Dalvocans® 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

• Lečenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata.
• Lečenje invazivne aspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata koji ne reaguju na amfotericin B, lipidne formulacije amfotericina B i/ili itrakonazola, ili ne podnose te lekove. Izostanak odgovora na lečenje (refraktornost) definiše se kao napredovanje infekcije ili izostanak

poboljšanja nakon najmanje 7 dana prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasne antigljivične terapije.

• Empirijska terapija za suspektne gljivične infekcije (poput infekcija gljivicama roda Candida ili

Aspergillus) odraslih ili pedijatrijskih febrilnih pacijenata sa neutropenijom.

Lečenje kaspofunginom mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju invazivnih fungalnih infekcija. Doziranje

Odrasli pacijenti

Prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg a zatim nastaviti sa primenom 50 mg leka dnevno. Kod pacijenata čija je telesna masa iznad 80 kg preporučuje se da se, nakon primene početne udarne doze od 70 mg, nastavi sa primenom kaspofungina u dozi od 70 mg dnevno (videti odeljak 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol ili rasu pacijenta (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 12 meseci do 17 godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) doza leka se određuje na osnovu površine tela pacijenta (videti Uputstvo za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller1-ova formula).

1Mosteller AD: Pojednostavljena formula za izračunavanje površine tela, N Engl J Med 1987, Oct 22; 317

(17); 1098

Kod svih indikacija prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg/m2 (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg), a zatim nastaviti sa primenom 50 mg/m2 leka dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno). Ukoliko se dnevna doza od 50 mg/m2 dobro podnosi ali ne daje odgovarajući klinički odgovor, dnevna doza može da se poveća na 70 mg/ m2 dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Efikasnost i bezbednost kaspofungina nisu dovoljno ispitivani u kliničkim studijama kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 12 meseci. Zbog toga se preporučuje oprez ako se lek daje ovoj uzrasnoj grupi. Ograničeni podaci ukazuju na to da se može razmotriti primena kaspofungina u dozi od 25 mg/m2 dnevno kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta ispod 3 meseca) i 50 mg/m2 kod male dece (uzrasta od 3 do 11 meseci) (videti odeljak 5.2).

Dužina terapije

Dužina empirijske terapije mora se odrediti na osnovu kliničkog odgovora pacijenta na terapiju. Lečenje se mora nastaviti do 72 sata nakon nestanka simptoma neutropenije (apsolutni broj neutrofila ≥ 500). Lečenje kod pacijenata sa dijagnostikovanom gljivičnom infekcijom mora trajati najmanje 14 dana i mora se nastaviti najmanje 7 dana nakon prestanka neutropenije i nestanka kliničkih simptoma.

Dužina lečenja invanzivne kandidijaze mora se odrediti na osnovu kliničkog i mikrobiološkog odgovora pacijenta. Nakon što se znaci i simptomi invazivne kandidijaze poboljšaju, a mikrobiološke kulture postanu negativne, može da se razmotri prelazak na lečenje oralnim antimikoticima. Uopšteno, antigljivična terapija treba da se nastavi još najmanje 14 dana nakon dobijanja poslednje pozitivne kulture.

Dužina lečenja invazivne aspergiloze treba da se odredi za svaki slučaj pojedinačno, a na osnovu težine osnovne bolesti, oporavka od imunosupresije i kliničkog odgovora pacijenta. Uopšteno, terapija treba da se nastavi još najmanje sedam dana nakon nestanka simptoma.

Podaci o bezbednosti leka kada terapija traje duže od 4 nedelje su ograničeni. Međutim, dostupni podaci pokazuju da se kaspofungin dobro podnosi pri dužem trajanju lečenja (do 162 dana kod odraslih pacijenata i do 87 dana kod pedijatrijskih pacijenata).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) površina ispod krive (PIK) povećava se za približno 30%. Međutim, nije potrebno sistematsko prilagođavanje doze. Terapijsko iskustvo kod pacijenata od 65 godina i starijih je ograničeno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod odraslih pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) dozu ne treba prilagođavati. Kod odraslih pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) preporučena doza kaspofungina, na osnovu farmakokinetičkih podataka, je 35 mg dnevno. Prvog dana lečenja mora se primeniti početna udarna doza od 70 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata

sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor veći od 9), kao ni kod pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa induktorima metaboličkih enzima

Ograničeni podaci pokazuju da se povećanje dnevne doze kaspofungina na 70 mg nakon primene udarne doze od 70 mg mora razmotriti kada se kaspofungin daje odraslim pacijentima istovremeno sa nekim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak 4.5). Kada se kaspofungin daje pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) istovremeno sa ovim istim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak 4.5) treba uzeti u obzir primenu kaspofungina u dozi od 70 mg/m2 dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Način primene

Nakon rekonstitucije i razblaživanja rastvor treba primeniti kao sporu intravensku infuziju u trajanju od približno sat vremena. Za uputstva za rekonstituciju videti odeljak 6.6.

Dostupne su bočice od 70 mg i 50 mg.

Kaspofungin treba da se daje u obliku pojedinačne infuzije jednom dnevno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Pri primeni kaspofungina zabeleženi su slučajevi anafilakse. Ako se ona pojavi, mora se prekinuti primena kaspofungina i primeniti odgovarajuće lečenje. Prijavljena su neželjena dejstva koja bi mogla biti posredovana histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem, pruritus, osećaj toplote ili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti neophodno prekinuti lečenje i/ili primeniti odgovarajuće lečenje.

Ograničeni podaci ukazuju da kaspofungin ne deluje na ređe sojeve kvasnica koji nisu iz roda Candida i plesni koje nisu iz roda Aspergillus. Efikasnost kaspofungina na te gljivične patogene nije utvrđena.

Istovremena primena kaspofungina i ciklosporina ispitivana je kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata. Kod nekih zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primili dve doze od 3 mg/kg ciklosporina sa kaspofunginom zabeležen je prolazni porast vrednosti alanin-transaminaze (ALT) i aspartat- transaminaze (AST) koje su bile do najviše 3 puta veće od gornje granice normale i koje su se vratile na početne vrednosti nakon prekida terapije. U retrospektivnom ispitivanju kod 40 pacijenata koji su primali kaspofungin i ciklosporin od 1 do 290 dana (srednji broj dana 17,5) nisu bili zabeleženi teški hepatički neželjeni događaji. Ovi podaci ukazuju na to da se kaspofungin i ciklosporin mogu davati istovremeno pacijentima kod kojih je očekivana korist veća od mogućeg rizika terapije. Prilikom istovremene primene kaspofungina i ciklosporina treba pažljivo pratiti vrednosti enzima jetre.

Kod odraslih pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre PIK se povećava za oko 20%, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre oko 75%. Kod odraslih pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjenje dnevne doze na 35 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili kod pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre. Očekuje se veća izloženost nego kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre pa kod tih pacijenata kaspofungin treba da se daje oprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Zapaženi su poremećaji vrednosti laboratorijskih testova funkcije jetre kod zdravih dobrovoljaca, kao i kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenih kaspofunginom. Kod nekih odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa u osnovi teškim stanjem, koji su istovremeno sa kaspofunginom uzimali i druge lekove, prijavljeni su slučajevi klinički značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i insuficijencije jetre; uzročna veza sa

kaspofunginom nije ustanovljena. Neophodno je pažljivo pratiti pacijente kod kojih se razviju poremećaji testova funkcije jetre, kako bi se uočili znakovi pogoršanja ovih testova, kada je potrebno ponovo proceniti odnos koristi i rizika terapije kaspofunginom.

Nakon stavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN). Potreban je oprez kod pacijenata s alergijskom kožnom reakcijom u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na fruktozu, glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze ne smeju koristiti ovaj lek.

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin-acetat nije inhibitor nijednog od enzima u sistemu citohrom P450 (CYP). U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije indukovao metabolizam drugih supstanci koji se odvija posredstvom enzima CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein, a slab je supstrat za enzime citohroma P450. Međutim, farmakološka i klinička ispitivanja su pokazala da kaspofungin stupa u interakcije sa drugim lekovima (videti u nastavku teksta).

U dva klinička istraživanja sprovedena na zdravim odraslim dobrovoljcima, ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dve doze od 3 mg/kg u razmaku od 12 sati) je povećao PIK kaspofungina za oko 35%. Taj porast vrednosti PIK-a je verovatno posledica smanjenog preuzimanja kaspofungina od strane jetre. Kaspofungin nije povećao koncentraciju ciklosporina u plazmi. Kod istovremene primene kaspofungina i ciklosporina uočen je prolazni porast vrednosti enzima jetre ALT i AST koje su bile do tri puta veće od gornje granice normale, a koje su se vratile na normalne vrednosti nakon prestanka uzimanja leka. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju sprovedenom na 40 pacijenata koji su lečeni nakon stavljanja leka u promet, a koji su primali kaspofungin i ciklosporin tokom 1 do 290 dana (medijana broja dana 17,5) nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa jetrom (videti odeljak 4.4). Ako se ova dva leka daju istovremeno treba pažljivo pratiti vrednost enzima jetre.

Kod zdravih odraslih dobrovoljaca kaspofungin je smanjio koncentraciju takrolimusa na kraju doznog intervala (koncentracija neposredno pre uzimanja sledeće doze leka) za 26%. Zbog toga, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ova dva leka, mora se uvesti standardno praćenje nivoa takrolimusa u krvi i obavezno prilagoditi njegovu dozu na odgovarajući način.

Rezultati kliničkih istraživanja na zdravim odraslim dobrovoljcima pokazuju da itrakonazol, amfotericin B, mikofenolat, nelfinavir ili takrolimus ne utiču na farmakokinetiku kaspofungina na klinički značajan način. Kaspofungin nije imao uticaj na farmakokinetiku amfotericina B, itrakonazola, rifampicina ili mikofenolat- mofetila. Iako su podaci o bezbednosti ograničeni, čini se da, pri istovremenoj primeni kaspofungina i amfotericina B, itrakonazola, nelfinavira ili mikofenolat-mofetila nije neophodno primeniti posebne mer e opreza.

Rifampicin je povećao PIK kaspofungina za 60%, a koncentraciju kaspofungina na kraju doznog intervala za 170% prvog dana njihove istovremene primene kod zdravih odraslih dobrovoljaca. Koncentracije kaspofungina na kraju doznog intervala postepeno su se snižavale nakon ponovljene primene. Nakon dve nedelje primene rifampicin je ispoljio slab efekat na PIK, ali su koncentracije na kraju doznog intervala bile za 30% niže nego kod odraslih ispitanika koji su primali samo kaspofungin. Mehanizam interakcije mogao bi da bude posledica početne inhibicije i naknadne indukcije transportnih proteina. Sličan efekat može da se očekuje i za druge lekove koji indukuju metaboličke enzime. Ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja pokazuju da istovremena primena kaspofungina sa induktorima kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, deksametazon, fenitoin ili karbamazepin, može da dovede do smanjenja PIK kaspofungina. Prilikom istovremene primene sa induktorima metaboličkih enzima potrebno je razmotriti povećanje dnevne doze kaspofungina kod odraslih pacijenata na 70 mg nakon primene početne udarne doze od 70 mg (videti odeljak 4.2).

Sve studije sa odraslim pacijentima u kojima su ispitivane gore navedene interakcije između lekova, sprovedene su sa dnevnim dozama kaspofungina od 50 ili 70 mg. Interakcije između drugih lekova i viših doza kaspofungina nisu formalno ispitane.

Kod pedijatrijskih pacijenata, rezultati regresione analize farmakokinetičkih podataka ukazuju na to da istovremena primena kaspofungina i deksametazona može da dovede do klinički značajnog smanjenja koncentracija kaspofungina na kraju doznog intervala. Ovaj nalaz može da sugeriše da će i kod pedijatrijskih pacijenata doći do sličnih smanjenja kod primene induktora kao i kod odraslih pacijenata. Kada se kaspofungin primenjuje kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) istovremeno sa induktorima klirensa lekova kao što su to rifampicin, efavirenz, nevirapin, fenitoin, deksametazon ili karbamazepin, treba razmotriti mogućnost primene kaspofungina u dozi od 70 mg/m2 dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničeni podaci o primeni kaspofungina kod trudnica. Kaspofungin ne sme da se daje u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno. Istraživanja na životinjama pokazala su da kaspofungin ima štetan uticaj na razvoj (videti odeljak 5.3). Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da kaspofungin prolazi kroz placentalnu barijeru.

Dojenje

Nije poznato da li se kaspofungin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci iz istraživanja sprovedenih na životinjama pokazuju da se kaspofungin izlučuje u mleko. Žene koje primaju kaspofungin ne smeju da doje.

Plodnost

U ispitivanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, kaspofungin nije imao uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka na osnovu kojih se može proceniti uticaj kaspofungina na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti (anafilaksa i neželjena dejstva koja mogu biti posredovana histaminom) (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni edem, akutni respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i radiografski vidljivi infiltrati.

Odrasli pacijenti

U kliničkim ispitivanjima 1865 odraslih osoba je primilo pojedinačnu ili više doza kaspofungina: 564 febrilna pacijenta sa neutropenijom (ispitivanje empirijskog lečenja), 382 pacijenta sa invazivnom kandidijazom, 228 pacijenata sa invazivnom aspergilozom, 297 pacijenata sa lokalizovanom infekcijom Candidom i 394 pojedinca uključena u ispitivanja Faze I. U kliničkom ispitivanju empirijskog lečenja pacijenti su primali hemoterapiju zbog maligne bolesti ili im je urađena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (uključujući 39 alogenih transplantacija). U kliničkim ispitivanjima u koje su uključeni pacijenti sa potvrđenom infekcijom uzrokovanom rodom Candida, kod većine pacijenata sa invazivnom infekcijom rodom Candida postojalo je neko teško osnovno oboljenje (na primer hematološka ili neka druga maligna bolest, nedavni veliki hirurški zahvat, HIV infekcija) zbog koga su pacijenti morali da istovremeno uzimaju više lekova. Pacijenti sa infekcijama rodom Aspergillus uključeni u istraživanje koje nije bilo

poredbeno često su imali ozbiljno predisponirajuće stanje (na primer presađivanje koštane srži ili transplantaciju perifernih matičnih ćelija, hematološke maligne bolesti, solidne tumore ili presađivanje organa) zbog čega su morali da primaju više lekova istovremeno.

Jedna od čestih neželjenih reakcija koja je prijavljena u svim populacijama pacijenata je flebitis na mestu davanja injekcije. Ostale lokalne neželjene reakcije bile su eritem, bol/osetljivost, svrab, iscedak i osećaj pečenja.

Prijavljene kliničke i laboratorijske abnormalnosti kod svih odraslih koji su primali kaspofungin (ukupno njih 1780) po pravilu su bile blage i zbog njih je retko bilo potrebno da se prekine sa uzimanjem leka.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja leka u promet:

Kaspofungin je takođe bio ispitivan pri dozi od 150 mg dnevno (u trajanju do 51 dan) na 100 odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1). Studija je poredila kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno (nakon primene udarne doze od 70 mg prvog dana) sa dnevnom dozom od 150 mg u lečenju invazivne kandidijaze. U ovoj grupi pacijenata, bezbednost kaspofungina pri višoj dozi delovala je generalno slično bezbednosti koja je ispoljena kod pacijenata koji su primali dnevnu doza od 50 mg kaspofungina. Broj pacijenata kod kojih su se ispoljile ozbiljne neželjene reakcije koje su bile u vezi sa lekom ili neželjene reakcije koje su dovele do obustavljanja terapije u obe grupe je bio uporediv.

Pedijatrijskipacijenti

Podaci iz 5 kliničkih studija sa ukupno 171 pedijatrijskim pacijentom pokazuju da ukupna učestalost kliničkih neželjenih događaja (26,3 %; 95%CI -19,9, 33,6) nije lošija nego što je zabeleženo kod odraslih pacijenata lečenih kaspofunginom (43,1%; 95% CI -40,0, 46,2). Međutim, pedijatrijski pacijenti verovatno imaju drugačiji profil neželjenih događaja u odnosu na odrasle pacijente. Najčešći neželjeni događaji povezani sa primenom kaspofungina zabeleženi kod pedijatrijskih pacijenata bili su pireksija (11,7%), osip (4,7%) i glavobolja (2,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava: Prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Opisano je nenamerno uzimanje kaspofungina u količini do 400 mg u jednom danu. To nije prouzrokovalo nikakve klinički značajne neželjene reakcije. Kaspofungin se ne može ukloniti iz organizma dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; ostali antimikotici za sistemsku primenu.

ATC šifra: J02AX04

Mehanizamdejstva

Kaspofungin acetat je polusintetsko lipopeptidno (ehinokandinsko) jedinjenje koje se sintetiše iz fermentacijskog produkta vrste Glarea lozoyensis. Kaspofungin acetat inhibiše sintezu beta-(1,3)-D-glukana,

esencijalnog sastavnog dela ćelijskog zida mnogih filamentoznih gljivica i kvasnica. Ćelije sisara ne sadrže beta-(1,3)-D-glukan.

Dokazano je fungicidno dejstvo kaspofungina na kvasnice roda Candida. Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da izlaganje Aspergillus-a dejstvu kaspofungina dovodi do lize i odumiranja apikalnih delova hifa i mesta grananja na kojima se odvijaju rast i deoba ćelija.

Farmakodinamskiefekti

Kaspofungin deluje in vitro protiv vrsta roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus N=75, Aspergillus flavus

N=111, Aspergillus niger N=31, Aspergillus nidulans N=8, Aspergillus terreus N=52 i Aspergillus candidus N=3). Kaspofungin deluje in vitro protiv vrsta roda Candida (Candida albicans N=1032, Candida dubliniensis N=100, Candida globrata N=151, Candida guilliermondii N=67, Candida kefyr

N=62, Candida krusei N=147, Candida lipolytica N=20, Candida lusitaniae N=80, Candida

parapsilosis N=215, Candida rugosa N=1 i Candida tropicalis N=258), uključujući izolate sa višestrukim mutacijama transportnog sistema koji uzrokuju rezistenciju, kao i one sa urođenom ili stečenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin.Sprovedeno je ispitivanje osetljivosti na osnovu modifikovane metode M38-A2 (za vrste roda Aspergillus) i metode M27-A3 (za vrste roda Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI, ranije poznat pod imenom Nacionalni komitet za standarde kliničkih laboratorija, NCCLS).

EUCAST je uspostavio standardizovane metode testiranja osetljivosti na kvasnice. EUCAST granične vrednosti za kaspofungin još uvek nisu ustanovljene zbog značajnih varijacija u opsezima MIK vrednosti za kaspofungin među laboratorijama. Umesto graničnih vrednosti, izolati roda Candida koji su osetljivi na anidulafungin, isto kao i na mikafungin treba da se smatraju osetljivim na kaspofungin. Slično tome, izolati vrste C. parapsilosis intermedijarno osetljive na anidulafungin i mikafungin mogu da se smatraju intermedijerno osetljivim na kaspofungin.

Mehanizam rezistencije

Kod malog broja pacijenata za vreme lečenja pronađeni su izolati vrste Candida koji su imali smanjenu osetljivost na kaspofungin (MIK vrednosti za kaspofungin >2 mg/L (uvećanje MIK vrednosti 4 do 30 puta) zabeležene su prilikom primene standardizovanog MIK ispitivanja odobrenog od strane CLSI). Mehanizam rezistencije je identifikovan kao mutacija gena FKS1 i/ili FKS2. Ovi slučajevi su povezani sa lošim kliničkim rezultatima.

Identifikovan je razvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillus na kaspofungin. Ograničena klinička iskustva ukazuju na pojavu rezistencije na kaspofungin kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom. Mehanizam rezistencije nije utvrđen. Pojava rezistencije različitih kliničkih izolata roda Aspergillus na kaspofungin je retka. Primećena je rezistencija kod roda Candida na kaspofungin, ali učestalost varira u zavisnosti od vrste ili regiona.

Kliničkaefikasnostibezbednost

Invazivna kandidijaza kod odraslih pacijenata: 239 pacijenata uključeno je u inicijalno ispitivanje u kome je poređeno dejstvo kaspofungina i amfotericina B u lečenju invazivne kandidijaze. 24 pacijenta su imali neutropeniju. Najčešće dijagnoze su bile infekcije krvotoka (kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis uzrokovan vrstama roda Candida (8%, n=19); pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom uzrokovanim vrstama roda Candida nisu bili uključeni u ovo ispitivanje. Nakon udarne doze od 70 mg pacijenti su primali po 50 mg kaspofungina jednom dnevno, dok se amfotericin B davao u dozama od 0,6 do 0,7 mg/kg/dan pacijentima koji nisu imali neutropeniju, ili u dozama od 0,7 do 1,0 mg/kg/dan pacijentima sa neutropenijom. Srednje vreme trajanja IV terapije iznosilo je 11,9 dana, uz raspon od 1 do 28 dana. Smatralo se da je odgovor povoljan ako su nestali simptomi infekcije i ako se mikrobiološki dokazalo odsustvo infekcije vrstama roda Candida. U primarnu analizu efikasnosti (analiza MITT) po okončanju IV uzimanja leka uključena su 224 pacijenta; stope povoljnih odgovora na lečenje invazivne kandidijaze kaspofunginom (73% 80/109) bile su uporedive sa stopama dobijenim kod terapije amfotericinom B (62% 71/115)

12,7% razlike (interval pouzdanosti od 95,6% CI -0,7, 26,0). Kod pacijenata sa kandidemijom stopa povoljnih odgovora po okončanju IV terapije kaspofunginom (72% 66/92) bila je u primarnoj analizi efikasnosti (analiza MITT) uporediva sa stopama dobijenim kod terapije amfotericinom B (63% 59/94)

10,0% razlike (interval pouzdanosti od 95,0% CI -4,5, 24,5). Podaci o pacijentima kod kojih mesto

infekcije nije bilo u krvi znatno su ograničeniji. Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa neutropenijom iznosila je 7/14 (50%) kod pacijenata koji su lečeni kaspofunginom, a 4/10 (40%) kod pacijenata koji su primali amfotericin B. Ove ograničene podatke podržavaju podaci dobijeni u kliničkim ispitivanjima empirijskog lečenja.

U drugoj studiji, pacijenti sa invazivnom kandidijazom su primili dnevno kaspofungin u dozi od 50 mg/dan (nakon udarne doze od 70 mg prvog dana) ili kaspofungin u dozi od 150 mg/dnevno (videti odeljak 4.8). U ovoj studiji, kaspofungin je primenjivan duže od 2 sata (umesto rutinske primene u trajanju od 1 sat). Studija nije uključivala pacijente sa endokarditisom, meningitisom ili osteomijelitisom suspektno izazvanim Candida rodom. S obzirom da je ovo bila primarna terapijska studija, pacijenti koji su ispoljili refraktarnost na prethodnu upotrebu antifungalne terapije su takođe bili isključeni. Broj pacijenata sa neutropenijom koji su ušli u studiju je takođe bio ograničen (8,0%). Efikasnost je bila sekundarni parametar praćenja u ovoj studiji. Pacijenti koji su ispunili kriterijume uključivanja u studiju i primili jednu ili više doza studijskog leka su bili uključeni u analizu efikasnosti. Željeni procenat efekta na kraju terapije je bio približno isti u obe grupe: 72% (73/102), odnosno 78% (74/95), za kaspofungin od 50 mg, odnosno od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).

Invazivna aspergiloza kod odraslih pacijenata: U otvorenom, nekomparativnom ispitivanju bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti kaspofungina uključeno je 69 odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 80 godina) sa invazivnom aspergilozom. Pacijenti su imali ili refraktornu bolest tj. bolest koja ne odgovara na standardno lečenje (napredovanje bolesti ili izostanak poboljšanja pri lečenju sa drugim antimikoticima koje su primali najmanje 7 dana) (84% uključenih pacijenata) ili nisu podnosili druge standardne antimikotike (16% uključenih pacijenata). Kod većine pacijenata postojala je neka osnovna bolest (hematološka maligna bolest

N=24, alogena transplantacija koštane srži ili transplantacija matičnih ćelija N=18, presađivanje organa

N=8, solidni tumor N=3, ili neko drugo stanje N=10. Pri postavljanju dijagnoze invazivne aspergiloze, kao i pri proceni odgovora na terapiju (za povoljan odgovor smatralo se klinički značajno poboljšanje potvrđeno radiografski, kao i poboljšanje znakova i simptoma bolesti) korišćene su precizne definicije u skladu sa kriterijumima Grupe za istraživanje mikoza (Mycoses Study Group Criteria). Srednja dužina lečenja bila je 33,7 dana uz raspon od 1 do 162 dana. Grupa nezavisnih stručnjaka procenila je da je na lečenje povoljno odgovorilo 41% (26/63) pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu kaspofungina. Kod pacijenata koji su primali kaspofungin duže od 7 dana povoljan odgovor je uočen kod 50% (26/52). Kod pacijenata koji ili nisu odgovarali na prethodnu standardnu terapiju drugim antimikoticima ili je nisu podnosili povoljan odgovor je uočen kod njih 36% (19/53), odnosno 70% (7/10). Iako su doze prethodne antigljivične terapije kod pet pacijenata (ti pacijenti su uključeni u studiju kao oni koji nisu odgovarali na prethodnu terapiju) bile niže od onih koje se uobičajeno primenjuju za lečenje invazivne aspergiloze, stopa povoljnih odgovora tokom lečenja kaspofunginom kod tih pacijenata bila je slična onoj kod preostalih pacijenata koji nisu odgovarali na prethodnu terapiju (2/5 u odnosu na 17/48). Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa plućnim oboljenjem iznosila je 47% (21/45), a ta stopa je bila 28% (5/18) kod pacijenata sa bolestima koje nisu bile plućne. Među pacijentima sa bolestima koje nisu bile plućne uočen je povoljan odgovor u dva od osam pacijenata sa dokazanom, verovatnom ili mogućom zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS).

Empirijsko lečenje odraslih febrilnih pacijenata sa neutropenijom: Ukupno 1111 pacijenata sa upornom groznicom (perzistentnom povišenom temperaturom) i neutropenijom bilo je uključeno u kliničko ispitivanje i lečeno sa 50 mg kaspofungina jednom dnevno nakon početne udarne doze od 70 mg kaspofungina, ili lipozomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0 mg/kg/dan. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za uključivanje primali su hemoterapiju zbog neke maligne bolesti ili im je urađena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, a imali su neutropeniju (500 ćelija/mm3 tokom 96 sati) i povišenu temperaturu (38,0oC) koje se nisu povukle nakon  96 sati parenteralne primene antibiotika. Pacijenti su bili lečeni u trajanju do 72 sata nakon povlačenja neutropenije, a najduže 28 dana. Pacijenti koji su imali potvrđenu gljivičnu infekciju mogli su i duže da se leče. Ako je pacijent dobro podnosio lek, ali temperatura nije prestajala i pacijentovo kliničko stanje se pogoršavalo nakon 5 dana terapije, doza ispitivanog leka mogla je da se poveća na 70 mg/dan kaspofungina (13,3% tretiranih pacijenata) ili na 5,0 mg/kg/dan lipozomalnog amfotericina B (14,3% tretiranih pacijenata). 1095 pacijenata bilo je uključeno u primarnu analizu efikasnosti Modified Intention-To-Treat (MITT) ukupnih povoljnih odgovora na terapiju: kaspofungin

(33,9%) je bio efikasan isto kao i lipozomalni amfotericin B (33,7%) 0,2 % razlike (interval pouzdanosti: 95,2% CI -5,6, 6,0). Ukupan povoljan odgovor na terapiju zahtevao je ispunjavanje svih 5 kriterijuma: (1) uspešno lečenje svih gljivičnih infekcija koje su bile prisutne na početku ispitivanja (kaspofungin 51,9%

14/27, lipozomalni amfotericin B 25,9% 7/27), (2) bez novonastalih gljivičnih infekcija za vreme primanja ispitivanog leka ili 7 dana nakon završetka terapije (kaspofungin 94,8% 527/556, lipozomalni amfotericin B 95,5% 515/539), (3) preživljavanje 7 dana nakon završetka terapije ispitivanim lekom (kaspofungin 92,6%

515/556, lipozomalni amfotericin B 89,2% 481/539), (4) da nije bilo prekida terapije zbog toksičnosti ili nedostatka efikasnosti ispitivanog leka (kaspofungin 89,7% 499/556, lipozomalni amfotericin B 85,5%

461/539), i (5) prestanak temperature za vreme trajanja neutropenije (kaspofungin

41,2% 229/556, lipozomalni amfotericin B 41,4% 223/539). Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda Aspergillus reagovale su na terapiju kaspofunginom u 41,7% (5/12), a

lipozomalnim amfotericinom B u 8,3% (1/12) slučajeva. Infekcije prisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda Candida reagovale su na terapiju kaspofunginom u 66,7% (8/12), a lipozomalnim amfotericinom B u 41,7% (5/12) slučajeva. Kod pacijenata koji su primali kaspofungin pojavile su se novonastale gljivične infekcije retkim vrstama kvasaca i plesni: vrsta Trichosporon (1), vrsta Fusarium (1), vrsta Mucor (1) i vrsta Rhizopus (1).

Pedijatrijskipacijenti

Bezbednost i efikasnost kaspofungina ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina u dva prospektivna, multicentrična klinička ispitivanja. Dizajn studije, dijagnostički kriterijumi, kao i kriterijumi za procenu efikasnosti bili su slični kao i u odgovarajućim studijama sprovedenim na odraslim pacijentima (videti odeljak 5.1).

U prvu studiju uključeno je 82 pacijenta uzrasta između 2 i 17 godina. To je bila randomizovana, dvostruko- slepa studija u kojoj su poređeni kaspofungin (50 mg/m2 IV, jednom dnevno nakon primene udarne doze od 70-mg/m2 prvog dana terapije ukupna dnevna doza nije smela da bude veća od 70 mg) i lipozomalni amfotericin B (3 mg/kg, IV, dnevno) raspoređeni u grupe prema načinu lečenja u odnosu 2:1 (56 pacijenata je primalo kaspofungin a 26 lipozomalni amfotericin B), a kao empirijska terapija kod pedijatrijskih pacijenata sa upornom povišenom temperaturom i neutropenijom. Ukupna stopa uspeha terapije prema rezultatima MITT analize, a prilagođeno na osnovu stratifikovanja rizika, bila je 46,6% (26/56) kod

pacijenata lečenih kaspofunginom i 32,2% (8/25) kod pacijenata koji su primali lipozomalni amfotericin B.

Druga studija je bila prospektivna, otvorena, neporedbena studija u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost kaspofungina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom i invazivnom aspergilozom (kao terapija spasavanja). U studiju je uključeno 49 pacijenata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 IV, jednom dnevno nakon primene udarne doze od 70-mg/m2 prvog dana terapije (ukupna dnevna doza nije smela da bude veća od 70 mg), a njih 48 je uključeno u MITT analizu. 37 pacijenata je imalo invazivnu kandidijazu, 10 invazivnu aspergilozu, a 1 pacijent je imao ezofagealnu kandidijazu. Prema MITT analizi, povoljan odgovor na kraju terapije kaspofunginom, a za pojedinačne indikacije, bio je: 81% (30/37) za invazivnu kandidijazu, 50% (5/10) za invazivnu aspergilozu i 100% (1/1) za ezofagealnu kandidijazu.

Distribucija

Kaspofungin se u visokom stepenu vezuje za albumine. Udeo nevezanog kaspofungina u plazmi (slobodna frakcija) kreće se u rasponu od 3,5% kod zdravih dobrovoljaca do 7,6% kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom. Distribucija je veoma važna za farmakokinetiku kaspofungina i kontroliše brzinu i alfa- i beta- faze dispozicije (raspoređivanja) leka. Distribucija u tkiva dostiže maksimum 1,5 do 2 dana nakon doziranja kada je 92% doze distribuirano u tkiva. Verovatno se samo mala frakcija kaspofungina raspoređenog u tkiva kasnije vraća u plazmu u izvornom obliku. Zbog toga se eliminacija odvija bez postizanja ravnoteže u distribuciji pa je za sada nemoguće izmeriti stvarni volumen distribucije kaspofungina.

Biotransformacija

Kaspofungin se spontano razgrađuje u jedinjenje otvorenog prstena. Dalji metabolizam uključuje hidrolizu peptida i N-acetilaciju. Dva intermedijarna produkta koji nastaju pri razgradnji kaspofungina u jedinjenje otvorenog prstena formiraju kovalentne adukte za proteine plazme što za rezultat ima slabo i ireverzibilno vezivanje za proteine plazme.

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor enzima 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 niti 3A4 citohroma P450. U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije ni indukovao niti inhibirao metabolizam drugih lekova posredovan enzimom CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat za P-glikoprotein, a slab je supstrat za enzime citohroma P450.

Eliminacija

Kaspofungin se sporo eliminiše iz plazme uz klirens od 10 do 12 mL/min. Nakon jednokratne intravenske infuzije u trajanju od sat vremena koncentracije kaspofungina u plazmi opadaju po polifaznom modelu. Kratka alfa-faza eliminacije nastupa ubrzo nakon završetka infuzije a nakon nje sledi beta-faza sa poluvremenom eliminacije od 9 do 11 sati. Zatim sledi dodatna, gama-faza sa poluvremenom eliminacije od 45 sati. Dominantni mehanizam koji utiče na klirens plazme je njegova distribucija a ne izlučivanje ili biotransformacija.

Oko 75% radioaktivne doze izluči se tokom 27 dana: 41% u urinu i 34% u fecesu. Tokom prvih 30 sati nakon primene leka, mala količina kaspofungina se izluči ili biotransformiše. Izlučivanje je sporo i konačno poluvreme uklanjanja radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana. Mala količina kaspofungina se izluči u urinu u nepromenjenom obliku (oko 1,4% unete doze).

Farmakokinetika kaspofungina je umereno nelinearna, pri čemu se akumulacija leka povećava sa porastom doze, a vreme za postizanje ravnotežnog stanja je dozno zavisno nakon primene višestrukih doza.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Povećana koncentracija kaspofungina uočena je kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i blagim štećenjem funkcije jetre, kod žena i starijih osoba. Ovaj porast je uopšteno bio umeren i ne toliko veliki da bi bilo potrebno prilagođavati dozu. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcijejetre ili kod pacijenata sa povećanom telesnom masom može biti potrebno prilagođavanje doze (videti u nastavku teksta).

Telesna masa: Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na odraslim pacijentima sa kandidijazom pokazala je da telesna masa utiče na farmakokinetiku kaspofungina. Sa porastom telesne mase smanjuje se koncentracija leka u plazmi. Procenjuje se da je srednja izloženost delovanju kaspofungina kod odraslih pacijenata sa telesnom masom od 80 kg oko 23% manja od one kod odraslog pacijenta teškog 60 kg (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcijejetre jetre: Kod odraslih pacijenata sa blagim oštećenjem funkcijejetre jetre PIK je porasla za 20%, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre jetre za 75%. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre jetre, kao ni kod pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre jetre. Ispitivanja sa primenom višestrukih doza pokazala su da se sa smanjenjem doze na 35 mg dnevno kod odraslih pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcijejetre jetre dobija PIK sličan onom kao kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom jetre koji primaju standardne doze leka (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Kliničko ispitivanje sa jednokratnom dozom od 70 mg pokazalo je da je farmakokinetika kaspofungina kod zdravih odraslih dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 mL/min) bila slična onoj kod kontrolne grupe. Kod umerenog (klirens kreatinina

31 do 49 mL/min), uznapredovalog (klirens kreatinina 5 do 30 mL/min) i terminalnog (klirens kreatinina 10 mL/min i zavisnost od dijalize) oštećenja funkcije bubrega, koncentracije kaspofungina u plazmi samo su umereno porasle nakon primene jednokratne doze (raspon: 30 do 49% porasta vrednosti PIK). Međutim, kod odraslih pacijenata sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom ili invazivnom aspergilozom koji su primali višestruke dnevne doze kaspofungina od 50 mg nije uočen značajniji uticaj blagog do uznapredovalog oštećenja funkcije bubrega na koncentracije kaspofungina. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrga dozu ne treba prilagođavati. Kaspofungin ne može da se ukloni iz organizma dijalizom tako da nakon hemodijalize nije potrebno davati dodatne doze leka.

Pol: Koncentracije kaspofungina u plazmi bile su u proseku 17-38% veće kod žena nego kod muškaraca.

Starije osobe: Kod starijih muškaraca uočen je umereni porast PIK (28%) i C24h (32%) u poređenju sa mladim muškarcima. Kod pacijenata na empirijskoj terapiji ili kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom sličan umereni uticaj godina starosti je uočen kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe.

Rasa: Farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici kaspofungina između osoba bele rase, crne rase, hispano i mestika.

Pedijatrijski pacijenti:

Kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza od 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi uopšteno su bile uporedive sa vrednostima zabeleženim kod odraslih pacijenata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Svi adolescenti su primali doze > 50 mg dnevno, a njih 6 od 8 je primalo maksimalnu dozu od 70 mg dnevno. Koncentracije kaspofungina u plazmi kod ovih adolescenata smanjene su u skladu sa smanjenjem kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 70 mg dnevno, a to je doza koja se najčešće daje adolescentima.

Kod dece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi nakon primene višestrukih doza bile su uporedive sa vrednostima zabeleženim kod odraslih subjekata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno.

Kod male dece (uzrasta od 12 do 23 meseca) koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi nakon primene višestrukih doza bile su uporedive sa vrednostima zabeleženim kod odraslih subjekata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno, kao i sa vrednostima kod starije dece (uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno.

Sveukupni raspoloživi farmakokinetički podaci, kao i podaci o efikasnosti i bezbednosti leka su ograničeni za pacijente uzrasta od 3 do 10 meseci. Farmakokinetički podaci dobijeni od jednog 10-mesečnog deteta koje je primalo dnevnu dozu od 50 mg/m2 pokazali su da su se vrednosti PIK0-24h kretale u istom opsegu kao i kod starije dece i odraslih koji su primali dozu od 50 mg/m2, odnosno 50 mg, a kod jednog 6-mesečnog deteta koje je primalo dozu od 50 mg/m2 uočene su nešto veće vrednosti PIK0-24h.

Kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta  3 meseca) koji su primali kaspofungin u dozi od 25 mg/m2 dnevno (odgovarajuća srednja dnevna doza od 2,1 mg/kg) maksimalne koncentracije kaspofungina (C1h) i koncentracije kaspofungina na kraju doznog intervala (C24h) nakon primene višestrukih doza bile su uporedive sa koncentracijama zabeleženim kod odraslih pacijenata koji su dobijali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Prvog dana terapije C1h bila je uporediva, a C24h je bila blago povećana (36%) kod ovih novorođenčadi i odojčadi u poređenju sa odraslim pacijentima. Međutim, zabeležene su varijacije i kod C1h (četvrtog dana terapije geometrijska sredina je iznosila 11,73 g/mL, a vrednosti su se kretale u opsegu od 2,63 do 22,05 g/mL) i kod C24h (četvrtog dana terapije geometrijska sredina je iznosila 3,55 g/mL, a vrednosti su se kretale u opsegu od 0,13 do 7,17 g/mL). U ovoj studiji nisu rađena merenja vrednosti PIK0- 24h zbog nedovoljne količine uzoraka plazme. Treba napomenuti da efikasnost i bezbednost kaspofungina nisu odgovarajuće ispitivani u prospektivnim kliničkim ispitivanjima na novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 3 meseca.

Istraživanja toksičnosti ponovljenih intravenskih doza do 7-8 mg/kg na pacovima i majmunima pokazala su reakcije na mestu primene injekcije kod pacova i kod majmuna, znakove oslobađanja histamina kod pacova i znakove neželjenih efekata na jetru kod majmuna. Ispitivanja razvojne toksičnosti kod pacova pokazala su da je kaspofungin prouzrokovao smanjenje telesne mase ploda i povećanu učestalost nepotpunog okoštavanja kostiju karlice, rebara i lobanje pri dozama od 5 mg/kg što je bilo povezano sa neželjenim

efektima kod majke – na primer sa znacima oslobađanja histamina kod trudnih ženki pacova. Uočena je i češća pojava vratnih rebara. Kaspofugin je ispoljio negativni rezultat na in vitro testu moguće genotoksičnosti, kao i na in vivo hromozomskom testu koštane srži kod miševa. Dugoročna istraživanja karcinogenosti kod laboratorijskih životinja nisu sprovedena. Primena kaspofungina u dozama do

5 mg/kg/dan, u istraživanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, nije uticala na plodnost.

Saharoza;

Manitol;

Sirćetna kiselina, glacijalna;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Ne mešati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lek Dalvocans nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije:

Lek se mora odmah upotrebiti. U fizičko- hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže) i na temperaturi 5 ± 3°C kada se rekonstituiše vodom za injekcije.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Lek se mora odmah upotrebiti. U fizičko-hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže), ili 48 sati na temperaturi 2-8°C, kada se razblaži sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida u koncentraciji 0,45% ili 0,225% ili sa rastvorom Ringer laktata.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Lek Dalvocans ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani/razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik pod uslovima da se otvaranje/rekonstitucija/ razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neotvorena bočica: čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Dalvocans, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Dalvocans, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem narandžaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija leka Dalvocans

NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZU zato što lek Dalvocans nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. LEK DALVOCANS NE SME DA SE MEŠA NITI DAJE U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LEKOVIMA zbog toga što ne postoje podaci o kompatibilnosti leka Dalvocans sa drugim intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima. Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA

Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica

Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 5,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog leka Dalvocans rastvoru za infuziju koji se daje pacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to prikazano na tabeli u nastavku tekta) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Pre pripreme infuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledeće formule (Mosteller-ova formula): BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od 70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 50 mg):

• Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne sme da bude veća od 70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude veća od 0,5 mg/mL.

Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi

≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema infuzije od 50 mg/ m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 50 mg):

• Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne sme da bude veća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum- hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude

veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 70 mg:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA

Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica

Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 7,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog leka Dalvocans rastvoru za infuziju koji se daje pacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to prikazano na tabeli u nastavku tekta) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

**Ukoliko se na raspolaganju ne nalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg može da se pripremi iz dve bočice od 50 mg.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Pre pripreme infuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledeće formule (Mosteller-ova formula): BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od 70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 70 mg):

• Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne sme da bude veća od 70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 7,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude veća od 0,5 mg/mL.

Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi

≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema infuzije od 50 mg/ m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 70 mg):

• Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne sme da bude veća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 7,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum- hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude

veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Šta je lek Dalvocans

Lek Dalvocans sadrži lek koji se zove kaspofugin. On pripada grupi lekova koji se zovu antimikotici.

Za šta se lek Dalvocans koristi

Lek Dalvocans se koristi za lečenje sledećih infekcija kod dece, adolescenata i odraslih:

• ozbiljne gljivične infekcije u tkivima ili organima (nazvane „invazivna kandidijaza“). Ovu infekciju uzrokuju ćelije gljivica (kvasnica) poznate pod imenom Candida.

Osobe koje bi mogle dobiti ovu vrstu infekcije uključuju osobe koje su nedavno operisane ili osobe čiji je imuni sistem oslabljen. Najčešći simptomi ovih infekcija su povišena telesna temperatura i groznica koje ne nestaju primenom antibiotika.

• gljivične infekcije nosa, nosnih sinusa ili pluća (nazvane „invazivna aspergiloza“) ukoliko drugi antimikotici nisu pomogli ili su uzrokovali pojavu neželjenih dejstava. Ovu infekciju uzrokuje plesan pod nazivom Aspergilus.

Osobe koje su mogle dobiti ovu vrstu infekcije uključuju osobe koje primaju hemoterapiju, osobe koje su imale transplantaciju, ili osobe čiji je imunski sistem oslabljen.

• stanja kod kojih postoji sumnja na gljivičnu infekciju, u kojima se povišena telesna temperatura i smanjeni broj belih krvnih ćelija ne poboljšavaju nakon terapije antibioticima. Osobe kod kojih postoji rizik od gljivične infekcije uključuju osobe koje su nedavno operisane i osobe čiji je imuni sistem oslabljen.

Kako lek Dalvocans deluje

Lek Dalvocans deluje na gljivice čineći njihov ćelijski zid krhkim i sprečava njihov rast. Na taj se način zaustavlja širenje infekcije i daje prirodnoj odbrani tela prilika da se reši infekcije.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na kaspofungin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni obratite sa Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu pre nego što primite ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Dalvocans:

• ako ste alergični na bilo koji drugi lek
• ako ste nekada imali probleme sa jetrom – možda će Vam biti potrebna drugačija doza ovog leka.
• ako već uzimate ciklosporin (lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenog organa ili za suzbijanje delovanja Vašeg imunog sistema) - Vaš lekar će Vas možda za vreme trajanja lečenja uputiti na dodatne testove krvi.
• ako ste ikada imali neke druge zdravstvene probleme.

Lek Dalvocans takođe može da uzrokuje ozbiljna kožna neželjena dejstva kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu pre nego što primite lek Dalvocans.

Drugi lekovi i lek Dalvocans

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta, uključujući i biljne lekove. Lek Dalvocans može uticati na dejstvo drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Dalvocans.

Molimo Vas da obavestite vašeg lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ukoliko trenutno uzimate neki od sledećih lekova:

• ciklosporin ili takrolimus (koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenog organa ili za suprimiranje Vašeg imunog sistema). Vaš lekar će možda morati da uradi dodatne testove krvi za vreme Vašeg lečenja.
• neki lekovi za lečenje HIV infekcije kao što su efavirenz ili nevirapin
• fenitoin ili karbamazepin (koriste se za lečenje epileptičnih napada)
• deksametazon (steroidni lek)
• rifampicin (antibiotik).

Ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu pre nego što primite lek Dalvocans.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Lek Dalvocans nije ispitivan kod trudnica. Sme se primenjivati u trudnoći samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za nerođenu bebu.
• Žene koje primaju lek Dalvocans ne smeju dojiti.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne postoje podaci da lek Dalvocans može da utiče na vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Dalvocans

Lek Dalvocans sadrži saharozu (vrsta šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Dalvocans uvek priprema i daje zdravstveni radnik.

Lek Dalvocans će Vam biti dat:

• jednom dnevno
• sporom injekcijom u venu (intravenska infuzija)
• u trajanju od oko 1 sat.

Vaš lekar će odrediti trajanje lečenja i količinu leka Dalvocans koju treba da primite svaki dan. Takođe će pratiti vaš odgovor na lečenje i vaše stanje. Ukoliko je vaša telesna masa iznad 80 kg biće potrebno da se doza prilagodi.

Primena leka kod dece i adolescenata:

Doza leka za decu i adolescente može se razlikovati od doze za odrasle.

Ako ste primili više leka Dalvocans nego što treba

Vaš lekar će odlučiti koliko leka Dalvocans treba da primite i koliko dugo svaki dan. Međutim, ukoliko ste zabrinuti da ste primili preveliku količinu leka Dalvocans odmah o tome obavestite vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• osip, svrab, osećaj vrućine, oticanje lica, usana ili grla uz otežano disanje – možda imate histaminsku reakciju na lek.
• otežano disanje uz šištanje ili osip koji se pogoršava – možda imate alergijsku reakciju na ovaj lek.
• kašalj, ozbiljne teškoće pri disanju – ako ste odrasla osoba i imate invazivnu aspergilozu, možda Vam se javljaju ozbiljne teškoće koje mogu dovesti do prekida disanja.
• osip, ljuštenje kože, ranice na sluzokoži, koprivnjača, velike površine kože koja se ljušti.

Kao i kod bilo kog drugog leka, koji se izdaje na lekarski recept, neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Pitajte Vašeg lekara za dodatne informacije.

Ostala neželjena dejstva koja su zabeležena kod odraslih uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjena koncentracija hemoglobina (smanjena koncentracija supstance koja prenosi kiseonik u krvi), smanjen broj belih krvnih zrnaca
• Smanjena koncentracija albumina (vrsta proteina) u krvi, smanjena koncentracija kalijuma ili snižene vrednosti kalijuma u krvi
• Glavobolja
• Zapaljenje vene
• Gubljenje daha
• Dijareja (proliv), mučnina ili povraćanje
• Promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (uključujuči povećane vrednosti nekih testova jetre)
• Svrab, osip, crvenilo kože ili pojačano znojenje
• Bolovi u zglobovima
• Drhtavica/jeza, groznica
• Svrab na mestu davanja injekcije

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (uključujući i bolest zgrušavanja krvi, trombocita, crvenih krvnih zrnaca i belih krvnih zrnaca)
• Gubitak apetita, povećana količina telesne tečnosti, disbalans soli u organizmu, povećane koncentracije šećera u krvi, smanjene koncentracije kalcijuma u krvi, povećane koncentracije kalcijuma u krvi, smanjene koncentracije magnezijuma u krvi, povećanje kiselosti krvi
• Dezorijentisanost, osećaj nervoze, nesanica
• Vrtoglavica, smanjen osećaj (pogotovo na koži), drhtavica, pospanost, poremećaj ukusa, trnjenje ili osećaj umrtvljenosti
• Zamagljen vid, pojačano suzenje očiju, otečeni kapci, žuta prebojenost beonjača
• Osećaj brzog ili nepravilnog rada srca, ubrzan rad srca, preskakanje srca, nepravilan ritam, srčana insuficijencija (srčana slabost)
• Crvenilo, naleti vrućine, visok krvni pritisak, nizak krvni pritisak, crvenilo duž vene koja je jako osetljiva na dodir
• Stezanje mišića oko disajnih puteva koje dovodi do šištanja pri disanju ili kašljanja, ubrzano disanje, plitko disanje u snu koje može da probudi pacijenta, nedostatak kiseonika u krvi, neuobičajeni zvukovi pri disanju, pucajući zvuk u plućima, zviždanje u plućima, zapušen nos, kašalj, bol u grlu
• Bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka, nadutost, zatvor, otežano gutanje, suva usta, otežano varenje, ispuštanje gasova, osećaj nelagodnosti u stomaku, oticanje usled nakupljanja tečnosti oko stomaka
• Smanjen protok žuči, uvećana jetra, pojava žute boje kože i/ili beonjača, oštećenje jetre izazvano hemijskim supstancama ili lekovima, poremećaj rada jetre
• Promene tkiva kože, svrab po celom telu, koprivnjača, osip različitog izgleda, nenormalne promene kože, pojava crvenih tačaka koje svrbe po udovima, a ponekad na licu i ostatku tela
• Bol u leđima, bol u ruci ili nozi, bol u kostima, bol u mišićima, slabost mišića
• Gubitak bubrežne funkcije, nagli gubitak bubrežne funkcije
• Bol na mestu primene katetera, problemi na mestu davanja injekcije (crvenilo, pojava tvrde kvržice, bol, oticanje, iritacija, osip, koprivnjača, curenje tečnosti iz katetera u tkivo), zapaljenje vene na mestu gde je dat lek
• Povišen krvni pritisak i promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (uključujući bubrežne elektrolite i testove zgrušavanja), povećane koncentracije lekova koje uzimate, koji dovode do slabljenja imunskog sistema
• Nelagodnost u grudima, bol u grudima, osećaj promena telesne temperature, osećaj opšte slabosti, bolovi, oticanje lica, oticanje zglobova, ruku ili nogu, oticanje, osetljivost, osećaj umora.

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Groznica (povišena temperatura)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja
• Ubrzan rad srca
• Crvenilo, nizak krvni pritisak
• Promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (računajući i povećanje vrednosti jetrenih enzima)
• Svrab, osip
• Bol na mestu postavljanja katetera
• Drhtavica
• Promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dalvocans posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:‟. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije:

Lek se mora odmah upotrebiti. U fizičko- hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže) i na temperaturi 5 ± 3°C kada se rekonstituiše vodom za injekcije. Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Lek se mora odmah upotrebiti.

U fizičko-hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže), ili 48 sati na temperaturi 2-8°C, kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida u koncentraciji 0,45% ili 0,225%; ili sa rastvorom Ringer laktata.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Dalvocans, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Aktivna supstanca je kaspofungin.

Jedna bočica sadrži 50 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin-acetata).

Pomoćne supstance su: saharoza; manitol; sirćetna kiselina, glacijalna; natrijum-hidroksid.

Dalvocans, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Aktivna supstanca je kaspofungin.

Jedna bočica sadrži 70 mg kaspofungina (u obliku kaspofungin-acetata).

Pomoćne supstance su: saharoza; manitol; sirćetna kiselina, glacijalna; natrijum-hidroksid.

Nakon rekonstitucije u 10,5 mL vode za injekcije, 1 mL koncentrata sadrži 5,2 mg ili 7,2 mg kaspofungina. Videti odeljak „2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Dalvocans“.

Kako izgleda lek Dalvocans i sadržaj pakovanja

Lek Dalvocans je sterilni, liofilizirani prašak, bele do skoro bele boje. Dalvocans, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Dalvocans, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem narandžaste boje. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O.,

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

• PHARMATHEN SA,

Dervenakion 6, Pallini, Attiki, Grčka Grčka

• ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC,

Marathonos Ave. 95, Pikermi, Attica, Grčka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg: 515-01-00962-22-001 od 26.01.2023.

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 70 mg: 515-01-00963-22-001 od 26.01.2023.

……………………………………………………………………………………………………… SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Terapijske indikacije

• Lečenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata.
• Lečenje invazivne aspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata koji ne reaguju na amfotericin B, lipidne formulacije amfotericina B i/ili itrakonazola, ili ne podnose te lekove. Izostanak odgovora na lečenje (refraktornost) definiše se kao napredovanje infekcije ili izostanak

poboljšanja nakon najmanje 7 dana prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasne antigljivične terapije.

• Empirijska terapija za suspektne gljivične infekcije (poput infekcija gljivicama roda Candida ili

Aspergillus) odraslih ili pedijatrijskih febrilnih pacijenata sa neutropenijom.

Doziranje i način primene

Lečenje kaspofunginom mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju invazivnih fungalnih infekcija. Doziranje

Odrasli pacijenti

Prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg a zatim nastaviti sa primenom 50 mg leka dnevno. Kod pacijenata čija je telesna masa iznad 80 kg preporučuje se da se, nakon primene početne udarne doze od 70 mg, nastavi sa primenom kaspofungina u dozi od 70 mg dnevno (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka). Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol ili rasu pacijenta (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 12 meseci do 17 godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) doza leka se određuje na osnovu površine tela pacijenta (videti Uputstvo za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller1-ova formula).

1Mosteller AD: Pojednostavljena formula za izračunavanje površine tela, N Engl J Med 1987, Oct 22; 317 (17); 1098

Kod svih indikacija prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg/m2 (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg), a zatim nastaviti sa primenom 50 mg/m2 leka dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu

od 70 mg dnevno). Ukoliko se dnevna doza od 50 mg/m2 dobro podnosi ali ne daje odgovarajući klinički odgovor, dnevna doza može da se poveća na 70 mg/ m2 dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Efikasnost i bezbednost kaspofungina nisu dovoljno ispitivani u kliničkim studijama kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 12 meseci. Zbog toga se preporučuje oprez ako se lek daje ovoj uzrasnoj grupi. Ograničeni podaci ukazuju na to da se može razmotriti primena kaspofungina u dozi od 25 mg/m2 dnevno kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta ispod 3 meseca) i 50 mg/m2 kod male dece (uzrasta od 3 do 11 meseci) (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Dužina terapije

Dužina empirijske terapije mora se odrediti na osnovu kliničkog odgovora pacijenta na terapiju. Lečenje se mora nastaviti do 72 sata nakon nestanka simptoma neutropenije (apsolutni broj neutrofila ≥ 500). Lečenje kod pacijenata sa dijagnostikovanom gljivičnom infekcijom mora trajati najmanje 14 dana i mora se nastaviti najmanje 7 dana nakon prestanka neutropenije i nestanka kliničkih simptoma.

Dužina lečenja invanzivne kandidijaze mora se odrediti na osnovu kliničkog i mikrobiološkog odgovora pacijenta. Nakon što se znaci i simptomi invazivne kandidijaze poboljšaju, a mikrobiološke kulture postanu negativne, može da se razmotri prelazak na lečenje oralnim antimikoticima. Uopšteno, antigljivična terapija treba da se nastavi još najmanje 14 dana nakon dobijanja poslednje pozitivne kulture.

Dužina lečenja invazivne aspergiloze treba da se odredi za svaki slučaj pojedinačno, a na osnovu težine osnovne bolesti, oporavka od imunosupresije i kliničkog odgovora pacijenta. Uopšteno, terapija treba da se nastavi još najmanje sedam dana nakon nestanka simptoma.

Podaci o bezbednosti leka kada terapija traje duže od 4 nedelje su ograničeni. Međutim, dostupni podaci pokazuju da se kaspofungin dobro podnosi pri dužem trajanju lečenja (do 162 dana kod odraslih pacijenata i do 87 dana kod pedijatrijskih pacijenata).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) površina ispod krive (PIK) povećava se za približno 30%. Međutim, nije potrebno sistematsko prilagođavanje doze. Terapijsko iskustvo kod pacijenata od 65 godina i starijih je ograničeno (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod odraslih pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) dozu ne treba

prilagođavati. Kod odraslih pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) preporučena doza kaspofungina, na osnovu farmakokinetičkih podataka, je 35 mg dnevno. Prvog dana lečenja mora se primeniti početna udarna doza od 70 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor veći od 9), kao ni kod pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Istovremena primena sa induktorima metaboličkih enzima

Ograničeni podaci pokazuju da se povećanje dnevne doze kaspofungina na 70 mg nakon primene udarne doze od 70 mg mora razmotriti kada se kaspofungin daje odraslim pacijentima istovremeno sa nekim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka). Kada se kaspofungin daje pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) istovremeno sa ovim istim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka) treba uzeti u obzir primenu kaspofungina u dozi od 70 mg/m2 dnevno (ne sme da pređe stvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Način primene

Nakon rekonstitucije i razblaživanja rastvor treba primeniti kao sporu intravensku infuziju u trajanju od približno sat vremena. Za uputstva za rekonstituciju videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Dostupne su bočice od 70 mg i 50 mg.

Kaspofungin treba da se daje u obliku pojedinačne infuzije jednom dnevno.

Lista pomoćnih supstanci

Saharoza;

Manitol;

Sirćetna kiselina, glacijalna;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Inkompatibilnost

Ne mešati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lek Dalvocans nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije:

Lek se mora odmah upotrebiti. U fizičko- hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže) i na temperaturi 5 ± 3°C kada se rekonstituiše vodom za injekcije.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Lek se mora odmah upotrebiti. U fizičko-hemijskom pogledu lek je stabilan 24 sata na temperaturi do 25°C (ili niže), ili 48 sati na temperaturi 2-8°C, kada se razblaži sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida u koncentraciji 0,45% ili 0,225% ili sa rastvorom Ringer laktata.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Lek Dalvocans ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisani/razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik pod uslovima da se otvaranje/rekonstitucija/ razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica: čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Dalvocans, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Dalvocans, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Dalvocans je staklena bočica zapremine 10 mL (staklo tip I) sa sivim gumenim čepom (brombutil guma) sa aluminijumskim prstenom i polipropilenskim “flip off” poklopcem narandžaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rekonstitucija leka Dalvocans

NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZU zato što lek Dalvocans nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. LEK DALVOCANS NE SME DA SE MEŠA NITI DAJE U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LEKOVIMA zbog toga što ne postoje podaci o kompatibilnosti leka

Dalvocans sa drugim intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima. Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA

Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica

Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 5,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog leka Dalvocans rastvoru za infuziju koji se daje pacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to prikazano na tabeli u nastavku tekta) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Pre pripreme infuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledeće formule (Mosteller-ova formula): BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od 70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 50 mg):

• Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne sme da bude veća od 70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude veća od 0,5 mg/mL.

Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi

≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema infuzije od 50 mg/ m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 50 mg):

• Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne sme da bude veća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum- hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude

veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Napomene tokom pripreme:

• Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor.
• Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
• Lek Dalvocans je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze navedene na nalepnici bočice (50 mg) kada se količina od 10 mL odvadi iz bočice.

Dalvocans, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 70 mg:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIH PACIJENATA

Prvi korak – Rekonstitucija konvencionalnih bočica

Da bi se izvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisane bočice biće 7,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak – Dodavanje rekonstituisanog leka Dalvocans rastvoru za infuziju koji se daje pacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema se sa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema se tako što se pod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što je to prikazano na tabeli u nastavku tekta) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada je to medicinski neophodno, mogu da se koriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

**Ukoliko se na raspolaganju ne nalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg može da se pripremi iz dve bočice od 50 mg.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Pre pripreme infuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledeće formule (Mosteller-ova formula):

BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od 70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 70 mg):

• Utvrditi tačnu udarnu dozu koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije ne sme da bude veća od 70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 7,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude veća od 0,5 mg/mL.

Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi

≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema infuzije od 50 mg/ m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta  3 meseca (korišćenjem bočice od 70 mg):

• Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja ne sme da bude veća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

• Ujednačiti temperaturu bočice leka Dalvocans koja je bila u frižideru sa sobnom temperaturom.
• Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da se čuva do 24 sata na temperaturi od ≤ 25°C.b Na ovaj način dobija se finalna koncentracija kaspofungina u bočici od 7,2 mg/mL.
• Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako se tako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Dalvocans može da se doda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum- hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom pri čemu finalna koncentracija ne sme da bude

veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko se čuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko se čuva u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Napomene tokom pripreme:

• Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će se rastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok se ne dobije bistar rastvor.
• Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor ne sme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.
• Lek Dalvocans je formulisan tako da omogućava dobijanje pune doze navedene na nalepnici bočice (70 mg) kada se količina od 10 mL odvadi iz bočice.