Clopizam 100mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju teške, neurološke neželjene reakcije na druge antipsihotike, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući atipične antipsihotike, koji su primenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tokom Parkinsonove bolesti

Klozapin je takođe indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada primena standardne terapije nije bila uspešna.

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi individualno svakom pacijentu. Uvek se mora primenjivati najmanja efektivna doza za svakog pacijenta. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog leka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podeljenim dozama je neophodno da bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću meru.

Započinjanje terapije klozapinom treba ograničiti samo na pacijente kod kojih je broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L), a ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L) u okviru standardizovanih normalnih vrednosti.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji stupaju u farmakokinetičke i farmakodinamske interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

2 od 21

Prelazak sa terapije drugim antipsihoticima na klozapin

Opšta preporuka je da se klozapin ne primenjuje u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju klozapinom kod pacijenata koji su već na terapiji oralnim antipsihotikom, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primena datog antipsihotika.

Preporučuju se sledeće doze:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

Doza od 12,5 mg jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Raspon terapijskih doza

Kod većine pacijenata postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomerno podeliti, tako da se veća doza uzme uveče predspavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog terapijskog efekta, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze. U tom slučaju je dozvoljeno oprezno povećanje doze, uz oprez, (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, treba imati u vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno epileptičnih napada) pri primeni doza većih od 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog odgovora, kod mnogih pacijenata efekat se može efikasno održavati m dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapija održavanja treba da traje najmanje 6 meseci. Ukoliko dnevna doza ne prelazi 200 mg, lek se može primenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije klozapinom, preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija usled obustave leka (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je od poslednje doze klozapina prošlo više od 2 dana, terapija se mora ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je titrirati dozu do terapijske doze brže nego što se preporučuje kod prvog uvođenja terapije. Međutim, kod pacijenata kod kojih je pri prvom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (videti odeljak 4.4), ali je zatim uspešno sprovedena titracija do terapijske doze, ponovno uvođenje terapije treba sprovesti izuzetno oprezno.

Psihotički poremećaji u sklopu Parkinsonove bolesti, u slučaju kada primena standardne terapije nije imala uspeha

Početna terapija

Početna doza ne sme da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan. Doza od 50 mg se sme postići tek na kraju druge nedelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

3 od 21

Raspon terapijske doze

Prosečna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedelje, ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez povećavati za po 12,5 mg/nedeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne sme prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pratiti vrednost krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza klozapina može se povećavati za po 12,5 mg/nedelja, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primenjene jednom dnevno ili u dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje jedne (poželjno tokom dve) nedelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (videti odeljak 4.4). U ovoj situaciji veoma je važno pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se simptomi bolesti vrlo brzo mogu ponovo javiti.>

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre klozapin treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijske studije nisu sprovedene. Bezbednost i efikasnost klozapina kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nisu ustanovljene. Klozapin ne treba primenjivati kod ove populacije pacijenata sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primene

Lek Clopizam se uzima oralno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenihu odeljku 6.1. Pacijenti koji nisu u mogućnosti da se podvrgavaju redovnimlaboratorijskim analizama krvi. Toksična iliidiosinkratska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posledica prethodne hemioterapije).

Agranulocitoza indukovana klozapinom u istoriji bolesti.

Terapija klozapinom ne sme se započinjati istovremeno sa lekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu agranulocitozu; takođe se ne preporučuije istovremena upotreba antipsihotika u obliku depo preparata.

4 od 21

Oštećenje funkcije koštane srži. Nekontrolisana epilepsija.

Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije lekovima, komatozna stanja. Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a iz bilo kog razloga.

Teški bubrežni i srčani poremećaji (npr. miokarditis).

Akutno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.

Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Klozapin može da izazove agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti pacijenata kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila. Zbog toga su sledeće mere opreza obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji je povezan sa uzimanjem klozapina, njegova upotreba je ograničena na pacijente kod kojih je terapija indikovana kao što jeprikazanou odeljku 4.1 i:

kod pacijenata koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L), i

kod pacijenata kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije i najmanje svake 4 nedelje posle toga. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpunog ukidanja klozapina.

Pre započinjanja terapije klozapinom pacijenti treba da urade laboratorijske analize krvi (videti „agranulocitoza“), zatim uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja srca ili abnormalni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom treba uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda pre propisivanja terapije.

Lekari koji propisuju lek moraju u potpunosti da se pridržava zahtevanihbezbednosnih mera.

Pre započinjanja terapije, lekar mora da bude siguran (koliko je to u njegovoj mogućnosti) da pacijent nije imao prethodne neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su zahtevale prekid terapije. Recepti ne treba da budu izdavani za period duži od vremenskog intervala između dve kontrole krvne slike.

Hitan prekid terapije lekom [nacionalno odobren naziv leka] je obavezan u slučaju da je broj belih krvnih ćelija manji od 3000/mm3 (3,0x109/L) ili ukupni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/L) u bilo kom periodu tokom terapije klozapinom. Pacijenti kod kojih je prekinuta terapija lekom Clopizam zbog smanjenog broja belih krvnih ćelija ili ukupnogbroja neutrofila ne smeju ponovo uzimati lek Clopizam.

Prilikom svake posete lekaru, pacijent koji uzima lek Clopizam se mora podsetiti da se odmah obrati lekaru koji mu propisuje lek, ako dođe do razvoja bilo kakve infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu kao što su groznica-povišena telesna temperatura ili bol u grlu, kao I na druge znake infekcije, koji mogu ukazivati na neutropeniju. Pacijenti i oni koji se brinu o pacijentima moraju biti informisani da se u slučaju pojave ovih simptoma pacijentima mora odmah uraditi krvna slika. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i da preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da ovi pacijentiu budućnosti ponovo uzimaju lek.

Pacijenti sa primarnim poremećajima koštane srži u anamnezi mogu da budu na terapiji ovim lekom samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Pre započinjanja terapije lekom Clopizam, pacijente treba pažljivo da pregleda hematolog.

5 od 21

Pacijente koji imaju smanjen broj belih krvnih ćelija zbog benigne neutropenije etničkog porekla treba posebno razmotriti i oni mogu započeti terapiju klozapinom samo uz saglasnost hematologa.

Praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila

Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana pre početka terapije klozapinom, kakobi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrednostima broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i ukupnog broja neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L), biti propisan klozapin. Nakon započinjanja terapije klozapinom mora se vršiti redovna kontrola i praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, a nakon toga kontrole se moraju sprovoditi najmanje u intervalu na svake četiri nedelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpune obustave terapije klozapinom ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (videti „Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupnog broja neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakoj konsultaciji, pacijenta je neophodno podsetiti da kontaktira lekara koji mu propisuje lek odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, groznice-povišene telesne temperature, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije, broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se odrediti odmah.

Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupni broj neutrofila

Ukoliko tokom terapije klozapinom broj belih krvnih ćelija padne između 3500/mm3 (3,5x109/L) i 3000/mm3 (3,0x109/L), ili ukupni broj neutrofila padne između 2000/mm3 (2,0x109/L) i 1500/mm3 (1,5x109/L), hematološke procene se moraju sprovoditi najmanje dva puta nedeljno dok se broj belih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) i ukupni broj neutrofila u opsegu 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) ili više.

Hitan prekid terapije lekom Clopizam je obavezan ukoliko je broj belih krvnih ćelija ispod 3000/mm3 (3,0x109/L) ili ukupan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm3 (1,5x109/L), tokom terapije lekom Clopizam. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati svakog dana a pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma sličnih gripu-povišena telesna temperatura ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju. Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lekom Clopizam treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon obustave terapije klozapina potrebne su hematološke procene sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

6 od 21

Ukoliko se prekine sa primenom klozapina, a ipak dođe do daljeg pada vrednosti broja belih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0x109/L) ili vrednosti ukupnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0x109/L), potrebno je da ovakav pacijent bude pod kontrolom iskusnog hematologa.

Prekid terapije zbog hematoloških uzroka

Pacijenti kod kojih je terapija lekom Clopizam obustavljena zbog pada broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila (videti u prethodnom delu teksta) ne smeju ponovo uzimati lek Clopizam.

Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lek.

Prekid terapije zbog drugih uzroka

Pacijenti koji su bili na terapiji lekom Clopizam više od 18 nedelja i prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedelje, treba da urade kontrolne laboratorijske analize broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila, svake nedelje tokom narednih 6 nedelja. Ukoliko se ne utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je terapija lekom Clopizam prekinuta na 4 nedelje ili duže, nedeljno praćenje je obavezno u narednih 18 nedelja terapije uz ponovno titriranje doze(videti odeljak 4.2).

Druge mere opreza

Ovaj lek sadrži laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije preporučuje se prekid terapije lekom Clopizam ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm3 (3,0x109/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko se broj eozinofila smanje na manje od 1000/mm3 (1,0x109/L).

Trobmocitopenija

U slučaju pojave trombocitopenije preporučuje se prekid terapije lekom Clopizam ukoliko se broj trombocita smanji na manje od 50 000/mm3 (50x109/L).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa sinkopom ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lekom Clopizam. Stanje kolapsa se retko može pogoršati i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakvi događaji se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog leka (videti odeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma retko ovi događaji se mogu javiti čak i posle prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lekom Clopizam. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbednosnih podataka ukazuje da je primena klozapina povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo, tokom prva dva meseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom klozapina; ovi izveštaji takođe uključuju smrtne ishode.

Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, artitmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispneja, tahipneja), ili simptome slične infarktu miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu. Ukoliko se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija klozapinom treba odmah da se prekine, a pacijenta odmah treba uputitikod kardiologa.

7 od 21

Kod pacijenata kojima je postavljena dijagnoza kardiomiopatije tokom terapije klozapinom, postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska. Insuficijencija mitralnog zaliska je prijavljena u slučajevima kardiomiopatije povezanesa terapijom klozapinom. U ovim slučajevima insuficijencije mitralnog zaliska prijavljena je blaga ili umerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati klozapin.

Infarkt miokarda

Tokom post-marketinški praćenja prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda uključujući i one sa smrtnim ishodom. Procena uzročnosti je teška u većini ovih slučajeva zbog težine I ozbiljnosti postojećih srčanih oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili QT prolongacijomu porodičnoj anamnezi.

Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju klozapina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim studijama zabeležen je oko 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanirizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da se primena klozapina može povezati sa pojavom tromboembolije, treba izbegavati imobilizaciju pacijenata.

Prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri primeni antipsihotika. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno je pre i tokom terapije klozapinom identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Epileptični napadi

Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije klozapinom s obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovom slučaju dozu treba smanjiti (videti odeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergička dejstva

Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost, što može izazvati neželjena dejstva na nivou celog organizma. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Verovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primena klozapina je povezana sa različitim stepenom poremećaja crevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crevne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta/ishemije creva (videti odeljak 4.8). U retkim slučajevima ovakvi događaji se završavaju smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onim sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog creva u anamnezi ili hiruršku intervenciju donjeg dela abdomena u anamnezi, jer to može pogoršati stanje. Izuzetno je važno da se konstipacija prepozna i aktivno leči.

Povišena telesna temperature (groznica)

Tokom terapije klozapinom može doći do prolaznog povišenja telesne temperature iznad 38°C, sa maksimalnom incidencom u toku prve 3 nedelje terapije. Ovako povišena telesna temperature je obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja belih krvnih ćelija.

8 od 21

Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom treba pažljivo procenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke telesne temperature mora se razmotriti mogućnost javljanja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti terapiju klozapinom i preduzeti odgovarajuće medicinske mere.

Padovi

Klozapin može izazvati napade, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motoričku i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova i posledično, preloma ili drugih povreda. Za pacijente sa bolestima, stanjima ili lekovima koji bi mogli da pogoršaju ove efekte, potrebna je kompletna procena rizika od padova, kada započnete terapiju antipsihoticima i rekurentno za pacijente na dugotrajnojhroničnoj terapiji antipsihoticima.

Metaboličkepromene

Primena atipičnih antipsihotičkih lekova, uključujući i klozapin, povezana je sa promenama metabolizma koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te promene metabolizma mogu uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju kao i povećanje telesne mase. Iako atipični antipsihotički lekovi mogu izazvati neke metaboličke promene, svaki lek u grupi ima svoj poseban profil.

Hiperglikemija

U retkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa. Mehanizam ove moguće povezanosti još uvek nije određen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma retko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u anamnezi, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do povlačenja poremećaja tolerancije na glukozu, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze.

Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju lečenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je proveriti koncentraciju glukoze natašte pre početka terapije i periodično tokom lečenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom lečenja atipičnim antipsihoticima treba proveriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, kod nekih pacijenata je potrebno nastaviti lečenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspešna.

Dislipidemija

Zabeležene su neželjene promene u metabolizmu lipida kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje nivoa lipida na početku terapije kao i periodično tokom terapije kod pacijenata koji su na terapijiklozapinom.

Povećanje telesne mase

Zabeleženo je povećanje telesne mase pri upotrebi atipičnih antipsihotičkih lekova, uključujući i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase.

Povratni (rebound) efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave leka su prijavljivane nakon naglog prekida terapije klozapinom i zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima funkcije jetre mogu uzimati klozapin, ali se moraju podvrgavati redovnom testiranju funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije klozapinom dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili

9 od 21

anoreksija. Ukoliko su povećanja vrednosti enzima jetre klinički značajna (više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili se pojave simptomi žutice, terapija klozapinom se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (videti „Ponovno uvođenje terapije“ u odeljku 4.2) samo nakon normalizacije funkcionalnih testova jetre. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i posle ponovnog uvođenja klozapina.

Stariji pacijenti (60 godina i stariji)

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata životnog doba 60 godina i stariji započne manjom dozom(videti odeljak 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije klozapinom i postoje izveštaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji, naročito oni sa poremećajem kardiovaskularne funkcije, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji mogu takođe biti naročito osetljivi na antiholinergička dejstva klozapina, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan moratlitet kod starijih osoba sa demencijom:

Podaci iz dve opsežne opservacione studije pokazuju da su starije osobe sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima pod malim povećanjem rizika od smrti u poređenju sa onima koji nisu na terapiji. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna procena obima rizika a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Lek Clopizam nije odobren za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

Podaci o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Lekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Clopizam(videti odeljak 4.3).

Dugo-delujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smeju se koristiti zajedno sa lekom Clopizam zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lekom Clopizamzbog mogućeg pojačanja sedacije.

Mere opreza uključujući prilagođavanje doze

Klozapin može pojačati centralne efekte CNS depresora, kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod pacijenata koji već uzimaju benzodiazepine ili neki drugi psihotropni lek. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji u retkim slučajevima može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani ilirespiratorni zastoj mogu biti sprečeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene primene lekova koji imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili lekova koji deluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih lekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena primena lekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi

10 od 21

se sprečio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (videti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i kao posledica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo verovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primene hormonskih kontraceptiva može zahtevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do povećanja koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti leka. Lekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom, uključuju npr. karbamazepin (ne sme se koristiti istovremeno sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala) fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim lekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih lekova koji deluju na CNS mogu povećati rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljivani su retki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i izolovanih slučajeva delirijuma kod kojih je klozapin upotrebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti nastali usled farmakodinamskih interakcija, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primenjivati lek kod pacijenata koji se istovremeno leče ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima, fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2 koja sledi u nastavku, dat je pregled interakcija klozapina sa drugim lekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama lekova sa klozapinom

11 od 21

12 od 21

Trudnoća

Podaci o primeni klozapina kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Treba biti oprezan kod propisivanja ovog leka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim lekovima (uključujući klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izveštaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčino mleko i da ima dejstvo na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju klozapin ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na klozapin. Zbog toga se kod žena u reproduktivnom periodu moraju primenjivati odgovarajuće kontraceptivne mere.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U najvećem delu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na lečenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i . Dok je kontrola krvne slike suštinski deo brige o pacijentima koji primaju klozapin, lekar treba da bude svestan i drugih retkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile sa upotrebom klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskulani efekti i groznica-povišena telesna temperature (videti odeljak 4.4). Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

13 od 21

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promenljiv udeo pacijenata lečenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usled nekog neželjenog događaja, uključujući samo one koji se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida terapije su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotičniporemećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije klozapinom. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se sprečila po život opasna agranulocitoza, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). U tabeli 3 u nastavku sumirana je procenjena učestalost agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.

Tabela 3: Procenjena incidenca agranulocitoze1

1 Iz „UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experiance“, iskustva u periodu između 1989. i 2001.

2 Pacijent-vreme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi klozapinu pre nego što su dobili agranulocitozu. Na primer, 100000 pacijent-nedelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1.000=100000), ili kod 200 pacijenata tokom 500 nedelja (200*500=100.000) pre nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u „UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experiance ” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa su retko prijavljivani tokom terapije klozapinom. U veoma retkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome, tokom terapije klozapinom kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi. Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon obustave terapije klozapina, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija nastavljena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije koje su uočene uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Klozapin može izazvati EEG promene, uključujući i pojavu spike i wave kompleksa. Smanjuje prag za epileptične napade na dozno-zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Verovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbegavati zbog njegovog potencijala da smanji funkciju koštane srži a za ostale antikonvulzivne lekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih klozapinom, može doći do delirijuma.

Veoma retko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su bili lečeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo pri primeni klozapina.

Kardiološki poremećaji

14 od 21

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i opsega titracije doze. Pri primeni klozapina prijavljivan je cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućimozbiljnimposledicama u vidu srčanogiliplućnogzastoja.

Manji broj pacijenata lečenih klozapinom je imalo EKG promene slične onima koje su viđene i kod primene drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koji su se normalizovali nakon obustave terapije klozapina. Klinički značaj ovih promena nije razjašnjen. Međutim, takve nepravilnostisu primećene i kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih zbog toga trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva meseca od uvođenja terapije klozapinom. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim, nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispneja, tahipneja) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz predhodno navedene uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvecionalne antipsihotike ali takođe i među nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takvi smrtni slučajevi su veoma retko prijavljivani kod pacijenata koji primaju klozapin.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma retko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Konstipacija i hipersalivacija su zabeležene veoma često, a mučnina i povraćanje često. Veoma retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Terapija klozapinom retko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrednosti enzima jetre i retko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma retko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti primenu klozapina (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa povezanog sa terapijom klozapinom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Prijavljeni su veoma retki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali klozapin, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima koji deluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave leka (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

15 od 21

U tabeli ispod (Tabela 4) navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih dejstava tokom terapije na osnovu spontanih izveštaja i izveštaja iz kliničkih ispitivanja.

Neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma česta ( 1/10), česta (1/100 do <1/10), povremena (1/1000 do <1/100), retka (1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

16 od 21

17 od 21

* Neželjene reakcije na lek iz post-marketinškog iskustva dobijene spontanim prijavljivanjem slučajeva neželjenih reakcija i slučajeva iz literature

**Neželjene reakcije koje ponekad mogu biti sa smrtnim ishodom

Zabeleženi su veoma retki slučajevi ventrikularnih tahikardija i produženja QT intervala, što može biti povezano sa torsade de pointes, iako nije potvrđena uzročno-posledična povezanost sa primenom ovog leka.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izveštaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak, kod nekoliko odraslih osoba, primarno onih koje nisu prethodno bile izložene klozapinu, ingestija doza nižih od 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i u jednom slučaju do smrti. Kod mlađe dece, uzimanje klozapina u dozi od 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispneja, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije klozapina. Delotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo verovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbegavati u lečenju hipotenzije zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog efekta.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog mogućih odloženih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: psiholeptici; diazepini, oksazepini, tiazepinii oksepini

ATC šifra: N05AH02

18 od 21

Mehanizam delovanja

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od ostalih klasičnih antipsihotika.

U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfinom ili amfetaminom indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost na dopaminskim D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali pokazuje visoki afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko, antihistaminsko dejstvo i ispoljava inhibitorno dejstvo na nadražajne reakcije („arousal“ reakcije). Takođe, pokazalo se da poseduje i antiserotoninergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i značajnu sedaciju i ispoljava antipsihotično delovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na druge antipsihotične lekove. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao efikasnim u otklanjanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, većinom u kratkotrajnim kliničkim studijama. U otvorenoj kliničkoj studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju u trajanju od 12 meseci, klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37% pacijenata tokom prve nedelje lečenja i kod dodatnih 44% pacijenata nakon 12 meseci. Poboljšanje je bilo definisano kao redukcija od 20% u skoru BPRS skaleu odnosu na početne vrednosti (engl. Brief Pscyhiatric Rating Scale, BPRS). Pored toga, opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin manje izaziva značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatiziju. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin ne povećava ili dovodi do malog povećanja koncentracije prolaktina, tako da ne dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procenjenom incidencom od 3%, odnosno 0,7% redom. S obzirom na ovaj rizik, primena klozapina treba da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na druge antipsihotike ili na pacijente sa psihozom u sklopu Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje neuspešno (videti odeljak 4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne utiče na brzinu i stepen resorpcije. Klozapin podleže umerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50 do 60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primenjuje dva puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi javljaju se u proseku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do 4,2 sata). Volumen distribucije je 1,6 l/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se pre izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću enzima CYP 1A2 i CYP 3A4, a u određenoj meri putem CYP 2C19 i CYP 2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali je značajno slabija i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primene pojedinačne doze od 75 mg srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je povećano na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje postignuto primenom dnevnih doza od 75 mg tokom

19 od 21

najmanje 7 dana. Neizmenjen oblik leka detektovan je samo u urinu i fecesu. Približno 50% primenjene doze izlučuje se u obliku metabolita urinom a 30% fecesom.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg dva puta dnevno, dovodi tokom stanja ravnoteže do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Predklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost kod ljudi, na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost videti odeljak 4.6).

Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni; Povidon K30;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat;

Talk.

Nije primenljivo.

Rok upotrebe: 3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumskiblister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Clopizam je klozapin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici (lekovi koji se koriste za terapiju mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lek Clopizam se koristi za terapiju osoba sa shizofrenijom kod kojih lečenje drugim lekovima nije bilo uspešno(shizofrenija rezistentna na terapiju).

Shizofrenija je mentalna bolest koja utiče na mišljenje, osećanja i ponašanje. Ovaj lek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primena najmanje dva druga antipsihotika, uključujući jedan od novijih atipičnih antipsihotika, za terapiju shizofrenije, nije pokazala dejstvo ili je uzrokovala teška neželjena dejstva koje nije bilo moguće lečiti.

Lek Clopizam se takođe upotrebljava za lečenje teških poremećaja mišljenja, emocija i ponašanja (psihotičnih poremećaja) kod osoba sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je druga terapija bila neuspešna.

LekClopizam ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na klozapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukolikoniste u mogućnosti da se redovno podvrgavate kontroli krvne slike;

- ukoliko Vam je ikada rečeno da imate smanjen broj belih krvnih zrnaca (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to stanje izazvano lekovima. Ovo se ne odnosi na slučaj kada je smanjen broj belih krvnih zrnaca nastao kao posledica prethodne hemioterapije;

- ukoliko ste ranije morali da prekinete terapiju klozapinom zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili problem sa srcem);

- ukoliko ste ranije morali da prekinete terapiju lekom Clopizam zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili problemi sa srcem).

- ukoliko ste se ranije bili na terapiji dugodelujućim (depo) injekcijama antipsihotika; - ukolikoimate ili ste ranije imali oboljenje koštane srži;

- ukolikoimate nekontrolisanu epilepsiju (grčeve ili epileptične napade);

- ukolikoimate akutno mentalno oboljenje prouzrokovano alkoholomili lekovima (npr. narkotici); - ukoliko imate poremećaj svesti i tešku pospanost;

- ukolikoimate cirkulatorni kolaps koji može nastati kao posledica teškog šoka; - ukoliko imate bilo koje teško oboljenje bubrega;

- ukolikobolujete od miokarditisa (zapaljenje srčanog mišića); - ukolikoimate bilo koje drugo teško oboljenje srca;

- ukoliko imate simptome akutnog oboljenja jetre kao što je žutica (žuto prebojena koža i beonjače, mučnina i gubitak apetita);

- ukolikoimate bilo koje drugo teško oboljenje jetre;

- ukoliko bolujete od paralitičkog ileusa (Vaša creva ne rade pravilno i imate tešku konstipaciju otežano pražnjenje creva));

- ukolikoupotrebljavate bilo koji lek koji remeti normalan rad koštane srži;

- ukolikoupotrebljavate bilo koji lek koji dovodi do smanjenja broja belih krvnih ćelija u krvi.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta jer u tom slučaju ne smete uzimati lek Clopizam.

Lek Clopizamse ne sme dati osobi koja je bez svesti ili u komi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lekClopizam.

Bezbednosne mere navedene u ovom odeljku su veoma važne. Morate se pridržavati navedenih mera da biste smanjili rizik od pojave teških životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

2 od 11

Pre nego što započnete terapiju lekom Clopizam, obavestite svog lekara ako imate ili ste ikada imali:

- krvne ugruške ili je neko u Vašoj porodici imao krvne ugruške, s obzirom na to da je primena ovakvih lekova u koje spada i lek Clopizampovezana sa formiranjem krvnih ugrušaka;

- glaukom (povišen očni pritisak);

- šećernu bolest (dijabetes); povećane (nekada značajno) vrednosti šećera (glukoze) u krvi su se javile kod pacijenta sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (videti odeljak 4.);

- probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem; - bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre;

- hronično otežano pražnjenje creva ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uzrokovati otežano pražnjenje creva (kao što su antiholinergici);

- kontrolisanu epilepsiju; - oboljenja debelog creva;

- hiruršku intervenciju stomaka (abdomena);

- ukoliko ste nekada imali srčano oboljenje ili je neko u Vašoj porodici imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove "produženje QT intervala";

- ako ste pod rizikom od pojave moždanog udara (šloga), npr. ukoliko imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga.

Recite odmah Vašem lekaru pre uzimanja sledeće tablete leka Clopizamukoliko:

- se kod Vas jave znaci prehlade, groznice-povišene telesne temperatute, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja druga infekcija. Biće potrebno da Vam se hitno uradi analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem leka;

- imate iznenadan naglo povećanje telesne temperature i ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom) jer ovo može biti teško neželjeno dejstvo koje zahteva hitnu medicinsku pomoć;

- imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u stanju mirovanja, palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjiv zamor. Vaš lekar će Vam uraditi pregled srca i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa;

- imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš lekar će proveriti funkciju jetre;

- imate otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, osetljivost stomaka, porast telesne temperature, naduvenost i/ili pojavu krvi u mekoj, vodenastoj stolici (tokom proliva); Vaš lekar će morati da Vas pregleda.

Lekarski pregledi i analize krvi

Pre započinjanja terapije ovim lekom, Vaš lekar će Vam postaviti pitanja o Vašim ranijim oboljenjima i oboljenjima članova Vaše porodice i uputiti Vas da odradite kako bi bio siguran da imate normalan broj belih krvnih zrnaca. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za adekvatnu odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj belih krvnih zrnaca.

Veoma je važno da imate redovne analize krvi pre započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lekom Clopizam.

- Vaš lekar će Vam tačno reći kada i gde treba da uradite ove analize. Lek Clopizam možete uzimati samo ako imate normalan broj krvnih ćelija.

- Lek Clopizam može izazvati ozbiljno smanjenje broja belih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (agranulocitoza). Samo redovne analize krvi mogu ukazati lekaru na rizik od razvoja agranulocitoze.

- Tokom prvih 18 nedelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedeljno. Nakon toga, neophodno je testiranje najmanje jednom mesečno.

- Ako dođe do pada broja belih krvnih zrnaca, moraćete odmah da obustavite terapiju klozapinom. Broj belih krvnih zrnaca bi tada trebalo da se vrati u normalu.

- Nakon prekida terapije klozapinom potrebno je da još naredne 4 nedelje radite analize krvi.

3 od 11

Vaš lekar će takođe uraditi fizikalni pregled pre početka lečenja. Ako je zaista neophodno ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja, Vaš lekar može uraditi EKG (elektrokardiogram), radi provere funkcije Vašeg srca.

Ako imate poremećaj funkcije jetre imaćete redovne kontrole funkcije jetre sve dok ste na terapiji lekom Clopizam.

Ukoliko su kod Vas prisutene povećane vrednosti šećera u krvi (dijabetesa) Vaš lekar može redovno proveravati vrednosti šećera u krvi.

Lek Clopizam može da izazove promenu nivoa masnoća (lipida) u krvi. Lek Clopizam može prouzrokovati povećanjetelesne mase. Moguće je da će Vaš lekar pratiti Vašu telesnu masu i vrednosti masnoća u krvi.

Ukoliko već osećate ili ako primena leka Clopizam dovodi do osećaja ošamućenosti, vrtoglavice ili nesvestice, budite oprezni pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer ova stanja mogu povećati mogućnost padova.

Ukoliko morate da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili ako iz nekog razloga ne možete da hodate tokom dužeg vremenskog perioda, porazgovarajte sa Vašim lekarom o upotrebi ovog leka jer postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u venama).

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina

Lek Clopizam nije namenjen deci I adolescentima mlađim od 16 godina, jer nema dovoljno podataka o primeni leka u ovoj starosnoj grupi.

Stariji pacijenti (60 godina i stariji)

Verovatnije je da se kod starijih pacijenata (60 godina i stariji) jave sledeća neželjena dejstva tokom terapije ovim lekom: nesvestica ili ošamućenost nakonpromene položaja tela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva (konstipacija).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako bolujete od stanja koje se zove demencija.

Drugi lekovi i lek Clopizam

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koje ste nabavili bez lekarskog recepta i biljne lekove. Možda će Vam biti potrebna drugačija doza Vašeg leka ili treba da uzimate druge lekove.

Ne smete uzimati lek Clopizam zajedno sa lekovima koji sprečavaju normalan rad koštane srži i/ili smanjuju broj belih krvnih zrnaca koje telo proizvodi, kao što su:

- karbamazepin (lek koji se uzima u terapiji epilepsije);

- određeni antibiotici (hloramfenikol, sulfonamidi kao što je ko-trimoksazol);

- određeni lekovi protiv bolova: pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon; - penicilamin (lek koji se propisuje u terapijireumatskih zapaljenja zglobova); - citotoksični lekovi (lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma);

- injekcije dugodelujućih (depo) antipsihotika.

Ovi lekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (nedostatak belih krvnih zrnaca).

Uzimanje leka Clopizam istovremeno sa drugim lekom može uticati na delovanje leka Clopizam i/ili drugog leka. Obavestite Vašeg lekara ukoliko planirate da uzmete, ako uzimate (čak i ako se uskoro završava terapija) ili ako ste nedavno morali da prekinete sa uzimanjem nekih od sledećih lekova:

- lekovi koji se uzimaju u terapiji depresije kao što su litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, MAO inhibitori, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin;

- drugi antipsihotici koji se upotrebljavaju za terapiju mentalnih oboljenja, kao što je perazin;

- benzodiazepini i drugi lekovi za terapiju uznemirenosti (anksioznosti) ili poremećaja spavanja; - narkotici ili drugi lekovi koji mogu uticati na disanje;

- lekovi za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproinska kiselina;

- lekovi za terapiju visokog ili niskog krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin; - varfarin, lek za sprečavanje nastajanja krvnih ugrušaka;

4 od 11

- antihistaminici, lekovi koji se koriste kod prehlade ili alergije kao što je polenska groznica;

- antiholinergički lekovi, koji se koriste za olakšavanje stomačnih grčeva, spazama i bolesti putovanja; - lekovi za terapiju Parkinsonove bolesti;

- digoksin, lek za terapiju srčanih oboljenja;

- lekovi za terapiju ubrzanog ili nepravilnog rada srca;

- neki lekovi za terapiju čira na želucu, kao što su omeprazol ili cimetidin; - neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin;

- neki lekovi za terapiju gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze, koji se koriste u terapiji HIV infekcija);

- atropin, koji se može koristi u nekim kapima za oči ili preparatima za kašalj i prehladu; - adrenalin, lek koji se koristi u urgentnim stanjima;

- hormonski kontraceptivi (”pilule” za sprečavanje neželjene trudnoće).

Ova lista nije kompletna. Vaš lekar i farmaceut imaju više informacija o lekovima sa kojima je neophodan oprez ili koje treba izbegavati za vreme uzimanja leka Clopizam. Takođe će znati ako lek koji uzimate pripada navedenim grupama. Zato je važno da se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uzimanje leka Clopizam istovremeno sa hranom, pićem ili alkoholom

Nemojte konzumiratialkohol tokom terapije lekom Clopizam.

Recite svom lekaru ako pušite i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kafa, čaj, kola). Iznenadne promene u pušačkim navikama ili konzumiranja napitaka sa kofeinom, takođe mogu uticati na dejstvo leka Clopizam.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i mogućim rizicima primene leka tokom trudnoće. Odmah obavestite lekara ako ostanete trudni tokom terapije lekom Clopizam.

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi majki koje su uzimale klozapin tokom poslednjeg trimestra (poslednja tri meseca trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće sa ishranom. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma potrebnoje da se obratite Vašem lekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke lekove za lečenje mentalnih oboljenja imaju neredovne menstrualne cikluse, ili ih uopšte nemaju. Ukolikose ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na terapiju lekom Clopizam. Ovo znači da bi trebalo da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije.

Nemojte dojiti Vaše dete tokom uzimanja ovog leka. Klozapin, aktivna supstanca leka Clopizam, može se izlučivati u mleko i uticati na Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Clopizam ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Clopizamsadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka, jer sadrži laktozu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

5 od 11

Kako bi se smanjio rizik od pojave niskog krvnog pritiska, epileptičnih napada i pospanosti potrebno je da Vaš lekar postepeno povećava Vašu dozu.

Nemojte menjati dozu ili prekidati terapiju ovim lekom bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Uzimajte lek onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate 60 godina ili više, Vaš lekar može započeti terapiju manjim dozom i povećavati je veoma postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neželjena dejstva (videti odeljak 2. „Upozorenja i mere opreza”

Ukoliko se doza koja Vam je propisana ne može postići tabletom ove jačine, dostupne su druge jačine ovog leka za postizanje propisane doze.

Tablete leka Clopizam, 25 mg, tablete i Clopizam, 100 mg, tablete se mogu podeliti na jednake doze.

Terapija shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Ako dobro podnosite lek, Vaš lekar će nastaviti da postepeno povećava dozu leka u koracima od 25-50 mg tokom naredne 2-3 nedelje do postizanja doze do 300 mg dnevno. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može povećati u koracima od 50 do 100 mg dva puta nedeljno, ili još bolje, jednom nedeljno.

Efikasna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg. Može doći do češće pojave neželjenih dejstava (posebno epileptičkih napada) pri primeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas. Većina pacijenata uzima deo dnevne doze ujutro, a deo uveče. Vaš lekar će Vam tačno reći kako da podelite Vašu dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu zadovoljavajući rezultati primenom leka Clopizam tokom određenog perioda, lekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lek je potrebno da uzimate najmanje 6 meseci.

Terapija teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Vaš lekar će zatim postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne više od dva puta nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ako imate nesvesticu, ošamućenost ili ste konfuzni. Da bi se izbegli ovi simptomi, lekar će Vam tokom prvih nekoliko nedelja terapije meriti krvni pritisak.

Uobičajena efikasna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno, uveče. Samo u posebnim okolnostima mogu se dati dnevne doze od 50 mg. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvek uzimajte najnižu efektivnu dozu.

Ako ste uzeli više leka Clopizamnego što je treba

Ako mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah kontaktirajte lekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja su:

Pospanost, zamor, nedostatak energije, besvesno stanje, koma, konfuzija, halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje ne postoje), uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost ekstremiteta, drhtanje ruku, grčevi (epileptični napadi), povećano stvaranje pljuvačke, proširenje zenica, zamagljen vid, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzan ili nepravilan rad srca, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lekClopizam

Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite ga čim se setite i nastavite sa propisanim redosledom doziranja. Ako je isuviše blizu vreme za sledeću dozu, izostavite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Obratite se Vašem lekaru što pre, ako niste uzeli lek Clopizamduže od 48 sati.

6 od 11

Ako prestanete da uzimate lekClopizam

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Clopizam pre nego što pitate Vašeg lekara, jer ćete možda dobiti reakcije sindroma obustave leka (apstinencijalni sindrom). Ove reakcije uključuju: znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv. Ako imate bilo koji od navedenih znakova, odmah obavestite Vašeg lekara. Ove znake mogu da prate ozbiljnija neželjena dejstva, ukoliko se odmah ne leče. Vaši prvobitni simptomi se mogu vratiti. Ako morate da obustavite terapiju, preporučuje se postepeno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tokom jedne do dve nedelje. Vaš lekar će Vas posavetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo da prekinete terapiju lekom Clopizam, morate biti pod lekarskim nadzorom.

Ako Vaš lekar odluči da Vam ponovo započne terapiju lekom Clopizam, a Vaša poslednja doza je bila pre više od dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i zahtevaju urgentnu medicinsku pažnju:

Obavestite svog lekara odmah, pre uzimanja sledeće tablete leka Clopizam, ukoliko Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- ukoliko imate izuzetno otežano pražnjenje creva (konstipaciju). Vaš lekar će Vam dati terapiju kako bi se izbegle dalje komplikacije;

- ukolikoimate ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- ukoliko dobijete znake prehlade, groznice-povišene telesne temperature, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju. Biće potrebno da Vam se hitno uradi laboratorijska analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem ovog leka;

- ukolikoimate epileptične napade;

- ukoliko dođe do iznenadnog kratkotrajnog gubitka svesti praćenog slabošću mišića (sinkopa).

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenatakoji uzimaju lek):

- ukoliko imate iznenadni nagli porast telesne temperature, ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom). To je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;

- ukoliko osetite ošamućenost, vrtoglavicu ili nesvesticu pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer se može povećati mogućnost padova.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

- ukoliko Vam se jave znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije (zapaljenja pluća) kao što su groznica-povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima);

- ukoliko osetite jak žareći bol u gornjem delu stomaka koji se širi u leđa praćen mučninom i povraćanjem zbog zapaljenja gušterače (pankreasa);

- ukoliko osetite nesvesticu ilislabost mišića usled značajnog pada krvnog pritiska (cirkulatorni kolaps);

- ukoliko dođe do otežanog gutanja (što može dovesti da hrana dospe u disajne puteve), infekcije gornjih disajnih puteva;

- ukoliko imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš lekar će proveriti funkciju jetre; - ukoliko dođe do naglog povećanja telesne mase ili pogoršanja već postojeće gojaznosti;

- ukoliko dođe do prekida disanja, sa ili bez hrkanja tokom spavanja.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) ili veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 pacijenatakoji uzimaju lek):

7 od 11

- ukoliko imate ubrzan i nepravilan srčsni rad, čak i u stanju mirovanja, subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije), otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjiv zamor. Vaš lekar će pregledati Vaše srce i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 pacijenatakoji uzimaju lek):

- ukoliko se javi dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam). Ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se sprečile dalje komplikacije;

- ukoliko primetite spontano krvarenje ili modrice, što može biti znak smanjenja broja krvnih pločica (trombocita);

- ukoliko se jave simptomi usled nekontrolisanih vrednosti šećera u krvi (kao što su mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, prekomerna žeđ, prekomerno mokrenje, dezorijentacija ilistanje konfuzije);

- ukoliko se javi bol u stomaku, grčevi, otečenstomak, povraćanje, otežano pražnjenje creva ili poteškoće sa oslobađanjem gasova, što sve mogu biti znaci i simptomi opstrukcije creva;

- ukoliko primetite gubitak apetita, otečen stomak, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, sluzokoža, beonjača, tešku slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu ukazati na početak razvoja oboljenja jetre koje može napredovati do teškog oštećenja jetre poznatog kao fulminantna nekroza jetre;

-ukoliko sejavi mučnina, povraćanje, zamor, gubitak telesne mase što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznata neželjena dejstva(učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

- ukolikoosetite jak bol u grudima, osećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u levu ruku, vilicu, vrat i gornji deo stomaka), nedostatak daha, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara). Treba odmah da potražite hitnu medicinsku pomoć;

- ukoliko osetite pritisak u grudima, osećaj težine, stezanja u grudima, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić) što može dovesti do smrti. Vaš lekar će morati da uradi pregled Vašeg srca;

- ukoliko osetite preskakanje ili „lupanje“ ili „lepršanje“ u grudima (palpitacije);

- ukoliko osetite ubrzani i nepravilan srčani rad (atrijalna fibrilacija), povremeno se mogu javiti palpitacije, nesvestica, kratak dah ili nelagodnosti u grudima. Vaš lekar će morati da uradi pregled srca;

- simptomi niskog krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, nesvestica, zamagljen vid, neobičan umor, hladna i lepljiva koža ili mučnina

-ukoliko osetite simptome niskog krvnog pritiska kao što su ošamućenost, vrtoglavica, nesvestica, zamućenje vida, neuobičajen zamor, hladna I vlažna koža ili mučnina;

- ukoliko imate znake prisutnog krvnog ugruška u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji može da se kreće kroz krvne sudove do pluća i uzrokuje bol u grudima i otežano disanje;

- ukoliko je potvrđeno da imate infekciju ili postoji velika sumnja na infekciju uz povišenu telesnu temperaturu ili sniženu telesnu temperaturu, izrazito ubrzano disanje, ubrzan srčsni rad, promene u reaktivnosti i svesnosti, pad krvnog pritiska (sepsa);

- ukoliko imate obilno znojite, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma); - ukoliko imate otežano i smanjeno mokrenje(znak otkazivanja bubrega);

- ukoliko imate alergijsku reakciju (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom);

ukoliko imate gubitak apetita, otečen stomak, bol u stomaku, žuta prebojenost kože, tešku slabost i malaksalost. Ovo može ukazivati na moguće poremećaje funkcije jetre koji uključuju zamenu zdravog tkiva jetre ožiljnim tkivom što dovodi do gubitka funkcije jetre, uključujući one događaje na jetri koji dovode do po život opasnih posledica kao što je otkazivanje jetre (što može dovesti do smrti), oštećenje jetre (oštećenje ćelije jetre, žučnih puteva ili oboje) ili presađivanja (transplantacije) jetre;

ukoliko osetite žareći bol i neprijatnost u gornjem delu stomaka, posebno između obroka, rano ujutru ili posle ispijanja kiselih napitaka; katranastu, crnu ili krvavu stolicu; nadimanje, gorušicu, mučninu ili povraćanje, rani osećaj sitosti (sve ovo može ukazivati na ulceracije creva, želuca i/ili creva) - što može dovesti do smrti;

ukoliko osetite jak bol u stomaku pojačan pokretom, mučninu, povraćanje uključujući povraćanje krvi (ili tečnosti sa nečim što liči na talog kafe); stomak postaje krut sa (povratnom) osetljivošću koja se širi od tačke perforacije preko stomaka; groznica-povišena telesna temperatura i/ili drhtavica (intestinalna perforacija želuca i/ili creva ili ruptura creva) koji mogu dovesti do smrti;

8 od 11

ukoliko primetite otežano pražnjenje creva (konstipacija), bol u stomaku, groznica-povišena telesna temperatura, nadimanje, pojava krvi u mekoj tečnoj stolici, što može izazvati megakolon (uvećanje creva) ili infarkt creva/ishemiju/nekrozu, što može dovesti do smrti. Vaš lekar će morati da Vas pregleda;

ukoliko osetite oštar bol u grudima sa kratkim dahom i sa ili bez kašlja;

ukoliko osetite pojavu ili pojačanu slabost mišićna, grčeve u mišićima, bol u mišićima, što može ukazati na mišićni poremećaj (rabdomioliza). Vaš lekar će morati da Vas pregleda;

ukoliko osetite oštar bol u grudima ili stomaku uz kratak dahi sa ili bez kašlja ili povišene telesne temperature;

tokom uzimanja klozapina zabeležene su ekstremne intenzivne i ozbiljne kožne reakcije, kao što je osip na lek sa eozinofilijom i sistemski simptomi (DRESS sindrom). Ova neželjena reakcija na koži može se pojaviti sa pojavom osipa sa ili bez plikova. Mogu se javiti iritacija kože, edem i groznica-povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu. Simptomi DRESS sindroma se obično javljaju otprilike 2-6 nedelja (moguće do 8 nedelja) nakon započinjanja lečenja.

Ukoliko se bilo što od gorenavedenog odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara, pre nego što uzmete sledeću tabletu leka Clopizam.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Pospanost, vrtoglavica, povećeno stvaranje pljuvačke.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Povećanje broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza), povećanje broja određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija), povećanje telesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, abnormalni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promene u EKG-u, visok krvni pritisak, nesvestica ili ošamućenost pri promeni položaja tela, iznenadni gubitak svesti, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji u funkcionalnim testovima jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, zamor, groznica, pojačano znojenje, povišena telesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovetan govor).

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Nedostatak belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, cirkulatorni kolaps, nepravilan srčani rad, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija), tegobe sa gutanjem (npr. hrana se udahne umesto da se proguta), povećane vrednosti šećera u krvi, šećerna bolest, prisustvo krvnog ugruška u plućima (tromboembolizam), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutu prebojenost, kože, sluzokoža i beonjača /taman urin/svrab, zapaljenje gušterače (pankreasa) koje dovodi do jakih bolova u gornjem delu trbuha, povećane vrednostienzima (koji se naziva kreatinin fosfokinaza) u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Povećan broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, smanjen broj krvnih pločica, nekontrolisani pokreti usta/jezika i ekstremiteta, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno-kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlezda), otežano disanje, komplikacije zbog nekontrolisanih vrednosti šećera u krvi (npr. koma ili ketoacidoza), veoma povećane vrednosti triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), srčani zastoj, iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznata neželjena dejstva(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

promene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grčevi mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje

9 od 11

tela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije kod muškaraca gde semena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto-crvene mrlje, groznica-povišena telesna temperatura ili svrab usled zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog creva koje dovodi do proliva, bol u trbuhu, groznica, promena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, zamor (sistemski eritemski lupus), sindrom nemirnih nogu (izuzetna potreba da se intenzivno pomeraju ruke i noge, obično praćena neprijatnim osećajem u periodima odmora, posebno uveče ili tokom noći, uz privremeno olakšanje tokom pokreta).

Kod starijih osoba sa demencijom prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na terapiji antipsihoticima u odnosu na one koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Clopizam posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekClopizam Clopizam, 25 mg, tablete

- Aktivna supstanca je klozapin. Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina

Clopizam, 100 mg, tablete

- Aktivna supstanca je klozapin. Jedna tableta sadrži 100mg klozapina

- Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; povidon K30; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; talk.

Kako izgledalekClopizamisadržaj pakovanja Clopizam, 25 mg, tablete

10 od 11

Okrugle, neobložene tablete bledožute do žute boje, prečnika 6,0 mm, sa utisnutom oznakom „FC“ i „1“ sa obe strane podeone linije na jednoj strani tablete i bez oznaka na drugoj stranitablete.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Clopizam, 100 mg, tablete

Okrugle, neobložene tablete bledožute do žute boje, prečnika 10,0 mm, sa utisnutom oznakom „FC“ i „3“ sa obe strane podeone linije na jednoj stranitabletei bez oznaka na drugoj strani tablete.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O., BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED,

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Velika Britanija

ili

ACCORD HEALTHCARE POLSKASP.Z.O.O. ul. Lutomierska 50,

Pabianice, Poljska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Maj, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

Clopizam, 25 mg, tablete 000461214 2023 od 14.05.2024.

Clopizam, 100 mg, tablete 000461215 2023 od 14.05.2024.

11 od 11