Columvi® 10mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Columvi je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakondve ili više linija sistemske terapije.

Lek Columvi se mora primenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u oblasti dijagnoze i lečenja onkoloških pacijenata i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj podršci za zbrinjavanje ozbiljnih neželjenih reakcija, kao što je sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS).

Pre infuzije leka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne dozetocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba (videti odeljak 4.4).

Predterapija obinutuzumabom

Svi pacijenti u studiji NP30179 primili su jednu dozu obinutuzumaba od 1000 mg kao predterapiju prvog dana 1. ciklusa (7 dana pre početka lečenja lekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulišućih i limfoidnih B-ćelija (videti Tabelu 2, Odložene ili propuštene doze i odeljak 5.1).

Obinutuzumab je primenjen kao intravenska infuzija brzinom od 50 mg/h. Brzina infuzije je povećavana u sekvencama od 50 mg/h svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od400 mg/h.

Za potpune informacije o premedikaciji, pripremi, primeni i upravljanju neželjenim reakcijama povezanimsa obinutuzumabom, vidite informacije o leku za obinutuzumab.

Premedikacija i profilaksa

Profilaksa sindroma otpuštanja citokina

Lek Columvi treba primenjivati pacijentima koji su dobro hidrirani. Preporučena premedikacija za CRS (videti odeljak 4.4) je detaljno opisana u Tabeli 1.

Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima pre infuzije leka Columvi

1 20mg deksametazona ili 100 mg prednizona/prednizolona ili 80 mg metilprednizolona.

2 Na primer, 1000 mg paracetamola.

3 Na primer, 50 mg difenhidramina.

4 Primeniti uz dodatnu premedikaciju koja je obavezna za sve pacijente.

Doziranje

Doziranje za lek Columvi počinje sa postepenim povećavanjem doze (u cilju smanjenja rizika od CRS), što dovodi do preporučene doze od 30 mg.

Raspored postepenog povećanja dozeleka Columvi

Lek Columvi se mora primenjivati kao intravenska infuzija prema rasporedu povećanja doze koji dovodi do preporučene doze od 30 mg (kako je prikazano u Tabeli 2), nakon završetka predterapije obinutuzumabom prvog dana prvog ciklusa. Svaki ciklus traje 21 dan.

Tabela 2 Raspored povećanja doze monoterapije lekom Columvi za pacijente sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

1 Vidite odeljak Predterapija obinutuzumabomopisan iznad.

2 Za pacijente kod kojih se javio CRS sa prethodnom dozom leka Columvi, trajanje infuzije može biti produženo do 8 sati (videti odeljak 4.4).

3 Prema odluci nadzornoglekara, ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju. Ako se kod pacijenta javio CRS sa prethodnom dozom, trajanje infuzije treba održati na 4 sata.

Praćenje pacijenta

• Svi pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a tokom infuzije i najmanje 10 sati nakon završetka infuzije prve doze leka Columvi (2,5 mg 8. dana 1. ciklusa) (videti odeljak 4.8).

• Pacijenti koji su imali CRS ≥ 2. stepena tokom prethodne infuzije treba da budu praćeni nakon završetka infuzije (videti Tabelu 3 u odeljku 4.2).

Svi pacijenti moraju biti upoznati sa rizikom, znacima i simptomima CRS-a i savetovani da se odmah obrate zdravstvenom radniku u slučaju pojave znakova i simptoma CRS-a (videti odeljak 4.4).

Trajanje terapije

Preporučuje se lečenje lekom Columvi do maksimalno 12 ciklusa ili do progresije bolesti ili toksičnosti koja se ne može zbrinuti. Svaki ciklus traje 21 dan.

Odložene ili propuštene doze

Tokom postepenog doziranja (nedeljno doziranje):

• Nakon prethodne terapije obinutuzumabom, ukoliko se doza leka Columvi od 2,5 mg odloži više od 1 nedelje, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom.

• Nakon doze leka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji interval bez terapije lekom Columvi od 2 do 6 nedelja, tada se ponavlja poslednja doza leka Columvi koju je pacijent dobro podneo i nastavlja se planirano postepeno doziranje.

• Nakon doze leka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji interval bez terapije lekom Columvi više od 6 nedelja, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i pojačava se doziranje leka Columvi (vidite 1. ciklus u tabeli 2).

Posle 2. ciklusa (doza od 30 mg):

• Ako postoji interval bez terapije lekom Columvi više od 6 nedelja između ciklusa, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i pojačava se doziranje leka Columvi (pogledajte 1. ciklus u tabeli 2), a zatim nastavite sa planiranim ciklusom lečenja (doza od 30 mg).

Modifikacije doza

Ne preporučuju se smanjenja doze leka Columvi.

Zbrinjavanje sindroma otpuštanja citokina

CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (videti odeljke 4.4 i 4.8). Treba proceniti da li kod pacijenata postoji neki drugi uzrok povišene telesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. Ukoliko se sumnja na CRS, pacijent treba biti zbrinut prema preporukama za zbrinjavanje CRS-a zasnovanim na klasifikaciji Američkog društva za transplantaciju i celularnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) koje su navedene u Tabeli 3.

Tabela 3 ASTCT CRS klasifikacija i smernice za zbrinjavanje CRS-a

Preosetljivost na aktivnu supstancu, obinutuzumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Za specifične kontraindikacije povezane sa obinutuzumabom, molimo vidite informacije o leku za obinutuzumab.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv leka i broj serije primenjenog leka.

CD20-negativna bolest

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa DLBCL negativnim na CD20 koji su lečeni lekom Columvi i moguće je da pacijenti sa CD20-negativnim DLBCL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa pacijentima sa CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi lečenja lekom Columvi kod pacijenata sa CD20-negativnim DLBCL-om.

Sindrom otpuštanja citokina

CRS, uključujući životno ugrožavajuće reakcije, zabeležen je kod pacijenata koji su uzimali lek Columvi (videti odeljak 4.8).

Najčešće manifestacije CRS-a su bile povišena telesna temperatura, tahikardija, hipotenzija, drhtavica i hipoksija. Reakcije povezane sa primenominfuzije mogu klinički da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a.

Većina slučajeva CRS-a se javila nakon primene prve doze leka Columvi. Prijavljeno je povećanje vrednosti parametara funkcije jetre (AST i alanin transaminaza [ALT] > 3 x GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 x GGN) istovremeno sa CRS-om nakon upotrebe leka Columvi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti u studiji NP30179 su prethodno lečeni obinutuzumabom7 dana pre započinjanja terapije lekom Columvi i treba da prime premedikaciju antipireticima, antihistaminicima i glukokortikoidima (videti odeljak 4.2).

Najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a mora biti dostupna pre infuzije leka Columvi u 1. i 2. ciklusu. Pristup dodatnoj dozi tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba mora biti obezbeđen.

Pacijenti moraju biti praćeni tokom svih infuzija lekom Columvi i najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije. Za potpune informacije o praćenju, videti odeljak 4.2. Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku (videti deoKartica sa upozorenjima za pacijenta u nastavku).

Treba proceniti da li postoji kod pacijenata neki drugi uzrok povišene telesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. CRS treba da se leči na osnovu kliničke slike pacijenta i prema smernicama za upravljanje CRS-om koje su date u Tabeli 3 (odeljak 4.2).

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Lekar koji propisuje lek mora da informiše pacijenta o riziku od CRS-a i znakovima i simptomima CRS-a. Pacijenti moraju biti upućeni da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko dođe do pojave znakova i simptoma CRS-a. Pacijenti će dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta i biće im naloženo da tu karticu uvek nose sa sobom. Ova kartica sadrži opis simptoma CRS-a koji, ukoliko se jave, treba da navedu pacijenta da odmah potraži medicinsku pomoć.

Interakcija sa supstratima enzima CYP450

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lekom Columvi može potisnuti enzime CYP450 i dovesti do fluktuacija koncentracije istovremeno primenjenih lekova. Na početku lečenja lekom Columvi pacijente koji se leče CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba pratiti jer fluktuacije u koncentraciji istovremeno primenjenih lekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka efekta ili neželjenih događaja (videti odeljak 4.5).

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije (kao što su sepsa i pneumonija) javljale su se kod pacijenata koji su lečeni lekomColumvi (videti odeljak 4.8).

Lek Columvi se ne sme propisivatipacijentima koji imaju aktivnu infekciju. Treba obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe leka Columvi kod pacijenata sa hroničnim ili učestalim infekcijama u anamnezi, sa osnovnim stanjima koja su sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba pratitipre i tokom terapije leka Columvi zbog mogućeg nastanka bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija, koje treba lečiti na odgovarajući način.

Lek Columvi treba privremeno prekinuti u prisustvu aktivne infekcije sve dok se infekcija ne izleči. Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savet ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na infekciju.

Tokom terapije lekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija. Pacijente sa febrilnom neutropenijom treba pregledatizbog infekcije i odmah lečiti.

Pogoršanje simptoma tumora

Pogoršanje simptoma tumora je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali lek Columvi (videti odeljak 4.8). Manifestacije uključuju lokalizovanu bol i otok.

U skladu sa mehanizmom dejstva leka Columvi, pogoršanje simptoma tumora je verovatno posledica priliva T-ćelija u mesta tumora nakon primene leka Columvi i može da oponaša napredovanje bolesti. Pogoršanje simptoma tumora ne znači neuspeh terapije niti predstavlja napredovanje tumora.

Specifični faktori rizika za pogoršanje simptoma tumora nisu utvrđeni, međutim, kod pacijenata sa velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od oštećenja funkcije tih struktura i bolova zbog kompresijskog efekta povećanog volumena tumora (engl. mass effect) usled njegovog pogoršanja. Preporučuje se praćenje i procena pogoršanja simptoma tumora na kritičnim anatomskim mestima kod pacijenata koji se leče lekom Columvi i zbrinjavanje prema kliničkim indikacijama. Treba razmotriti primenu kortikosteroida i analgetika za lečenje pogoršanja simptoma tumora.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) je zabeležen kod pacijenata koji su primali lek Columvi (videti odeljak 4.8). Pacijenti s velikim tumorskim opterećenjem, brzo proliferativnim tumorima, bubrežnim disfunkcijama ili dehidratacijom imaju veći rizik od pojave sindroma lize tumora.

Pacijente sa rizikom treba pažljivo pratiti odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status elektrolita, hidrataciju i bubrežnu funkciju. Pre primene obinutuzumaba i pre infuzije leka Columvi treba razmotriti odgovarajuće profilaktičke mere sa lekovima protiv hiperurikemije (npr. alopurinolom ili razburikazom) i adekvatnom hidratacijom.

Terapija TLS može uključivati agresivnu hidrataciju, korekciju poremećaja ravnoteže elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivnu negu.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim vakcinama tokom ili nakon terapije lekom Columvi nije ispitivana. Imunizacija živim vakcinama se ne preporučuje tokom lečenja lekomColumvi.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između lekova. Ne očekuju se interakcije sa lekom Columvi putem enzima citohroma P450 (CYP450), drugim metabolizirajućim enzimima ili transporterima.

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lekom Columvi može potisnuti enzime CYP450. Najveći rizik od interakcija jednog leka sa drugim je tokom perioda od jedne nedelje nakon svake od prve 2 doze leka Columvi (tj. 1. ciklus 8. i 15. dana) kod pacijenata koji primaju istovremene CYP450 supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, ciklosporin). Na početku lečenja lekom Columvi pacijente koji se leče CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba pratiti.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste delotvorne metode kontracepcije tokom terapije lekom Columvi, kao i tokom najmanje 2 meseca nakon primene poslednje doze leka Columvi.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Columvi kod trudnica. Nisu sprovedene studije o reproduktivnoj toksičnosti na životinjama (videti odeljak 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prelazi placentalnu barijeru. Na osnovu svog mehanizma delovanja, glofitamab je verovatno uzrok deplecije B-ćelija fetusa kada ga uzima trudnica.

Lek Columvi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju. Pacijentkinje koje primaju lek Columvi treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se javelekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se glofitamab izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedene studije za procenu uticaja glofitamaba na lučenje mleka ili njegovog prisustva u majčinom mleku. Poznato je da je humano IgG prisutno u ljudskom mleku. Potencijalna resorpcija glofitamaba i mogućnost neželjenih reakcija kod dece koja doje su nepoznate. Ženama treba savetovati da prekinu dojenje tokom uzimanja leka Columvi i 2 meseca nakon poslednje doze leka Columvi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nisu sprovedene procene plodnosti na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo glofitamaba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Columvi ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima kod kojih se jave simptomi neuroloških neželjenih događaja i/ili CRS (pireksija, tahikardija, hipotenzija, drhtavica, hipoksija) treba savetovati da ne upravljaju vozilima niti

rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) su bile sindrom oslobađanja citokina, neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata bile su sindrom oslobađanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%), pogoršanje simptoma tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni izliv (2,1%).

Do trajnog prekida primene leka Columvi zbog neželjene reakcije došlo je kod 5,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do trajnog prekida primene leka Columvi su bile COVID-19 (1,4%) i neutropenija (1.4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DLBCL lečenim samo lekom Columvi (monoterapija) (n=145) u studiji NP30179 navedene su u Tabeli 4. Pacijenti su primili u proseku 5 ciklusa terapijelekom Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa).

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). U svakoj grupiučestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 4 Prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata sarelapsnim ili refraktornim DLBCL koji su lečeni samo lekom Columvi (monoterapija)

* Prijavljene su reakcije petog stepena. Pogledajte ozbiljne infekcije u odeljku Opis odabranih neželjenih reakcija.

** Nisu prijavljeni događaji trećeg i četvrtog stepena.

1 Uključuje COVID-19, pneumonijuizazvanu bolešću COVID-19, herpes zoster, grip, i oftalmički herpes zoster.

2 Uključuje infekciju povezanusa ugradnjom vaskularnog medicinskog sredstva, bakterijsku infekciju, infekciju Campylobacter, bakterijsku infekciju žučnih puteva, bakterijsku infekciju urinarnog trakta, infekciju bakterijom Clostridium difficile, infekciju bakterijom roda Escherichiai peritonitis.

3 Uključuje infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis, nazofaringitis, hronični sinuzitisi rinitis. 4 Uključuje sepsu i septički šok.

5 Uključuje infekciju donjih disajnih puteva i bronhitis.

6 Uključuje infekciju urinarnog trakta i infekciju mokraćnih puteva bakterijom roda Eschericia. 7 Uključuje ezofagealnu kandidijazu i oralnu kandidijazu.

8 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeničnu infekciju.

9 Na osnovu ASTCT kriterijuma za određivanje stepena težine(Lee, 2019). 10 Mijelitis se pojavio istovremeno saCRS-om.

11 Uključuje gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u debelom crevu i krvarenje u želucu.

12 Uključuje osip, svrab, makulo-papulozni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, eritem, palmarni eritem, pruritis i eritematozni osip.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U studiji NP30179, kod 67,6% pacijenata se pojavio CRS (prema ASTCT kriterijumima) bilo kog stepena, pri čemu je CRS 1. stepena prijavljen kod 50,3% pacijenata, CRS 2. stepena kod 13,1% pacijenata, CRS 3. stepena kod 2,8% pacijenata i CRS 4. stepena kod 1,4% pacijenata. CRS se pojavio više od jednom kod 32,4% (47/145) pacijenata; Samo 36/47 pacijenata imalo je višestruke događaje samo CRS 1. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva uzrokovanih CRS-om. CRS se povukao kod svih pacijenata osimkod jednog. Jedan pacijent je prekinuo terapiju zbog CRS-a.

Kod pacijenata sa CRS-om, najčešće manifestacije CRS-a su bile pireksija (99,0%), tahikardija (25,5%), hipotenzija (23,5%), drhtavica (14,3%) i hipoksija ( 12,2%). Događaji 3 ili višeg stepena povezani sa CRS-om uključivali su hipotenziju (3,1%), hipoksiju (3,1%), pireksiju (2,0%) i tahikardiju (2,0%).

CRS bilo kog stepena se javio kod 54,5% pacijenata nakon prve doze od 2,5 mg leka Columvi u 1. ciklusu 8. dana sa medijanom vremena do pojave (od početka primene infuzije) od 12,6 sati (opseg: 5,2 do 50,8 sati) i medijanom trajanja od 31,8 sati (opseg: 0,5 do 316,7 sati); kod 33,3% pacijenata nakon doze od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana sa medijanom vremena do pojave od 26,8 sati (opseg: 6,7 do 125,0 sati) i medijanom trajanja od 16,5 sati (opseg: 0,3 do 109,2 sati); kod 26,8% pacijenata nakon doze od 30 mg u 2. ciklusu sa medijanom vremena do pojave od 28,2 sati (opseg: 15,0 do 44,2 sati) i medijanom trajanja od 18,9 sati (opseg: 1,0 do 180,5 sata). CRS je prijavljen kod 0,9% pacijenata u 3. ciklusu i kod 2% pacijenata nakon 3. ciklusa.

CRS 2. stepena pojavio se kod 12,4% pacijenata nakon prve doze leka Columvi (2,5 mg) sa medijanom vremena do pojave od 9,7 sati (opseg: 5,2 do 19,1 sati) i medijanom trajanja od 50,4 sati (opseg: 6,5 do 316,7 sati). Nakon doze leka Columvi od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana, incidenca CRS 2 . stepena se smanjila na 5,2% pacijenata sa medijanom vremena do pojave od 26,2 sata (opseg: 6,7 do 144,2 sati) i medijanom trajanja od 30,9 sati (opseg: 3,7 do 227,2 sata). CRS ≥ 2. stepena nakon doze leka Columvi od 30 mg u 2. ciklusu 1. dana javio se kod jednog pacijenta (0,8%), uz vreme do pojave od 15,0 sati i trajanje od 44,8 sati. Nije prijavljen nijedan CRS 2. stepena nakon 2. ciklusa.

Sedam od 145 pacijenata (4,8%) imalo je povećane vrednosti parametara funkcije jetre (AST i ALT

> 3 x GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 x GGN) prijavljene istovremeno sa CRS (n=6) ili sa progresijom bolesti (n=1).

Među 25 pacijenata koji su imali CRS 2. stepena nakon primene leka Columvi, njih 22 (88,0%) je primalo tocilizumab, 15 (60,0%) je primalo kortikosteroide, a 14 (56,0%) je primalo i tocilizumab i kortikosteroide. Deset pacijenata (40,0%) je primilo kiseonik. Svih šest pacijenata (24,0%) sa CRS-om 3. ili 4. stepena su primili jedan vazopresor.

Hospitalizacije usled CRS-a nakon primene leka Columvi su se desile kod 22,1% pacijenata, a prijavljeno je da je prosečno trajanje hospitalizacije bilo 4 dana (opseg: 2 do 15 dana).

Ozbiljne infekcije

U studiji NP30179, ozbiljne infekcije su prijavljene kod 15,9% pacijenata. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata bile su sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%) i pneumonija uzrokovana COVID-19 bolešću (2,8%). Smrtni slučajevi povezani sa infekcijom prijavljeni su kod 4,8% pacijenata (zbog sepse, pneumonije uzrokovane bolešću COVID-19 i bolesti COVID-19). Četiri pacijenta (2,8%) imalo je ozbiljne infekcije istovremeno sa neutropenijom 3. i 4. stepena.

Neutropenija

Neutropenija (uključujući smanjen broj neutrofila) je prijavljena kod 40,0% pacijenata, a teška neutropenija (stepen 3 ili 4) je prijavljena kod 29,0% pacijenata. Medijana vremena do pojave prvog slučaja neutropenije je bila 29 dana (opseg: 1 do 203 dana). Produžena neutropenija (koja traje duže od 30 dana) javila se kod 11,7% pacijenata. Većina pacijenata sa neutropenijom (79,3%) je lečena sa G-CSF. Febrilna neutropenija je prijavljena kod 3,4% pacijenata.

Pogoršanje simptomatumora

Pogoršanje simptoma tumora je prijavljeno kod 11,7% pacijenata, uključujući pogoršanje simptoma tumora 2. stepena kod 4,8% pacijenata i pogoršanje simptoma tumora 3. stepena kod 2,8% pacijenata. Prijavljeno je da se pogoršanje simptoma tumora javljalo u limfnim čvorovima glave i vrata sa simptomima bola, kao i u limfnim čvorovima grudnog koša sa simptomima otežanog disanja usled razvoja pleuralnog izliva. Većina slučajeva pogoršanja simptoma tumora (16/17) se javila tokom 1. ciklusa, i nije prijavljen nijedan slučaj pogoršanja simptoma tumora nakon 2. ciklusa. Medijana vremena do pojave pogoršanja simptoma tumora bila je 2 dana (opseg: 1 do 16 dana), a medijana trajanja je bila 3,5 dana (opseg: 1 do 35 dana).

Među 11 pacijenata koji su doživeli pogoršanje simptoma tumora ≥ 2. stepena, 2 (18,2%) pacijenta su primila analgetike, 6 (54,5%) pacijenata su primila kortikosteroide i analgetike uključujući derivate morfina, 1 (9,1%) pacijent je primio kortikosteroide i antiemetike, dok 2 (18,2%) pacijenta nisu zahtevala lečenje. Svi slučajevi pogoršanja simptoma tumora su se rešili osim kod jednog pacijenta sa pogoršanjem simptoma tumora ≥ 2. stepena. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog pogoršanja simptoma tumora.

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS je prijavljen kod 2 pacijenta (1,4%) i bio je 3. stepena težine u oba slučaja. Medijana vremena do pojave TLS-a je bila 2 dana, a medijana trajanja je bila 4 dana (opseg: 3 do 5 dana).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, druga monoklonska antitela i konjugati antitela i leka, ATC kod: L01FX28

Mehanizam dejstva

Glofitamab je bispecifično monoklonsko antitelo koje se vezuje bivalentno za CD20 eksprimiran na površini B-ćelija i monovalentno za CD3 u kompleksu T-ćelijskog receptora eksprimiranom na površini T-ćelija. Glofitamab posredstvom simultanog vezivanja za CD20 na B-ćeliji i CD3 na T-ćeliji omogućava formiranje imunološke sinapse sa naknadnom aktivacijom i proliferacijom T-ćelija, lučenjem citokina i oslobađanjem citolitičkih proteina, što dovodi do lize B-ćelija koje eksprimiraju CD20.

Farmakodinamika

U studiji NP30179, kod 84% (84/100) pacijenata je već došlo do deplecije B-ćelija (< 70 ćelija/mikrolitar) pre terapije obinutuzumabom. Udeo pacijenata sa deplecijom B-ćelija se povećao na 100% (94/94) nakon prethodnog lečenja obinutuzumabom pre započinjanja lečenja lekom Columvi, a broj B-ćelija ostao je malitokom lečenja lekom Columvi.

Tokom prvog ciklusa (postepeno povećavanje doze), primećeno je prolazno povećanje vrednosti IL-6 u plazmi 6 sati nakon infuzije leka Columvi. Te vrednosti su bile povećane i 20 sati nakon infuzije, a vratile su se na početnepre sledeće infuzije.

Elektrofiziologija srca

U studiji NP30179, kod 16/145 pacijenata koji su bili izloženi glofitamabu zabeležena je vrednost QTc intervala > 450 ms posle početnog stanja. Jedan od ovih slučajeva je ocenjen kao klinički značajan od strane istraživača. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog produženja QTc intervala.

Klinička efikasnost i bezbednost

Relapsni ili refraktorni DLBCL

Otvoreno multicentrično, višekohortno ispitivanje (NP30179) je sprovedeno za procenu leka Columvi kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim B-ćelijskim ne-Hodgkin-ovim limfomom. U jednoj grupi pacijenata na monoterapiji DLBCL-a (n=108), pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om morali su da prime najmanje dve prethodne linije sistemske terapije, uključujući monoklonsko antitelo na CD20 i lek iz grupe antraciklina. Pacijenti sa folikularnim limfomom gradusa 3b (FL3b) i Richter-ovom transformacijom nisu bili podobni. Od pacijenata se očekivalo da imaju CD20-pozitivan DLBCL, ali ispunjavanje uslova za biomarkere nije bio uslov za uključivanje (videti odeljak 4.4).

Studija nije uključivala pacijente sa funkcionalnim statusom ≥ 2 prema ECOG, značajnim kardiovaskularnim bolestima (kao što su srčana bolest stepena III iliIV prema klasifikaciji

Njujorškog kardiološkog društva [New York Heart Association, NYHA], infarkt miokarda u proteklih 6 meseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina), ozbiljnim aktivnim plućnim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 50 ml/min sa povećanim vrednostima kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom bolešću koja zahteva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama (tj. hronična aktivna infekcija EBV-om, akutni odnosno hronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekcija), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga/hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom transplantacijom matičnih ćelija, prethodnom transplantacijom organa ili povećanim vrednostima hepatičkih transaminaza ≥ 3 × GGN.

Svi pacijenti su primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa. Pacijenti su primili 2,5 mg leka Columvi u 1. ciklusu 8. dana, 10 mg leka Columvi u 1. ciklusu 15. dana i 30 mg leka Columvi u 2. ciklusu 1. dana prema rasporedu postepenog povećavanja doziranja. Pacijenti su nastavili da primaju 30 mg leka Columvi prvog dana od 3. do 12. ciklusa. Trajanje svakog ciklusa bilo je 21 dan. Pacijenti su primili 5 ciklusa (medijana) leka Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa) pri čemu je 34,7% primilo 8 ili više ciklusa, a 25,7% je primilo 12 ciklusa terapije lekomColumvi.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 66 godina (raspon: 21 do 90 godina) sa 53,7% pacijenata od 65 godina starosti ili više, a 15,7% sa 75 godina ili više; 69,4% muškaraca; 74,1% pripadnika bele rase, 5,6% azijata i 0,9% pripadnika crne rase ili afroamerikanaca; 5,6% Hispanoamerikanaca ili Latinoamerikanaca; i funkcionalnim statusom prema ECOG od 0 (46,3%) ili 1 (52,8%). Većina pacijenata (71,3%) je imala DLBCL koji nije drugačije naznačen, 7,4% je imalo DLBCL koji je nastao transformacijom folikularnog limfoma, 8,3% je imalo B-ćelijski limfom visokog stepena (engl. high grade B-cell lymphoma, HGBCL) ili drugu histologiju transformisanu iz folikularnog limfoma, 7,4% je imalo HGBCL, a 5,6% je imalo primarni medijastinalni B-ćelijski limfom (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Medijana broja prethodnih linija terapije bila je 3 (opseg: 2 do 7), pri čemu je 39,8% pacijenata primilo 2 prethodne linije lečenja, a njih 60,2% je primilo tri ili više prethodnih linija terapije. Svi pacijenti su prethodno primali hemioterapiju (svi pacijenti su primaliterapiju alkilirajućim lekom, a 98,1% pacijenata je primilo terapiju antraciklinom) i svi pacijenti su prethodno primali terapiju monoklonskim antitelom na CD20; 35,2% pacijenata je prethodno primalo terapiju CAR T-ćelijama, a 16,7% njih je primilo autolognu transplantaciju matičnih ćelija. Većina pacijenata (89,8%) je imala refraktornu bolest, 60,2% pacijenata je imalo primarno refraktornu bolest, a 83,3% pacijenata je bilo refraktorno na poslednju prethodnu terapiju.

Primarna mera ishoda efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) prema oceni nezavisne komisije za kontrolu (engl. independent review committee, IRC) koristeći kriterijume iz Lugana iz 2014. godine. Ukupna medijana praćenja je bila 15 meseci (opseg: 0 do 21 mesec). Sekundarne mere ishoda efikasnosti uključivale su ukupnu stopu odgovora (engl. overall response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response, DOCR) i vreme do prvog potpunog odgovora (engl. time to first complete response, TFCR) kako je procenio IRC.

Sažetakrezultata efikasnosti prikazanje u Tabeli 5.

Tabela 5 Sažetak rezultataefikasnosti kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornimDLBCL-om

CI(engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; NE=ne može se proceniti;

Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnom parametru praćenja stope CRprocenjene od straneIRC.

1 DOCR se definiše kao datum prvog potpunog odgovora do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. 2 Cenzurisana zapažanja.

3 Udeo pacijenata bez događaja na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena.

4 DOR se definiše kao datum prvog odgovora (PR ili CR) do progresije bolesti ili smrti usled bilo kog uzroka.

Medijana praćenja trajanja odgovora bila je 12,8 meseci (opseg: od 0 do 20 meseci).

Imunogenost

Od 418 pacijenata u studiji NP30179, samosu dva (0,5%) pacijenta koja su bila negativna na antitela na glofitamab na početku ispitivanja postala pozitivna na njih nakon lečenja. Zbog ograničenog broja pacijenata sa antitelima protiv glofitamaba, nije moguće doneti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbednost.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Columvi u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije na terapiji zrelih B-ćelijskih neoplazmi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskojpopulaciji).

Uslovno odobrenje

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek”. To znači da se očekuju dodatni podacio ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Nekompartmentalne analize pokazuju da koncentracija glofitamaba u serumu dostiže maksimalnu vrednost (Cmax) na kraju infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuje. Farmakokinetika glofitamaba

nakon primene doza unutar ispitivanog opsega (0,005 do 30 mg) linearna je, proporcionalna dozi i nezavisna od vremena.

Resorpcija

Lek Columvi se primenjuje kao intravenska infuzija. Maksimalna koncentracija glofitamaba (Cmax) je dostignuta na kraju infuzije.

Distribucija

Nakon intravenske primene, centralni volumen distribucije bio je 3,33 L, što je blizu ukupnog volumena seruma. Periferalni volumen distribucije iznosio je 2,18 L.

Biotransformacija

Metabolizam glofitamaba nije ispitivan. Antitela se uglavnom iz tela uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Podaci o koncentraciji glofitamaba u serumu tokom vremena su opisani populacionim farmakokinetičkim modelom sa dva kompartmenta, kao i klirensom nezavisnim od vremena i klirensom koji se menja tokom vremena.

Put klirensa nezavisnog od vremena je procenjen na 0,602 L/dan, a početni put koji se menja tokom vremena na 0,396 L/dan, sa eksponencijalnim opadanjem tokom vremena (Kdes ~ 0,445/dan). Procenjeno je da je poluvreme raspada od početne vrednosti ukupnog klirensa do klirensa nezavisnog od vremena bio 1,56 dana.

Poluvreme eliminacijeu linearnoj fazi (tj. nakon što je doprinos klirensa koji se menja tokom vremena smanjen na zanemarivu količinu) iznosi 6,54 dana (95% CI: 3,74; 9,41) na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu primećene razlike u izloženosti glofitamabu kod pacijenata od 65 godina i starijih i kod pacijenata mlađih od 65 godina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza glofitamaba pokazala je da klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 do < 90 mL/min) slična je onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijombubrega. Lek Columvi se nije ispitivaokod pacijenata sa teškim oštećenjembubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da blago oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (ukupni bilirubin > GGN i ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) slična je onoj kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Lek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uticaj životne dobi, pola i telesne mase

Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici glofitamaba na osnovu životne dobi (21 godina do 90 godina), pola i telesne mase(31 kg do 148 kg).

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni i mutageni potencijal glofitamaba.

Plodnost

Nisu sprovedene procene uticaja glofitamaba na plodnost životinja.

Reproduktivna toksičnost

Nisu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti glofitamaba na životinjama. S obzirom na malu stopu prenošenja antitela kroz placentu u prvom tromesečju, mehanizam delovanja glofitamaba (deplecija B-ćelija, aktivacija T-ćelija zavisna od cilja i oslobađanje citokina), dostupne podatke o bezbednosti glofitamaba i podatke o drugim antitelima na CD20, rizik od teratogenosti je mali. Produžena deplecija B-ćelija može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka ploda. Prolazni CRS povezan sa primenom leka Columvi takođe može biti štetan za plod(videti odeljak 4.6).

Sistemska toksičnost

U studiji sprovedenoj na makaki majmunima, životinje koje su doživele ozbiljan CRS nakon jedne intravenske doze glofitamaba (0,1 mg/kg) bez predterapije obinutuzumabom imale su erozije u gastrointestinalnom traktu i infiltrate inflamatornih ćelija u slezini, sinusoidima jetre i sporadično u nekim drugim organima. Ovi infiltrati inflamatornih ćelija verovatno su posledica citokinima indukovanog aktiviranja imunih ćelija. Prethodno lečenje obinutuzumabom rezultiralo je slabljenjem oslobađanja citokina izazvanog glofitamabom i povezanih neželjenih efekata zahvaljujući depleciji B-ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu. Ovo je omogućilo primenu glofitamaba u dozama koje su barem 10 puta veće (1 mg/kg) kod makaki majmuna, kojom je postignut Cmax do 3,74 puta veći od preporučene Cmax doze od 30 mg kod ljudi.

Svi nalazi sa glofitamabom smatrani su farmakološki posredovanim i reverzibilnim efektima. Studije duže od 4 nedelje nisu sprovedene, jer je glofitamab bio u velikoj meri imunogen kod makaki majmuna i doveo do gubitka izloženosti i gubitka farmakološkog efekta.

Kako su svi pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om na prethodnom lečenju već bili izloženi terapiji antitelima na CD20, većina će verovatno imati male vrednosti cirkulišućih B-ćelija usled preostalih efekata prethodne terapije antitelima na CD20 terapije pre početka terapije obinutuzumabom. Zbog toga, životinjski model bez predterapije rituksimabom (ili drugim antitelima na CD20) možda neće u potpunosti odražavati klinički kontekst.

L-Histidin

L-Histidin-hidrohlorid, monohidrat L-Metionin

Polisorbat 20 (E432) Saharoza

Voda za injekciju

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 30 meseci

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana najviše 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 24 sata na temperaturi od 30°C, nakon čega sledi maksimalno vremeprimene infuzije od 8 sati. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja pri upotrebi i uslovi pre upotrebe jesu odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je do razblaženja došlo u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Čuvatiu frižideru (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnompakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 6 mL od stakla tipa 1 (bezbojno borsilikatno staklo) sa čepomod butil gume, koja sadrži2,5mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 15 mL od stakla tipa 1 (bezbojno borsilikatno staklo) sa čepomod butil gume, koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Uputstva za razblaživanje

• Lek Columvi ne sadrži konzervanse i namenjen je samo za jednokratnu primenu.

• Lek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika koristeći aseptičnu tehniku pre intravenske primene.

• Vizuelno pregledajte bočicu leka Columvi radi uočavanja prisustva čestica ili promene boje pre primene. Lek Columvi je bezbojan, bistar rastvor. Odbacite bočicu ako je rastvor mutan, promenjene boje ili sadrži vidljive čestice.

• Izvucite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora natrijum-hlorida od 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske kese kao što je navedeno u Tabeli 6 i bacite je.

• Izvucite potrebnu zapreminu koncentrata leka Columvi za željenu dozu iz bočice leka sterilnom iglom i špricem i razblažite u kesi za infuziju (videti Tabelu 6). Bacite sve što je ostalo u bočici.

• Konačna koncentracija glofitamaba nakon razblaživanja mora biti od 0,1 mg/mL do 0,6 mg/mL.

• Blago prevrnite kesu za infuziju da se rastvor izmeša kako biste izbegli prekomerno penušanje. Ne mućkajte.

• Proverite da li u kesi za infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

• Pre početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju bude na sobnoj temperaturi (25°C).

Tabela 6 Razblaživanje leka Columvi za infuziju

Samo rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili 4,5 mg/mL (0,45%) za injekciju treba koristiti za razblaživanje leka Columvi, jer drugi rastvarači nisu testirani.

Kada se razblažuje sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju, lek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od polivinil-hlorida (PVC), polietilena (PE), polipropilena (PP) ili ne-PVC poliolefina. Kada se razblažuje sa rastvorom natrijum-hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) za injekciju, lek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od PVCa.

Nisu primećene inkompatibilnosti sa infuzionim setovima sa površinama koje dolaze u kontakt sa proizvodom od poliuretana (PUR), PVC-a ili PE-a, kao ni sa linijskim filter membranama koje su napravljene od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Upotreba filter-membrana je opciona.

Odlaganje

Lek Columvi je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu s važećim propisima.

Šta je lek Columvi

Lek Columvi je lek za lečenje karcinoma (raka) koji sadrži aktivnu supstancu glofitamab.

Čemu je namenjen lek Columvi

Lek Columvi se koristi za lečenje odraslih osoba sa karcinomom koji se naziva „difuzniB-krupnoćelijskilimfom” (engl. diffuse large B cell lymphoma, DLBCL). Koristi se kada se karcinom:

• vratio (relaps), ili

• nije odgovorio na prethodno lečenje.

DifuzniB-krupnoćelijski limfom je karcinom koji zahvata jedan deo imunskog sistema (odbrambene funkcijetela).

• Utiče na vrstu belih krvnih ćelija kojese nazivaju „B-ćelije”.

• Kod DLBCL-a, B-ćelije se nekontrolisano razmnožavaju i nakupljaju se u Vašim tkivima.

Kako lekColumvi deluje

• Aktivna supstanca u leku Columvi, glofitamab, je bispecifično monoklonsko antitelo, vrsta proteina koji se vezuje za dva specifična ciljna mesta u telu. Vezuje se za specifičan protein na površini B-ćelija, uključujući i kancerogene B-ćelije, i takođe za drugi protein na površini T-ćelija (druga vrsta belih krvnih ćelija). To aktivira T-ćelije i dovodi do njihovog umnožavanja. To zauzvrat rezultira uništavanjem B-ćelija, uključujući i kancerogene ćelije.

Lek Columvi ne smete da primite

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na glofitamab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

• ukoliko ste alergični na obinutuzumab, koji je još jedan lek koji se daje pre početka lečenja lekom Columvi (vidite takođe odeljak

Lek Columvi ćete primatipod nadzorom lekara koji ima iskustvo u lečenju raka u bolnici ili na klinici.

Lekovi dati pre terapije lekom Columvi

• Sedam dana pre početka terapije lekom Columvi, dobićete još jedan lek, obinutuzumab, radi smanjenja broja B-ćelija u krvi(predterapija).

• 30 do 60 minuta pre nego što vam se primeni lek Columvi, možda ćete primiti i druge lekove (premedikaciju) za ublažavanje reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina. Ovi lekovi

mogu uključivati:

kortikosteroid kao što je deksametazon

lek za snižavanje povišene telesne temperature kao što je paracetamol antihistaminik kao što je difenhidramin.

Kojukoličinu leka Columvi ćete primati i koliko često

Možete dobiti do 12 ciklusa terapije lekom Columvi. Svaki ciklus traje 21 dan. Tokom prva dva ciklusa, Vaš doktor će započeti terapiju lekom Columvi sa malom dozom i postepeno je povećavati do pune doze.

Uobičajeni raspored je prikazan u nastavku.

1. ciklus: uključuje predterapiju i 2 maledoze leka Columvi tokom 21 dana:

• 1. dan - predterapija sa obinutuzumabom

• 8. dan - početna doza od 2,5 mg leka Columvi

• 15. dan - srednja doza od 10 mg leka Columvi

Od 2. do 12. ciklusa: primenjivaće sesamo jedna doza tokom 21 dana:

• 1. dan– puna doza od 30 mg leka Columvi

Kako se primenjuje lek Columvi i prati njegovo dejstvo

Lek Columvi se primenjuje u venu (putem intravenske infuzije). Vaš doktor će prilagoditi vreme koje je potrebno za infuziju u skladu s tim kako reagujete na terapiju.

• Prvu infuziju primaćete 4 sata. Vaš doktor će Vas pažljivo pratiti tokom prve infuzije i 10 sati nakon završetka infuzije, kako bi uočio moguće znakove ili simptome sindroma otpuštanja citokina.

• Za sledeće infuzije, Vaš doktor može zahtevati praćenje nakon završetka infuzije. To će biti neophodno ako se javio umereni ili teški sindrom otpuštanja citokina tokom prethodne doze.

• Ako se nije javio sindrom otpuštanja citokina nakon 3 doze, Vaš doktor može dati sledeće infuzije u trajanju od 2 sata.

Ako ste propustili dozu leka Columvi

Ukoliko propustite da primite dozu u zakazano vreme, odmah zakažite novi termin. Kako bi terapija bila delotvorna u potpunosti, veoma je važno da se ne propusti nijedna doza.

Pre prekida terapije lekom Columvi

Razgovarajte sa lekarom pre nego što prekinete lečenje. Prekid terapije može dovesti do pogoršanja vašeg stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neki od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata – može biti potrebno hitno medicinsko lečenje.

• Sindrom otpuštanja citokina (veoma često): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, povišenu temperaturu, ubrzan rad srca, vrtoglavicu ili ošamućenost, mučninu, glavobolju, osip, zbunjenost, drhtavicu, nedostatak vazduha

• Infekcije (veoma često): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, povišenu temperaturu, drhtavicu, otežano disanje, peckanje pri mokrenju

• Pogoršanje simptoma tumora (veoma često): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, osetljive i otečene limfne čvorove, bol u grudima, otežano disanje, bol na mestu tumora

• Sindrom lize tumora (često): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, slabost, nedostatak vazduha, zbunjenost, nepravilan rad srca, grčeve mišića

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava ili ako se ona pogoršaju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• smanjene vrednosti, merene laboratorijskim analizama krvi:

neutrofila (vrsta belih krvnih ćelija; neutropenija), što može izazvati groznicu (povišenu telesnu temperaturu)ili nekesimptome infekcije;

crvenih krvnih ćelija (anemija), što može izazvati umor, osećaj nelagodnosti i bledu kožu;

trombocita (vrsta krvnih ćelija; trombocitopenija), što može izazvati pojavu modrica ili krvarenje;

• povišena telesna temperatura;

• smanjenje vrednosti fosfata, magnezijuma, kalcijuma ili kalijuma, mereni laboratorijskim analizama krvi;

• osip;

• zatvor;

• dijareja;

• osećaj mučnine;

• virusne infekcije, kao što su infekcija pluća, herpes zoster;

• glavobolja.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 osoba)

• smanjene vrednosti natrijuma, merene laboratorijskim analizama krvi, što može izazvati umor, trzanje mišića ili grčeve;

• povećane vrednosti enzima jetre i bilirubina (žuta supstanca u krvi), mereni laboratorijskim analizama krvi, što može izazvati žutu prebojenost kože ili očiju i tamnu mokraću;

• bakterijske infekcije, kao što su infekcija mokraćnih puteva, infekcija u ili oko želuca;

• gljivična infekcija;

• infekcije nosa i grla (infekcije gornjih disajnih puteva);

• infekcije pluća kao što su bronhitis ili upala pluća (infekcije donjih disajnih puteva), što može izazvatigroznicu, kašalj i otežano disanje;

• sepsa (trovanje krvi), što može izazvati groznicu, drhtavicu i zbunjenost;

• smanjen broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca; limfopenija), mereni laboratorijskim analizama krvi

• povišena temperatura sa sniženim nivoima neutrofila (febrilna neutropenija)

• povraćanje

• krvarenje u želucu ili crevima (gastrointestinalno krvarenje), koje može izazvati crnu stolicu ili krv u povraćanju

• zbunjenost

• drhtanje

• pospanost

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 osoba)

• oticanje kičmene moždine (mijelitis), koji može izazvati slabost ili utrnulost mišića

Odmah obavestite svog lekara ako se pojavi ili pogorša bilo koje od prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Za čuvanje ovog leka i pravilno odlaganje neiskorišćenog leka odgovorni su lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima.

• Čuvatilek van vidokruga i domašaja dece.

• Ne smete koristiti lek Columvi posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

• Čuvajteu frižideru (2 °C do 8 °C).

• Ne zamrzavajte.

• Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

• Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko deluje zamućen, ako je došlo do promene boje ili ukoliko sadrži čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Columvi

• Aktivna supstanca je glofitamab.

• Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 2,5 miligrama glofitamaba (u 2,5 mL koncentrata) u koncentraciji1 mg/mL

• Columvi,10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 10 miligrama glofitamaba (u 10 mL koncentrata) u koncentraciji 1 mg/mL

• Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; L-metionin; saharoza; polisorbat 20 (E432) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Columvi i sadržaj pakovanja

Lek Columvi koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat) je bezbojan i bistar rastvor koji se nalazi u staklenoj bočici.

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od6 mL od stakla tipa 1 (bezbojnoborsilikatno staklo) sa čepomod butil gume, koja sadrži2,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od 15 mL od stakla tipa 1 (bezbojno borsilikatno staklo) sa čepom od butil gume, koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD Vladimira Popovića 8a, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LAROCHE LTD Wurmisweg, Kaiseraugst Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2024.

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek ” na period od 12 meseci. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 000461868 2023od 27.12.2024.

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 000461869 2023od 27.12.2024.

Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima:

LekColumvi se primenjuje kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju za infuziju. Ne sme se davati kaobrza ili bolus intravenska injekcija.

Za uputstva o razblaživanju leka Columvi pre primene, videti tekst u nastavku.

Uputstva za razblaživanje

• Lek Columvi ne sadrži konzervanse i namenjen je isključivoza jednokratnu primenu.

• Lek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika koristeći aseptičnu tehniku preintravenske primene.

• Ne tresite bočicu. Vizuelno pregledajte bočicu leka Columvi radi uočavanja prisustva čestica ili promene boje pre primene. Lek Columvi je bezbojan, bistar rastvor. Odbacite bočicu ako je rastvor mutan, promenjene boje ili sadrži vidljive čestice.

• Izvucite odgovarajuću zapreminu rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili

rastvora natrijum-hlorida od 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske kese kao što je navedeno u Tabeli 1 i bacite je.

• Izvucite potrebnu zapreminu koncentrata leka Columvi za željenu dozu iz bočice leka sterilnom iglom i špricem i razblažite u kesi za infuziju (videti Tabelu 1 u nastavku). Bacite sve što je ostalo u bočici.

• Konačna koncentracija glofitamaba nakon razblaživanja mora biti od 0,1 mg/mL do 0,6 mg/mL.

• Blago prevrnite kesu za infuziju da se rastvor izmeša kako biste izbegli prekomerno penušanje.

• Ne mućkajte.

• Proverite da li u kesi za infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

• Pre početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju bude na sobnoj temperaturi

(25 °C).

Tabela 1 Razblaživanje leka Columvi za infuziju

Samo rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili 4,5 mg/mL (0,45%) za injekciju treba koristiti za razblaživanje leka Columvi, jer drugi rastvarači nisu testirani.

Kada se razblažuje sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju, lek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od polivinil-hlorida (PVC), polietilena (PE),

polipropilena (PP) ili ne-PVC poliolefina. Kada se razblažuje sa rastvorom natrijum-hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) za injekciju, lek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od PVCa.

Nisu primećene inkompatibilnosti sa infuzionim setovima sa površinama koje dolaze u kontakt sa proizvodom od poliuretana (PUR), PVC-a ili PE-a, kao ni sa linijskim filter membranama koje su napravljene od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Upotreba filter-membrana je opciona.

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana najviše 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i 24 sata na temperaturi od 30 °C, nakon čega sledi maksimalno vreme primene infuzije od 8 sati. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja pri upotrebi i uslovi pre upotrebe jesu odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je do razblaženja došlo u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Odlaganje

Lek Columvi je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.