vreme krvarenja, otvoreno krvarenje

gojaznost

otoci ekstremiteta

akutno zapaljenje pankreasa

mala povećanja vrednosti transaminaza (AST, ALT) i LDH

povećanje koncentracijebilirubina u serumu. oštećenje funkcijejetre povećana koncentracija amonijaka u krvi

poremećaj metabolizma glicina

promene broja određenih krvnih ćelija (limfocitoza, leukopenija, eozinofilija, anemija) hipofibrinogenemija, supresija koštane srži

izmenjeni rezultati testova funkcije štitne žlezde

bol u zglobovima, groznica-povišena telesna temperatura, umor, osip. Ovo mogu biti znaci sistemskogeritemskilupusa.

Zabeleženi su i mučnina, sedacija, ekstrapiramidalni poremećaji(smetnje kretanja).

Prijavljeni su i poremećaji kostiju (smanjena mineralna gustina) koji uključuju osteopeniju i osteoporozu (stanjivanje kostiju) i prelome. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako dugotrajno uzimate valproat, da li imate osteoporozu.

Dodatna neželjena dejstva kod dece

Neka neželjena dejstva valproata javljaju se češće ili u težem obliku kod dece nego kod odraslih. To uključuje oštećenje jetre, upalu pankreasa (pankreatitis), mokrenje u krevetu (enureza), bubrežnu disfunkciju (Fanconijev sindrom), prekomeran rast tkiva desni, agresiju, agitaciju, poremećaj pažnje, neuobičajeno ponašanje, hiperaktivnost i poremećaj učenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavesite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dipleksil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25o C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

8 od 10

Nemojte uzimatiovaj lek ako primetite vidljive promene na tabletama.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Dipleksil

Aktivna supstanca je valproat-seminatrijum.

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete:

Jedna gastrorezistentna tableta leka sadrži 269,1 mg valproat-seminatrijuma, što odgovara 250 mg valproinske kiseline.

Pomoćne supstance su: Jezgro tablete: Silicijum-dioksid

Skrob, preželatinizovani PovidonK30

Film obloga:

Titan-dioksid (E171) Talk

PovidonK30 Hipromelozaftalat Diacetilovani monogliceridi Boja Sunset yellow(E110) Vanilin

Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete:

Jedna gastrorezistentna tableta leka sadrži 538,2 mg valproat-seminatrijuma, što odgovara 500 mg valproinske kiseline.

Pomoćne supstance su: Jezgro tablete: Silicijum-dioksid

Skrob, preželatinizovani PovidonK30

Film obloga:

Titan-dioksid (E171) Talk

PovidonK30 Hipromelozaftalat Diacetilovani monogliceridi Boja Carmoisine(E122) Boja Ponceau 4R (E124) Vanilin

Kako izgleda lek Dipleksili sadržaj pakovanja

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistetnetablete Duguljastetablete boje breskve, bez utisnutih oznaka.

Dipleksil, 500 mg, gastrorezistetnetablete Duguljastetablete ružičaste boje, bez utisnutih oznaka.

9 od 10

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (250 mg) Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (500 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/PVDC//PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 gastrorezistentnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lek.

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (250 mg) Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (500 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/PVDC///PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 gastrorezistentnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

BONIFAR DOO NOVI BEOGRAD Bulevar Zorana Đinđića 64a, Novi Beograd

Proizvođač

LUSOMEDICAMENTASOCIEDADE TECNICAFARMACEUTICA, S.A.,

Estrada Consiglieri Pedroso, 69-B, Queluz de Baixo Barcarena, Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Jul, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (250 mg):000461432 2023od 01.07.2024. Dipleksil, 250 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (250 mg):000461438 2023 od 01.07.2024. Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 30 x (500 mg): 000461433 2023 od 01.07.2024. Dipleksil, 500 mg, gastrorezistentne tablete, 60 x (500 mg):000461439 2023 od 01.07.2024.

10 od 10