Dimerat® 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek Dimerat je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana dozu treba povećati na preporučenu dozu

održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Ukoliko pacijent propusti dozu, duplu dozu ne treba uzimati. Pacijent može uzeti propuštenu dozu samo ako je proteklo do 4 sata između doza. U suprotnom, treba sačekati po rasporedu doziranja do sledeće doze.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu crvenila sa naletima vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mesec dana treba da se nastavi sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lek Dimerat treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata kod kojih se javljaju crvenilo sa naletima vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije uzimanje ovog leka uz obrok može poboljšati podnošljivost (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima sa dimetilfumaratom bila je ograničena izloženost pacijenata starosti od 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i više kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ove starosne dobi reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Prema načinu delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Oprez je potreban kod lečenja pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto za odrasle i pedijatrijske pacijente uzrasta od 13 godina i starije. Trenutno dostupni podaci su navedeni u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Za decu uzrasta između 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci.

Bezbednost i efikasnost dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina nisu još uvek utvrđeni. Način primene

Lek Dimerat je namenjen za oralnu primenu.

Kapsulu treba progutati celu. Kapsula ili njen sadržaj se ne smeju lomiti, deliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač mikrotableta sprečava iritirajuće dejstvo na creva.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Sumnja da postoji ili je već potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvni/laboratorijski testovi

Promene u rezultatima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega zabeležene su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). Klinička povezanost ovih promena nije poznata. Procena funkcije bubrega (npr. određivanjem koncentracije kreatinin, azota iz uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre početka lečenja, nakon 3 i 6 meseci lečenja, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetilfumaratom može za posledicu imati oštećenje funkcije jetre izazvano lekom, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) i povećanje vrednosti ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Ovi poremećji se mogu javiti odmah, na početku terapije, nakon nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih reakcija je primećeno nakon prekida lečenja. Preporučuje se procena vrednosti aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i vrednosti ukupnog bilirubina pre početka lečenja i tokom lečenja prema kliničkim indikacijama.

Kod pacijentata lečenih dimetilfumaratom može se razviti limfopenija (videti odeljak 4.8). Pre početka lečenja dimetilfumaratom mora se proveriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod opsega normalnih vrednosti, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije dimetilfumaratom. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata. Terapiju dimetilfumaratom ne treba započeti kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5 x 109/L).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući broj limfocita, mora se proveravati svaka 3 meseca.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa limfopenijom se preporučuju sledeće, dodatne mere opreza:

• kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5x109/L) koja traje duže od 6 meseci, lečenje dimetilfumaratom treba prekinuti;
• kod pacijenata sa stalnim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L duže od 6 meseci, ponovo treba proceniti odnos koristi i rizika terapije dimetilfumaratom;
• kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti kako je definisano lokalnim laboratorijskim referentnim opsegom, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu dodatno povećati individualni rizik od PML-a (videti pododeljak o PML-u u nastavku)

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih terapijskih opcija, odluka da li ponovo početi sa primenom leka Dimerat nakon prekida lečenja treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Pre početka lečenja dimetilfumaratom, početni MR nalaz (urađen obično u roku od 3 meseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može razmotriti kao deo pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Slučajevi PML-a su prijavljeni kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške invalidnosti.

Slučajevi PML-a su se javili kod primene dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u uslovima limfopenije (broj limfocita je manji od donje granice normalnih vrednosti). Čini se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, međutim, rizik se ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni uzroci koji bi mogli doprineti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se približno nakon 1 do 5 godina lečenja, iako tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;
• značajno smanjenje broja T ćelija CD4+ i posebno CD8+ koje su važne za imunsku odbranu (videti odeljak 4.8);
• prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (videti deo u nastavku).

Lekari moraju proceniti stanje pacijenta da bi odredili da li simptomi upućuju na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, da li su ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti lečenje dimetilfumaratom i izvesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje prisutnosti DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, smetnje vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do zbunjenosti i promene ličnosti. Lekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji upućuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Takođe, pacijentima treba savetovati da partnera ili negovatelja informišu o svom lečenju jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba imati u vidu da nije ispitan uticaj limfopenije na tačnost testa na anti-JCV antitela kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Takođe, treba naglasiti da negativan rezultat testa na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, potrebno je trajno prekinuti lečenje lekom Dimerat. Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nisu sprovedena ispitivanja procene efikasnosti i bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje bolest, na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML-a kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom.

Slučajevi PML-a zabeleženi su kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Takođe, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje bolest na dimetilfumarat, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije, kako bi se izbegao aditivan imunski efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a. Preporučuje se analiza kompletne krvne slike pre početka primene dimetilfumarata i redovno u toku lečenja (videti pododeljak Krvni/laboratorijski testovi u prethodnom delu teksta).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Crvenilo sa naletima vrućine

U kliničkim istraživanjima kod 34% pacijenata lečenih dimetilfumaratom javilo se crvenilo sa naletima vrućine. Kod većine pacijenata simptomi su bili blagog ili umerenog intenziteta.

Podaci iz studija sprovedenih kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da je pojava crvenila sa naletima vrućine povezana s dimetilfumaratom, najverovatnije izazvana prostaglandinima. Kratkotrajna terapija dozom od 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača, može imati povoljan efekat kod pacijenata s intenzivnim simptomima crvenila sa naletima vrućine koje pacijent teško podnosi (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja sprovedena kod zdravih dobrovoljaca smanjila se učestalost i intenzitet crvenila u toku perioda lečenja.

U kliničkim istraživanjima 3, od ukupno 2560 pacijenata lečenih dimetilfumaratom, imala su ozbiljne simptome crvenila sa naletima vrućine, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili životno ugrožavajući, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe, mogu javiti u bilo kom trenutku tokom lečenja i biti ozbiljne i životno ugrožavajuće.

Pacijente treba savetovati da prekinu terapiju dimetilfumaratom i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osete znake ili simptome anafilakse. Lečenje ne treba ponovno početi (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U fazi 3 placebo kontrolisanih ispitivanja, sprovedenih kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom, bila je slična učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%).

Međutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videti odeljak 5.1), ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije i ponovno proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog uvođenja terapije. Pacijente koji su na terapiji dimetilfumaratom treba savetovati da simptome infekcije prijave lekaru. Kod pacijenata s ozbiljnim infekcijama ne treba započeti lečenje lekom Dimerat sve dok infekcija(e) ne bude izlečena.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita <0,8x109/L ili

<0,5x109/L (videti odeljak 4.8). Ako se lečenje nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) ne može biti isključen (za više detalja pogledajte deo Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) u prethodnom tekstu).

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata javili su se slučajevi herpes zoster infekcije. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sistema, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom kao i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi se događaji mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja. Pacijente na terapiji dimetilfumaratom potrebno je pratiti radi uočavanja znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primeniti odgovarajuće lečenje. Kod pacijenata s ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid lečenja lekom Dimerat dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

Početak lečenja

Terapiju lekom Dimerat treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost pojava crvenila sa naletima vrućine i gastrointestinalnih smetnji (videti odeljak 4.2).

Fanconijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani s primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid lečenja dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Najvažniji simptomi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne vrednosti koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istovremeno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokalizovanim bolovima u kostima, povišenim vrednostima alkalne fosfataze u serumu i prelomi. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može javiti i bez povišenih koncentracija kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata kvalitativno je sličan onom kod odraslih, zbog toga se upozorenja i mere opreza takođe odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbednosnom profilu videti odeljak 4.8.

Dugoročna bezbednost primene dimetilfumarata kod pedijatrijskih pacijenata nije još utvrđena. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, u suštini je „bez natrijuma“.

Nije ispitivana primena dimetilfumarata u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa sa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički značajnim povećanjem infekcije.

Tokom terapije dimetilfumaratom može se razmotriti istovremena vakcinacija neživim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinacije. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 pacijenta s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dva puta dnevno najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 meseca (n=33) razvili su uporediv imunološki odgovor (definisan kao povećanje titra posle vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugovanu vakcinu protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23- valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T-ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor, definsan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta za sve tri vakcine postigao je manji broj pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilirani interferon.

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih oslabljenih vakcina kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smeju se dati pacijentima na terapiji sa dimetilfumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.

Tokom lečenja difenilfumaratom treba izbegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Podaci ispitivanja sprovedenih kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da je pojava crvenila sa naletima vrućine povezana s dimetilfumaratom najverovatnije izazvana prostaglandinima. U dva ispitivanja sprovedena kod zdravih dobrovoljaca, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana, odnosno 4 nedelje, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitirajućim MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilnom kiselinom pre nego što se ona primeni istovremeno sa dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 nedelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija sa nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, NSAIL-i ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija koje su povezane sa funkcijom bubrega (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat (videti odeljak 4.8).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije uticalo na izloženost difenilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakonuzimanja leka Dimerat jer alkohol može povećati učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primena dimetilfumarata s kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije izazvala značajnu promenu izloženosti oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, efekat dimetilfumarata na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni dimetilfumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se upotreba dimetilfumarata tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (videti odeljak 4.5). Dimetilfumarat se može primenjivati za vreme trudnoće samo ako je terapija neophodna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekunuti terapiju dimetilfumaratom. Potrebno je razmotriti korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).

Dimetilfumarat ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali u kliničkim ispitivanjima nije ustanovljeno da bi efekti koji bi mogli da utiču na ove sposobnosti bili povezani s dimetilfumaratom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥10%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su bile crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka). Crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se jave rano u toku lečenja (prvenstveno u prvom mesecu), a pacijenti kod kojih se pojave crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom celog perioda lečenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije (učestalost

>1%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su crvenilo sa naletima vrućine (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 pacijenata uzimalo je dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata– godina. Ukupno je 1169 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo iz nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije dobijene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbednosti primene leka nakon dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet i spontanih prijava navedene su u tabeli u nastavku.

Neželjene reakcije su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:

- veoma česta (≥1/10)

- česta (≥1/100 do <1/10)

- povremena (≥1/1000 do <1/100)

- retka (≥1/10000 do <1/1000)

• veoma retka (<1/10000)
• nepoznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka)

MedDRA	Neželjena reakcija	Kategorija učestalosti
	Gastroenteritis	Česta
	Progresivna multifokalna	Nepoznata
	Herpes zoster	Nepoznata
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Limfopenija	Česta
	Leukopenija	Česta
	Ttrombocitopenija	Povremena
	Preosetljivost	Povremena
	Anafilaksija	Nepoznata
	Dispneja	Nepoznata
	Hipoksija	Nepoznata
	Hipotenzija	Nepoznata
	Angioedem	Nepoznata
Poremećaji nervnog sistema	Osećaj žarenja	Česta
Vaskularni poremećaji	Crvenilo praćeno naletima	Veoma česta
	Naleti vrućine	Česta
Respiratorni, torakalni i	Rinoreja	Nepoznata
	Proliv	Veoma česta
	Mučnina	Veoma česta
	Bol u gornjem delu stomaka	Veoma česta
	Bol u stomaku	Veoma česta
	Povraćanje	Česta
	Dispepsija	Česta
	Gatritis	Česta
	Poremećaji probavnog sistema	Česta
	Povećana vrednost aspartat	Česta
	Povećana vrednost alanin	Česta
	Oštećenje funkcije jetre	Nepoznata
	Pruritus	Česta
	osip	Česta
	Eritem	Česta
	alopecija	Česta
Poremećaji bubrega i	Proteinurija	Česta
Opšti poremećaji i reakcije na	Osećaj vrućine	Često
	Prisustvo ketona u urinu	Veoma česta
	Prisustvo albumina u urinu	Česta
	Smanjen broj belih krvnih	Česta

Opis odabranih neželjenih reakcija

Crvenilo sa naletima vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost crvenila sa naletima vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u

poređenju sa placebom. Crvenilo sa naletima vrućine je obično opisano kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali može uključiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Pojave crvenila uz osećaj vrućine uglavnom se javljaju rano u toku lečenja (prvenstveno u prvom mesecu) i mogu se povremeno pojavljivati tokom čitavog lečenja dimetilfumaratom. Kod većine takvih pacijenata, pojave crvenila uz osećaj vrućine su bile blage ili umerene. Ukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom je prekinulo lečenje zbog crvenila sa naletima vrućine. Učestalost ozbiljnog crvenila uz osećaj vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primećena je kod manje od 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost gastrointestinalnih neželjenih događaja (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalni neželjeni događaji imaju tendenciju da se jave na početku terapije (prvenstveno u prvom mesecu) i kod pacijenata koji imaju gastrointestinalne probleme, ovi problemi mogu nastaviti da se javljaju povremeno tokom daljeg lečenja dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umerene težine. Četiri posto (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom prekinulo je lečenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, primećena je kod 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih studija, većina pacijenata sa povećanim vrednostima transaminaza imala je vrednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Povećana učestalost povećanja vrednosti jetrenih transaminaza kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci lečenja. Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥3 puta od GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su dobijali placebo i 6% i 2% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Prekid terapije zbog povećanihvrednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim studijama nisu uočena povećanja vrednosti transaminaza ≥3 puta od GGN sa istovremenim povećanjem vrednosti ukupnog bilirubina >2 puta od GGN.

Povećanje vrednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom (povećane vrednosti transaminaza ≥3 puta od GGN sa istovremenim povećanjem vrednosti ukupnog bilirubina >2 puta od GGN) prijavljeni su kod primene dimetilfumarata nakon stavljanja leka u promet, a nestali su s prestankom lečenja.

Limfopenija

Većina pacijenata je u placebo kontrolisanim ispitivanjima (>98%) imala uobičajene vrednosti limfocita pre početka lečenja. Nakon lečenja dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio za otprilike 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama uobičajenih vrednosti. Vrednosti broja limfocita <0,5x109/L primećene su kod <1% pacijenata na placebu i kod 6% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Broj limfocita <0,2x109/L primećen je kod 1 pacijenta lečenog dimetilfumaratom i ni kod jednog pacijenta na placebu.

U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim) 41% pacijenata lečenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 2% pacijenata. U grupi pacijenata s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 109/L uz nastavak lečenja.

Takođe, u prospektivnim nekontrolisanim studijama sprovedenim nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji lečenja dimetilfumaratom (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj ćelija od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) ili ozbiljno (< 0,2 × 109/L) kod do 37 %, odnosno, 6 % pacijenata, dok je broj T ćelija CD8+ češće bio smanjen, kod do 59 % pacijenata s brojem ćelija < 0,2 × 109/L i 25 % pacijenata s

brojem ćelija < 0,1 × 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti s brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN), koji su prekinuli lečenje dimetilfumaratom, su bili pod nadzorom do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom zabeleženi su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja kod jednog pacijenta, koji je uzimao dimetilfumarat se razvio PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/L tokom 3,5 godine), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja leka u promet došlo je takođe, do pojave PML-a uz prisustvo umerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/L do vrednosti broja limfocita < DGN definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podskupovi T ćelija provereni u vreme dijagnoze PML-a, T ćelije CD8+ bile su smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (< 0,5 x 109/L do vrednosti broja limfocita < DGN). Posledica toga je da je odnos broja ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata smanjen.

Izgleda da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i kod pacijenata s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja dimetilfumarata u promet došlo je kod pacijenata starijih od 50 godina.

Tokom terapije difenilfumaratom prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja, koje je u toku, dimetilfumarat je primalo 1736 pacijenata s multiplom sklerozom, od čega je kod približno njih 5% jedanput ili više puta došlo do pojave herpes zostera. Ova neželjena dejstva u većini slučajeva su po težini bila blaga do umerena. Kod većine pacijenata, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normalnih vrednosti.

Kod većine pacijenata s istim brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U periodu nakon stavljanja leka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se povukla lečenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata s herpes zoster infekcijom nakon stavljanja leka u promet su ograničeni. Međutim, kada je limfopenija prijavljena, većina je pacijenata imala umerenu (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) ili tešku (< 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) limfopeniju (videti odeljak 4.4).

Izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima izmerene vrednosti ketona u urinu (1+ ili više) bile su veće kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim istraživanjima nisu primećene nepovoljne kliničke posledice.

Koncentracije 1,25-dihidroksivitamina D smanjivali su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početak bila je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećane su kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početak bila je 29% odnosno 15%).

Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u uobičajenom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženo je tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji kontrolisanoj poredbenim lekom kod pedijatrijskih pacijenata s RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina (120 mg dvaput na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan tokom preostalog perioda lečenja; populacija u ispitivanju, n = 78), bezbednosni profil pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onome prethodno uočenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Zbog toga se ne može isključiti doprinos dizajna kliničkog ispitivanja na razlike u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije.

U odnosu na populaciju odraslih, u pedijatrijskoj su populaciji su češće registrovane (≥ 10%) sledeće neželjene reakcije:

• glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 36% pacijenata lečenih interferonom beta-1a;
• gastrointestinalni poremećaji prijavljeni su kod 74% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije prijavljene uz primenu difenilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje;
• respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 11% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su bili najčešće prijavljeni kod dimetilfumarata;
• dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

U maloj 24-nedeljnoj otvorenoj nekontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, zatim 240 mg dva puta na dan tokom preostalog perioda lečenja lečenja; populacija na kojoj je procenjivana bezbednost, n=22), nakon koje je usledio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta na dan; populacija na kojoj se procjenjivala bezbednost n=20), bezbednosni profil je bio sličan onome kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim profilom neželjenih reakcija dimetilfumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se da se suportivna terapija simptoma započne kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX07 Mehanizam delovanja

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko delovanje kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja ukazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno putem aktivacije signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamska dejstva

Dejstva na imunski sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunih ćelija i posledično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede. U fazi 3 ispitivanja kod pacijenata s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon lečenja dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za otprilike 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U navedenim ispitivanjima kod pacijenata koji su prekinuli lečenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 ćelija/mm3) kontrolisan je broj limfocita do povratka na DNG.

Na slici 1. prikazan je udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije procenjenih da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a pre prekida lečenja dimetilfumaratom. Procenjeni udeo pacijenata s blagom, umerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1, 2. i 3, uz 95%-tne intervale pouzdanosti.

Standardna greška Kaplan-Meier procene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udeo pacijenata kod kojih se broj limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 DGN u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)

Broj pacijenata pod rizikom

RBL: ABL < 500 ćelija/mm3

RBL: ABL od ≥ 500 do < 800 ćelija/mm3 RBL: ABL od ≥ 800 do < 910 ćelija/mm3

Nedelje

18 6 4

124 33 17

86 12 4

RBL - Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) ABL – Apsolutni broj limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count, ALC)

Tabela 1. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, blaga limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti s ABL < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.

Tabela 2. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, umerena limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti s ABL < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.

Tabela 3. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, teška limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom

a Pacijenti s ABL < 500 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedene su dve, dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (DEFINE sprovedena kod 1234 pacijenta i CONFIRM sprovedean kod 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (videti tabelu u nastavku) i bezbednost prikazane su kod pacijenata sa proširenom skalom statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5, koji su doživeli najmanje 1 recidiv tokom godine pre randomizacije, ili su u roku od 6 nedelja nakon randomizacije snimali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju.

Studija CONFIRM je bila slepa za ocenjivača (tj. lekar/ispitivač koji procenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj grupi pacijent pripada) i uključivala je za poređenje referentni lek glatiramer acetat.

U studiji DEFINE pacijenti su imali sledeće medijane vrednosti osnovnih parametara: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo odobreno lečenje za MS. U MR grupi 36% pacijenata koji su uključeni u ispitivanje imalo je Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 1,4).

U studiji CONFIRM pacijenti su imali sedeće medijane vrednosti osnovnih parametara: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 32

% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno lečenje za MS. U MR grupi 45% pacijenata koji su uključeni u ispitivanje imalo je Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni dimetilfumaratom su imali klinički i statistički značajno smanjenje udela pacijenata sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar praćenja studije DEFINE) i učestalost relapsa u toku 2 godine (primarni parametar praćenja studije CONFIRM).

Godišnja stopa relapsa za glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), što je u skladu sa odobrenim informacijama propisivanja.

aSve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat); bMR analiza je koristila MR kohortu

*P-vrednost < 0,05; **P-vrednost < 0,01; ***P-vrednost < 0,0001; #nema statističkog značaja

1736 izabranih pacijenata RRMS-om iz pivot studija (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je procena dugoročne bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata s RRMS-om. Od 1736 pacijenata prosečno je polovina njih (909, 52%) bilo lečeno 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano kroz sva 3 ispitivanja lečen dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249 pacijenata, koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo terapiju 240 mg dva puta na dan.

Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno lečeni su do 12 godina.

Tokom ENDORSE studije, više od polovine pacijenata lečenih dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata, kontinuirano lečenih dva puta dnevno kroz 3 ispitivanja, prilagođena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,244) u studijama DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95%-tni CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod pacijenata, koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u studijama DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSE.

U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mereno 6-mesečnom održavanjem progresije onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sve tri studije pokazuju da

pacijenti lečeni dimetilfumaratom imaju stalne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blago povećanje prosečnih EDSS bodova kroz celo ispitivanje ENDORSE. MR procene do 6 godina, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da većina pacijenata (otprilike 90%) nema Gd+ lezija. Tokom perioda od 6 godina, godišnje prilagođen prosečan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostaje mali.

Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:

U studijama DEFINE i CONFIRM zabeležen je dosledan efekat lečenja relapsa u podgrupi pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti, dok efekat u periodu do 3 meseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa velikom aktivnošću je definisana kao što sledi:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na mozga ustanovljeno snimanjem MR (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,
• Pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju (najmanje godinu dana lečenja) beta- interferonom, nakon što su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj delu ustanovljeno snimanjem MR ili najmanje 1 Gd- pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost dimetilfumarata kod pedijatrijskih pacijenata s RRMS-om procenjene su u randomizovanoj, otvorenoj studiji kontrolisanoj poredbenim lekom (interferon beta-1a) na poredbenim grupama pacijenata s RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina. Sto pedeset pacijenata bilo je randomizovano tako da su tokom 96 nedelja primali dimetilfumarat (240 mg dva puta na dan, peroralno) ili interferon beta-1a (30 mikrograma intramuskularno jednom nedeljno). Primarni parametar praćenja bilo je udeo pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima u 96. nedelji.

Glavni sekundarni parametar praćenja bio je broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima mozga u 96. nedelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarni parametar praćenja nije bilo unapred planirane potvrde hipoteze.

Udeo pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR snimcima u 96. nedelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetilfumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u 96. nedelji u odnosu na početni broj, prilagođeno za broj T2 lezija na početku i uzrast (ITT populacija, ali bez pacijenata kojima nije urađeno snimanje MR) bila je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-nedeljnog otvorenog ispitivanja, verovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetilfumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.

Sigurnosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina do manje od 18 godina) koji su lečeni dimetilfumaratom kvalitativno je uporediv s onim prethodno zabeleženim kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Oralno primenjeni dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene gastrorezistentnih kapsula dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene s koncentracijama monometilfumarata u plazmi.

Farmakokinetički podaci su dobijeni kod pacijenata s multiplom sklerozom i kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. S obzirom da lek Dimerat gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži granule koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su pacijenti sa multiplom sklerozom uzimali lek jačine 240 mg dva puta dnevno uz obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bio 1,72 mg/L, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod pacijenata sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, kao deo rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, doprinoseći

povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lek Dimerat treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na crvenilo uz osećaj vrućine ili gastrointestinalne neželjene događaje (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Prividni volumen raspodele nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata na proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat se u velikoj meri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Pre nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP)

sistema. Ispitivanje jednokratne doze od 240 mg radioaktivno obeleženog 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapeutskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog leka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa sa jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijanse (eng. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema vrednosti Cmax i PIK) kod pacijenata sa relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS), ali ne utiče na mere bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i životna dob nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starih 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg dva puta na dan bio je procenjen u malom otvorenom nekontrolisanom ispitivanju pacijenata s RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno registrovanoj kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/L; PIK0-12h: 3,62 ± 1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnoj dnevnoj vrednosti PIK od 7,24 h.mg/L).

Oštećenje bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolizuju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u delovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost, u nastavku, nisu bile primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su uočene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjen u oralnim dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova.

Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, odnosno pri izloženosti (PIK) ekvivalentnoj onoj koja se postiže kod ljudi pri preporučenoj dozi. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma i adenoma Leydigovih ćelija testisa bubrega bila je povećana pri dozi od 100 mg/kg/dan, što je približno 2 puta veća izloženosti od od one koja se postiže kod ljudi sa preporučenom dozom. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri izloženosti kod miševa ekvivalentnoj preporučenoj ljudskoj dozi i ispod izloženosti preporučenoj ljudskoj dozi kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.

Primećene su promene na bubrezima nakon ponavljane oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povreda. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa, koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 meseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primećena je na osnovu PIK vrednosti pri dozi 3 puta većoj od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih ćelija primećena je pri dozi 2 puta većoj od preporučene na osnovu vrednosti PIK.

Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primećene su na osnovu vrednosti PIK pri dozi 6 puta većoj od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primećeni pri približno preporučenoj dozi kod pacova i 3 puta uvećanoj preporučenoj dozi kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 meseca ili dužim, nalazi u predželudcu miševa i pacova pokazali su hiperplaziju skvamoznog epitela i hiperkeratozu, zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Oralna primena dimetilfumarata kod mužjaka pacova u dozi od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i za vreme parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Pri oralnoj primeni dimetilfumarata kod ženki pacova u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pre i za vreme parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabežene malformacije pri bilo kojoj dozi dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25,

100 i 250 mg/kg/dan skotnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod skotne ženke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) pri dozi 11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena telesna masa i potrošnja hrane).

Oralna primena dimetilfumarata u dozi od 25, 75 i 150 mg/kg/dan skotnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase skotne ženke pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom pobačaju kod doze 16 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK.

Oralna primena dimetilfumarata u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg/dan ženkama pacova tokom graviditeta i dojenja dovela je do manjih telesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja telesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova svakodnevnom peroralnom primenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana posle okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije uticao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost ženki i mužjaka pri primeni doza do najviše 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima pacova uticaj na reproduktivne organe i pomoćne žlezde mužjaka nisu primećeni pri primeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (približno 15 puta više od pretpostavljene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi).

Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su uočeni smanjeni sadržaj minerala i gustina kosti femura i lumbalnih pršljena. Denzitometrijske promene kostiju primećene su takođe i kod juvenilnih pacova nakon oralne primene diroksimelfumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrednost za denzitometrijske promene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između uticaja na kosti i manje telesne mase, ali se ne može isključiti ni direktan uticaj.

Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sadržaj kapsule Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum stearil fumarat

Metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% Talk

Trietilcitrat Polisorbat 80

Glicerolmonostearat 40-55

Sastav omotača kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Brilliant Blue FCF (E133)

Sastav mastila za štampu Šelak glazura

Gvožđe-oksid, crni (E172) Propilen glikol (E1520)

Amonijum-hidroksid 28%

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde:

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lek Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde:

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih, tvrdih kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dimerat sadrži aktivnu supstancu dimetilfumarat.

Lek Dimerat se koristi za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 godina i starijih.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsnu-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme s vidom (npr. zamućen vid ili dvostruke slike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kad relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako lek Dimerat deluje

Smatra se da lek Dimerat deluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana delovanjem odbrambenog sistema tela. To takođe, može da pomogne da se odloži naredno pogoršanje MS.

• ako ste alergični (preosetljivi) na dimetilfumarat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedene u odeljku 6);
• ako se sumnja da bolujete od retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrđen.

Upozorenja i mere opreza

Lek Dimerat može uticati na broj belih krvnih zrnaca, na funkciju bubrega i jetre. Pre nego što počnete da uzimate lek Dimerat, lekar će Vam zatražiti da uradite analize krvi kako bi se ustanovio broj belih krvnih zrnaca i kako bi se utvrdilo da li Vaši bubrezi i jetra rade kako treba. Vaš lekar će povremeno sprovoditi ove analize tokom lečenja. Ukoliko se broj belih krvnih zrnaca smanji tokom lečenja lekom Dimerat, Vaš lekar može zatražiti dodatna ispitivanja ili prekinuti lečenje ovim lekom.

Obavestite svog lekara pre uzimanja leka Dimerat ako imate:

• ozbiljno oboljenje bubrega
• ozbiljno oboljenje jetre
• bolest želuca ili creva
• ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća).

Tokom lečenja lekom Dimerat može doći do pojave herpes zoster infekcije. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah treba da obavestite lekara.

Ako mislite da se MS pogoršava (npr. osećate slabost ili promene vida) ili ako primetite nove simptome, odmah se obratite svom lekaru jer su to možda simptomi retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može uzrokovati teški invaliditet ili smrt.

Retko ali ozbiljno oboljenje bubrega (Fanconijev sindrom) prijavljen je uz primenu leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim estrima fumarne kiseline, a koristi se za lečenje psorijaze (bolesti kože). Ako primetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste više žedni i pijete više tečnosti nego inače, ako Vam se mišići čine slabijima, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se lekaru što pre kako bi se to dalje ispitalo.

Deca i adolescenti

Prethodno navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na decu. Lek Dimerat se može primjenjivati kod dece i adolescenata uzrasta od 13 i više godina. Nema podataka o primeni kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i Lek Dimerat

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, a posebno:

• lekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate) koji se koriste za lečenje psorijaze;
• lekove koju utiču na imunski sistem uključujući druge lekove koji se koriste za lečenje MS, kao što su fingolimod, natalizumab teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin ili neke lekove koji se uobičajeno koriste za u terapiji kancera (raka) (rituksimab ili mitoksantron);
• lekove koji utiču na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za lečenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene tablete za ublažavanje bolova (kao što je ibuprofen i slični protivzapaljenski lekovi i lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta) i lekove koji sadrže litijum;
• uzimanje leka Dimerat s nekim vrstama vakcina (žive vakcine) može dovesti do infekcije, zato ih treba izbegavati. Lekar će Vam savetovati da li treba da primite neke druge vrste vakcina (nežive vakcine).

Uzimanje leka Dimerat sa alkoholom

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 mL) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) treba izbegavati u periodu od jednog sata nakon uzimanja leka Dimerat, s obzirom da alkohol i ovaj lek mogu stupiti u inerakciju. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne uzimajte lek Dimerat ako ste trudni osim ako niste o tome razgovarali sa svojim lekarom.

Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca leka Dimerat - dimetilfumarat izlučuje u majčino mleko. Lek Dimerat ne treba uzimati tokom dojenja. Vaš lekar će Vam pomoći da odlučite da li treba da prestanete da dojite ili da prestanete da uzimate lek Dimerat. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dete i koristi lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Uticaj leka Dimerat na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije poznat. Ne očekuje se da će lek Dimerat imati uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Dimerat sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Početna doza

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Lek Dimerat može smanjiti broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca). Mali broj belih krvnih zrnaca može povećati rizik od infekcije, uključujući i rizik od retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može izazvati teški invaliditet ili smrt. Ukoliko se PML javio nakon 1 do 5 godina lečenja, lekar bi trebalo da nastavi da prati broj belih krvnih zrnaca tokom lečenja, a Vi biste trebali da pazite na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lek koji umanjuje funkcionalnost Vašeg imunog sistema.

Simptomi PML-a mogu biti slični ponovnoj pojavi simptoma MS-a. Simptomi mogu uključiti novu pojavu ili pogoršanje slabosti na jednoj strani tela; nezgrapnost; promene vida, razmišljanja ili pamćenja; ili zbunjenost ili promene ličnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje mogu trajati više od nekoliko dana. Zato ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primetite nove simptome tokom lečenja lekom Dimerat, vrlo je važno da se što pre obratite lekaru. Razgovarajte i s partnerom ili negovateljem i obavestite ga o svom lečenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svesni.

Ako se jave bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru. Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata).

Crvenilo lica ili tela (crvenilo uz nalet vrućine) je veoma često neželjeno dejstvo. Međutim, ako imate nalet crvenila praćen crvenim osipom ili koprivnjačom i javi se bilo koji od sledećih simptoma:

• oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem);
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija);
• vrtoglavica ili gubitak svesti (hipotenzija); onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksa).

Prekinite primenu leka Dimerat i odmah se javite lekaru.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• crvenilo lica ili tela, osećaj topline, vrućine, žarenja ili svraba (crvenilo uz nalet vrućine);
• meka stolica (proliv);
• mučnina;
• bol u stomaku ili grčevi u stomaku.

Uzimanje leka sa hranom može da pomogne da smanji prethodno navedena neželjena dejstva.

Dok uzimate lek Dimerat, veoma često se analizama urina utvrđuje prisustvo supstance nazvane ketoni, a koje se prirodno stvaraju u telu.

Razgovarajte sa svojim lekarom kako da lečite ova neželjena dejstva. Lekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam lekar ne kaže da to uradite.

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• zapaljenje sluzokože creva (gastroenteritis);
• povraćanje;
• otežano varenje (dispepsija);
• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis);
• poremećaj organa za varenje;
• osećaj žarenja;
• naleti vrućine, osećaj vrućine;
• svrab kože (pruritus);
• osip;
• ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem);
• gubitak kose (alopecija).

Neželjena dejstva koja se mogu utvrditi laboratorijskim analizama krvi ili mokraće

• mali broj belih krvnih zrnaca (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja belih krvnih zrnaca može značiti da Vaše telo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća), obratite se odmah svom lekaru;
• proteini (albumin) u mokraći;
• povećane vrednosti enzima jetre (ALT, AST) u krvi.

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• alergijske reakcije (preosetljivost);
• smanjenje broja krvnih pločica.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje jetre i povećanje vrednosti enzima jetre (ALT ili AST u kombinaciji s bilirubinom);
• herpes zoster sa simptomima kao što su mehurići, osjećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dela tela ili lica, kao i sa drugim simptomima kao što su temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije, nakon čega slede utrnulost, svrab ili crvene mrlje popraćene jakim bolom;
• curenje nosa (rinoreja).

Deca (uzrasta od 13 i više godina) i adolescenti

Prethodno navedena neželjena dejstva odnose se, takođe, na decu i adolescente.

Zabeleženo je da su neka neželjena dejstva češća kod dece i adolescenata nego kod odraslih, npr. glavobolja, bol u stomaku ili grčevi u stomaku, povraćanje, bol u grlu, kašalj i bolne menstruacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dimetilfumarat.

Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetilfumarata. Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-stearil fumarat; metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1); metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30%; talk; trietilcitrat; polisorbat 80; glicerolmonostearat 40-55.

Sastav omotača kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172); Billiant Blue FCF (E133). Sastav mastila za štampu: šelak glazura; gvožđe-oksid, crni (E172); propilen glikol (E1520); amonijum- hidroksid 28%.

Kako izgleda lek Dimerat i sadržaj pakovanja

Gastrorezistentne kapsule, tvrde.

Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde: tvrde želatinske kapsule dužine 19 mm, belog tela i svetlo-zelene kapice, na telu kapsule je odštampana oznaka „120 mg“.

Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde: tvrde želatinske kapsule dužine 23 mm, svetlo-zelene boje, na telu kapsule je odštampana oznaka „240 mg“.

Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde: Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lek Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde:

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih, tvrdih kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek

Nosilac dozvole i proizvođač

GOODWILL PHARMA DOO SUBOTICA

Segedinski put 80, Subotica, Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde: 515-01-02076-22-001 od 13.09.2023.

Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde: 515-01-02077-22-001 od 13.09.2023.