Columvi® 2.5mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Columvi je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakondve ili više linija sistemske terapije.

Lek Columvi se mora primenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u oblasti dijagnoze i lečenja onkoloških pacijenata i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj podršci za zbrinjavanje ozbiljnih neželjenih reakcija, kao što je sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS).

1 od 21

Pre infuzije leka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne dozetocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba (videti odeljak 4.4).

Predterapija obinutuzumabom

Svi pacijenti u studiji NP30179 primili su jednu dozu obinutuzumaba od 1000 mg kao predterapiju prvog dana 1. ciklusa (7 dana pre početka lečenja lekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulišućih i limfoidnih B-ćelija (videti Tabelu 2, Odložene ili propuštene doze i odeljak 5.1).

Obinutuzumab je primenjen kao intravenska infuzija brzinom od 50 mg/h. Brzina infuzije je povećavana u sekvencama od 50 mg/h svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od400 mg/h.

Za potpune informacije o premedikaciji, pripremi, primeni i upravljanju neželjenim reakcijama povezanimsa obinutuzumabom, vidite informacije o leku za obinutuzumab.

Premedikacija i profilaksa

Profilaksa sindroma otpuštanja citokina

Lek Columvi treba primenjivati pacijentima koji su dobro hidrirani. Preporučena premedikacija za CRS (videti odeljak 4.4) je detaljno opisana u Tabeli 1.

Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima pre infuzije leka Columvi

Ciklus lečenja (dan)

Preosetljivost na aktivnu supstancu, obinutuzumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Za specifične kontraindikacije povezane sa obinutuzumabom, molimo vidite informacije o leku za obinutuzumab.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv leka i broj serije primenjenog leka.

CD20-negativna bolest

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa DLBCL negativnim na CD20 koji su lečeni lekom Columvi i moguće je da pacijenti sa CD20-negativnim DLBCL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa pacijentima sa CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi lečenja lekom Columvi kod pacijenata sa CD20-negativnim DLBCL-om.

Sindrom otpuštanja citokina

CRS, uključujući životno ugrožavajuće reakcije, zabeležen je kod pacijenata koji su uzimali lek Columvi (videti odeljak 4.8).

Najčešće manifestacije CRS-a su bile povišena telesna temperatura, tahikardija, hipotenzija, drhtavica i hipoksija. Reakcije povezane sa primenominfuzije mogu klinički da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a.

Većina slučajeva CRS-a se javila nakon primene prve doze leka Columvi. Prijavljeno je povećanje vrednosti parametara funkcije jetre (AST i alanin transaminaza [ALT] > 3 x GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 x GGN) istovremeno sa CRS-om nakon upotrebe leka Columvi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti u studiji NP30179 su prethodno lečeni obinutuzumabom7 dana pre započinjanja terapije lekom Columvi i treba da prime premedikaciju antipireticima, antihistaminicima i glukokortikoidima (videti odeljak 4.2).

Najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a mora biti dostupna pre infuzije leka Columvi u 1. i 2. ciklusu. Pristup dodatnoj dozi tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba mora biti obezbeđen.

Pacijenti moraju biti praćeni tokom svih infuzija lekom Columvi i najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije. Za potpune informacije o praćenju, videti odeljak 4.2. Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku (videti deoKartica sa upozorenjima za pacijenta u nastavku).

Treba proceniti da li postoji kod pacijenata neki drugi uzrok povišene telesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. CRS treba da se leči na osnovu kliničke slike pacijenta i prema smernicama za upravljanje CRS-om koje su date u Tabeli 3 (odeljak 4.2).

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Lekar koji propisuje lek mora da informiše pacijenta o riziku od CRS-a i znakovima i simptomima CRS-a. Pacijenti moraju biti upućeni da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko dođe do pojave znakova i simptoma CRS-a. Pacijenti će dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta i biće im naloženo da tu karticu uvek nose sa sobom. Ova kartica sadrži opis simptoma CRS-a koji, ukoliko se jave, treba da navedu pacijenta da odmah potraži medicinsku pomoć.

7 od 21

Interakcija sa supstratima enzima CYP450

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lekom Columvi može potisnuti enzime CYP450 i dovesti do fluktuacija koncentracije istovremeno primenjenih lekova. Na početku lečenja lekom Columvi pacijente koji se leče CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba pratiti jer fluktuacije u koncentraciji istovremeno primenjenih lekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka efekta ili neželjenih događaja (videti odeljak 4.5).

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije (kao što su sepsa i pneumonija) javljale su se kod pacijenata koji su lečeni lekomColumvi (videti odeljak 4.8).

Lek Columvi se ne sme propisivatipacijentima koji imaju aktivnu infekciju. Treba obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe leka Columvi kod pacijenata sa hroničnim ili učestalim infekcijama u anamnezi, sa osnovnim stanjima koja su sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba pratitipre i tokom terapije leka Columvi zbog mogućeg nastanka bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija, koje treba lečiti na odgovarajući način.

Lek Columvi treba privremeno prekinuti u prisustvu aktivne infekcije sve dok se infekcija ne izleči. Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savet ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na infekciju.

Tokom terapije lekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija. Pacijente sa febrilnom neutropenijom treba pregledatizbog infekcije i odmah lečiti.

Pogoršanje simptoma tumora

Pogoršanje simptoma tumora je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali lek Columvi (videti odeljak 4.8). Manifestacije uključuju lokalizovanu bol i otok.

U skladu sa mehanizmom dejstva leka Columvi, pogoršanje simptoma tumora je verovatno posledica priliva T-ćelija u mesta tumora nakon primene leka Columvi i može da oponaša napredovanje bolesti. Pogoršanje simptoma tumora ne znači neuspeh terapije niti predstavlja napredovanje tumora.

Specifični faktori rizika za pogoršanje simptoma tumora nisu utvrđeni, međutim, kod pacijenata sa velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od oštećenja funkcije tih struktura i bolova zbog kompresijskog efekta povećanog volumena tumora (engl. mass effect) usled njegovog pogoršanja. Preporučuje se praćenje i procena pogoršanja simptoma tumora na kritičnim anatomskim mestima kod pacijenata koji se leče lekom Columvi i zbrinjavanje prema kliničkim indikacijama. Treba razmotriti primenu kortikosteroida i analgetika za lečenje pogoršanja simptoma tumora.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) je zabeležen kod pacijenata koji su primali lek Columvi (videti odeljak 4.8). Pacijenti s velikim tumorskim opterećenjem, brzo proliferativnim tumorima, bubrežnim disfunkcijama ili dehidratacijom imaju veći rizik od pojave sindroma lize tumora.

Pacijente sa rizikom treba pažljivo pratiti odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status elektrolita, hidrataciju i bubrežnu funkciju. Pre primene obinutuzumaba i pre infuzije leka Columvi treba razmotriti odgovarajuće profilaktičke mere sa lekovima protiv hiperurikemije (npr. alopurinolom ili razburikazom) i adekvatnom hidratacijom.

Terapija TLS može uključivati agresivnu hidrataciju, korekciju poremećaja ravnoteže elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivnu negu.

8 od 21

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim vakcinama tokom ili nakon terapije lekom Columvi nije ispitivana. Imunizacija živim vakcinama se ne preporučuje tokom lečenja lekomColumvi.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između lekova. Ne očekuju se interakcije sa lekom Columvi putem enzima citohroma P450 (CYP450), drugim metabolizirajućim enzimima ili transporterima.

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lekom Columvi može potisnuti enzime CYP450. Najveći rizik od interakcija jednog leka sa drugim je tokom perioda od jedne nedelje nakon svake od prve 2 doze leka Columvi (tj. 1. ciklus 8. i 15. dana) kod pacijenata koji primaju istovremene CYP450 supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, ciklosporin). Na početku lečenja lekom Columvi pacijente koji se leče CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba pratiti.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste delotvorne metode kontracepcije tokom terapije lekom Columvi, kao i tokom najmanje 2 meseca nakon primene poslednje doze leka Columvi.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Columvi kod trudnica. Nisu sprovedene studije o reproduktivnoj toksičnosti na životinjama (videti odeljak 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prelazi placentalnu barijeru. Na osnovu svog mehanizma delovanja, glofitamab je verovatno uzrok deplecije B-ćelija fetusa kada ga uzima trudnica.

Lek Columvi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju. Pacijentkinje koje primaju lek Columvi treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se javelekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se glofitamab izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedene studije za procenu uticaja glofitamaba na lučenje mleka ili njegovog prisustva u majčinom mleku. Poznato je da je humano IgG prisutno u ljudskom mleku. Potencijalna resorpcija glofitamaba i mogućnost neželjenih reakcija kod dece koja doje su nepoznate. Ženama treba savetovati da prekinu dojenje tokom uzimanja leka Columvi i 2 meseca nakon poslednje doze leka Columvi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nisu sprovedene procene plodnosti na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo glofitamaba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Columvi ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima kod kojih se jave simptomi neuroloških neželjenih događaja i/ili CRS (pireksija, tahikardija, hipotenzija, drhtavica, hipoksija) treba savetovati da ne upravljaju vozilima niti

9 od 21

rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) su bile sindrom oslobađanja citokina, neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata bile su sindrom oslobađanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%), pogoršanje simptoma tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni izliv (2,1%).

Do trajnog prekida primene leka Columvi zbog neželjene reakcije došlo je kod 5,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do trajnog prekida primene leka Columvi su bile COVID-19 (1,4%) i neutropenija (1.4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DLBCL lečenim samo lekom Columvi (monoterapija) (n=145) u studiji NP30179 navedene su u Tabeli 4. Pacijenti su primili u proseku 5 ciklusa terapijelekom Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa).

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). U svakoj grupiučestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 4 Prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata sarelapsnim ili refraktornim DLBCL koji su lečeni samo lekom Columvi (monoterapija)

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Benigne, maligne i nespecifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Neželjena reakcija

virusne infekcije1 bakterijske infekcije2

infekcije gornjeg respiratornog trakta3

sepsa4

infekcije donjeg respiratornog trakta5

pneumonija

infekcija urinarnog trakta6 gljivične infekcije7

pogoršanje simptoma tumora

Svi stepeni

veoma često često

često

često

često

često često često

veoma često

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, druga monoklonska antitela i konjugati antitela i leka, ATC kod: L01FX28

Mehanizam dejstva

Glofitamab je bispecifično monoklonsko antitelo koje se vezuje bivalentno za CD20 eksprimiran na površini B-ćelija i monovalentno za CD3 u kompleksu T-ćelijskog receptora eksprimiranom na površini T-ćelija. Glofitamab posredstvom simultanog vezivanja za CD20 na B-ćeliji i CD3 na T-ćeliji omogućava formiranje imunološke sinapse sa naknadnom aktivacijom i proliferacijom T-ćelija, lučenjem citokina i oslobađanjem citolitičkih proteina, što dovodi do lize B-ćelija koje eksprimiraju CD20.

Farmakodinamika

U studiji NP30179, kod 84% (84/100) pacijenata je već došlo do deplecije B-ćelija (< 70 ćelija/mikrolitar) pre terapije obinutuzumabom. Udeo pacijenata sa deplecijom B-ćelija se povećao na 100% (94/94) nakon prethodnog lečenja obinutuzumabom pre započinjanja lečenja lekom Columvi, a broj B-ćelija ostao je malitokom lečenja lekom Columvi.

Tokom prvog ciklusa (postepeno povećavanje doze), primećeno je prolazno povećanje vrednosti IL-6 u plazmi 6 sati nakon infuzije leka Columvi. Te vrednosti su bile povećane i 20 sati nakon infuzije, a vratile su se na početnepre sledeće infuzije.

Elektrofiziologija srca

U studiji NP30179, kod 16/145 pacijenata koji su bili izloženi glofitamabu zabeležena je vrednost QTc intervala > 450 ms posle početnog stanja. Jedan od ovih slučajeva je ocenjen kao klinički značajan od strane istraživača. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog produženja QTc intervala.

Klinička efikasnost i bezbednost

Relapsni ili refraktorni DLBCL

Otvoreno multicentrično, višekohortno ispitivanje (NP30179) je sprovedeno za procenu leka Columvi kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim B-ćelijskim ne-Hodgkin-ovim limfomom. U jednoj grupi pacijenata na monoterapiji DLBCL-a (n=108), pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om morali su da prime najmanje dve prethodne linije sistemske terapije, uključujući monoklonsko antitelo na CD20 i lek iz grupe antraciklina. Pacijenti sa folikularnim limfomom gradusa 3b (FL3b) i Richter-ovom transformacijom nisu bili podobni. Od pacijenata se očekivalo da imaju CD20-pozitivan DLBCL, ali ispunjavanje uslova za biomarkere nije bio uslov za uključivanje (videti odeljak 4.4).

Studija nije uključivala pacijente sa funkcionalnim statusom ≥ 2 prema ECOG, značajnim kardiovaskularnim bolestima (kao što su srčana bolest stepena III iliIV prema klasifikaciji

14 od21

Njujorškog kardiološkog društva [New York Heart Association, NYHA], infarkt miokarda u proteklih 6 meseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina), ozbiljnim aktivnim plućnim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 50 ml/min sa povećanim vrednostima kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom bolešću koja zahteva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama (tj. hronična aktivna infekcija EBV-om, akutni odnosno hronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekcija), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga/hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom transplantacijom matičnih ćelija, prethodnom transplantacijom organa ili povećanim vrednostima hepatičkih transaminaza ≥ 3 × GGN.

Svi pacijenti su primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa. Pacijenti su primili 2,5 mg leka Columvi u 1. ciklusu 8. dana, 10 mg leka Columvi u 1. ciklusu 15. dana i 30 mg leka Columvi u 2. ciklusu 1. dana prema rasporedu postepenog povećavanja doziranja. Pacijenti su nastavili da primaju 30 mg leka Columvi prvog dana od 3. do 12. ciklusa. Trajanje svakog ciklusa bilo je 21 dan. Pacijenti su primili 5 ciklusa (medijana) leka Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa) pri čemu je 34,7% primilo 8 ili više ciklusa, a 25,7% je primilo 12 ciklusa terapije lekomColumvi.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 66 godina (raspon: 21 do 90 godina) sa 53,7% pacijenata od 65 godina starosti ili više, a 15,7% sa 75 godina ili više; 69,4% muškaraca; 74,1% pripadnika bele rase, 5,6% azijata i 0,9% pripadnika crne rase ili afroamerikanaca; 5,6% Hispanoamerikanaca ili Latinoamerikanaca; i funkcionalnim statusom prema ECOG od 0 (46,3%) ili 1 (52,8%). Većina pacijenata (71,3%) je imala DLBCL koji nije drugačije naznačen, 7,4% je imalo DLBCL koji je nastao transformacijom folikularnog limfoma, 8,3% je imalo B-ćelijski limfom visokog stepena (engl. high grade B-cell lymphoma, HGBCL) ili drugu histologiju transformisanu iz folikularnog limfoma, 7,4% je imalo HGBCL, a 5,6% je imalo primarni medijastinalni B-ćelijski limfom (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Medijana broja prethodnih linija terapije bila je 3 (opseg: 2 do 7), pri čemu je 39,8% pacijenata primilo 2 prethodne linije lečenja, a njih 60,2% je primilo tri ili više prethodnih linija terapije. Svi pacijenti su prethodno primali hemioterapiju (svi pacijenti su primaliterapiju alkilirajućim lekom, a 98,1% pacijenata je primilo terapiju antraciklinom) i svi pacijenti su prethodno primali terapiju monoklonskim antitelom na CD20; 35,2% pacijenata je prethodno primalo terapiju CAR T-ćelijama, a 16,7% njih je primilo autolognu transplantaciju matičnih ćelija. Većina pacijenata (89,8%) je imala refraktornu bolest, 60,2% pacijenata je imalo primarno refraktornu bolest, a 83,3% pacijenata je bilo refraktorno na poslednju prethodnu terapiju.

Primarna mera ishoda efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) prema oceni nezavisne komisije za kontrolu (engl. independent review committee, IRC) koristeći kriterijume iz Lugana iz 2014. godine. Ukupna medijana praćenja je bila 15 meseci (opseg: 0 do 21 mesec). Sekundarne mere ishoda efikasnosti uključivale su ukupnu stopu odgovora (engl. overall response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response, DOCR) i vreme do prvog potpunog odgovora (engl. time to first complete response, TFCR) kako je procenio IRC.

Sažetakrezultata efikasnosti prikazanje u Tabeli 5.

Tabela 5 Sažetak rezultataefikasnosti kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornimDLBCL-om

Parametri praćenjaefikasnosti

Potpuni odgovor

Pacijenti sa CR, n (%)

95% CI

Stopa ukupnog odgovora (ORR)

Columvi N=108

38 (35,2)

[26,24;44,96]

15 od21

Pacijenti sa potpunim ili delimičnim odgovorom, n (%)

95% CI

Trajanje potpunog odgovora1 Medijana DOCR, meseci [95% CI] Raspon, meseci

DOCR od 12 meseci % [95% CI]3 Trajanje odgovora4

Medijana trajanja, meseci [95% CI] Raspon, meseci

Vreme do prvog potpunog odgovora (TFCR)

Medijana TFCR, dani [95% CI]

Opseg, dani

54 (50,0)

[40,22;59,78]

NE [18,4;NE] 02-202

74,6 [59,19;89,93]

14,4 [8.6;NE] 02-202

42 [41;47]

31–308

CI(engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; NE=ne može se proceniti;

Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnom parametru praćenja stope CRprocenjene od straneIRC.

1 DOCR se definiše kao datum prvog potpunog odgovora do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. 2 Cenzurisana zapažanja.

3 Udeo pacijenata bez događaja na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena.

4 DOR se definiše kao datum prvog odgovora (PR ili CR) do progresije bolesti ili smrti usled bilo kog uzroka.

Medijana praćenja trajanja odgovora bila je 12,8 meseci (opseg: od 0 do 20 meseci).

Imunogenost

Od 418 pacijenata u studiji NP30179, samosu dva (0,5%) pacijenta koja su bila negativna na antitela na glofitamab na početku ispitivanja postala pozitivna na njih nakon lečenja. Zbog ograničenog broja pacijenata sa antitelima protiv glofitamaba, nije moguće doneti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbednost.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Columvi u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije na terapiji zrelih B-ćelijskih neoplazmi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskojpopulaciji).

Uslovno odobrenje

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek”. To znači da se očekuju dodatni podacio ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Nekompartmentalne analize pokazuju da koncentracija glofitamaba u serumu dostiže maksimalnu vrednost (Cmax) na kraju infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuje. Farmakokinetika glofitamaba

16 od21

nakon primene doza unutar ispitivanog opsega (0,005 do 30 mg) linearna je, proporcionalna dozi i nezavisna od vremena.

Resorpcija

Lek Columvi se primenjuje kao intravenska infuzija. Maksimalna koncentracija glofitamaba (Cmax) je dostignuta na kraju infuzije.

Distribucija

Nakon intravenske primene, centralni volumen distribucije bio je 3,33 L, što je blizu ukupnog volumena seruma. Periferalni volumen distribucije iznosio je 2,18 L.

Biotransformacija

Metabolizam glofitamaba nije ispitivan. Antitela se uglavnom iz tela uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Podaci o koncentraciji glofitamaba u serumu tokom vremena su opisani populacionim farmakokinetičkim modelom sa dva kompartmenta, kao i klirensom nezavisnim od vremena i klirensom koji se menja tokom vremena.

Put klirensa nezavisnog od vremena je procenjen na 0,602 L/dan, a početni put koji se menja tokom vremena na 0,396 L/dan, sa eksponencijalnim opadanjem tokom vremena (Kdes ~ 0,445/dan). Procenjeno je da je poluvreme raspada od početne vrednosti ukupnog klirensa do klirensa nezavisnog od vremena bio 1,56 dana.

Poluvreme eliminacijeu linearnoj fazi (tj. nakon što je doprinos klirensa koji se menja tokom vremena smanjen na zanemarivu količinu) iznosi 6,54 dana (95% CI: 3,74; 9,41) na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu primećene razlike u izloženosti glofitamabu kod pacijenata od 65 godina i starijih i kod pacijenata mlađih od 65 godina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza glofitamaba pokazala je da klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 do < 90 mL/min) slična je onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijombubrega. Lek Columvi se nije ispitivaokod pacijenata sa teškim oštećenjembubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da blago oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (ukupni bilirubin > GGN i ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) slična je onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Lek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uticaj životne dobi, pola i telesne mase

Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici glofitamaba na osnovu životne dobi (21 godina do 90 godina), pola i telesne mase(31 kg do 148 kg).

17 od21

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni i mutageni potencijal glofitamaba.

Plodnost

Nisu sprovedene procene uticaja glofitamaba na plodnost životinja.

Reproduktivna toksičnost

Nisu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti glofitamaba na životinjama. S obzirom na malu stopu prenošenja antitela kroz placentu u prvom tromesečju, mehanizam delovanja glofitamaba (deplecija B-ćelija, aktivacija T-ćelija zavisna od cilja i oslobađanje citokina), dostupne podatke o bezbednosti glofitamaba i podatke o drugim antitelima na CD20, rizik od teratogenosti je mali. Produžena deplecija B-ćelija može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka ploda. Prolazni CRS povezan sa primenom leka Columvi takođe može biti štetan za plod(videti odeljak 4.6).

Sistemska toksičnost

U studiji sprovedenoj na makaki majmunima, životinje koje su doživele ozbiljan CRS nakon jedne intravenske doze glofitamaba (0,1 mg/kg) bez predterapije obinutuzumabom imale su erozije u gastrointestinalnom traktu i infiltrate inflamatornih ćelija u slezini, sinusoidima jetre i sporadično u nekim drugim organima. Ovi infiltrati inflamatornih ćelija verovatno su posledica citokinima indukovanog aktiviranja imunih ćelija. Prethodno lečenje obinutuzumabom rezultiralo je slabljenjem oslobađanja citokina izazvanog glofitamabom i povezanih neželjenih efekata zahvaljujući depleciji B-ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu. Ovo je omogućilo primenu glofitamaba u dozama koje su barem 10 puta veće (1 mg/kg) kod makaki majmuna, kojom je postignut Cmax do 3,74 puta veći od preporučene Cmax doze od 30 mg kod ljudi.

Svi nalazi sa glofitamabom smatrani su farmakološki posredovanim i reverzibilnim efektima. Studije duže od 4 nedelje nisu sprovedene, jer je glofitamab bio u velikoj meri imunogen kod makaki majmuna i doveo do gubitka izloženosti i gubitka farmakološkog efekta.

Kako su svi pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om na prethodnom lečenju već bili izloženi terapiji antitelima na CD20, većina će verovatno imati male vrednosti cirkulišućih B-ćelija usled preostalih efekata prethodne terapije antitelima na CD20 terapije pre početka terapije obinutuzumabom. Zbog toga, životinjski model bez predterapije rituksimabom (ili drugim antitelima na CD20) možda neće u potpunosti odražavati klinički kontekst.

L-Histidin

L-Histidin-hidrohlorid, monohidrat L-Metionin

Polisorbat 20 (E432) Saharoza

Voda za injekciju

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

18 od21

Neotvorena bočica 30 meseci

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana najviše 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 24 sata na temperaturi od 30°C, nakon čega sledi maksimalno vremeprimene infuzije od 8 sati. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja pri upotrebi i uslovi pre upotrebe jesu odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je do razblaženja došlo u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Čuvatiu frižideru (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 6 mL od stakla tipa 1 (bezbojno borsilikatno staklo) sa čepomod butil gume, koja sadrži2,5mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 15 mL od stakla tipa 1 (bezbojno borsilikatno staklo) sa čepomod butil gume, koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Uputstva za razblaživanje

• Lek Columvi ne sadrži konzervanse i namenjen je samo za jednokratnu primenu.

• Lek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika koristeći aseptičnu tehniku pre intravenske primene.

• Vizuelno pregledajte bočicu leka Columvi radi uočavanja prisustva čestica ili promene boje pre primene. Lek Columvi je bezbojan, bistar rastvor. Odbacite bočicu ako je rastvor mutan, promenjene boje ili sadrži vidljive čestice.

• Izvucite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora natrijum-hlorida od 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske kese kao što je navedeno u Tabeli 6 i bacite je.

• Izvucite potrebnu zapreminu koncentrata leka Columvi za željenu dozu iz bočice leka sterilnom iglom i špricem i razblažite u kesi za infuziju (videti Tabelu 6). Bacite sve što je ostalo u bočici.

• Konačna koncentracija glofitamaba nakon razblaživanja mora biti od 0,1 mg/mL do 0,6 mg/mL.

• Blago prevrnite kesu za infuziju da se rastvor izmeša kako biste izbegli prekomerno penušanje. Ne mućkajte.

• Proverite da li u kesi za infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

• Pre početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju bude na sobnoj temperaturi (25°C).

19 od21

Tabela 6 Razblaživanje leka Columvi za infuziju

Doza leka Columvi za primenu

2,5 mg

10 mg

30 mg

Veličina kese za infuziju

50 mL 100 mL 50 mL 100 mL 50 mL

100 ml

Zapremina rastvora natrijum-hlorida