ECYMIDE® 240mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek ECYMIDE je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijih, sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom(RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

1 od 22

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent sme uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza proteklo 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati i uzeti sledeću dozu prema rasporedu doziranja.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mesec dana mora da se nastavi sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lek ECYMIDE treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije, uzimanje leka ECYMIDE sa hranom možepoboljšati podnošljivost (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa dimetilfumaratom bila je ograničena izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i starijih kako bi se utvrdilo da li pacijenti ove životne dobi reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Prema načinu delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Oprez je potreban kod terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijih.

Za decu uzrasta između 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Trenutno dostupni podaci su opisaniu odeljcima 4.8 i 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina još uvek nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Kapsulu treba progutati celu. Kapsulu ili njen sadržaj ne treba lomiti, deliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač minitableta sprečava iritirajuće dejstvo na creva.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Sumnja da postojiilije već potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske analize Funkcije bubrega

U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetilfumaratom primećene su promene u vrednostima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije ovih promena. Procena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azota iz uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre započinjanja terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.

2 od 22

Funkcije jetre

Terapija dimetilfumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usled primene leka, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremenskog perioda. Povlačenje neželjenih reakcija primećeno je nakon prekida lečenja. Pre započinjanja terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrednosti aminotransferaza u serumu (npr. alaninaminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Limfociti

Kod pacijenata na terapiji lekom ECYMIDE se može razviti limfopenija (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije lekom ECYMIDE mora se proveriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod opsega uobičajenih vrednosti, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije lekom ECYMIDE. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata. Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x109/L).

Nakon početka terapije, svaka 3 meseca mora se proveravati kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sledeće dodatne mere opreza:

Terapiju treba prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/L) koja traje duže od 6 meseci.

Kod pacijenata sa neprekidnim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L u trajanju dužem od 6 meseci, odnos koristi i rizika terapije lekom ECYMIDE treba razmotriti.

Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (videti deo o PML u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih odgovarajućih terapijskih opcija lečenja, odluka da li ponovo početi sa primenom leka ECYMIDE nakon prekida lečenja ili terapiju više ne treba započinjati, treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni.

Magnetna rezonanca (MR)

Pre započinjanja terapije lekom ECYMIDE, početni MR nalaz (urađen obično u okviru 3 meseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao deo pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog invaliditeta.

Do slučajeva PML došlo je tokom primene dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti). Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik za nastanak PML uz istovremenu primenu dimetilfumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprineti povećanom riziku za nastanak PML u stanju limfopenije su:

3 od 22

- trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;

- značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (videti odeljak 4.8);

- prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (videti u nastavku).

Lekari moraju proceniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primenu leka ECYMIDE i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, poremećaj vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju lekom ECYMIDE.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nisu sprovedena ispitivanja procene efikasnosti i bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom.

Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Pored toga, većina potvrđenih slučajeva PML povezanih sa dimetilfumaratomse pojavila kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada se pacijent prevodi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek ECYMIDE, treba uzeti u obzir poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije, kako bi se izbegao aditivan imunski efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a. Analiza kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja primene leka ECYMIDE i redovno tokom terapije (videti odeljak „Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

4 od 22

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom pojavili su se naleti crvenila praćeni osećajem vrućine. Kod većine pacijenata naleti crvenila su bili blagog ili umerenog intenziteta. Podaci iz ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezanih sa dimetilfumaratom najverovatnnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osećajem vrućine (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja kod zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenih osećajem vrućine u periodu doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osećajem vrućine, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili životno ugrožavajući, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osećaj vrućine (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savetovati da prekinu sa primenom leka ECYMIDE i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primete znake ili simptome anafilakse. Ne sme se ponovno započeti terapija (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom ili placebom. Međutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videti odeljak 5.1) ako pacijent razvije tešku infekciju, treba razmotriti prekid lečenja lekom ECYMIDE i ponovo proceniti potencijalnu korist i rizik pre ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju lek ECYMIDE moraju biti upućeni da lekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa teškim infekcijama ne smeju započeti terapiju lekom ECYMIDE sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/L ili < 0,5 x 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (videti odeljak 4.4, pododeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju lek ECYMIDE potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lekom ECYMIDE dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

5 od 22

Započinjanje terapije

Terapiju lekom ECYMIDE treba započeti postepeno kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid terapije dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim vrednostima alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez povećane vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Lek ECYMIDE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma“.

Antineoplastična, imunosupresivna i korikosteroidna terapija

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primene. U višestrukim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa kliničkirelevantnim povećanjeminfekcije.

Vakcine

Tokom terapije lekom ECYMIDE može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa relapsnoremitentnommultiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevnotokom najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji lekom ECYMIDE, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Drugi derivati fumarne kiseline

Tokom terapije lekom ECYMIDE treba izbegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP).

6 od 22

Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.

Efekti drugih supstanci na dimetilfumarat

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezana sa dimetilfumaratom najverovatnnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim ispitanicima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline pre nego što se ona primeni istovremeno sa lekom ECYMIDE. Dugotrajna (>4 nedelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lek ECYMIDE (videti odeljak 4.4 Krvne/laboratorijske analize).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka ECYMIDE, jer alkohol može dovesti dopovećanja učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

Efekti dimetilfumarata na druge supstance

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, uticaj dimetilfumarata na izloženost ovim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Dostupna je umerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoće), na osnovu registra trudnoće i spontanih postmarketinških prijavljivanja. U registru dimetilfumarat trudnoća, dokumentovano je

289 prospektivno prikupljenih ishoda trudnoća kod pacijentkinja sa dimetilfumaratu. Medijana trajanja izloženosti dimetilfumaratu je bila

MS koje su bile izložene 4,6 gestacijskih nedelja sa

ograničenom izloženošću nakon šeste gestacijske nedelje (44 ishoda trudnoće). Izlaganje dimetilfumaratu tokom tako rane trudnoće ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa opštom populacijom. Rizik od duže izloženosti dimetilfumaratu ili izloženost u kasnijim fazama trudnoće nije poznata.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, poželjno je izbegavati upotrebu dimetilfumarata tokom trudnoće. Lek ECYMIDE se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

7 od 22

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lekom ECYMIDE uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek ECYMIDE nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine (35%) i gastrointestinalni događaji (npr. proliv (14%), mučnina (12%), bol u stomaku (10%), bol u gornjem delu stomaka (10%)). Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalni događaji imaju tendenciju da se jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca), a kod pacijenata kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalni događaji, oni mogu i dalje da se povremeno javljaju tokom čitavog perioda trajanja terapije dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine (3%), i gastrointestinalni događaji(4%).

U fazi 2 i 3 placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 pacijenata primalo je dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11.318 pacijenata-godina. Približno 1169 pacijenata primalo je najmanje 5 godina terapiju dimetilfumarata dok je 426 pacijenata primalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinških studija bezbednosti i spontanog prijavljivanja prikazane su u tabeli u nastavku.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:

- veoma često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 do < 1/10)

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

- veoma retko (< 1/10000)

- nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

MedDRA klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Neželjena reakcija gastroenteritis progresivna multifokalna

Kategorija učestalosti Često

Nepoznata učestalost

8 od 22

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji nervnog sistema Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

leukoencefalopatija (PML) herpes zoster

limfopenija leukopenija trombocitopenija preosetljivost anafilaksa dispneja hipoksija hipotenzija angioedem osećaj žarenja

naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

naleti vrućine

rinoreja

proliv mučnina

bol u gornjem delu stomaka bol u stomaku

povraćanje dispepsija gastritis

gastrointestinalni poremećaj povećana vrednost aspartat aminotransferaza

povećana vrednost alanin aminotransferaza

oštećenje jetre usled primene leka

pruritus osip eritem alopecija

proteinurija

osećaj vrućine

ketoni izmereni u urinu prisustvo albumina u urinu smanjen broj belih krvnih ćelija

Nepoznata učestalost Često

Često Povremeno Povremeno

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Često

Veoma često

Često

Nepoznata učestalost

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često

Često

Često

Nepoznata učestalost

Često Često Često Često

Često

Često

Veoma često Često

Često

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine su obično opisani kao crvenilouz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali mogu uključiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osećajem vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima tokom čitavog perioda terapije dimetilfumaratom. Kod većine ovih pacijenata, pojave naleta crvenila

9 od 22

praćenih osećajem vrućine su bile blage ili umerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji lekom ECYMIDE je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primećena je kod manje od 1% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije lekom ECYMIDE. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umerene. Četiri procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, primećena je kod 1% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom(videti odeljak 4.2).

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina pacijenata sa povećanim vrednostima transaminazama jetre imala je vrednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja vrednosti transaminaza jetre kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Prekid terapije zbog povećanih vrednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim ispitivanjima nisu primećena povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3puta GGN sa istovremeno povećanim vrednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje vrednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usled primene leka (povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanja vrednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primene dimetilfumarata nakon stavljanja leka u promet, a nestalisu sa prestankom terapije.

Limfopenija

Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala normalne vrednosti broja limfocita pre započinjanja terapije. Nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio za oko 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrednosti broja limfocita < 0,5 x 109/L primećene su kod < 1% pacijenata na terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/L primećen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetilfumaratomi ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 x 109/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 x 109/L i < 0,91 x 109/L) primećena je kod 28% pacijenata; umerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškomlimfopenijom, kod većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/L tokom nastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji terapije dimetilfumaratom(n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj od ≥ 0,2 x 109/L do < 0,4 x 109/L) ili ozbiljno (< 0,2 x 109/L) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile

10 od 22

smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 109/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom su praćeni do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom prijavljeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 x 109/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109/L do vrednosti ispod donje granice normalnih vrednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija proverene u vreme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 x 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do 0,5 x 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 x 109/L do vrednosti ispod donje granice normalnih vrednosti). Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio smanjen.

Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML uz primenu dimetilfumarata, međutim, PML se takođe javlja i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet javila se kod pacijenata starosti iznad 50 godina.

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji dimetilfumaratom, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, od čega su 42% bile blage, 55% su bile srednje i 3% su bile teže infekcije. Vreme do početka od prve doze dimetilfumarata kretalo se od približno 3 meseca do 10 godina. Četiri pacijenta su imala ozbiljnu infekciju, koje su zbrinute. Većina slučajeva, uključujući one koji su doživeli ozbiljnu infekciju herpes zosterom, imali su veći broj limfocita od donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja leka u promet su ograničeni.

Međutim, među prijavljenim slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umerena (≥ 0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L) ili teška (< 0,5 x 109/L do 0,2 x 109/L) limfopenija (videti odeljak 4.4).

Izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima merenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji lekom ECYMIDE (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu primećene nepovoljne kliničke posledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom ECYMIDE u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti bila je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom ECYMIDE u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u normalnomrasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila primećeno je tokom prva 2 meseca terapije.

11 od 22

Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnom otvorenom, randomizovanom aktivno kontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS-om (n = 7 uzrasta od 10 godina do manje od 13 godina i n = 71 uzrasta od 13 godina do manje od 18 godina) imali su terapiju 120 mg dvaput dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput dnevno tokom preostalog perioda lečenja. Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan profilu uočenom kod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničkog ispitivanja na razlike u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije. Gastrointestinalni poremećaji kao i respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji i neželjeni događaji glavobolje i dismenoreja je češće prijavljivana (≥10%) kod pedijatrijske populacije nego kod odraslih. Ovi neželjeni događaji su prijavljeni u sledećim procentima kod pedijatrijskih pacijenata:

Glavobolja je zabeležena kod28% pacijenata koji su primali dimetilfumaratu odnosu na 36% pacijenata koji su primali interferonbeta-1a.

Gastrointestinalni poremećaji zabeleženi su kod 74% pacijenata koji su primali dimetilfumarat u odnosu na 31% pacijenata koji su primali interferon beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije zabeležene uz primenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji zabeleženi su kod 32% pacijenata koji su primali dimetilfumarat u odnosu na 11% pacijenata koji su primali interferon beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije zabeležene uz primenu dimetilfumarata bile su orofaringealnibol i kašalj.

Dismenoreja je zabeležena kod 17% pacijenata koji su primali dimetilfumarat u odnosu na 7% pacijenata koji su primali interferonbeta-1a.

U malom 24-nedeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost, n=22), nakon kojeg je usledio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta dnevno; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost n=20), bezbednosni profil je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetilfumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bipovećale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje sezapočinjanje simptomatske suportivne terapije kako je klinički indikovano.

12 od 22

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX07

Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon1; [NQO1]).

Farmakodinamsko dejstvo

Dejstva na imunski sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posledično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede. U ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za približno 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U navedenim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN, 910 ćelija/mm3) praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1 je prikazan udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije za koje je procenjeno da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a pre prekida terapije dimetilfumaratom. Procenjeni udeo pacijenata sa blagom, umerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita povratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1, 2 i 3, uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procenitelja funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udeo pacijenata kod kojih se broj limfocita povratio do ≥ 910 ćelija/mm3 DGN u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)

13 od 22

Broj pacijenata pod rizikom RBL: ABL < 500 ćelija/mm3

RBL: ABL od ≥500 do <800 ćelija/mm3

RBL: ABL od ≥ 800 do < 910 ćelija/mm3

Nedelje

18 6 4

124 33 17

86 12 4

Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 x 109/L, 0,8 x 109/L i0,9 x 109/L.

Tabela 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata za koje je procenjeno da će postići DGN, blaga limfopenija prema vrednosti na početku oporavka (RBL), osim pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

Broj pacijenata sa blagom limfopenijoma koji su pod rizikom Udeo koji je postigao DGN

Početak N=86

Oralno primenjen dimetilfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene leka ECYMIDE. Prema tome, sve farmakokinetičke analize koje se odnose na dimetilfumarat su obavljene sa koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lek ECYMIDE gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži minitablete koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lek od240 mg dva puta dnevno sa hranom, medijana maksimalne vrednosti koncentracije (Cmax) je bila 1,72 mg/L, a ukupna izloženost izražena površinom ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, kao deo rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbednosnih implikacija.

17 od 22

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lek ECYMIDE treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata za proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat se u velikoj meri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Pre nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje jednokratne doze od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.

Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapeutskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog leka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približnoproporcionalno dozi sa pojedinačnim i višestrukim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mere bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim ispitivanjima.

Pol i uzrast nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjivanoj dva puta dnevno bio je procenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimtilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno zabeleženom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnom dnevnomPIK-u od 7,24 h.mg/L).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

18 od 22

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolišu dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisane u odeljcima „Toksikologija” i „Reproduktivna toksičnost”, u nastavku, nisu bile primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su primećene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova (Ames-ov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivomikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjen u oralnim dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova.

Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana kod 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana kod 100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.

Primećene su promene na bubrezima nakon ponovljene oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primećena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 11 meseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 12 meseci, nekroza pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primećeni pri primeni približno preporučene doze kod pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

19 od 22

U ispitivanjima u trajanju od 3 meseca ili dužim, predželudac miševa i pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze, zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksičnost na reprodukciju i razvoj

Oralna primena dimetilfumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (minimum dva puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Oralna primena dimetilfumarata na ženkama pacova od 25, 100 i 250 mg/kg na dan pre i tokom parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK).

Međutim, ove promene neutiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu primećene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena telesna masa i potrošnja hrane).

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase majke kod doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK.

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih telesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja telesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Toksičnost kod juvenilnih životinja

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova svakodnevnom oralnom primenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana posle okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije uticao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost kod ženki i mužjaka pri primeni doza do najviše 140 mg/kg na dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome, u drugom ispitivanju sprovedenom na juvenilnim mužjacima pacova učinci na reproduktivne organe i pomoćne žlezde mužjaka nisu uočeni pri primeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su vidno smanjeni sadržaj minerala i mineralna gustina kosti femura i lumbalnih pršljenova. Denzitometrijske promene kostiju uočene su takođe i kod juvenilnih pacova nakon oralne primene diroksimelfumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrednost za denzitometrijske promene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrednosti PIK -a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između uticaja na kosti i manje telesne mase, ali uloga direktnog uticaja se ne može isključiti. Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sastav gastrorezistentne minitablete

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum

celuloza, mikrokristalna, silikonizovana silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

trietilcitrat talk

metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% natrijum-laurilsulfat

polisorbat 80

Sastav kapsule

Sastav kapekapsule: želatin

titan-dioksid (E171) Brilliant Blue FCF(E133) gvožđe-oksid, crni (E172) gvožđe-oksid, žuti (E172)

Sastav tela kapsule

ECYMIDE, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde želatin

titan-dioksid (E171)

ECYMIDE, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde želatin

titan-dioksid (E171) Brilliant Blue FCF(E133) gvožđe-oksid, crni (E172) gvožđe-oksid, žuti (E172)

Sastav mastilaza štampu: šelak (E904)

gvožđe-oksid, crni (E172) propilenglikol(E1520) amonijum hidroksid 28% (E527)

Nije primenljivo.

2 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

21 od 22

ECYMIDE, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutiji u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

ECYMIDE, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutiji u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.