Crestor® 10mg film tableta

Terapija hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili sa mešovitom dislipidemijom (tip

1 od 20

IIb) kao dodatak dijeti, kada dijetetske i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenje

telesne mese) ne daju adekvatan odgovor.

Kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa homozigotnom porodičnom

hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim vrstama terapije za smanjenje vrednosti lipida (npr.

LDL afereza) ili u slučaju kada takva terapija nije odgovarajuća.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnogdogađaja (videti odeljak5.1), kao dopuna korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje vrednosti holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšte prihvaćenim smernicama.

Lek Crestor se može primenjivatiu bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzeta oralnim putem, kod pacijenata koji nisu ranije lečeni statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir vrednost holesterola svakog pacijenta i

budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti ispod).

Ukoliko je potrebno prilagođavanje doze, povećanje doze do sledećeg doznog nivoa može da se izvrši nakon 4 nedelje od započinjanja terapije(videti odeljak5.1). Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u poređenju sa manjim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne doze od 40 mg treba uzeti u obzir samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu dozom od 20 mg i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (Tanner stadijum

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

Kod dece uzrasta 6 do 9 godina sa hetereozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa hetereozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni opseg doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doze većih od 20 mg nisu ispitivaneu ovoj populaciji.

Titriranje dozetreba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti

2 od 20

treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje vrednosti holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom preporučena maksimalna doza je 20 mg, jednom dnevno.

Preporučena je početna doza od 5 do 10 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje vrednosti holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Postoji ograničeno iskustvo sa drugim dozama, osim sa dozom od 20 mg u ovoj populaciji.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitivana. Zbog toga se primena leka Crestor ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubreaga (klirens kreatinina <60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Upotreba leka Crestor kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata neophodno je uraditi procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Lek Crestor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Za pacijente azijskog porekla preporučuna početna doza je 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Poznati su specifičnitipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza leka Crestor.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predisponirajući factor za razvoj miopatije (videtiodeljak4.4).

Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) je povećan kada se lek Crestor daje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom

3 od 20

i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je potrebno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Crestor. U situacijama kada je primena ovih lekova istovremeno sa lekom Crestor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu leka Crestor (videti odeljak4.5).

Lek Crestor je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjivo, perzistentno povećanje koncentracije transaminaza u serumu kao i svako povećanje transaminaza u serumu koje prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal (GGN)),

- kod pacijenata sa teškom oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), - kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (videti odeljak 4.5),

- kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin,

- tokom perioda trudnoće i dojenja, i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Doza rosuvastatina od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min), hipotireoidizam,

postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih poremećaja,

ranija pojava mišićne toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,

zloupotreba alkohola,

situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi, pacijenti azijskog porekla,

istovremena upotreba fibrata. (Videti odeljke4.4; 4.5 i 5.2)

Uticajna funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama leka Crestor, posebno doze od40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri primeni doze od 40 mg. Treba razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji sun a terapiji rosuvastatinom dozomod 40 mg.

Uticajna skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan lek Crestor u svim dozama, naročito u dozama > 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

4 od 20

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja vrednostiCK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećanepre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5 – 7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Lek Crestor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba propisivati pacijentima sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

oštećenje funkcije bubrega, hipotireoidizam,

lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

zloupotreba alkohola,

pacijenti starijeg životnog doba preko 70 godina,

situacije u kojima može doćido povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke4.2, 4.5i 5.2), istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ukolikosu vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije(više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčevemišića, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ukoliko su vrednosti CK značajno povećane(više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ukolikodođe do pojave teških mišićnih simptoma koji uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. „immune-mediated necrotising myopathy–IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanimvrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko je slučajeva zabeleženo da statini mogu indukovati ili pogoršati već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Crestor potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali lek Crestor uporedo uz prateću terapiju. Međutim, primećena je povećana incidencija miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidniantibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena leka Crestor i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena vrednosti lipida usled istovremene primene leka Crestor sa fibratima ili nijacinomu odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana pri istovremenoj upotrebifibrata (videti odeljke4.5 i 4.8)

Lek Crestor se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska

5 od 20

primena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, lečenje statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i fusidinsku kiselinu (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) (videti odeljak 4.5). Pacijentetreba savetovati da odmah zatraže savet lekara ukoliko se jave simptomi mišićne slabosti, bola u mišićima ili osetljivost mišića. Lečenje statinima može se ponovo započeti sedam dana nakon poslednje primljene doze fusidinske kiseline. U vanrednim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. kod lečenja teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Crestora i fusidinske kiseline bi trebalo razmotriti isključivo individualnopodstrogimmedicinskimnadzorom.

Lek Crestor se treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnimstanjima koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabeležene su kod primene rosuvastatina (videti odeljak 4.8). U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba obavestiti o znakovima i simptomima teških reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na te reakcije, lečenje lekom Crestor treba odmah prekinuti irazmotritialternativne režime lečenja.

Ako je prilikom primene leka Crestor pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, lečenje lekom Crestor kod ovih pacijenata ne sme se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, lek Crestor treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetreu anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanihvrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije lekom Crestor.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja su pokazali da je veća izloženost kod pripadnika azijskih naroda u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke4.2, 4.3i 5.2)

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od smanjenja vrednosti lipida primenom leka Crestor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze leka Crestor. Ukoliko doza leka Crestor nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznicu-povišenu telesnu temperaturu). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

6 od 20

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati vrednosti glukoze u krvi kod nekih pacijenata, koji imaju visok rizik za razvoj dijabetesa u budućnosti, a mogu dovesti i do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zbog toga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze natašte u krvi 5,6 mmol/L od 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost diabetes mellitus-a 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl.body mass index BMI - indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polnezrelosti prema Tanner skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na dvogodišnji period. Nakondvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj terapije na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti uzimalirosuvastatinu periodu od 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti CK više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti isimptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Lek Crestor sadržilaktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimnaje OATP1B1 i efluksni (efflux) transportni protein BCRP. Istovremena primena leka Crestor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke4.2, 4.4 i 4.5 Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije lekom Crestor i ciklosporinom, primećeno je da su PIK vrednosti rosuvastatina bile u proseku 7 puta veće nego kod zdravih ispitanika (videti Tabelu 1). Primena leka Crestor je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena doze 10 mg rosuvastatina i leka koji se sastoji od dva inhibitora protease (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika je dovedena u vezu sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke4.2, 4.4 i 4.5Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: Istovremena upotreba leka Crestor i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti C max i PIK rosuvastatina (videti odeljak4.4).

7 od 20

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) koje dovode do smanjenja koncentracije lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se primenjuju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da izazovu miopatiju kada se primenjuju kao monoterapija. Kontraindikovana jeprimena doze od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započinjati dozom od5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba leka Crestor u dozi od 10 mg i 10mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (videti Tabelu 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija između rosuvastatina i ezetimiba u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak4.4).

Antacidi: Istovremena upotreba leka Crestor sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid uzima 2 sata nakon primene leka Crestor. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena upotreba leka Crestor i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Pokazano je da tikagrelor povećava koncentracije rosuvastatina, što može dovesti do povećanog rizika od pojave miopatije. Potrebno je razmotriti benefite prevencije velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja usled upotrebe rosuvastatina i rizike od povećane koncentracije rosuvastatina u serumu.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatinse sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek Crestor sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba podesiti dozu leka Crestor. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti vrednosti (PIK) dva i više puta treba započeti terapiju dozom od 5 mg leka Crestor jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu leka Crestor treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene doze od 40 mg leka Crestor bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg leka Crestor sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg leka Crestor u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko primetite da lek, koji se primenjuje istovremeno sa rosuvastatinom, povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od dvostruke vrednosti, početnu dozu ne treba smanjivati ali treba biti oprezan ako se doza leka Crestor poveća iznad 20 mg.

Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednost PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Dvostruko ili veće od dvostukog povećanje vrednosti PIK rosuvastatina

Režim doziranja leka koji stupa u interakciju sa rosuvastatinom Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg), jednom dnevno tokom 15 dana

Ciklosporin 75 mg dva puta dnevnodo 200

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza

10 mg jedna doza, 10 dana

Promena u vrednosti PIK* rosuvastatina 7,4 puta↑

7,1 puta↑

8 od 20

mg dva puta dnevno, 6 meseci Darolutamid 600 mg dva puta dnevno, 5 dana

Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, jednom dnevno, 8 dana

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/

Ritonavir 100 mg jednom dnevno/ dasabuvir 400 mg dva puta dnevno, 14 dana

Teriflunomid

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg jednom dnevno, 11 dana

Glekaprevir 400mg/pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno, 17 dana

Kapmatinib 400mg dva puta dnevno Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, i 75 mg nakon 24 h

Fostamatinib 100mg dva puta dnevno Febuksostat 120 mg jednom dnevno Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana

5 mg, pojedinačna doza

5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza 5 mg, pojedinačna doza

Nije primenjivo

10 mg, pojedinačna doza

5 mg jednom dnevno, 7 dana

20 mg jednom dnevno, 7 dana

10 mg, pojedinačna doza 20 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza 10 mg, pojedinačna doza 80 mg, pojedinačna doza

5,2 puta

3,8 puta

3,1 puta↑

2,7 puta ↑ 2,6 puta ↑

2,5 puta ↑

2,3 puta ↑

2,2 puta ↑

2,1 puta↑

2,1 puta↑ 2 puta↑

2,0puta↑ 1,9 puta↑ 1,9 puta↑

Manje od dvostrukog povećanja vrednosti PIK rosuvastatina

Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 dana Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno, 7 dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, dva puta dnevno, 11 dana

Dronedaron 400 mg dva puta dnevno Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 dana Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana

Smanjenje vrednosti PIK rosuvastatina Eritromicin 500 mg četiri puta dnevno, 7 dana

Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 dana

10 mg, pojedinačna doza 10 mg jednom dnevno, 7 dana

10 mg, pojedinačna doza

Nije primenljivo

10 mg, pojedinačna doza 10 mg jednom dnevno, 14 dana

80 mg, pojedinačna doza

20 mg, pojedinačna doza

1,6 puta↑ 1,5 puta↑

1,4 puta↑

1,4 puta↑ 1,4 puta↑ ** 1,2 puta↑ **

20% ↓

47% ↓

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina.

Povećanje je označeno kao “↑’’ , ‘’smanjenje “↓“

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama leka Crestor, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

PIK= površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu imale kliničke značajan efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana primene; Fenofibrat 67 mg tri puta dnevno, 7 dana primene; Flukonazol 200 mg jednom dnevno, 11 dana primene; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana primene; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana primene; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana primene; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana primene.

9 od 20

Uticajrosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili povećanje doze leka Crestor kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio INR). Obustava ili smanjivanje doze leka Crestor može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba leka Crestor i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meribila primenjivana kod žena u kliničkim ispitivanjima i podnošljivost je bila dobra.

Drugilekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline nisu sprovedene. Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obuhvata obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Lek Crestor je kontraindikovan u trudnoći i tokomperioda dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koristeodgovarajuće metode kontracepcije.

Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od koristi terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Crestor na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da lek Crestor ne utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ilirukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

10 od 20

Neželjene reakcije na lek koja se javljaju pri primeni leka Crestor su po pravilu blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata lečenih lekom Crestor prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno ≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Klasa sistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji

imunskog sistema

Endokrini poremećaji Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni

poremaćaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremaćaji kože

Često

Dijabetes melitus1

Glavobolja, Vrtoglavica

Konstipacija, Nauzeja, Abdominalni bol

Povremeno

Pruritus

Retko

Trombocitopenija

Hipersenzitivne reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući angioedem

Pankreatitis

Povećane vrednosti transaminaza

Veoma retko

Polineuropatija, Gubitak pamćenja

Žutica, Hepatitis

Nepoznato

Depresija

Periferna neuropatija,

Poremećaji spavanja (uključujući insomniju i noćne more),

Mijastenija gravis Okularna mijastenija Kašalj, Dispnea

Dijareja

Stevens-

11 od 20

Klasa sistema organa

i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog

sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremaćaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji

i reakcije na mestu primene

Često

Mialgija

Astenija

Povremeno

Osip Urtikarija

Retko

Miopatija (uključujući miozitis)

Rabdomioliza, Sindrom sličan lupusu, Ruptura mišića

Veoma retko

Artralgija

Hematurija

Ginekomastija

Nepoznato

Johnson-ov sindrom, Reakcija na lek

sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

Poremećaji na nivou tetiva, ponekad komplikovani rupturama,

Imunski posredovana nekrotiziraju-ća miopatija

Edem

1 Frekvencija će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi pre obroka ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija u istoriji bolesti).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih lekom Crestor, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova stopa pojavljivanja retka.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Crestor pri primeni svihdoza, ali posebno kod doza većih od 20 mg.

Povećanje koncentracije CK kojezavisi od doze, zabeleženoje kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i prolazna. Ukoliko su vrednosti CK povećaneu početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

12 od 20

Uticaj na funkcijujetre: kao i kod svih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata kojiuzimaju rosuvastatin; većina slučajeva bili su blagi, bez simptoma i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebe nekih statina: - seksualna disfunkcija,

- u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4)

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanimvrednostima transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i simptomi u mišićnima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kododraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi u ovim slučajevima.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju vrednosti lipida u serumu (hipolipemici); inhibitoriHMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, „rate-limiting“ enzima koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednostiholesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.

13 od 20

Farmakodinamska dejstva

Lek Crestor smanjuje vrednosti povećanog LDL-holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C), ukupnog holesterola (ukupni-C) i triglicerida (TG), a povećava vrednosti HDL-holesterol (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C)HDL-C). On takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterol-( engl. Non-high-density lipoprotein cholesterolHDL-C), VLDL holesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3). Lek Crestor takođe smanjuje koeficijente LDL-holesterol/HDL-C, ukupni holesterol C/HDL-C i non-HDL holesterol /HDL holesterol kao i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Terapijskiodgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti)

Doza

Placebo

5

10 20 40

N LDL- Ukupn HDL-holest holeste holest erol rol erol

13 -7 -5 3 17 -45 -33 13 17 -52 -36 14 17 -55 -40 8 18 -63 -46 10

TG Non- Apo ApoA-I HDL- B

holesterol

-3 -7 -3 0 -35 -44 -38 4 -10 -48 -42 4 -23 -51 -46 5 -28 -60 -54 0

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Crestor je efikasan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola, ili starosti i u posebnim populacijama pacijenata kao što su dijabetičari ili pacijenti sa porodičnomhiperholesterolemijom.

U objedinjenim podacima studija faze,III, pokazano je da je lek Crestor efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih smernicama Evropskog udruženja za aterosklerozu (engl. European Atherosclerosis Society, EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL-holesterol otprilike 4,8 mmol/L); oko 80% pacijenta koji su uzimali dozu od 10 mg dostiglo je EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U opsežnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze leka Crestor od 20 mg do 80 mg. Sve doze su pokazale povoljne efekte na lipidne parametre i postizanje terapijskih ciljeva. Nakon titracije do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL-holesterola je smanjena za 53%. Trideset tri procenata (33%) pacijenata je dostiglo vrednosti iz smernica EAS za vrednosti LDL-holesterola (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja, kod 42 pacijenta (uključujući i 8 pedijatrijskih) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na lek Crestor u dozi od 20 - 40 mg. U ukupnojpopulacijiispitanika, srednje smanjenje vrednosti LDL-holesterola iznosilo je 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da lek Crestor ima aditivnodejstvo

na smanjenju vrednosti triglicerida kada se uzima u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje koncentracije HDL-holesterola kada se uzima u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (engl. “multi-centre, double-blind, placebo-controlled clinical study–METEOR), 984 pacijenta životnog doba između 45 i 70 godina, i sa malim rizikomza pojavu koronarne bolesti srca (defininisanimkao Framinghamski rizik <10% tokom10 godina), sa srednjom vrednošću LDL-holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom

14 od 20

aterosklerozom (utvrđenommerenjem debljineintima-media karotidnih arterija; engl. Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizovani su da primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije do maksimalne vrednosti CIMT na 12 tačaka na karotidnoj arteriji u poređenju sa placebom, za -0,0145 mm/godišnje [interval pouzdanosti 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promena u odnosu na početne vrednostiiznosila je -0,0014 mm/godišnje (-0,12%/godišnje (nijestatističkiznačajno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12% /godišnje (p<0,0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja. Populacija obuhvaćena studijom METEOR je imala mali rizikza pojavu koronarnebolestisrca i ne predstavlja ciljnu populaciju za lek Crestor 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivati samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularnirizik (videti odeljak4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) procenjivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17802 muškarca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici u studiji su randomizovaniu placebo grupu (n=8901) ili u grupu koja je primala rosuvastatin 20 mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su u proseku 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi koja je uzimala rosuvastatin u poređenju sa placebo grupom.

U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe ispitanika sa početnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika) ustanovljeno je značajno smanjenje u kombinovanom parametru praćenja koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,028) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika izraženo kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0,193). U post-hoc analizi visokorizične podgrupe ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili isitanici stariji od 65 godina) ustanovljeno je značajno smanjenje u kombinovanom parametru praćenja koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje rizika izraženo kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina je bilo 5,1. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visokorizičnoj grupi (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije bili su: mijalgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći neželjeni događaji sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom onoj u placebo grupi bili su: infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mijalgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176, 97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 dečaka i 77 devojčica), otvorenom fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta od 10 do17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10 i13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tannerstadijumu IV i 25% u Tannerstadijumu V.

15 od 20

Koncentracija LDL-holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem doze 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem doze 10 mg rosuvastatina i 50% uzimanjem doze 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije nakon 40-nedeljne otvorene titracije do ciljnih vrednosti, sa doziranjem do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenta (40,5%) jepostiglociljnu vrednost LDL-holesterola koja je manja od 2,8 mmol/L.

Nakon 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak4.4). Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih događaja.

Rosuvastatin je takođe, ispitivan u 2-godišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Taner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta 6do9 godina (n = 64) doza se mogla titriratido maksimalne doze od 10 mg dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 meseca terapije rosuvastatinom, prosečni smanjenje vrednosti LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, izražena u procentima izračunato metodom najmanjih kvadrata, iznosila je -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec 133 mg/dL). Za svaku uzrastnu grupu, srednje procetno smanjenje vrednosti LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, iznosila je: -43% u uzrasnoj grupiod 6 do <10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24.mesec: 124 mg/dL), -45% u uzrasnoj grupi od 10 do <14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, mesec 24: 124 mg/dL) i -35% u uzrasnoj grupi od 14 do <18 godina (početna vrednost: 241mg/dL, mesec 24: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg, ostvarene su i statistički značajne srednje vrednosti promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL-C, ukupni-C, non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, ukupni-C / HDL-C, TG / HDL-C, non- HDL-C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-1. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala setokom 2 godine.

Nakon 24 meseca lečenja nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnojstudiji ukrštenog dizajna (engl. cross-over) sa dozom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom, kod 14 ispitanika dečijeg i adolescentskog uzrasta (od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je uključivala aktivnu, 4-nedeljnu uvodnu fazu tokom koje su pacijenti bili lečeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg i na dijeti, fazu ukrštanja koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda lečenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojojje prethodio ili nakon koje je sledio 6-nedeljni period primene placeba i 12-nedeljnu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti lečeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju u studiju bili lečeni ezetimibom ili bili na aferezi, su nastavili to lečenje tokom cele studije.

Uočeno je statistički značajno smanjenje (p=0,005) vrednosti LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju sa placebom. Uočena su statistički značajna smanjenja vrednosti ukupnog -C (20,1%, p=0,003), non-HDL-C (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024). Uočena su i smanjenja vrednosti TG, LDL-C/HDL-C, ukupnog -C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, i ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom u dozi od 20mg u poređenju sa placebom. Smanjenje vrednosti LDL-C nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom u dozi od 20mg, kojima je prethodila primena placeba tokom 6 nedelja, održalo se tokom 12 nedelja kontinuiranog lečenja. Kod jednog pacijenta došlo je do daljeg smanjenja koncentracije LDL-C (8,0%), ukupnog-holesterola (6,7%) i non-HDL-holesterola (7,4%) nakon 6 nedelja terapije nakonpovećanja doze na 40 mg.

16 od 20

Tokom produženeterapije otvorenogtipa, kod 9 pacijenata, koji su lečeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u trajanju do 90 nedelja, smanjenje vrednosti LDL-C se održavalo u rasponu -12,1% do 21,3%.

Kod 7 ispitanika dečijeg i adolescentskog uzrasta (od 8 do 17 godina) koji su bili podobni za procenu, iz otvorene studije sa forsiranom titracijom, sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (u prethodno pomenutoj studiji), procentualno smanjenje vrednosti LDL-C (21,0%), ukupnog-C (19,2%) i non-HDL-C (21,0%) u odnosu na početne vrednosti, nakon 6 nedelja primene rosuvastatina u dozi od 20 mg, bilo je u skladu sa uočenim u gore pomenutoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informaciju o upotrebi u pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnomza albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam, preko citohroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metabolizam rosuvastatina, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti inhibicije cirkulišućeHMG-CoA reduktaze.

Ekskrecija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska srednja vrednost klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon uzimanjavišestrukih dnevnih doza.

Posebne populacije

Životno doba i pol: Nema klinički relevantnog uticaja starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična onoj kod odraslih dobrovoljaca sa dislipidemijom (videti u nastavku „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamacaci i Korejanaca u poređenju sa ispitanicima bele rase; Kod Indijaca azijskog porekla srednje vrednosti PIK i Cmax su veće približno 1,3 puta. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

17 od 20

Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila ispitanike sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim ispitanicima. Koncentracije rosuvastatina u stanju ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su približno50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila ispitanike sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, dva ispitanika koja su imala Child-Pugh skor 8 odnosno 9, pokazali su najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor. Nije bilo iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor preko 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu vrednost (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, ali se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje manja dnevna doza leka Crestor.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvatstinom (primenjenim u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata), pokazale su da je izloženost kod pedijatriskih pacijenata uporediva ili manja od one kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u odnosu na dozu i vreme, tokom perioda od 2 godine.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Specifični testovi za efekte na hERG nisu procenjivani. Sledeće neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti: u studijama toksičnosti ponovljenih doza, primećene su histopatološke promene jetre, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina kod miševa, pacova i u manjoj meri primećeni su efekti u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, testikularna toksičnost uočena je kod majmuna i pasa pri primeni većih doza. Reproduktivna toksičnost je uočena na pacovima praćena smanjenim veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Crestor, 5 mg, film tableta Jezgro tablete

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kalcijum-fosfat krospovidon magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

Opadry II Y -30-12736-A Yellow, sastav: laktoza, monohidrat

18 od 20

hipromeloza glicerol triacetat titan-dioksid (E171)

gvožđe(III)-oksid, žuti(E172)

Crestor, 10 mg, film tableta Jezgro tablete

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kalcijum-fosfat krospovidon magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

Opadry II 32K14834 Pink, sastav: laktoza, monohidrat

hipromeloza glicerol triacetat titan-dioksid (E171)

gvožđe(III)-oksid crveni (E172)

Crestor, 20 mg, film tableta Jezgro tablete

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kalcijum-fosfat krospovidon magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

Opadry II 32K14834 Pink, sastav: laktoza, monohidrat

hipromeloza glicerol triacetat titan-dioksid (E171)

gvožđe(III)-oksid crveni (E172)

Nije relevantno.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do30°C u originalnom pakovanju, radizaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister od Al/Al folijeu kome se nalazi 14 film tableta.

19 od 20

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Crestor sadrži aktivnu supstancu rosuvastatin-kalcijum. Lek Crestor pripada grupi lekova koji se nazivaju statini(upotrebljavaju se za smanjenje vrednosti holesterola).

Lek Crestor se propisuje u terapiji:

- ukoliko imate velike vrednosti holesterola u krvi. To znači da kod Vas postoji povećani rizik od pojave srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga). Lek Crestor se propisuje kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina u terapiji povećanih vrednosti holesterola;

Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećani obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da se koriguje vrednost holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkim aktivnostima (vežbanjem) dok ste na terapiji lekomCrestor,

ili

- ukoliko imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Srčani udar, moždani udar i drugi problemi mogu biti uzrokovani aterosklerozom, koja nastaje usled nakupljanja masnih naslaga u arterijama.

Zašto je važno da nastavite da uzimate lek Crestor

Lek Crestor se koristi za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol.

Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. „loš” holesterol (LDL) i „dobar” holesterol (HDL).

Lek Crestor pomaže u smanjenju vrednosti „lošeg” holesterola i povećanju vrednosti „dobrog” holesterola u organizmu.

Lek Crestor takođe sprečava stvaranje „lošeg” holesterola i poboljšava sposobnost organizma da ukloni „loš” holesterol iz krvi.

Kod većine ljudi povećane vrednosti holesterola ne utiče na to kako se osećaju, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ukoliko se povećane vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se talože na zidovima krvnih sudova i da dovedu do njihovog suženja.

Ponekad ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zapuše, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola, možete smanjiti rizik od nastanka srčanog ili moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Potrebno je da nastavite da uzimate lek Crestor, čak i ako je holesterol dostigao željene vrednosti u Vašem organizmu, jer lek sprečava da Vam se vrednost holesterola ponovo poveća i uzrokuje stvaranje masnih naslaga. Međutim, treba da prestanete da uzimate lek ako Vam tako preporuči Vaš lekar, ili ako zatrudnite.

Lek Crestor ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lek Crestor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ukoliko ste trudniili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Crestor, odmah prestanite saterapijom i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da ostanu trudne dok uzimaju lek Crestor, tako što će koristitiodgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće),

- ukoliko imate oboljenje jetre,

- ukoliko imate teške probleme sa bubrezima,

- ukoliko imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima,

- ukoliko uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (koji se koriste za virusnu infekciju jetre, koja se naziva Hepatitis C),

2 od 10

- ukoliko uzimate lek ciklosporin(koji se npr. koristi nakon transplantacije organa).

Ukoliko se bilo šta od predhodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni) posavetujte se ponovo sa svojim lekarom.

Pored navedenog, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveću dozu):

- ukoliko imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako niste sigurni obratite se svom lekaru), - ukoliko imate problema sa tireoidnom (štitastom žlezdom),

- ukoliko ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,

- ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,

- ukoliko ste azijskog porekla(japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog), - ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednostiholesterola.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), potrebno je da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Crestor:

ukoliko imate probleme sa bubrezima, ukoliko imate probleme sa jetrom,

ukoliko ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice ranije imali problema sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,

ukoliko imate ili ste imali miasteniju gravis (bolest koja se manifestuje kroz opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji aktivno učestvuju pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (videtiodeljak 4),

ukoliko ste ikad imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, stvaranje plikova i/ili rane u ustima nakon uzimanja leka Crestor ili drugih srodnihlekova,

ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,

ukoliko imate problema sa tireoidnom (štitastom) žlezdom,

ukoliko za smanjenje vrednosti holesterola uzimate druge lekove koji se zovu fibrati. Pažljivo pročitate ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,

ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom (videti odeljak ,,Drugi lekovi ilek Crestor”),

ukoliko uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek koji se propisuje za lečenje bakterijskih infekcija), oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Crestor može da dovede do ozbiljnih problema mišića (rabdomioliza), vidite odeljak ,,Drugi lekovi i lek Crestor”,

ukoliko ste stariji od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Crestor, koja Vama odgovara),

ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju(teško oboljenje disajnih organa),

ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću dozu leka Crestor, koja Vama odgovara.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni):

ne smete uzimati lek Crestor u dozi od 40 mg (najveća doza) i obavezno se konsultujte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što započnete terapiju lekom Crestor u bilo kojoj dozi.

3 od 10

Ozbiljne reakcije na koži, koje uključuju Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), prijavljivane su u toku terapije lekom Crestor. Prekinite sa upotrebom leka Crestor i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite bilo koji od simptoma opisanih u odeljku 4.

Kod malog broja pacijenata statini mogu da imaju uticaj na funkciju jetre. Ovo se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će Vaš lekar pre i tokom lečenja lekom Crestor, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa ili imate rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako imate prekomernu telesnu masu (ukoliko ste gojazni) ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adoslescenti

ukoliko je pacijent mlađi od 6 godina: lekCrestor se ne sme primenjivati deci mlađoj od 6 godina, ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: lek Crestor u dozi od 40 mg nije pogodan za primenu kod

dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Crestor

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

ciklosporin (lek koji se primenjuje npr. nakontransplantacije organa),

varfarin, klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lek koji se propisuje u terapiji protiv zgrušavanja krvi),

fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se propisuje u terapiji smanjenja vrednosti holesterola u krvi(npr. ezetimib),

lekove koji se propisuju kod lošeg varenja za neutralizaciju viška želudačne kiseline, eritromicin (antibiotik),

fusidinsku kiselinu (antibiotik - videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”), oralne kontraceptive(piluleprotiv začeća),

regorafenib (lek koji se propisuje u lečenju kancera (raka)), darolutamid (lek koji se propisuje u lečenju kancera (raka)), kapmatinib (lek koji se propisuje u lečenju kancera (raka)), hormonsku supstitucionu terapiju,

fostamatinib (lek koji se propisujeu lečenju trombocitopenije),

febuksostat (lek koji se propisuje u prevenciji ilečenju velikih vrednosti mokraćne kiseline u krvi), teriflunomid (lek koji se propisuje u terapiji multiple skleroze),

bilo koji od navedenih lekova u nastavku koji se propisuju u lečenju virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcije, pojedinačno ili u kombinaciji (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza ”): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voxilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

Lek Crestor može uticati na dejstvo ovih lekova, ili oni mogu uticati na dejstvo leka Crestor.

Ukoliko Vam je propisano da uzmete fusidinsku kiselinu oralnim putem za lečenje bakterijske infekcije, možda će biti neophodno da privremeno prekinete primenu rosuvastatina. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da nastavite sa uzimanjem terapije lekom Crestor. Istovremena primena leka Crestor sa fusidinskom kiselinom može retko da dovede do mišićne slabosti-rabdomiolize (slabost, osetljivost i bol u mišićima). Za više informacija o rabdomiolizi, vidite odeljak 4.

4 od 10

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Crestor tokom perioda trudnoće i dojenja. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Crestor, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu tokom uzimanja leka Crestor, treba da izbegavaju trudnoću, tako što će koristiti pouzdane metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Pre uzimanja bilo kog leka obratite se za savet Vašem lekaru ili farmaceutu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi, uzimanje leka Crestor ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neki pacijenti mogu osećati vrtoglavicu tokom uzimanja leka Crestor. U slučaju da osetite vrtoglavicu, posavetujte se sa svojim lekarom u vezi obavljanja aktivnosti kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Lek Crestor sadržilaktozu, monohidrat

Uslučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Za spisak svih pomoćnhih supstanci, videti odeljak 6 ,,Sadržaj pakovanja i ostale informacije‘‘.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

Ukoliko lek Crestor uzimate u terapi povećanih vrednosti holesterola:

Početna doza

Terapija rosuvastatinom se mora započeti dozom od 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

vrednosti holesterola,

stepena rizika za pojavu srčanog ili moždanog udara,

prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja je početna doza leka Crestor odgovarajuća za Vas.

Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu (5 mg):

- ukolikoste azijskog porekla(japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog), - ukolikoste stariji od 70 godina,

- ukolikoimate umereno oštećenje funkcije bubrega,

- ukolikoste izloženi riziku odpojavebolova u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Lekar može odlučiti da poveća dozu leka kako bi osigurao da primate odgovarajuću dozu leka Crestor. Ukoliko ste terapiju započeli dozom od 5 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 10 mg, zatim 20 mg i 40 mg, ukoliko je potrebno. Ukoliko ste terapiju započeli dozom od 10 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 20 mg, a zatim na 40 mg, ukoliko je potrebno.

Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

5 od 10

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. Ovo se odnosi samo na pacijente sa velikim vrednostima holesterola a koji su izloženi visokim rizikom od pojave srčanog ili moždanog udara, kod kojih vrednost holesterola nije dovoljno smanjena primenom doze od 20 mg.

Ukoliko uzimate lek Crestor da biste smanjili rizik od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenihproblema:

Preporučena doza je 20 mg dnevno. Međutim, Vaš lekar može odlučiti da smanji dozu ukoliko postoji neki od prethodno pomenutih faktora rizika.

Doziranje kod dece i adolescenata uzrastaod 6 do 17 godina

Uobičajeni raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina je od 5 mg do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg dnevno i Vaš lekar može postepeno povećati dozu kako bi odredio odgovarajuću dozu leka Crestor za Vas. Maksimalna dnevna doza leka Crestor je 10 mg ili 20 mg za decu uzrasta od 6 do 17 godina, u zavisnosti od osnovne bolesti koja se leči. Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Rosuvastatin u dozi od 40 mg se ne sme primenjivatikod dece.

Načinupotrebe

Film tabletu progutajtecelu, sa dovoljnom količinomvode.

LekCrestor uzimajte jednomdnevno. Možete da ga uzimateu bilo koje doba dana sa ilibez hrane. Uzimajte lek u isto vreme svakog dana, kakobiste lakše zapamtili da ga redovno uzimate.

Redovne provere vrednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolu kod lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se vrednost holesterola održava u okviru normalnih vrednosti.

Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu leka Crestor kako bi odredio odgovarajuću dozu leka za Vas.

Ako ste uzeliviše leka Crestor nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Crestor, nego što je lekar propisao, obratite se svom lekaru ili farmaceutu ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili je potrebno da primate terapiju za neko drugo oboljenje, recite medicinskom osoblju da uzimate i lek Crestor.

Ako ste zaboravili da uzmete lekCrestor

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek, nastavite sa uzimanjem naredne doze leka u vreme kako je predviđeno po ustaljenom redosledu doziranja.

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Crestor

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lek Crestor, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka Crestor, može doći do ponovnog povećanja vrednostiholesterola.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi primene ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

6 od 10

Odmah prestanite da uzimate lek Crestor i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili ždrela,

otok lica, usana, jezika i/ili ždrela, što može dovestido otežanog gutanja, izražen svrab kože (sa promenama na koži/koprivnjača),

crvenkasti pečati u ravni kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa plikovima u centru, ljuštenje kože, ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama ili očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica-povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom),

široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove).

Takođe, prestanite sa uzimanjem leka Crestor i konsultujte lekara odmah ukoliko imate:

neobjašnjive bolove u mišićima, koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, veoma mali broj pacijenata imao je neprijatno delovanje na mišiće, a retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza-oštećenje mišića koje je opasno po život,

ukoliko Vam se javi pucanje mišića-ruptura,

ukoliko imate sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i uticaja na krvne ćelije).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

glavobolja, bol u želucu, otežano pražnjenje creva (konstipacija), mučnina, bol u mišićima, osećaj slabosti(malaksalost), vrtoglavica,

povećane vrednosti proteina u mokraći, što se obično reguliše samo po sebi i ne zahteva prekid terapije lekomCrestor (samo u slučaju uzimanja doze leka Crestor od 40 mg),

dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih su vrednosti šećera i masnoća u krvi povećane, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti Vaše zdravstveno stanje dok ste na terapiji ovimlekom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): osip, svrab, ili druge reakcije na koži,

povećane vrednosti proteina u mokraći – ovo se obično reguliše samo po sebi i ne zahteva prekid terapije lekomCrestor (samo sa tabletama Crestor 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

teške alergijske reakcije – znaci uključuju otok lica, usana, jezika i/ili grla, otežano disanje i gutanje, kao i izraženi svrab kože (praćen koprivnjačom). Ukoliko mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa primenom lekaCrestor i odmah potražite medicinsku pomoć,

oštećenje mišića kod odraslih – kao mera predostrožnosti, prestanite da uzimate lek Crestor i konsultujte se sa lekarom, ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno,

jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa), povećane vrednosti enzima jetre u krvi,

krvarenje ili nastanak modrica lakše nego što je uobičajeno, zbog smanjenog broja krvnih pločica, sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i uticaja na krvne ćelije)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Žutica (žuta prebojenost kože i beonjača), hepatitis (zapaljenje jetre), tragovi krvi u urinu, oboljenje perifernih nerava (polineuropatija), bol u zglobovima, gubitak pamćenja, uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

7 od 10

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

proliv (retka stolica), kašalj, nedostatak vazduha-otežano disanje, edem (otok), poremećaji spavanja, uključujući nesanicu (insomniju) i noćne more, poremećaj seksualne funkcije, depresija, problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili groznicu-povišenu telesnu temperaturu, oštećenje tetiva, konstantna mišićna slabost,

miastenija gravis (bolest koja izaziva generalizovanu mišićnu slabost, koja u nekim slučajevima može uključivati i mišiće koji se koriste tokom disanja), okularna miastenija (bolest koja izaziva slabost mišića oka). Obratite se Vašem lekaru ukoliko osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Crestor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do" tj. na unutrašnjem pakovanju nakom “EXP”.. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvatina temperaturi do30 oC, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekCrestor

Aktivna supstanca je rosuvastatin-kalcijum. Crestor 5 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). Crestor 10 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma). Crestor 20 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma).

Pomoćne supstancesu: Crestor, 5 mg, film tableta

8 od 10

Crestor, 10 mg, film tableta Crestor, 20 mg, film tableta

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-fosfat; krospovidon; magnezijum-stearat.

Film(obloga) tablete: Crestor, 5 mg, film tableta

Opadry II Y -30-12736-A Yellow, sastav:

laktoza, monohidrat; hipromeloza; glicerol triacetate; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Crestor, 10 mg, film tableta Opadry II 32K14834 Pink, sastav:

laktoza, monohidrat; hipromeloza; glicerol triacetate; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid crveni (E172).

Crestor, 20 mg, film tableta Opadry II 32K14834 Pink, sastav:

laktoza, monohidrat; hipromeloza; glicerol triacetate; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid crveni (E172).

Kako izgleda lekCrestor i sadržaj pakovanja

Crestor, 5mg, film tablete;

Okrugle bikonveksne film tablete žute boje sa utisnutim“ZD4522” i “5” sa jedne strane film tablete.

Crestor, 10mg, film tablete;

Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje sa utisnutim“ZD4522” i “10” sa jedne strane film tablete.

Crestor, 20mg, film tablete:

Okrugle bikonveksne film tablete ružičaste boje sa utisnutim “ZD4522” i “20” sa jedne strane film tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister od Al/Al folije u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ASTRAZENECA UK LIMITED, Macclesfield, Silk Road Business Park, Velika Britanija ASTRAZENECA AB, Gartunavagen, Sodertalje, Švedska

GRUNENTHAL GMBH, Aachen, Zieglerstrasse 6, Nemačka

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

9 od 10

Broj i datum dozvole:

Crestor, 5 mg, film tableta: 002132715 2024 od 02.04.2025. Crestor, 10 mg, film tableta: 002132821 2024 od 02.04.2025. Crestor, 20 mg, film tableta: 002132969 2024 od 02.04.2025.

10 od 10