Caspofungin NORMON 70mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lečenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata.

Lečenjeinvazivneaspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata koji nereaguju na amfotericin B, lipidne formulacijeamfotericina B i/ili itrakonazola, ili nepodnosetelekove. Izostanak odgovora na lečenje(refraktornost) definišese kaonapredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje7 dana prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasneantigljivičneterapije.

Empirijska terapija za suspektne gljivičneinfekcije(poput infekcija gljivicama Candida ili Aspergillus) odraslih ilipedijatrijskihfebrilnihpacijenatasa neutropenijom.

Lečenje kaspofunginommora da započnelekar koji ima iskustvo u lečenju invazivnih fungalnih infekcija.

Doziranje

Odrasli pacijenti

Prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg a zatim nastaviti sa primenom50 mg leka dnevno. Kod pacijenata čija jetelesna masa iznad80 kg preporučujese da se, nakonprimene početneudarnedoze od 70 mg, nastavi sa primenomkaspofungina u dozi od 70 mg dnevno (videti odeljak5.2). Nijepotrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol ili rasu pacijenta (videti odeljak5.2).

Pedijatrijski pacijenti (uzrastaod 12 meseci do 17godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) doza leka seodređuje na osnovu površine

tela pacijenta (videti Uputstvo za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller1-ova formula). Kod svih

1 Mosteller AD:Pojednostavljena formulazaizračunavanjepovršinetela,NEnglJMed1987,Oct22;317(17);1098

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Pri primeni kaspofungina zabeleženi su slučajevi anafilakse. Ako seona pojavi, mora seprekinuti primena kaspofungina i primeniti odgovarajućelečenje. Prijavljenesu neželjene reakcije kojebi moglebiti posredovane histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem, pruritus, osećaj toploteili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti neophodno prekinuti lečenje i/ili primeniti odgovarajućelečenje.

Ograničeni podaci ukazuju da kaspofungin ne delujena ređesojeve kvasnica koji nisu iz roda Candida i plesni koje nisu iz roda Aspergillus. Efikasnost kaspofungina na tegljivičnepatogene nijeutvrđena.

Istovremena primena kaspofungina i ciklosporina ispitivana je kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata. Kod nekih zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primili dvedoze od 3 mg/kg ciklosporina sa kaspofunginom zabeležen jeprolazni porast koncentracija alanin-transaminaze(ALT) i aspartat-transaminaze(AST) u krvikojesu bile manje ili jednaketrostrukoj vrednosti gornje granice normale (Upper Limit of Normal –ULN) i kojesu sevratile na normalnevrednosti nakon prekida terapije. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju kod40 pacijenata tokom primene nakon stavljanja leka u promet, koji su primali kaspofungini ciklosporin tokom 1 do 290 dana (srednji broj dana 17,5) nisu bilezabeleženeteške hepatičke neželjene reakcije. Ovi podaci ukazuju na to da sekaspofungin i ciklosporin mogu davati istovremeno pacijentima kod kojih je očekivana korist veća od mogućeg rizika terapije. Prilikom istovremene primene kaspofungina i ciklosporina treba pažljivo pratiti koncentracije enzima jetreu krvi.

Kod odraslihpacijenata sa blagom i umerenom insuficijencijom jetrePIK sepovećava za oko 20%, odnosno 75%. Kod odraslih pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetrepreporučujesesmanjenje dnevne doze na 35 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom jetreili kod pedijatriskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre. Očekujeseveća izloženost nego kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetrepa kod tih pacijenatakaspofungintreba da sedajeoprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Zapaženi su poremećaji vrednosti laboratorijskih testova funkcijejetrekod zdravih dobrovoljaca, kao i kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenihkaspofunginom. Kod nekih odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa u osnovi teškim stanjem, koji su istovremeno sa kaspofunginom uzimali i druge lekove, prijavljeni su slučajevi klinički značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i insuficijencijejetre; uzročna veza sa kaspofunginom nijepotvrđena. Neophodno jepažljivo pratiti pacijente kod kojih serazviju poremećaji testova funkcije jetre, kako bi seuočili znakovi pogoršanja funkcije jetre, kada jepotrebno ponovo proceniti odnos koristi i rizika terapije kaspofunginom.

Nakonstavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovogsindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize(TEN). Potreban je oprez kod pacijenata saalergijskom kožnom reakcijom u anamnezi (videti odeljak4.8).

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na fruktozu ili saharazno-izomaltazne insuficijencije nesmeju da uzimaju ovaj lek(videti odeljak 2).

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin-acetat nije inhibitor nijednog od enzima u sistemu citohrom P450 (CYP). Ukliničkim ispitivanjima kaspofungin nije indukovao metabolizam drugih supstanci koji se odvija posredstvom enzima CYP3A4. Kaspofungin nijesupstrat za P-glikoprotein, a slab jesupstrat za enzime citohroma P450. Međutim, farmakološka i klinička ispitivanja su pokazala da kaspofungin stupa u interakcijesa drugim lekovima (videti u nastavku teksta).

U dva klinička istraživanja sprovedena kodzdravihodraslihdobrovoljaca ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dve doze od 3 mg/kg u razmaku od 12 sati) je povećao PIK kaspofungina za oko 35%. Taj porast vrednosti PIK jeverovatno posledica smanjenog preuzimanja kaspofungina od stranejetre. Kaspofunginnije

Nema podataka ili su podaci o primeni kaspofungina kod trudnica ograničeni. Kaspofungin ne sme da sedaje u trudnoći osim u slučajevima kada jeto apsolutno neophodno. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (videti odeljak5.3). Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da kaspofungin prolazi kroz placentalnu barijeru.

Dojenje

Nijepoznatoda li sekaspofungin izlučujeu majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da sekaspofungin izlučujeu mleko. Ženekojeprimaju kaspofungin nesmeju da doje.

Plodnost

U ispitivanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, kaspofungin nije imao uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka na osnovu kojih se možeproceniti uticaj kaspofungina na

Uticaj ovog leka na psihofizičkesposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.

Prijavljenesu reakcijepreosetljivosti (anafilaksa i neželjena dejstva koja mogu biti posredovana histaminom) (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni edem, akutni respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i radiografski vidljivi infiltrati.

Odrasli pacijenti

U kliničkim ispitivanjima 1865 odraslihosoba jeprimilopojedinačnu ili više doza kaspofungina: 564 febrilna pacijenta sa neutropenijom(ispitivanje empirijskoglečenja), 382 pacijenta sa invazivnomkandidijazom, 228 pacijenata sa invazivnom aspergilozom, 297 pacijenata sa lokalizovanom infekcijomCandidom i 394 pojedinca uključena u ispitivanja FazeI. U kliničkom ispitivanju empirijskog lečenja pacijenti su primali hemoterapiju zbog malignebolesti ili im jeurađena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze(uključujući 39 alogenih transplantacija). U kliničkim ispitivanjima u kojesu uključeni pacijenti sa potvrđenom infekcijom uzrokovanom rodomCandida, kod većinepacijenata sa invazivnominfekcijomrodomCandida postojalo jeneko teško osnovno oboljenje (na primer hematološka ili neka druga maligna bolest, nedavni veliki hirurški zahvat, HIVinfekcija) zbog koga su pacijenti morali da istovremeno uzimaju više lekova. Pacijenti sa infekcijama rodomAspergillus uključeni uistraživanjekoje nijebiloporedbeno često su imali ozbiljno predisponirajućestanje(na primer presađivanje koštanesrži ili transplantaciju perifernih matičnih ćelija, hematološke malignebolesti, solidnetumoreili presađivanje organa) zbog čega su morali da primaju višelekova istovremeno.

Jednood čestih neželjenihreakcija kojejeprijavljenou svim populacijama pacijenata bilojeflebitis na mestu davanja injekcije. Ostalelokalne neželjenereakcijebilesu eritem, bol/osetljivost, svrab, iscedak i osećaj pečenja.

Prijavljene kliničkei laboratorijskeabnormalnosti kod svihodraslih koji su primali kaspofungin(ukupno njih 1780) po pravilu su bileblagei zbog njih jeretko bilopotrebno da seprekinesa uzimanjem leka.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost javljanja neželjenihreakcija jedefinisananasledećinačin: veomačesto(≥1/10), često(≥1/100 do<1/10), povremeno(≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000), veoma retko(<1/10000), nepoznato(ne može se procenitina osnovu dostupnihpodataka).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkihispitivanja i/ili nakonstavljanja leka u promet:

Klasifikacija sistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često

smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje vrenosti hematokrita, smanjenje broja leukocita

Povremeno

anemija, trombocitopenija, koagulopatija, leukopenija, povećanje broja eozinofila, smanjenje broja trombocita,

Nepoznato(ne može da se proceni iz dostupnih podataka)

Opisano je nenamerno uzimanje kaspofungina u količini do 400 mg u jednom danu. To nije prouzrokovalo nikakveklinički značajne neželjenereakcije. Kaspofungin sene možeukloniti iz organizma dijalizom.

Farmakoterapijskagrupa: Ostali antimikotici za sistemsku upotrebu.

ATC šifra: J02AX04

Mehanizam dejstva

Kaspofungin acetat jepolusintetsko lipopeptidno (ehinokandinsko) jedinjenje kojesesintetišeiz fermentacijskog produkta vrsteGlarea lozoyensis. Kaspofunginacetat inhibišesintezu beta-(1,3)-D-glukana, esencijalnog sastavnog dela ćelijskog zida mnogih filamentoznih gljivica i kvasnica. Ćelije sisara nesadržebeta-(1,3)-D-glukan.

Dokazano jefungicidno dejstvo kaspofungina na kvasniceroda Candida. Ispitivanja in vitro iin vivo pokazala suda izlaganjeAspergillus-a dejstvu kaspofungina dovodi do lize i odumiranja apikalnih delova hifa i mesta grananja na kojima seodvijaju rasti deoba ćelija.

Farmakodinamski efekti

Kaspofungin delujein vitro protivvrsta roda Aspergillus (Aspergillus fumigatusN=75, Aspergillus flavus N=111, Aspergillus niger N=31, Aspergillusnidulans N=8, Aspergillusterreus N=52i Aspergilluscandidus N=3). Kaspofungindeluje in vitro protivvrstaroda Candida (Candidaalbicans N=1032, CandidadubliniensisN=100, Candidaglobrata N=151, Candidaguilliermondii N=67, Candidakefyr N=62, Candida krusei N=147, Candida lipolytica N=20, Candida lusitaniaeN=80, Candidaparapsilosis N=215, Candida rugosa N=1iCandidatropicalis N=258), uključujući izolatesa višestrukim mutacijama transportnog sistema koji uzrokuju rezistenciju, kaoi onesa urođenom ili stečenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin. Sprovedeno je ispitivanje osetljivosti na osnovumodifikovane metodeM38-A2 (za vrste roda Aspergillus) i metodeM27-A3 (za vrsteroda Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde(CLSI, ranijepoznat pod imenom Nacionalni komitet za standardekliničkihlaboratorija, NCCLS).

EUCAST jeuspostavio standardizovane metodetestiranja osetljivosti na kvasnice. EUCAST granične vrednosti za kaspofungin još uvek nisu ustanovljenezbog značajnih varijacija u opsezima MIK vrednosti za kaspofungin među laboratorijima.Umestograničnihvrednosti, izolati roda Candida koji su osetljivi na anidulafungin, isto kao i na mikafungin treba da sesmatraju osetljivimna kaspofungin. Slično tome, izolati vrsteC. parapsilosisintermedijarnoosetljive na anidulafungin i mikafungin mogu

Kaspofungin seu visokom stepenu vezujeza albumine. Udeo nevezanog kaspofungina u plazmi (slobodna frakcija) krećeseu rasponu od 3,5% kodzdravihdobrovoljaca do 7,6% kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom. Distribucija jeveoma važna za farmakokinetiku kaspofungina i kontrolišebrzinu i alfa- i beta-fazedispozicije (raspoređivanja) leka. Distribucija u tkiva dostiže maksimum1,5 do 2 dana nakon doziranja kada je92% doze distribuirano u tkiva. Verovatno sesamo mala frakcija kaspofungina raspoređenog u tkiva kasnije vraća uplazmu u izvornom obliku. Stoga seeliminacija odvija bez postizanja ravnotežeu distribuciji pa jeza sada nemoguće izmeriti stvarni volumen distribucijekaspofungina.

Biotransformacija

Kaspofungin sespontano razgrađujeu jedinjenje otvorenog prstena. Dalji metabolizam uključuje hidrolizu peptida i N-acetilaciju. Dva intermedijarna produkta koji nastaju pri razgradnji kaspofungina u jedinjenje otvorenog prstena formiraju kovalentneadukteza proteineplazme štoza rezultat ima slabo i ireverzibilno vezivanje za proteineplazme.

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor enzima 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 niti 3A4 citohroma P450. U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije ni indukovao niti inhibirao metabolizam drugih lekova posredovan enzimom CYP3A4. Kaspofungin nijesupstrat za P-glikoprotein, a slab jesupstrat za enzime citohroma P450.

Eliminacija

Kaspofungin sesporo eliminišeiz plazme uz klirens od 10 do 12 mL/min. Nakon jednokratneintravenske infuzijeu trajanju od sat vremena koncentracije kaspofungina u plazmi opadaju po polifaznom modelu. Kratka alfa-faza eliminacije nastupa ubrzo nakon završetka infuzijea nakon njesledi beta-faza sa poluvremenom eliminacijeod 9 do 11 sati. Zatim sledi dodatna, gama-faza sa poluvremenom eliminacijeod 45 sati. Dominantni mehanizam koji utičena klirens plazmeje njegova distribucija, a neizlučivanje ili biotransformacija.

Oko 75% radioaktivnedoze izluči setokom 27 dana: 41% u urinu i 34% u fecesu. Tokom prvih 30 sati nakon primene leka, mala količina kaspofungina seizluči ili biotransformiše. Izlučivanje jesporo i konačno poluvremeuklanjanja radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana. Mala količina kaspofungina seizluči u urinu u nepromenjenom obliku (oko 1,4% unetedoze).

Farmakokinetika kaspofungina jeumereno nelinearna, pri čemu seakumulacija leka povećava sa porastom doze, a vreme za postizanjeravnotežnog stanja jedozno zavisno nakon primene višestrukih doza.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Istraživanja toksičnosti ponovljenih intravenskih doza do 7-8 mg/kg na pacovima i majmunima pokazala su reakcije na mestu primene injekcije kod pacova i kod majmuna, znakove oslobađanja histamina kodpacova i znakove neželjenih efekata na jetru kod majmuna. Ispitivanja razvojne toksičnosti kodpacova pokazala su da je kaspofungin prouzrokovao smanjenje telesne mase fetusa i povećanu učestalost nepotpunog okoštavanja kostiju karlice, rebara i lobanje pri dozama od 5 mg/kg što je bilo povezano sa neželjenim efektima kod majke – na primer sa znacima oslobađanja histamina kod trudnih ženki pacova. Uočena je i češća pojava vratnih rebara. Kaspofugin je ispoljio negativni rezultat na in vitro testu moguće genotoksičnosti, kao i na in vivo hromozomskom testu koštane srži kod miševa. Dugoročna istraživanja karcinogenosti kod laboratorijskih životinja nisu sprovedena. Primena kaspofungina u dozama do 5 mg/kg/dan, u istraživanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, nijeuticala na plodnost.

Manitol;

Sirćetna kiselina, glacijalna;

Natrijum-hidroksid(za podešavanjepH).

Ne mešati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lek Caspofungin NORMON nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rekonstituisani koncentrat: mora odmah da se upotrebi. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog koncentrata za rastvor za infuziju je potvrđena za 24 sata na temperaturi do 25°C, ako je prašak rekonstituisan vodom za injekcije.

Razblaženi rastvor za infuziju koji se daje pacijentu: mora odmah da se upotrebi. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju koji se daje pacijentu je potvrđena za 24 sata na temperaturi do 25°C ili za 48 sati ako se kesa ili boca za intravensku infuziju čuva u frižideru (na temperaturi od +2 do +8°C) i razblaži rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%), ili 2,25 mg/mL (0,225%) ili Ringerovim-laktat rastvorom.

Neotvorena bočica: čuvati u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Za uslove čuvanja rekonstituisanogi razblaženogleka videti odeljak6.3.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Caspofungin NORMON jebočica od stakla (tip I) 12mL zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Caspofungin NORMON, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnjepakovanje leka Caspofungin NORMON je bočica odstakla (tip I) 12mL zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija lekaCaspofungin NORMON

NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZUzato štolek Caspofungin NORMON nije stabilanu razblaživačima koji sadrže glukozu. LekCaspofungin NORMON SE NE SME MEŠATI NITI DAVATI U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LEKOVIMA zato štonepostojepodaci o kompatibilnosti leka Caspofungin NORMON sa drugim intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima. Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi seutvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenog materijala) ili promeneboje.

Neupotrebljeni lek seuništava u skladu sa važećim propisima.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIHPACIJENATA

Prvikorak– Rekonstitucija konvencionalnihbočica

Da bi seizvršila rekonstitucija praška, bočica mora da budena sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisanebočicebiće5,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, beledo skoro beleboje, potpunoćeserastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenogmaterijala) ili promeneboje. Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak– Dodavanjerekonstituisanog lekaCaspofungin NORMON rastvoruza infuzijukojisedajepacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema sesa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema setako što sepod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što jeto prikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada jeto medicinski neophodno, mogu da sekoristei infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE