Clexane® 60mg/0.6mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Clexane je kod odraslih osoba indikovan za:

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i velikog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku hirurgiju;

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za postelju zbog akutnog oboljenja (uključujući srčanu insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju,teške infekcije i reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti u situacijama povećanog rizika od razvoja venske tromboembolije;

1 od 24

terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), izuzev PE koja će verovatno zahtevati trombolitičku terapiju ili operaciju;

produžena terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija njihovog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom;

prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji za vreme hemodijalize; akutni koronarni sindrom:

–terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. Non ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom; –terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl. ST-segment elevation

myocardial infarction, STEMI), uključujući i pacijente koji će biti lečeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i velikog rizika Individualni tromboembolijski rizik za svakog pacijenta može biti procenjen upotrebom validiranog modela stratifikacije rizika.

Kod pacijenata sa umerenim rizikom od venske tromboembolije, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 2000 i.j(20 mg) jednom dnevnosupkutanom(s.c.) injekcijom. Kod pacijenata koji se operišu, incijalna doza od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazala se kao efikasna i sigurna kod operacija umerenog rizika. Kod pacijenata umerenog rizika terapija enoksaparin-natrijumom treba da traje minimum 7-10 dana bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se primenjuje supkutnom injekcijom, je 4000 i.j. ( 40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja se primenjuje približno 12 sati pre operacije. Ukoliko postoji potreba za početkom profilaktičke primene ranije od 12 sati pre operacije (npr. pacijent velikog rizika koga očekuje ortopedska operacija), poslednju injekciju enoksaparin-natrijuma treba dati najkasnije 12 sati pre operacije i nastaviti sa primenom 12 sati nakon

operacije.

o

o

Za pacijente koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedelja.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE) a koji će biti podvrgnuti onkološkim operacijama u predelu abdomena i pelvisa, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 4 nedelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno putem supkutane injekcije. Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje6 do 14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivost). Nije utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.

Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

Enoksaparin-natrijum se može priminjivati supkutano bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg).

Odgovarajući režim primene treba da bude odabran od strane lekara i zasnovan na individualnoj proceni, uključujući procenu tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim primene jednokratne injekcije od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) treba primenjivati kod pacijenata sa niskim rizikom rekurencije venske tromboembolije (VTE). Režim primene dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg) treba primeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekurentnom VTE ili proksimalnom trombozom(ilijačne vene).

Terapija enoksaprainom se obično propisuje na srednji period od 10 dana. Terapiju oralnim anti-koagulansom treba započeti u odgovarajućem momentu (videti „Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse“ na kraju odeljka 4.2).

2 od 24

Tokom produžene terapije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevenciji njihovog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom, lekar treba pažljivo da izvrši procenu tromboembolijskih i hemoragijskih rizika.

Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) koja se primenjuje dva puta dnevno s.c. injekcijama tokom 5 do 10 dana, nakon čega sledi doza od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno putem s.c. injekcije u trajanju do 6 meseci. Prednost kontinuirane terapije antikoagulansima treba ponovo proceniti nakon 6 meseci lečenja.

Prevencija formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize Preporučuje se doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg ) za pojedinačni vaskularni pristup.

Enoksaparin-natrijum se uvodi arterijskom linijom na početku dijalize i primenjena doza je obično dovoljna za proceduru u trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno,može se primenitidodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1 mg/kg).

Nema dostupnih podataka u vezi pacijenata koji koriste enoksaparin-natrijum kao profilaksu ili terapiju i istovremeno tokom hemodijalize.

Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI preporučena je doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati putem supkutane injekcije, u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapija enoksaparin-natrijumom treba da se propisuje na period od najmanje 2 dana i da se nastavi do kliničke stabilizacije. Uobičajenotrajanje terapije je od 2 do 8 dana.

Primena acetilsalicilne kiseline se preporučuje kod svih pacijenata bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod pacijenata koji je do tada nisu koristili) i doza održavanja od 75 do 325 mg jednom dnevno dugoročno, bez obzira na terapijsku strategiju.

U terapiji akutnog STEMI preporučena doza enoksaparin-natrijuma je jedna i.v. bolus injekcija od 3000 i.j (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano, a nakon toga 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dve s.c. doze). Potrebna je istovremena primena odgovarajuće antitrombocitne terapije, kao što je terapija oralnom acetilsalicilnom kiselinom (75 mg do 325 mg), ukoliko nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije enoksaparin-natrijumom je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana. Kada se primenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili fibrin nespecifičnim), enoksaparin-natrijum treba primeniti u periodu između 15 minuta pre i 30 minuta poslepočetka fibrinolitičke terapije.

o Za doziranje pacijenata > 75 godina starosti, videti odeljak „Starijipacijenti“.

o Za pacijente koji se podvrgavaju Perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI): ukoliko je poslednja s.c. injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena manje od 8 sati pre balon-dilatacije, nije potrebna primena dodatnih doza. Ukoliko je poslednja s.c. injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena više od 8 sati pre balon-dilatacije, potrebno je primeniti i.v. bolus dozu od30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene enoksaparin-natrijuma nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti

Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim u slučaju oštećenja funkcijebubrega (videtiu nastavku „oštećenjefunkcijebubrega“ iodeljak4.4).

Kod pacijenata starijih od > 75 godina, prilikom terapije akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, ne treba primenjivati inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin-natrijuma. Početi primenu sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati (maksimum 7500 i.j (75 mg) po dozi za prve dve s.c.doze, a nakon toga 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod pacijenata starije životne dobi sa oštećenjemfunkcijebubrega videti u nastavku „oštećenjemfunkcijebubrega“ i odeljak4.4.

Oštećenje funkcije jetre

3 od 24

Dostupni su ograničeni podaci u vezi primene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 5.1 i 5.2), tako da treba pristupiti oprezno (videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega(videti odeljke4.4 i 5.2). Teška bubrežna insuficijencija

Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina < 15 mL/min) zbog nedostatka podataka za ovu populaciju van prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Tabela doziranja kodpacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije bubrega (klirens kreatinina [15-30] mL/min):

Indikacija

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti

Terapija DVT i PE

Produžena terapija DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim karcinomom

Terapija nestabilne angine i NSTEMI

Terapija akutnog STEMI (pacijenti mlađi od 75)

Terapija akutnog STEMI (pacijenti starijii od 75)

Režim doziranja

2000 i.j. (20mg) s.c. jednom na dan

100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. jednom na dan

100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. jednom na dan

100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mases.c. jednom na dan

1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v bolus plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. svaka 24 sata

Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. svaka 24 sata

Preporučena prilagođavanja doze se ne odnose na primenu kod hemodijalize.

Umerena i blaga insuficijencijabubrega

Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, savetuje se pažljivo kliničko praćenje.

Primena

Lek Clexane se ne smeprimenjivatiintermuskularno.

Lek Clexane se primenjuje supkutanom injekcijom u prevenciji venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiji duboke venske tromboze i plućne embolije, produženoj terapiji DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim karcinomom, terapiji nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI).

Kod akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.

Kod prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize, primena se vrši kroz arterijsku liniju dijaliznog kola.

Napunjeni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

Metoda supkutane injekcije:

Lek Clexane treba primenitipacijentu koji jeu ležećem položaju, dubokom supkutanom injekcijom.

Ne treba izbacivati vazduh iz šprica pre primene injekcije da ne bi došlo do gubitka leka. Kada je potrebno prilagoditi količinu leka za injekciju na osnovu telesne mase pacijenta, koristite graduisane napunjene injekcione špriceve kako biste postigli potrebnu zapreminu, odbacujući višak leka pre primene injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima nije moguće postići tačnu dozu zbog graduacije na špricu, te u tom slučaju zapreminu treba zaokružiti na najbližu graduaciju.

4 od 24

Primena treba da bude naizmenično u levi i desni anterolateralni ili posterolateralni deo zida abdomena.

Igla se uvodi celom dužinom, vertikalnou nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vreme dok se ne završi primena injekcije. Ne trljajte mesto gde je data injekcija nakon primene.

Napomena za napunjene injekcione špriceve opremljene sa automatskim sigurnosnim sistemom: Sigurnosni sistem će se aktivirati na kraju primene injekcije.

U slučaju da pacijent samostalno primenjuje lek, treba ga posavetovati da prati uputstva iz Uputstva za lek koje se nalazi u pakovanju leka.

Metoda intravenske (bolus) injekcije (samo kod indikacije akutnog STEMI)

Kod akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.

Za primenu i.v. injekcije može biti upotrebljena ili višedozna bočica*ili napunjeni injekcioni špric. Enoksaparin-natrijum treba primeniti kroz vensku liniju. Ne treba ga mešati niti primenjivati istovremeno sa drugim lekovima. Da bi se izbegla mogućnost mešanja enoksaparin-natrijuma i drugih lekova, odabrani venski pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze pre i nakon primene i.v. bolusa enoksaparin-natrijuma. Enoksaparin-natrijum je bezbedno primeniti sa standardnim fiziološkim rastvorom (0.9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)

Za incijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), korišćenjem napunjenog graduisanog šprica enoksaparin-natrijuma, odbacuje se višak kako bi ostalo samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može se zatim primeniti direktnim ubrizgavanjem u vensku liniju.

Dodatni bolus za PCI kada je poslednja s.c. doza primenjena pre više od 8 sati pre balon dilatacije:

Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3mg/kg) se primenjujeako je poslednja s.c. doza primenjena pre vise od od 8 sati pre naduvavanja balona.

Da bi se osigurala tačnost primene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lek rastvori do 300 i.j./mL (3 mg/mL).

Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./mL (3 mg/mL), koristeći napunjeni injekcioni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma, preporučuje se korišćenje kese za infuziju od 50 mL (bilo sa fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sledeći način:

Izvucite 30 mL tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u preostalih 20 mL rastvora u kesi za infuziju. Blago promešajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora pomoću šprica kojim se uvodi u vensku liniju.

Nakon što je razblaživanje završeno, količina koju treba ubrizgati se može izračunati korišćenjem sledeće formule (zapremina razblaženog rastvora (mL) = telesna masa pacijenta (kg) x 0,1) ili upotrebom tabele u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno pre upotrebe.

Zapremina koju treba ubrizgati putem venske linije nakon završenog razblaživanjado koncentracije od 300 i.j/mL.

Telesna masa

Potrebna doza

Enoksaparin-natrijum je kontraindikovan kod:

- preosetljivosti na enoksaparin-natrijum; heparin ili njegove derivate uključujući ostale niskomolekularne heparine ili preosetljivosti na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- imunološki posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u anamnezi u poslednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitela (videti takođe odeljka 4.4);

- aktivnih klinički značajnih krvarenja i stanja sa velikim rizikom od krvarenja, uključujući i nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustva maligne neoplazme sa velikim rizikom krvarenja, skorašnje oftalmološke operacije, operacije mozga ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne nepravilnosti;

- spinalne ili epiduralne anestezije ili lokoregionalne anestezije kada je enoksaparin-natrijum korišćen u terapijske svrhe u prethodna 24 sata (videti odeljak4.4).

Opšte

Enoksaparin-natrijum i drugi niskomolekuralni heparini ne mogu se međusobno zamenljivati (jedinicu za jedinicu) pošto se razlikuju po svom proizvodnom procesu, molekularnim masama, specifičnoj anti-Xa i anti IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbednosti. Ovo ima za posledicu razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost i interakcije trombocita). Posebna pažnja i pridržavanje uputstva za korišćenje koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski proizvod su zatoneophodni.

Heparinom indukovana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (˃100 dana)

Upotreba enoksaparin-natrijuma je kontraindikovana kod pacijenata sa imunološki posredovanom heparin-indukovanom trombocitopenijom (HIT) u anamnezi u poslednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitela (videti odeljak4.3). Cirkulišuća antitela mogu da perzistiraju i nekoliko godina.

Enoksaparin-natrijuma treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji u anamnezi (˃ 100 dana) imaju heparinom indukovanu trombocitopenija (HIT) bez cirkulišućih antitela. Odluka o upotrebi enoksaparin-natrijuma u ovakvim slučajevima mora biti doneta nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika i nakon uzimanja u obzir neheparinskih terapijskih rešenja (npr. danaparoid-natrijum ili lepirudin).

Praćenje broja trombocita

7 od 24

Kod pacijenata sa karcinomom čiji je broj trombocita manji od 80 g/L, antikoagulantna terapija se može razmatrati samo od slučaja do slučaja i preporučuje se pažljivo praćenje.

Postoji rizik od pojave antitelima posredovane heparinom indukovane trombocitopenije(HIT) koja se takođe javlja i kod niskomolekularnih heparina. Trombocitopenija, ako do nje dođe, obično se javlja između 5. i 21. dana od početka terapije.

Rizik od pojave HIT-a je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon operacija srca i kod pacijenata sa kancerom.

Zato se preporučuje da se broj trombocita utvrdi pre započinjanja terapije enoksaparin-natrijumom i dalje redovno tokom trajanja terapije.

Ako se pojave klinički simptomi koji ukazuju na HIT (nove epizode arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna lezija na koži na mestu primene injekcije, u koliko se pojavi bilo kakva alergijska ili anafilaktoidna reakcija) treba odrediti broj trombocita. Pacijenti trebaju da budu svesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju trebaju o tome da obaveste svog lekara.

U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do 50% početne vrednosti), terapija se mora prekinuti odmah i mora se započeti druga terapija koja nije na bazi heparina.

Hemoragija

Kao i kod drugih antikoagulansa, hemoragija se može javiti na bilo kom mestu. Ako do hemoragije dođe, treba pronaći njeno poreklo i primeniti odgovarajuću terapiju.

Enoksaparin-natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju, treba koristiti sa velikom predostrožnošću u uslovima povećanog potencijala za pojavu hemoragije, kao što su:

– oštećena hemostaza,

– peptički ulkus u anamnezi,

– nedavni ishemijski moždani udar, – teška arterijska hipertenzija,

– nedavna dijabetička retinopatija,

– oftalmološka ili neurohirurška operacija,

– istovremena upotreba lekova koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.5.)

Laboratorijske analize

U dozama koje se koriste u prevenciji venske tromboembolije, enoksaparin-natrijum ne utiče značajno na vreme krvarenja i testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za trombocite.

Pri većim dozama, može se javiti produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT). Produženje aPTT-a i ACT-a nije linearno povezano sa porastom antitrombotičke aktivnosti enoksaparin-natrijuma i zatonije pogodno i pouzdano za praćenje aktivnosti enoksaparin-natrijuma.

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smeju se izvoditi unutar 24 sata od primene enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama (videti takođe odeljak4.3)

Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih prilikom istovremene upotrebe enoksaparin-natrijuma i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili permanentne paralize. Ovo se retko dešava kada su u pitanju doze enoksaparin-natrijuma od 4000 i.j. (40 mg) dnevno ili manje. Rizik je veći kod upotrebe postoperativnih epiduralnih katetera, istovremene upotrebe dodatnih lekova koji utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kod traumatske ili ponavljane spinalne ili epiduralne punkcije ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.

Da bi se umanjio potencijalni rizik od krvarenja koji se povezuje sa paralelnom upotrebom enoksaparin-natrijuma i epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir farmakokinetički profil leka (videti odeljak5.2.). Uvođenje i odstranjivanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje obaviti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin-natrijuma nisko; ipak tačno vreme

8 od 24

za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog dejstva kod svakog pojedinačnog pacijenta nije utvrđeno. Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina 15-30 mL/minut, potrebno je dodatno razmatranje, jer će se eliminacija enoksaparina još više produžiti(videti odeljak4.2).

Ukoliko lekar odluči da primenjuje antikoagulanse uz epiduralnu/spinalnu anesteziju ili lumbalnu punkciju, strog nadzor mora biti primenjen da bi se uočili bilo kakvi znaci i simptomi neuroloških oštećenja kao što je bol po sredinjoj liniji leđa, senzorni i motorni deficiti (utrnulost ili slabost u donjim udovima), poremećaj funkcije creva i/ili mokraćne bešike. Pacijentima treba naložiti da obaveste lekara odmah ukoliko iskuse neke od prethodno navedenih znakova i simptoma. Ako se sumnja na simptome i znakove spinalnog hematoma, treba hitno postaviti dijagnozu i inicirati terapiju, uključujući dekompresiju kičmene moždine iako ovaj vid terapije možda ne dovede do sprečavanja ili povlačenja neuroloških sekvela.

Nekroza kože/vaskulitiskože

Nekroza kože i vaskulitis kože su prijavljivani sa drugim niskomolekularnim heparinima, te njihova pojava vodi do brzog ukidanja terapije.

Prekutana koronarna revaskularizacija

Da bi se minimalizovao rizik od hemoragije tokom koronarne angioplastike u lečenju nestabilne angine, infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), preporučuje se strogo pridržavanje propisanih intervala između injekcija leka Clexane. Nakon PCI potrebno je na mestu vaskularne punkcije obezbediti hemostazu. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primenjuje metod manuelne kompresije, ovojnicu treba ukloniti 6 sati nakon poslednje s.c./i.v. doze enoksaparin-natrijuma. Ako se terapija enoksaparin-natrijumom nastavlja, sledeća doza se može dati tek 6 do 8 sati nakon skidanja ovojnice. Potrebno je praćenje mesta punkcija na eventualne znake krvarenja ili pojave hematoma.

Akutni infektivni endokarditis

Upotreba heparina se obično ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim infektivnim endokarditisom zbog rizika od pojave cerebralne hemoragije. Ako se upotreba smatra apsolutno neophodnom odluku o tome treba doneti tek nakon pažljive procene individualne koristi i rizika.

Mehanički veštački srčani zalisci

Upotreba leka Clexane nije odgovarajuće ispitana u tromboprofilaksi kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima. Registrovani su izolovani slučajevi tromboze veštačkog srčanog zaliska kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima, koji su primali enoksaparin-natrijuma kao profilaksu tromboembolijskih događaja. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljne kliničke podatke, ograničavaju mogućnost procene ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabeleženi su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti i majke i ploda.

Trudnice sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima:

Upotreba enoksaparin-natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima nije dovoljno ispitana. U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin-natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno) u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja, kod 2 od 8 žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska i do smrtnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin-natrijum u profilaksi tromboembolije. Trudnice sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima mogu imati povećan rizik od pojave tromboembolije.

Stariji pacijenti

Nije primećena povećana sklonost ka krvarenju kod starijih pacijenata koja su primala lek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (posebno pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu biti pod povećanim rizikom od pojave hemoragijskih komplikacija kod terapijskog raspona doziranja. Savetuje se pažljivo

9 od 24

kliničko praćenje, a treba razmotriti i redukciju doza kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI (videti odeljke4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, postoji povećana izloženost enoksaparin-natrijumu što povećava rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata se savetuje pažljiv klinički nadzor, a potrebno je razmotriti i primenu biološkog praćenja određivanjemanti-Xa aktivnosti (videti odeljke4.2 i 5.2)

Primena enoksaparin-natrijuma se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (klirens kreatinina <15 mL/min) zbog nedostatka podataka za ovu populaciju van primene u prevenciji tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Kako je izloženost enoksaparin-natrijumu značajno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 mL/min), preporučuje se prilagođavanje doze u terapijskom i profilaktičkomrasponu (videti odeljak4.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcijebubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, enoksaparin-natrijum treba primenjivati oprezno zbog povećane mogućnosti nastanka krvarenja. Prilagođavanje doza zasnovano na praćenju koncentracije anti-Xa je nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se zatone preporučuje(videti odeljak5.2).

Mala telesna masa

Primećeno je povećanje izloženosti enoksaparin-natrijumu kod profilaktičkih doza (neprilagođenim prema telesnoj masi) kod žena sa manjom telesnom masom (<45 kg) i muškaraca sa manjom telesnom masom (<57 kg), koja može dovesti do većeg rizika od krvarenja. Zato se savetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (videti odeljak5.2)

Gojazni pacijenti

Gojazni pacijenti su izloženi većem riziku od tromboembolije. Bezbednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (BMI>30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko

prilagođavanja doze. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.

Hiperkalemija

Heparin može da suprimira lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlezde što dovodi do hiperkalemije (videti odeljak 4.8), posebno kod pacijenata kao što su oni koji imaju dijabetes meltus, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, prethodno postojeću metaboličku acidozu ili uzimaju lekove koji štede kalijum (videti odeljak4.5). Vrednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno, posebno kod pacijenata pod rizikom.

Sledljivost

Niskomolekularni heparini su biološki proizvodi. Da bi se unapredila mogućnost praćenja njihove upotrebe, zdravstvenim radnicima se preporučuje da upišu zaštićeno ime i broj serije primenjenog niskomolekularnog heparina u karton pacijenta.

Natrijum

Za pacijente koji primaju doze veće od 210 mg/dan, ovaj lek sadrži više od 24 mg natrijuma po dozi, što odgovara 1,2% maksimalnog dnevnog unosa od2 gnatrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza

Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) nepoznate učestalosti i povezana sa terapijom enoksaparinom. Prilikom propisivanja, pacijente je potrebno obavestiti o znakovima i simptomima i treba ih pažljivo pratiti zbog mogućih kožnih reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti primenu enoksaparina i razmotriti drugu terapiju (po potrebi).

10 od 24

Lekovi koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4)

Preporučuje se da se primena lekova koji utiču na hemostazu obustavi pre započinjanja terapije enoksaparin-natrijumom osim ako njihova upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbeći, enoksaparin-natrijum treba koristiti pažljivo uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je prikladno. Ovde spadaju sledeći lekovi:

– sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,

– ostali trombolitički lekovi (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (videti odeljak4.2).

Istovremena primena uz oprez:

Sledeći lekovi mogu biti primenjeni uz oprez istovremeno sa enoksaparin-natrijumom: Ostali lekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:

o inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicilnu kiselinu upotrebljenu u antiagregacionim dozama (kardioprotektivnim), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave krvarenja,

o dekstran 40,

o sistemski glukokortikoidi.

Lekovi koji štede kalijum:

Lekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegove koncentracije u plazmi mogu biti primenjeni istovremeno uz enoksaparin-natrijum ali uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Ne postoje dokazi da enoksaparin-natrijum prelazi placentalnu barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnihinformacija što se tiče prvog trimestra.

Studijena životinjama nisu dala dokaze o fetotoksičnostiniteratogenompotencijalu (videti odeljak5.3).

Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama su pokazali da je prolaz enoksaparin-natrijuma kroz placentu minimalan.

Ovaj lek treba koristiti tokom trudnoće samo ako lekar ustanovi jasnu potrebu.

Trudnice koje primaju enoksaparin-natrijum treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti krvarenja i prevelike antikoagulantne aktivnosti i trebaju da budu upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sve u svemu, podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabeležen kod žena koje nisu trudne, izuzev rizika primećenog kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima (videti odeljak4.4).

U koliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije enoksaparin-natrijumom pre njene primene (videti odeljak4.4)

Dojenje

Nije poznato da li se nepromenjen enoksaparin-natrijum izlučuje u humano mleko. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparina ili njegovih metabolita u mleku je veoma mala. Oralna resorpcija enoksaparin-natrijuma je malo verovatna. Lek Clexane se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin-natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala dejstvo na plodnost (videti odeljak5.3)

11 od 24

Enoksaparin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Enoksaparin-natrijum je procenjivan na više od 15000 pacijenata koji su ga dobijali tokom kliničkih ispitivanja. Ovo uključuje 1776 pacijenata pod rizikom za tromboembolijske komplikacije na profilaksi tromboze dubokih vena nakon ortopedskih ili abdominalnih operacija, 1169 akutno obolelih internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću na profilaksi tromboze dubokih vena, 559 na terapiji duboke venske tromboze bez ili sa plućnom embolijom, 1578 na terapiji nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176 pacijenata na terapiji akutnog STEMI.

Režim primene enoksaparin-natrijuma primenjen tokom ovih kliničkih ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin-natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno u profilaksi duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno obolelih internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE pacijenti su dobilaji enoksaparin natrijum ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) s.c. jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q zupca doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, a u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin-natrijuma bio je 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus praćen sa 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati.

U kliničkim ispitivanjima, hemoragije, trombocitopenija i trombocitoza su bile najčešće prijavljivane reakcije (videti odeljak4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku)

Bezbednosni profil enoksaparina kod produžene terapije DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim kancerom je sličan njegovom bezbednosnomprofilu kod terapije DVT i PE.

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) je prijavljena u vezi sa lečenjem enoksaparinom (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, registrovane tokom kliničkih studijaa i prijavljene u postmarketinškom periodu (*označava neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu), predstavljena su po klasama sistema organa i po opadajućoj učestalosti: veoma često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); povremeno: (≥1/1000 do <1/100); retko: (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko: (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake klase sistema organa neželjene reakcije su prikazane sa opadajućom ozbiljnošću.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: krvarenja, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza

Retko: eozinofilija*, slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim slučajevima tromboza se komplikovala infarktom organa ili ishemijom ekstremiteta (videti odeljak4.4)

Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije

Retko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja*

Vaskularni poremećaji

Retko: Spinalni hematom* (ili neuro-aksijalni hematom). Ove reakcije su imale za posledicu neurološke povrede različitog stepena, uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (videti odeljak4.4)

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: povećane vrednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze ˃ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti)

Povremeno: hepatocelularnooštećenje jetre*

12 od 24

Retko: holestatskooštećenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: urtikarija, svrab, eritem Povremeno: bulozni dermatitis

Retko: alopecija*, vaskulitis kože*, nekroza kože* koja se obično javlja na mestu primene injekcije (ovom fenomenu obično prethodepojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltriranih i bolnih).

Noduli na mestu primene injekcije*(inflamatorni noduli koji ne pretstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne pretstavljaju razlog za prekid terapije

Nepoznato: Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP).

Poremećaji mišićno-koštanog sistemai vezivnog tkiva

Retko: osteoporoza*nakon dugotrajne terapije (duže od 3 meseca)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: hematom na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, ostale reakcije na mestu primeneinjekcije (kao što su edem, hemoragija, preosetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili reakcija)

Povremeno: Lokalna iritacija, nekroza kože na mestu primene injekcije

Ispitivanja

Retko: hiperkalemija*(videti odeljke4.4 i 4.5)

Opis odabranih neželjenih reakcija Hemoragijske manifestacije

Uključuju ozbiljne hemoragije prijavljene kod najviše 4,2% pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su smrtni ishod. Kod hirurških pacijenata, hemoragijske komplikacije koje su smatrane ozbiljnim: (1) ako je hemoragija izazvala značajan klinički događaj, ili (2) ako je praćena smanjenjem hemoglobina 2 g/dL ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealne i intrakranijalne hemoragijeseuveksmatraju ozbiljnim.

Kao i kod ostalih antikoagulanasa, do hemoragije može doći u prisustvu udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju, invanzivne procedure ili istovremena primena lekova koji utiču na hemostazu (videti odeljke4.4 i 4.5).

Klasa sistema organa

Poremeća ji krvi i limfnog sistema:

Profilaksa kod hirurških pacijenata

Veoma često: Hemoragijaa

Retko: Retroperiton ealna hemoragija

Profilaksa kod internističkih pacijenata

Često: Hemoragijaa

Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE

Veoma često: Hemoragijaa

Povremeno: Intrakranijaln a hemoragija, Retroperiton ealna hemoragija

Produžena terapija DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim kancerom

Čestob: Hemoragija

Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i akutnim IM bez Q-talasa

Često: Hemoragijaa Retko:

Retroperiton ealna hemoragija

Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI

Često: Hemoragijaa

Povremeno: Intrakranijalna hemoragija, Retroperitonea lna hemoragija

a: kao što su hematomi, ekhimoze osim na mestu uboda injekcije, hematomi oko povreda/rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalne hemoragije.

b: frekvencija bazirana na retrospektivnom ispitivanju registra sa 3526 pacijenata (videti odeljak 5.1)

13 od 24

Trombocitopenija i trombocitoza (videti odeljak 4.4 Praćenje broja trombocita)

Klasa sistema organa

Poreme ćaji krvi i limfnog sistema:

Profilaksa kod hirurških pacijenata

Veoma često: Trombocitoz a*

Često: Trombocitop enija

Profilaksa kod internističkih pacijenata

Povremeno: Trombocitop enija

Terapija kod pacijenata sa DVT sa ili bez PE

Veoma često: Trombocitoz a*

Često: Trombocitop enija

Produžena terapija DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim karcinomom Nepoznato: Trombocitope nija

Terapija kod pacijenata sa nestabilnom anginom i akutnim IM bez Q-talasa

Povremeno:

Trombocitop enija

Terapija kod pacijenata sa akutnim STEMI

Često: Tromboci toza*

Tromboci topenija

Veoma retko: Imuno-alergijska trombocit openija

*: Povećanje broja trombocita >400 G/L Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene enoksaparin-natrijuma kod dece nije utvrđena (videti odeljak4.2)

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovajlekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Akcidentalnopredoziranje enoksaparin-natrijumom nakons.c., ekstrakorporalne ili i.v. primene može dovest do pojave hemoragijskih komplikacija. Oralno primenjen enoksaparin-natrijum se slabo resorbuje i čak i velikeoralnedozenebitrebaleda dovedu dobilokakvihozbiljnihposledica.

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se uglavnom neutralisati sporom intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze enoksaparin-natrijuma koja je primenjena; 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma, ukoliko je enoksaparin-natrijum primenjen u prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma može se primeniti, ako je od primene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primena druge doze protamina; ako je od primene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, nema potrebe za davanjem

14 od 24

protamina. Međutim, čak i uz velike doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin-natrijuma nije moguće u potpunosti neutralisati(maksimalnopribližno60%). (Videti informacije o propisivanju protaminskih soli).

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), heparinski antikoagulansi ATC šifra: B01AB05

Farmakodinamska dejstva

Enoksaparin je niskomolekularni heparin, sa srednjom molekulskom masom od oko 4500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je natrijumova so.

Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin ima veliku anti-Xa aktivnost (oko 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili antitrombinsku aktivnost (približno 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. Ova antikoagulantna dejstva su potpomognuta preko anti-trombina III (ATIII) što dovodi do anti-trombotičke aktivnosti kod ljudi.

Pored anti-Xa/IIa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i pacijenata tako i na nekliničkim modelima.

Ovo uključuje ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora, poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora aktivatora spoljašnjeg puta koagulacije (engl. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotela u cirkulaciju. Poznato je da ovi faktori doprinose ukupnom antitrombotičnom dejstvu enoksaparina.

Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin ne utiče značajno na aPTT. Kada se upotrebljava u terapijskim dozama, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta kontrolisano u vreme vrha aktivnosti.

KLINIČKA EFIKASNOST I BEZBEDNOST

Prevencija venske tromboembolije u vezi sa operacijama

Produžena profilaksa venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija

U dvostruko slepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zameni zgloba kuka 179 pacijenata bez VTE je inicijalno lečeno sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin-natrijuma s.c. za vreme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani u dva režima primene – grupa koja je dobijala enoksaparin-natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89), u trajanju od 3 nedelje. Incidenca pojave DVT bila je značajno manja u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u odnosu na placebo grupu. Nije bilo prijavljenih PE, niti pojave ozbiljnih krvarenja.

Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

Svi pacijenti na produženoj profilaksi

Ukupni VTE

Enoksaparin-natrijum 4000i.j. (40mg) jednom dnevnos.c. n (%)

90 (100)

6 (6,6)

Placebo jednom dnevno s.c.

n (%)

89 (100)

18 (20,2)

UkupnaDVT(%)

Proksimalna DVT (%)

6 (6,6)*

5 (5,6)#

18 (20,2)

7 (8,8)

*p vrednost u odnosu na placebo =0,008 #p vrednost u odnosu na placebo =0,537

U drugom dvostruko slepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zameni zgloba kuka 262 pacijenta bez VTE je inicijalno lečena sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin-natrijuma s.c. za vreme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani u dva režima primene – grupa koja je

15 od 24

dobijala enoksaparin-natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=131) i placebo grupa (n=131), u trajanju od 3 nedelje. Slično prvom ispitivanju, incidenca pojave VTE tokom produžene profilakse bila je značajno manja u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u odnosu na placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin-natrijum 21 (16%) u odnosu na placebo 45 (34,4%); p=0,001) tako i za proksimalnu DVT (enoksaparin-natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%); p=˂0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe na enoksaparin-natrijumu i placebo grupe.

Produžena profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije kancera

Dvostruko slepa, multicentrična studija poredila je četvoronedeljni naspram jednonedeljnog režima profilaktičke primene enoksaparin-natrijuma u smislu bezbednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj operaciji kancera u pelvisu ili abdomenu. Pacijenti su dobijali enoksaparin-natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) dnevno 6 do 10 dana, a potom randomizovani na enoksaparin-natrijum i placebo grupu na još 21 dan. Između 25. i 31. dana je sprovedene bilateralna venografija ili ranije , ukoliko je došlo do pojave simtoma venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tri meseca. Profilaksa enoksaparin-natrijumom u trajanju od 4 nedelje nakon operacije abdominalnih ili pelvičkih kancera, značajno je smanjila incidencu venografski demonstriranih tromboza u poređenju sa profilaksom primenjivanom tokom jedne nedelje. Stope venskog tromboembolizma na kraju dvostruko slepe faze bile su 12,0% (n=20) u placebo grupi i i 4,8% (n=8) u enoksaparin-natrijum grupi; p=0,02. Razlika se održala i nakon tri meseca (13,8% naspram5,5% (23 naspram 9), p=0,01). Nije bilo razlika u stopi krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slepog i perioda praćenja.

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod akutno obolelih internističkih pacijenata kod kojih se očekivala smanjena pokretljivost

U dvostruko slepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, enoksaparin-natrijum u dozi 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću tokom akutne bolesti definisano kao distanca hoda ˂ 10 m u toku ≤3 dana.Ovo ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III ili IV); akutnom respiratornom insuficijencijom ili komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i akutnom infekcijom ili akutnim reumatizmom; pod uslovom da su povezani sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE ( ≥ 75 godina starosti, kancer, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija ihronična srčana ilirespiratorna insuficijencija).

Ukupno 1102 pacijenta bilo je uključeno u ispitivanje, a 1073 pacijenta je lečeno. Terapija je trajala 6 do 14 dana (srednja dužina trajanja 7 dana). Kada je primenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno, enoksaparin-natrijum je značajno smanjio incidence VTE u poređenju sa placebo. Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeliu nastavku.

Svi internistički pacijenti lečeni tokom akutne bolesti

Ukupni VTE (%)

Enoksaparin-natrijum

Farmakokinetički parametri enoksaparina proučavani su uglavnom na osnovu vremenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri primeni preporučenih doza posle jednokratne i ponovljene supkutane primene, kao i posle jednokratne intravenske primene.

Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.

Resorpcija

Nakon primene supkutane injekcije, apsolutna bioraspoloživost enoksaparin-natrijuma, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je približno 100%.

Mogu se koristiti različite doze i formulacije.

Prosečna maksimalna anti-Xa aktivnosti u plazmi je uočena 3 do 5 sati nakon supkutane injekcije i dostiže približno 0,2; 0,4 i 1,0 i 1,3 anti-Xa i.j./mL nakon jednokratne supkutane primene doza od 2000 i.j., 4000 i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg), redom.

Intravenska bolus doza od 3000 i.j. (30 mg) neposredno zatim sa 100 i.j /kg (1 mg) s.c svakih 12 sati obezbeđuje inicijalni maksimum koncentracije anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./mL (n=16) i srednja izloženost odgovara 88% nivoa u stanju ravnoteže. Stanje ravnoteže postiže se drugog dana terapije.

Nakon ponovljene supkutane primene doze od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i 150 i.j. (1,5 mg/kg) jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, koncentracija u stanju ravnoteže se dostiže drugog dana, uz srednji stepen izloženosti enoksaparinu koji je za približno15% veći nego nakon jednokratne primene.

Nakon ponovljene supkutane primene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno, stanje ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je za približno65% veća nego posle jednokratne doze, i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa aktivnošću od 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa.

Zapremina injekcije i koncentracija doze u rasponu od 100-200 mg/mL ne utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.

Farmakokinetika enoksaparin-natrijuma je linearna u preporučenom rasponu doza.

Varijabilnosti kod pojedinačnog pacijenta kao i među različitim pacijentima su male. Nakon ponovljene supkutane primene ne dolazi do akumulacije.

20 od 24

Posle supkutane primene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10 puta manja od anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost se registruje približno 3 do 4 sata nakon supkutane injekcije te dostiže 0,13 i.j./mL i 0,19 i.j/mL posle ponovljene primene doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno i 150 i.j. (1,5 mg/kg) jednom dnevno, redom.

Distribucija:

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosipribližno4,3 litara i približan je volumenu krvi.

Biotransformacija

Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri desulfacijom i/ili depolimerizacijom na fragmente manje molekulske mase sa znatno redukovanim biološkim potencijalom.

Eliminacija:

Enoksaparin-natrijum je lek niskog klirensa sa prosečnim klirensom anti-Xa u plazmi od 0,74 L/h nakon primene 150 i.j. (1,5 mg/kg) putem intravenske infuzije u trajanju od 6 sati.

Eliminacija enoksaparina je monofazna. Poluvreme eliminacije posle pojedinačne supkutane doze je približno5 sati, a nakonponovne primene ono iznosi približno7 sati.

Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi približno 10% primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili neaktivnih produkata, 40% doze.

Posebnepopulacije

Stariji pacijenti

Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil enoksaparin-natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa mlađim ispitanicima kada je funkcija bubrega očuvana. Međutim, kako je poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin-natrijuma (videti odeljke4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre lečenih enoksaparinom 4000 i.j (40 mg) jednom dnevno, smanjenje u maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem ozbiljnosti oštećenja funkcije jetre(procenjeno na osnovu Child-Pugh kategorija). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju vrednosti ATIII sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Uočeno je da postoji lineran odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i klirensa kreatinina u stanju ravnoteže, što ukazuje na smanjen klirens enoksaparin-natrijuma kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK, u stanju ravnoteže, je blago povećana kod blage (klirens kreatinina 50-80 mL/min) i umerene (klirens kreatinina 30-50 mL/min) bubrežne insuficijencije nakon primene ponovljene supkutane doze od 40 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa težim oblikom bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <30 mL/min), vrednost PIK u stanju ravnotežeje značajno povećana u proseku za 65% nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Hemodijaliza

Nakon jednokratne intravenske doze od 25 i.j./kg (0,25 mg/kg), 50 i.j./kg (0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1 mg/kg), farmakokinetika enoksaparin-natrijuma činila se sličnom onoj u kontrolnoj grupi, ali je vrednost PIK bio dva puta veći nego u kontrolnoj grupi.

Telesna masa

Nakon ponovljene supkutane doze 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, prosečna vrednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago uvećana u stanju ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m2) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nisu gojazni, dok plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila povećana. Klirens prilagođenprema telesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je pri supkutanoj primeni.

Kada se primenjuje doziranje koje nije prilagođeno prema telesnoj masi, ustanovljeno je da nakon jednokratne supkutane doze od 4000 i.j. (40 mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 52% veća kod žena sa malom telesnom masom (< 45 kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom telesnom masom (<57 kg) u poređenju sa kontrolnomgrupom ispitanika normalnetelesne mase(videti odeljak4.4).

21 od 24

Farmakokinetičke interakcije

Nisu primećene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj primeni enoksaparin-natrijuma i trombolitika.

Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin-natrijuma, nije bilo dokaza neželjenih dejstava pri primeni 15 mg/kg/dan u 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod pacova i pasa i pri primeni 10 mg/kg/dan u 26-nedeljnoj s.c. ii.v. studijitoksičnosti kodpacova i majmuna.

Enoksaparin-natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in vitro ispitivanjima, uključujući Ames test, test mutacije mišijeg limfoma i nema klastogenu aktivnost, zasnovano na humanom in vitro testu hromozomalneaberacije limfocita iin vitrotestu hromozomskeaberacije koštanesržikodpacova.

Studije na gravidnimženkama pacova i kunića pri s.c. dozama enoksaparin-natrijuma do 30 mg/kg/dan nisu ukazala na to da niskomolekularni heparin poseduje teratogeni potencijal ili fetotoksičnost. Utvrđeno je da enoksaparin-natrijum nema uticaja na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri primeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.

Supkutana injekcija:

Lek Clexane ne treba mešati sa drugim injekcijama ili infuzijama.

Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):

Enoksaparin-natrijum je bezbedno primeniti sa fiziološkim rastvorom (0,9% natrijum-hlorid) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi (pomenutihu odeljku 4.2).

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 25˚C. Ne zamrzavati.

Clexane,20 mg/0,2 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je negraduisaninapunjeni injekcionišpric (staklotip I), zapremine 0,5 mL, sa gumenim (hlorbutil guma) delom klipa crne boje. Na špricu je fiksirana igla od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) sa štitnikom od sintetske poliizopren gume preko kog je fiksirana plastična zaštitna kapica (sa automatskim sigurnosnim sistemom ERIS™ ili PREVENTIS™ ili bez automatskog sigurnosnog sistema). Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,2 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane,40 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

22 od 24

Unutrašnje pakovanje je negraduisaninapunjeni injekcionišpric (staklotip I), zapremine 0,5 mL, sa gumenim (hlorbutil guma) delom klipa crne boje. Na špricu jefiksirana igla od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) sa štitnikomod sintetske poliizopren gumepreko kog je fiksirana plastična zaštitna kapica (sa automatskim sigurnosnim sistemom ERIS™ ili PREVENTIS™ ili bez automatskog sigurnosnog sistema). Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,4 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane,60 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisaninapunjeni injekcionišpric (staklotip I), zapremine 1 mL, sa gumenim (hlorbutil guma) delom klipa crne boje. Na špricu je fiksirana igla od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) sa štitnikomod sintetske poliizopren gume preko kog je fiksirana plastična zaštitna kapica (sa automatskim sigurnosnim sistemom ERIS™ ili PREVENTIS™ ili bez automatskog sigurnosnog sistema). Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,6 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane, 80 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisaninapunjeni injekcionišpric (staklotip I), zapremine 1 mL, sa gumenim (hlorbutilguma) delom klipa crne boje. Na špricu je fiksirana igla od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) sa štitnikom od sintetske poliizopren gume preko kogje fiksirana plastična zaštitna kapica (sa automatskim sigurnosnim sistemom ERIS™ ili PREVENTIS™ ili bezautomatskog sigurnosnog sistema). Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,8 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Napunjeni injekcioni špricevi su spremni za upotrebu. Za način primene, videti odeljak 4.2. Koristite samo ako je rastvor bistar, bezbojando žućkaste boje.

Napunjeni injekcioni špricevi se isporučuju sa ili bez automatskog sigurnosnog sistema. Uputstva za upotrebu su navedena u Uputstvu za pacijente.

Jedanšpric je namenjensamo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ime leka koji koristite je Clexane, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Lek Clexane sadrži aktivnu supstancu enoksaparin-natrijum. On pripada grupi takozvanih niskomolekularnih heparina.

Lek Clexane deluje na dva načina:

• sprečava rast postojećih krvnih ugrušaka. To pomaže da Vaše telo razgradi postojeće ugruške i spreči da dovedu do oštećenja.
• Sprečava formiranje novih krvnih ugrušaka. Lek Clexane se koristi za:
• Terapiju krvnih ugrušaka koji se nalaze u Vašoj krvi
• Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u sledećim situacijama:
• Pre i posle hiruških intervencija
• Kod pacijenata koji su zbog akutnog oboljenja u stanju smanjene pokretljivosti
• Terapiju nestabilne angine (u stanjima kada je smanjen protok krvi kroz srce)
• Nakon srčanog udara (infarkta miokarda)
• Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u cevima aparata za dijalizu (kod pacijenata koji imaju ozbiljno oštećenje bubrega)

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na enoksaparin-natrijum, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Clexane (navedene u odeljku 6). Znaci koji upućuju na alergijsku reakciju su: osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica, grla ili jezika
• ukoliko ste alergični na heparin ili druge niskomolekularne heparine, kao što su nadroparin, tinzaparin ili dalteparin
• ukoliko ste imali reakciju na heparin u u vidu ozbiljnog pada broja trombocita u krvi-ova reakcija se naziva heparin indukovana trombocitopenija- javlja se u poslednjih 100 dana od početka lečenja ili ako Vaše telo stvara antitela protiv enoksaparina.
• ukoliko krvarite u velikoj meri ili ste u stanju visokog rizika od krvarenja (ako imate čir u stomaku, ukoliko ste skoro imali operaciju mozga ili oka) ili ste skoro imali moždani udar.
• ukoliko koristite lek Clexane za terapiju krvnih ugrušaka u Vašem telu a treba da primite spinalnu ili epidutalnu anesteziju, ili treba da Vam se uradi lumbalna punkcija u naredna 24 sata.

Upozorenja i mere opreza

Lek Clexane se ne sme međusobno zamenjivati sa drugim lekovima iz grupe „heparina niske molekularne mase“. To je zbog toga sto ovi lekovi nisu potpuno isti i nemaju isto dejstvo i uputstvo za upotrebu.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Clexane ako:

• ste ikada imali reakciju na heparin u vidu ozbiljnog pada broja trombocita
• se pripremate da primite spinalnu ili epiduralnu anesteziju ili se pripremate za lumbalnu punkciju (vidi odeljak Operacije i anestetici). Mora se poštovati razmak između upotrebe leka Clexane i ovih procedura.
• imate ugrađen srčani zalistak
• imate endokarditis (zapaljenje unutrašnjeg sloja srčanog mišića)
• imali ste čir na želucu
• imali ste nedavno moždani udar
• imate visok krvni pritisak
• imate dijabetes ili probleme sa krvnim sudovima u oku izazvane dijabetesom (bolest poznatu kao dijabetesna retinopatija)
• imali ste u skorije vreme operaciju na očima ili mozgu
• ste starija osoba (imate više od 65 godina) a naročito ako imate više od 75 godina starosti.
• imate problema sa bubrezima
• imate problema sa jetrom
• imate prekomernu ili manju telesnu masu od prosečne
• imate povećnu koncentraciju kalijuma u krvi (što se može proveriti laboratorijskim analizama)
• trenutno koristite lekove koji utiču na krvarenje (videti odeljak Drugi lekovi i Clexane) Možda ćete morati da uradite laboratorijsku analizu krvi pre nego što počnete da koristite ovaj lek kao i tokom primene leka, u intervalima; to je da bi se proverile vrednosti krvnih pločica (trombocita) i kalijuma u krvi.

Drugi lekovi i Clexane

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• varfarin – upotrebljava se za razređivanje krvi
• aspirin (takođe poznat i kao acetilsalicilna kiselina), klopidogrel ili bilo koji drugi lek koji se koristi za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka (videti Odeljak 3 „Izmena antikoagulantne terapije“)
• injekcije dekstrana – koristi se kao zamena za krv
• ibuprofen, diklofenak, ketorolak ili neki drugi lek – koji se koristi za ublažavanje bolova ili otoka kod atritisa i drugih bolesti
• prednizolon, deksametazon i drugi lekovi – koji se koriste u lečenju astme, reumatoidnog artritisa i drugih stanja
• lekove koji povećavaju nivo kalijuma u krvi kao što su soli kalijuma, lekovi za izbacivanje vode (diuretici), neki lekovi za probleme sa srcem

Operacije i anestezija

Ako ćete imati spinalnu punkciju, ili operaciju sa upotrebom epiduralne ili spinalne anestezije, obavestite lekara da koristite lek Clexane. Videti „Lek Clexane ne smete primenjivati“. Takođe recite svom lekaru ukoliko imate bilo kakvih problema sa kičmom ili ste ikada imali operaciju kičme.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste trudni i imate ugrađen veštački srčani zalistak možete imati povećavan rizik od nastanka krvnih ugrušaka. O ovome treba da se konsultujete sa Vašim lekarom.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Preporučuje se da zdravstveni radnik zabeleži naziv i broj serije leka koji primenjujete u Vaš zdravstveni karton.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upotreba leka

• Pre nego što počnete da koristite lek Clexane, Vaš lekar ili medicinska sestra će možda uraditi analizu krvi.
• Tokom boravka u bolnici, lek Clexane će Vam uobičajeno dati Vaš lekar ili medicinska sestra, jer lek treba da se primeni u obliku injekcije.
• Kada napustite bolnicu, možda će biti potrebno da nastavite sa upotrebom leka Clexane i to tako što ćete ga sami sebi davati (pogledajte dole uputstva o načinu primene).
• Lek Clexane se obično daje u vidu podkožne injekcije (supkutano).
• Lek Clexane se ne sme koristiti intramuskularno (injekcija u mišić).

Ukoliko niste sigurni iz kog razloga uzimate lek Clexane ili imate pitanja o dozi koja Vam se daje, konsultujte se sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Doziranje

• Vaš lekar će odlučiti koja doza leka će biti namenjena Vama. Količina leka Clexane zavisi od predviđene namene leka.
• Ukoliko imate neko bubrežno oboljenje, možda će Vam propisati manju dozu leka.

Odrasli:

Profilaksa venske tromboembolije kod hirurških pacijenata

Kod pacijenata sa umerenim rizikom od venske tromboembolije primenjuje se doza enoksaparin-natrijuma od 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno supkutanom injekcijom. Pacijenati koji se operišu, incijalnu dozu će primiti približno 2 sata pred operaciju.

Pacijenatima sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije, kao što je to slučaj kod ortopedske hirurgije, preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se daje supkutnom injekcijom, je 4000 i.j (40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja se primenjuje približno 12 sati pre operacije.

Terapija enoksaparin natrijumom traje od 7 do 10 dana, ili dok se ne umanji rizik od nastanka tromboembolije.

Duže trajanje terapije se primenjuje kod nekih pacijenata nakon zamene kuka i enoksaparin-natrijum se može i dalje davati sve dok postoji rizik od razvoja venske tromboembolije i dok pacijent ne bude ponovo pokretan.

Nastavak terapije sa 4000 i.j. (40 mg) na dan tokom 3 nedelje, nakon inicijalne terapije, se pokazao korisnim kod pacijenata posle operacije kuka.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Enoksaparin-natrijuma se primenjuje 40 mg jednom dnevno putem supkutane injekcije. Terapija traje najmanje 6 dana i nastavlja se sve dok se ponovo ne uspostavi potpuna pokretljivost, ali ne duže od 14 dana.

Kod pacijenata kod kojih je klinički ustanovaljeno da su i dalje pod značajnim rizikom od tromboembolijskih poremećaja i nakon 14 dana, odluka o produžavanju terapije donosi se na individualnoj osnovi.

Terapija tromboembolijske bolesti vena koja se javlja kao tromboza dubokih vena, plućna embolija ili oba

Enoksaparin-natrijum primićete kao jednokratna injekciju od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg/kg ). Pacijenatima sa komplikovanim tromboembolijskim poremećajem, preporučuna je doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) dva puta na dan.

Terapija enoksaprain-natrijumom trajaće barem 5 dana i sve dok se ne ustanovi adekvatan oralni anti- koagulans.

Terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-talasa

Preporučena doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) na svakih 12 sati putem supkutane injekcije, u kombinaciji sa oralnim aspirinom (100 do 325 mg jednom dnevno). Terapija enoksaparin-natrijumom trajaće najmanje 2 dana i nastaviće se do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je od 2 do 8 dana.

Prevencija formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize

100 i.j./kg (1mg/kg) enoksaparin-natrijuma se uvodi arterijskom linijom na početku dijalize i obično je dovoljno za proceduru u trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno,može se primeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg(0,5 do 1mg/kg). Kod pacijenata sa većim rizikom od krvarenja, dozu treba da smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) za pojedinačni vaskularni pristup.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta

Preporučena doza enoksaparin natrijuma za Vas je jedna i.v. bolus injekcija od 30 mg plus 1 mg/kg supkutano, a nakon toga 1mg/kg supkutano na svakih 12 sati (maksimalno 100 mg po dozi za prve dve s.c. doze, a nakon toga doziranje je 1mg/kg s.c. za preostale doze).

Ako ste starijih od 75 godina, prilikom terapije akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, ne treba primenjivati inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin-natrijuma. Počećete terapiju sa 0,75 mg/kg s.c. na svakih 12 sati (maksimum 75 mg po dozi za prve dve s.c.doze, a nakon toga 0,75 mg/kg s.c. za preostale doze).

Kada se daje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili fibrin nespecifičnim), enoksaparin- natrijum treba primeniti u periodu između 15 minuta pre i 30 minuta posle početka fibrinolitičke terapije. Svi pacijenti treba da dobiju acetilsalicilnu kiselinu (ASA) čim se ustanovi da imaju STEMI i nastaviti sa primenom doze održavanja (75 do 325 mg jednom dnevno) osim ako je kontraindikovano.

Trajanje terapije enoksaparin-natrijumom je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana.

Za pacijente koji se podvrgavaju Perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI): ukoliko je poslednja supkutana injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena manje od 8 sati pre balon-dilatacije, nije potrebna primena dodatnih doza. Ukoliko je poslednja supkutana injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena više od 8 sati pre balon-dilatacije, potrebno je primeniti i.v. bolus dozu od 0,3 mg/kg enoksaparin-natrijuma.

Deca:

Upotreba leka Clexane kod dece se ne preporučuje.

Kako da sami sebi date injekciju leka Clexane

Ukoliko možete sami sebi da date lek Clexane, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to uradite. Ne pokušavajte da sami sebi date injekciju ukoliko pre toga niste obučeni kako. Ukoliko niste sigurni šta da uradite, odmah se konsultujte sa lekarom ili medicinskom sestrom.

Pre nego što sami sebi date injekciju leka Clexane

• Proverite rok trajanja leka. Nemojte koristiti lek ukoliko je rok trajanja istekao
• Proverite da špric nema oštećenja i da je rastvor za injekciju unutar njega bistar. Ako nije tako, upotrebite drugi špric
• Budite sigurni da znate koja doza je potrebna
• Pregledajte stomak kako biste proverili da li je prethodna injekcija prouzrokovala crvenilo, promenu boje kože, otok, curenje i da li još uvek ima bolova, ako je tako, konsultujte se sa lekarom ili medicinskom sestrom
• Nađite mesto na koje ćete da ubrizgate lek. Svaki put promenite mesto uboda sa desne na levu stranu stomaka naizmenično. Lek Clexane treba ubrizgati neposredno ispod kože stomaka, ali ne preblizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (na udaljenosti od minimum 5 cm)

Uputstvo za ubrizgavanje leka Clexane:

• Sapunom i vodom operite ruke i mesto gde ćete ubrizgati lek. Osušite ih.
• Udobno se smestite u sedeći ili ležeći položaj tako da budete opušteni. Budite sigurni da možete da vidite mesto gde ćete ubrizgati lek. Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su idealni.
• Izaberite mesto na desnoj ili levoj strani stomaka, koje treba da bude minimum 5 cm udaljeno od pupka i spolja prema bokovima

Zapamtite: Nemojte da ubrizgavate lek u krugu od 5 cm od pupka ili postojećih ožiljaka ili modrica. Menjajte mesto uboda između leve i desne strane stomaka, u zavisnosti od mesta poslednjeg ubrizgavanja.

• Pažljivo skinite štitnik sa igle šprica. Ne savijajte iglu. Odložite štitnik. Špric je već napunjen i spreman za upotrebu.

Nemojte da potiskujete klip šrpica kako biste izbacili mehuriće vazduha pre primene leka. Ovo može dovesti do prosipanja leka. Kada skinete štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete, kako bi igla ostala čista (sterilna).

Držite špric sa iglom okrenutom na dole i kucnite po špricu kako bi se mehurići potisli ka vrhu (bliže klipu).

Ukoliko Vaša doza iznosi manje od one u špricu, pratite uputstva koje ste dobili od zdravstvenih radnika. Ako je potrebno, okrenite klip kako biste videli obeleživač doze na špricu

• Držite špric u ruci kojom pišete (poput olovke), a sa drugom rukom nežno uštinite očišćeno mesto na stomaku između kažiprsta i palca kako biste napravili kožni nabor

Kožni nabor se ne sme pustiti u toku davanja injekcije.

• Držite špric tako da je igla okrenuta na dole (vertikalno pod uglom od 90 stepeni). Celu dužinu igle uvedite u kožni nabor.
• Lagano, ali čvrsto pritiskajte klip sve dok ne čujete klik. Ovo će poslati lek u masno tkivo stomaka. Kožni nabor se ne sme pustiti u toku ubrizgavanja.
• Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom. Zaštitna kapica će automatski pokriti iglu kako je budete izvlačili. Sada možete da pustite kožu.

Napomena: Sigurnosni sistem obezbeđuje spuštanje zaštitne kapice samo onda kada se špric isprazni pritiskanjem klipa skroz do kraja.

Kako biste izbegli stvaranje modrica, nemojte trljati mesto uboda nakon ubrizgavanja leka.

• Odložite iskorišćeni špric sa zaštitnom kapicom u priloženu kutiju. Čvrsto zatvorite poklopac kutije i odložite je van domašaja dece.

Kada se kutija napuni, dajte je Vašem lekaru ili sestri koji će je odbaciti na odgovarajući način. Nemojte je odlagati zajedno sa ostalim kućnim smećem.

Analize krvi

Upotreba leka Clexane može da utiče na rezultate pojedinih analiza krvi. Ukoliko treba da uradite analizu krvi, važno je da obavestite svog doktora da uzimate lek Clexane.

Ako ste primenili više leka Clexane nego što treba

Ako mislite da ste uzeli previše ili premalo leka Clexane, odmah obavestite svog lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta, čak iako nemate nikakve simptome. Ukoliko dete slučajno ubrizga ili proguta lek, odmah ga odvedite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da primenite lek Clexane

Ako ste zaboravili da uzmete propisanu dozu, uzmite je čim se setite. Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu leka. Vođenje dnevnika će Vam pomoći da ne propuštate uzimanje leka.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Clexane

Važno je da uzimate injekcije leka Clexane sve dok lekar ne odluči da prekine terapiju. Ukoliko prekinete sa uzimanjem leka, može da Vam se formira krvni ugrušak, što može biti veoma opasno.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (lekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi), i lek Clexane može izazvati krvarenje koje može biti opasno po život. U nekim slučajevima krvarenje možda neće biti očigledno.

Ako primetite bilo kakvo krvarenja koje se ne zaustavlja sam po sebi ili ako primetite znake prekomernog krvarenja (izuzetna slabost, umor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje), odmah se posavetujte sa lekarom.

Vaš lekar može odlučiti da Vas pažljivo prati ili promeni lek koji koristite.

Prestanite sa primenom leka Clexane i odmah razgovarajte sa lekarom ili medicinskom sestrom ako primetite bilo kakve znakove teške alergijske reakcije (kao što su otežano disanje, oticanje usana, usta, grla ili očiju).

Odmah obavestite svog lekara

• Ukoliko imate bilo kakav znak začepljenja krvnog suda krvnim ugruškom kao što su:
• grčevit bol, crvenilo, toplinu ili oticanje jedne noge - to su simptomi tromboze dubokih vena
• otežano disanje, bol u grudima, nesvestica ili iskašljavanje krvi - to su simptomi plućne embolije
• Ako imate bolan osip tamnih crvenih mrlja ispod kože koji ne nestaje kada vršite pritisak na njih. Vaš lekar može zatražiti da uradite test krvi da biste proverili broj krvnih pločica (trombocita).

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje
• povećanje vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Modrice koje nastaju mnogo lakše nego inače. Ovo može da se desi zbog smanjenog broja krvnih pločica.
• Ružičaste mrlje na koži. Verovatnije je da će se one pojaviti na mestu uboda injekcije sa lekom Clexane.
• Osip po koži (koprivnjača, urtikarija)
• Crvena koža koja svrbi
• Modrice ili bol na mestu injekcije
• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca
• Visok broj krvnih pločica u krvi
• Glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Iznenadne jake glavobolje. Ovo može biti znak krvarenja u mozgu
• Osetljivost i osećaj otoka u stomaku. Ovo može biti znak krvarenja u stomaku
• Velike crvene lezije nepravilnog oblika sa ili bez plikova.
• Iritacija kože (lokalna iritacija).
• Žutu boja kože ili očiju, a urin postaje tamniji. Ovo bi mogao biti problem sa jetrom.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teška alergijska reakcija. Znaci mogu da budu: osip, teškoće sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica, grla ili jezika
• Povećan nivo kalijum u Vašoj krvi. Ovo se češće dešava kod osoba koje imaju probleme bubrezima ili šećernu bolest. Vaš lekar će to moći da proveri laboratorijskom analizom krvi.
• Povećanje broja eozinofila u Vašoj krvi. Vaš lekar će to moći da proveri laboratorijskom analizom krvi.
• Gubitak kose.
• Osteoporoza (stanje u kojem je veća verovatnoća da ćete polomiti kost) nakon dugotrajne upotrebe.
• Mravinjanje, utrnulost ili slabost u mišićima, naročito u donjem delu tela ako ste imali spinalnu punkciju ili spinalnu anesteziju.
• Gubitak kontrole nad bešikom ili crevima (tako da ne možete na vreme da stignete u toalet).
• Tvrda tvorevina ili grudvica na mestu injekcije Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Clexane posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju (“Važi do:”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju. Posle prvog otvaranja, primeniti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance:

Jedan mililitar Clexane rastvora za injekciju sadrži 100 mg enoksaparin-natrijuma, što odgovara 10000 i.j. anti-Xa.

Clexane,20 mg/0,2 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 20 mg enoksaparin-natrijuma u 0,2 mL vode za injekciju. (2000 i.j. anti-Xa ).

Clexane,40 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 40 mg enoksaparin-natrijuma u 0,4 mL vode za injekciju (4000 i.j. anti-Xa).

Clexane, 60 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 60 mg enoksaparin-natrijuma u 0,6 mL vode za injekciju (6000 i.j. anti-Xa).

Clexane,80 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 80 mg enoksaparin-natrijuma u 0,8 mL vode za injekciju (8000 i.j. anti-Xa).

Pomoćne supstance:

Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Clexane i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Rastvor za injekciju je bistar, bezbojan do bledo žut rastvor.

Clexane, 20 mg/0,2 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je negraduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 0,5 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane, 40 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je negraduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 0,5 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane, 60 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 1,0 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane, 80 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 1,0 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

• SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, 180, Avenue Jean Jaures, Maisons-Alfort, Francuska
• CHINOIN PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL WORKS CO. LTD, Csanyikvolgy Site,

Csanyikvolgy, Miskolc, Mađarska

• SANOFI WINTHROP INDUSTRIE – LE TRAIT, 1051 Boulevard Industriel, Le Trait, Francuska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Clexane, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 20 mg/0,2 mL: 515-01-04867-18-001 od 23.07.2019.

Clexane, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0,4 mL: 515-01-04868-18-001 od 23.07.2019.

Clexane, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 60 mg/0,6 mL: 515-01-04869-18-001 od 23.07.2019.

Clexane, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 80 mg/0,8 mL: 515-01-04870-18-001 od 23.07.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Clexane je kod odraslih osoba indikovan za:

• profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku hirurgiju.
• profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za postelju zbog akutnog oboljenja (uključujući srčanu insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju,teške infekcije i reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti u situacijama povećanog rizika od razvoja venske tromboembolije
• terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), izuzev PE koja će verovatno zahtevati trombolitičku terapiju ili operaciju
• prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji za vreme hemodijalize.
• akutni koronarni sindrom:

–terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

–terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), uključujući i pacijente koji će biti lečeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).

Doziranje i način primene Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i visokog rizika Individualni tromboembolijski rizik za svakog pacijenta može biti procenjen upotrebom validiranog modela stratifikacije rizika.

• Kod pacijenata sa umerenim rizikom od venske tromboembolije, preporučena doza enoksaparin- natrijuma je 2000 i.j (20 mg.) jednom dnevno supkutanom injekcijom. Kod pacijenata koji se operišu, incijalna doza od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazala se kao efikasna i sigurna kod operacija umerenog rizika.

Kod pacijenata umerenog rizika terapija enoksaparin-natrijumom treba da traje minimum 7-10 dana bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.

• Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se daje supkutnom injekcijom, je 4000 i.j. ( 40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja se primenjuje približno 12 sati pre operacije. Ukoliko postoji potreba za početkom profilaktičke primene ranije od 12 h pre operacije (npr. pacijent visokog rizika koga očekuje ortopedska operacija), poslednju injekciju enoksaparin- natrijuma treba dati najkasnije 12 h pre operacije i nastaviti sa primenom 12h nakon operacije.
• Za pacijente koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedelja. Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE) a koji će biti podvrgnuti onkološkim operacijama u predelu abdomena i pelvisa, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 4 nedelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno putem supkutane injekcije. Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivost). Nije utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.

Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

Enoksaparin-natrijum se može davati supkutano bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg(1mg /kg).

Odgovarajući režim primene treba da bude odabran od strane lekara i zasnovan na individualnoj proceni, uključujući procenu tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim primene jednokratne injekcije od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) treba primenjivati kod pacijenata sa niskim rizikom rekurencije venske tromboembolije (VTE). Režim primene dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg /kg) treba primeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekurentnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).

Terapija enoksaprainom se obično propisuje na srednji period od 10. Terapiju oralnim anti-koagulansom treba započeti u odgovarajućem momentu (videti „Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse“ na kraju odeljka Doziranje i način primene).

Prevencija formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize

Preporučuje se doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 0,75 mg/kg (75 i.j./kg) za pojedinačni vaskularni pristup.

Enoksaparin-natrijum se uvodi arterijskom linijom na početku dijalize i primenjena doza je obično dovoljna za proceduru u trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno,može se primeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1mg/kg).

Nema dostupnih podataka u vezi pacijenata koji koriste enoksaparin-natrijum kao profilaksu ili terapiju i istovremeno tokom hemodijalize.

Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) i terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

• Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI preporučena je doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) na svakih 12 sati putem supkutane injekcije, u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapija enoksaparin- natrijumom treba da se propisuje na period od najmanje 2 dana i da se nastavi do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je od 2 do 8 dana.

Primena acetilsalicilne kiseline se preporučuje kod svih pacijenata bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod pacijenata koji je do tada nisu koristili) i doza održavanja od 75 do 325 mg jednom dnevno dugoročno, bez obzira na terapijsku strategiju.

• U terapiji akutnog STEMI preporučena doza enoksaparin-natrijuma je jedna i.v. bolus injekcija od 3000 i.j (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano, a nakon toga 100 i.j./kg (1mg/kg) supkutano na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dve s.c. doze). Potrebna je istovremena primena odgovarajuće antitrombocitne terapije, kao što je terapija oralnom acetilsalicilnom kiselinom (75 mg do 325 mg), ukoliko nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije enoksaparin-natrijumom je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana. Kada se daje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili fibrin nespecifičnim), enoksaparin-natrijum treba primeniti u periodu između 15 minuta pre i 30 minuta posle početka fibrinolitičke terapije.
• Za doziranje pacijenata > 75 godina starosti, videti odeljak Starija lica.
• Za pacijente koji se podvrgavaju Perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI): ukoliko je poslednja s.c. injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena manje od 8 sati pre balon-dilatacije, nije potrebna primena dodatnih doza. Ukoliko je poslednja s.c. injekcija enoksaparin-natrijuma primenjena više od

8 sati pre balon-dilatacije, potrebno je primeniti i.v. bolus dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene enoksaparin-natrijuma nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega (videti u nastavku „oštećenje funkcije bubrega“ i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Kod pacijenata starijih od > 75 godina, prilikom terapije akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST- segmenta, ne treba primenjivati inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin-natrijuma. Početi primenu sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati (maksimum 7500 i.j (75 mg) po dozi za prve dve s.c.doze, a nakon toga 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod pacijenata starije životne dobi sa oštećenjem funkcije bubrega videti u nastavku „oštećenjem funkcije bubrega“ i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci u vezi primene kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka), tako da treba pristupiti oprezno (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Oštećena funkcija bubrega (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

• Teška bubrežna insuficijencija

Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom stadijumu renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 15 mL/min) zbog nedostatka podataka za ovu populaciju van prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Tabela doziranja kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [15-30] mL/min):

Preporučena prilagođavanja doze se ne odnose na primenu kod hemodijalize.

• Umerena i blaga insuficijencija bubrega

Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, savetuje se pažljivo kliničko praćenje.

Primena

Lek Clexane se ne sme davati intermuskularno.

Lek Clexane se primenjuje supkutanom injekcijom u prevenciji venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiji duboke venske tromboze i plućne embolije, terapiji nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI).

• Kod akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom
• Kod prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize, primena se vrši kroz arterijsku liniju dijaliznog kola

Napunjeni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

Metoda supkutane injekcije:

Lek Clexane treba davati pacijentu koji je u ležećem položaju, dubokom supkutanom injekcijom. Ne treba izbacivati vazduh iz šprica pre davanja injekcije da ne bi došlo do gubitka leka.

Primena treba da bude naizmenično u levi i desni anterolateralni ili posterolateralni deo zida abdomena.

Igla se uvodi celom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vreme dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mesto gde je data injekcija nakon primene.

Da bi se izbegla slučajna povreda iglom nakon injekcije, napunjeni špricevi su opremljeni automatskim sigurnosnim uređajem. Kada je klip šprica potpuno pritisnut do kraja, sigurnosni uređaj se automatski aktivira. Ovim se štiti upotrebljena igla. Napomena: Klip šprica mora biti pritisnut do kraja da bi se sigurnosni uređaj aktivirao

U slučaju da pacijent samostalno primenjuje lek, treba ga posavetovati da prati uputstva iz Uputstva za lek koje se nalazi u pakovanju leka.

Metoda intravenske (bolus) injekcije (samo kod indikacije akutnog STEMI)

Kod akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (STEMI), terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.

Za primenu i.v. injekcije može biti upotrebljena ili višedozna bočica ili napunjeni injekcioni špric. Enoksaparin-natrijum treba primeniti kroz vensku liniju. Ne treba ga mešati niti primenjivati istovremeno sa drugim lekovima. Da bi se izbegla mogućnost mešanja enoksaparin-natrijuma i drugih lekova, odabrani

venski pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze pre i nakon primene i.v. bolusa enoksaparin-natrijuma. Enoksaparin-natrijum je bezbedno primeniti sa normalnim fiziološkim rastvorom (0.9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

• Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)

Za incijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), korišćenjem napunjenog graduisanog šprica enoksaparin-natrijuma, odbacuje se višak kako bi ostalo samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može se zatim primeniti direktnim ubrizgavanjem u vensku liniju.

• Dodatni bolus za PCI kada je poslednja s.c. doza primenjena pre više od 8 sati pre balon dilatacije:

Za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3mg/kg) se daje ako je poslednja s.c. doza primenjena pre vise od od 8 sati pre naduvavanja balona.

Da bi se osigurala tačnost primene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lek rastvori do 300 i.j./mL (3 mg/mL).Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./mL (3 mg/mL), koristeći napunjeni injekcioni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma, preporučuje se korišćenje kese za infuziju od 50 mL (bilo sa fiziološkim rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sledeći način:

Izvucite 30 mL tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u preostalih 20 mL rastvora u kesi za infuziju. Blago promešajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora pomoću šprica kojim se uvodi u vensku liniju.

Nakon što je razblaživanje završeno, količina koju treba ubrizgati se može izračunati korišćenjem sledeće formule (zapremina razblaženog rastvora (mL) = telesna masa pacijenta (kg) x 0,1) ili upotrebom tabele u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno pre upotrebe.

Zapremina koju treba ubrizgati putem venske linije nakon završenog razblaživanja.

• Primena preko arterijske linije:

Injekcija se primenjuje preko arterijske linije dijaliznog kola u cilju prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize

Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse

• Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK)

Kliničko praćenje i laboratorijske analize (protrombinsko vreme iskazano kao Internacionalni Normalizovani Odnos (INR)) moraju biti intenzivirani u cilju praćenja dejstva antagonista vitamina K (AVK).

Kako postoji vremenski interval pre nego što AVK dosegne svoje maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin- natrijumom treba nastaviti u konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno, da bi se INR održao u okviru željenih terapijskih granica za datu indikaciju, u dve uzastopne analize.

Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa AVK, primenu AVK treba obustaviti i prvu dozu enoksaparin- natrijuma primeniti kada se INR spusti ispod terapijskih granica.

• Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK)

Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin-natrijum obustaviti njegovu primenu i dati direktni oralni antikoagulans (DOAK) 0 do 2 sata pre sledeće predviđene doze enoksaparin-natrijuma, prema uputstvu za DOAK.

Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa DOAK, prvu dozu enoksaparin-natrijuma treba primeniti onda kada bi trebalo uzeti sledeću dozu DOAK.

Primena kod spiralne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

U koliko lekar odluči da primeni antikoagulantnu terapiju u okviru epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljiv neurološki monitoring zbog postojanja rizika od pojave neuroaksijalnih hematoma (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

- U profilaktičkim dozama

Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 12 sati između poslednje injekcije enoksaparin-natrijuma u profilaktičkim dozama i postavljanja igle ili katetera.

Kod tehnika kontinuirane primene, odložiti najmanje 12 sati uklanjanje katetera.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 mL/min razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili njegovog uklanjanja na najmanje 24 sata.

Inicijalna primena 2000 i.j. (20 mg) enoksaparin natrijuma 2 sata uoči operacije nije kompatibilna sa neuroaksijalnom anestezijom.

- U terapijskim dozama

Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 24 sata između poslednje injekcije enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama ili postavljanja igle ili katetera (videti takođe odeljak Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka).

Kod tehnika kontinuirane primene, odložiti najmanje 24 sati uklanjanje katetera.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 mL/min razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili njegovog uklanjanja na najmanje 48 sati.

Pacijenti koji dobijaju terapiju dva puta dnevno (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) dva puta na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče primanje druge dnevne doze da bi se obezbedio dovoljno dug vremenski interval do postavljanja ili uklanjanja katetera.

Nivo anti-Xa se i dalje može detektovati u ovoj tački, a sva ova odlaganja nisu garancija da će se sprečiti pojava neuroaksijalnog hematoma.

Isto tako nemojte razmatrati primenu enoksaparin-natrijuma najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje mora biti zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.

Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost Supkutana injekcija:

Lek Clexane ne treba mešati sa drugim injekcijama ili infuzijama.

Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):

Enoksaparin-natrijum je bezbedno primeniti sa fiziološkim rastvorom (0,9% natrijum-hlorid) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Clexane,20 mg/0,2 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je negraduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 0,5 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane,40 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je negraduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 0,5 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane,60 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 1,0 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Clexane, 80 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je graduisani injekcioni špric od stakla tip I zapremine 1,0 mL sa fiksiranom iglom od nerđajućeg čelika (veličine 27G1/2) na kojoj je štitnik izrađen od sintetske poliizopren gume i na kome je fiksirana plastična zaštitna kapica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00113-2021-8- 003 od 21.07.2021.