Celsentri® 300mg film tableta

Lek Celsentri, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima, indikovan je za terapiju prethodno lečenih odraslih osoba, kod kojih je kao uzročnik bolesti utvrđen isključivo CCR5-tropni HIV-1 virus (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lečenje treba da bude inicirano od strane lekara koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Pre početka primene leka Celsentri neophodno je potvrditi postojanje isključivo CCR5-tropnog HIV-1 virusa (tj. da nisu prisutni CXCR4 ili dvostruko/mešani tropni virusi) primenom adekvatno validirane i osetljive metode detekcije na sveže uzetom uzorku krvi. U okviru kliničkih ispitivanja leka Celsentri korišćena je Monogram Trofile metoda (videti odeljke 4.4 i 5.1). Na osnovu podataka o prethodnom lečenju i analizom čuvanih uzoraka krvi nije moguće sa sigurnošću odrediti tropizam virusa.

Za sada nema podataka koji se odnose na ponovnu primenu leka Celsentri kod pacijenata kod kojih je trenutno detektabilan isključivo CCR5-tropni HIV-1 virus, a koji u anamnezi imaju podatak o neuspehu terapije lekom Celsentri (ili drugim CCR5 antagonistima) infekcije CXCR4 ili dvojno/mešano tropnog virusa. Nema podataka o prebacivanju virusološki suprimiranih pacijenata lečenih lekom druge grupe antiretrovirusnih lekova na lek Celsentri. Potrebno je razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Odrasle osobe

Preporučena doza leka Celsentri je 150 mg (u kombinaciji sa potentnim CYP3A inhibitorom sa potentnim CYP3A induktorom ili bez potentnog CYP3A induktora), 300 mg (bez potentnog CYP3A inhibitora ili induktora) ili 600 mg dva puta dnevno (u kombinaciji sa potentnim CYP3A induktorom bez potentnog CYP3A inhibitora) u zavisnosti od interakcija sa konkomitantnom antiretrovirusnom terapijom i ostalim lekovima (videti odeljak 4.5).

Preporučena doza leka Celsentri razlikuje se u zavisnosti od interakcije sa konkomitantnom antiretrovirusnom terapijom i drugim lekovima. Pogledajte pažljivo Tabelu 1 u odeljku 4.5 za informacije o odgovarajućoj dozi za odrasle.

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustva sa primenom leka kod pacijenata starijih od 65. godine života su ograničena (videti odeljak 5.2), stoga je potreban oprez prilikom primene leka Celsentri u navedenoj populaciji pacijenata.

Oštećenje funkcij bubrega

Kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <80mL/min kod kojih se takođe primenjuju snažni inhibitori CYP3A4, interval doziranja maraviroka treba podesiti na 150 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Primeri lekova/terapijskih režima koji ispoljavaju snažnu inhibitornu CYP3A4 aktivnost su:

• inhibitori proteaza pojačani ritonavirom (osim tipranavir/ritonavir),
• kobicistat,
• itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin i telitromicin,
• telaprevir i boceprevir.

Lek Celsentri je potrebno uz oprez primenjivati kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30mL/min) kod kojih se primenjuju snažni inhibitori CYP3A4 (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, stoga je potrebno uz oprez primenjivati lek Celsentri kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti i deca od 2 godine života, telesne mase najmanje 10 kg

Primena leka Celsentri kod adolescenata i dece od 2 godine života, telesne mase najmanje 10 kg nije indikovana, jer lek Celsentri u Republici Srbiji nije registrovan u obliku oralnog rastvora jačine 20 mg/mL, kao ni film tableta jačine 25 mg i 75 mg, farmaceutskih oblika i jačina, koji omogućavaju primenu i adekvatno doziranje u navedenoj populaciji.

Deca mlađa od 2 godine ili deca čija je telesna masa manja od 10 kg

Bezbednost i efikasnost primene leka Celsentri kod dece uzrasta do 2 godine ili kod dece čija je telesna masa manja od 10 kg nisu ustanovljene (videti odeljak 5.2). Ne postoje dostupni podaci.

Način primene Oralna primena.

Lek Celsentri može se uzimati nezavisno od obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta razmatranja

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim kontaktom, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju sprečavanja prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost maraviroka nije posebno ispitivana kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.

Prijavljeni su slučajevi hepatotoksičnosti i insuficijencije jetre, uzrokovani alergijskom reakcijom na maravirok. Dodatno, uočen je povećan broj hepatičnih neželjenih reakcija na maravirok u toku ispitivanja na već lečenim ispitanicima sa infekcijom HIV virusa, iako nije bilo ukupnog povećanja poremećaja rezultata testova hepatičke funkcije stepen 3/4 ACTG klasifikacije (videti odeljak 4.8). Hepatobilijarni poremećaji prijavljeni kod prethodno nelečenih pacijenata su bili povremeni i ravnomerno raspoređeni u okviru terapijskih grupa (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, može se javiti povećana učestalost poremećaja funkcije jetre u toku primene kombinovane antiretrovirusne terapije i stoga je potrebno pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtevima standardne prakse.

Neophodno je ozbiljno razmotriti prekid primene maraviroka kod bilo kog pacijenta kod koga dođe do pojave znakova ili simptoma akutnog hepatitisa, posebno ukoliko se sumnja na preosetljivost na lek ili u slučaju povećanja vrednosti hepatičkih transaminaza u kombinaciji sa osipom ili drugim sistemskim simtomima potencijalne preosetljivosti (npr. osipa praćenog svrabom, eozinofilije ili povećanog nivoa IgE).

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C (videti odeljak 5.1). Savetuje se oprez prilikom lečenja navedenih pacijenata. U slučaju istovremene primene

antivirusne terapije hepatitisa B i/ili C, molimo Vas da razmotrite odgovarajuće informacije o navedenim medicinskim lekovima.

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa smanjenom hepatičnom funkcijom, zbog čega je potrebno primenjivati maravirok uz oprez u navedenoj populaciji pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ozbiljne kožne reakcije i reakcije preosetljivosti

Kod pacijenata kod kojih je primenjen maravirok prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući ozbiljne događaje i događaje koji potencijalno ugrožavaju život, u najvećem broju slučajeva istovremeno sa primenom drugih lekova, čija je primena udružena sa navedenim reakcijama. Navedene reakcije uključivale su osip, povišenu telesnu temperaturu i ponekad organsku disfunkciju i hepatičnu insuficijenciju. Neophodno je odmah prekinuti sa primenom maraviroka i ostalih suspektnih lekova ukoliko se jave znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija ili reakcija preosetljivosti. Potrebno je pratiti klinički status pacijenta i relevantne biohemijske parametre i započeti primenu odgovarajuće simptomatske terapije.

Kardiovaskularna bezbednost

Podaci o primeni maraviroka kod pacijenata sa teškim oboljenjima kardiovaskularnog sistema su ograničeni, zbog čega je neophodan poseban oprez prilikom primene maraviroka u lečenju navedenih pacijenata. U okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja prethodno lečenih pacijenata događaji koronarne bolesti srca bili su češći kod pacijenata lečenih maravirokom u odnosu na placebo (11 slučajeva u toku 609 PY u odnosu na 0 slučajeva u toku 111 PY dodatnog praćenja). Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni navedeni događaji su se javljali sa srazmerno nižom učestalošću, kako u grupi lečenoj maravirokom, tako i u kontrolnoj grupi (efavirenz).

Posturalna hipotenzija

Prilikom primene maraviroka u dozama višim od preporučenih, u toku kliničkih ispitivanja na zdravim ispitanicima, učestalost simptomatske posturalne hipotenzije bila je veća u odnosu na placebo. Neophodan je oprez prilikom primene maraviroka kod pacijenata kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi za koje je poznato da snižavaju krvni pritisak. Maravirok je takođe potrebno primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, kao i kod pacijenata sa faktorima rizika za posturalnu hipotenziju ili posturalnom hipotenzijom u anamnezi. Pacijenti sa kardivaskularnim komorbiditetom se mogu nalaziti pod povećanim rizikom od kardiovaskularnih neželjenih reakcija iniciranih posturalnom hipotenzijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Može se javiti povećani rizik od posturalne hipotenzije kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom lečenih snažnim inhibitorima CYP3A ili inhibitorima proteaze (PI) pojačanog dejstva i maravirokom. Navedeni rizik je posledica potencijalnog porasta maksimalnih koncentracija maraviroka u slučaju istovremene primene maraviroka i snažnih inhibitora CYP3A ili inhibitora proteaze (PI) pojačanog dejstva.

Sindrom imunske rekonstitucije

Kod pacijenata inficiranim HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene CART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jiiroveci (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Sve simptome inflamacije je

potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest ili autoimunski hepatitis) u okviru imunske reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Tropizam

Maravirok je potrebno primenjivati kada je detektabilan isključivo CCR5-tropni HIV-1 virus (tj. kada nisu detektabilni CXCR4 ili dvojno/mešani tropni virus), primenom adekvatno validirane i osetljive metode detekcije (videti odeljke 4.1, 4.2 i 5.1). U okviru kliničkih ispitivanja maraviroka korišćen je Monogram Trofile test. Trenutno se procenjuju ostale metode ispitivanja fenotipa i genotipa. Na osnovu podataka o prethodnom lečenju i analizom čuvanih uzoraka krvi nije moguće sa sigurnošću proveriti tropizam virusa.

Kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom tokom vremena dolazi do izmene tropizma virusa. Stoga je potrebno započeti terapiju neposredno nakon utvrđivanja tropizma virusa.

Prethodna rezistencija na ostale grupe antiretrovirusnih lekova pokazala se sličnom kod prethodno neutvrđenog CXCR4 tropnog virusa manje virusne populacije, kao i kod CCR5 tropnog virusa.

Ne preporučuje se primena maraviroka kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, na osnovu rezultata kliničkog ispitivanja realizovanog u navedenoj populaciji (videti odeljak 5.1).

Prilagođavanje doze

Lekari treba da prilagode doze maraviroka, prilikom istovremene primene sa potentnim CYP3A4 inhibitorima i/ili induktorima, s obzirom na to da može doći do promene koncentracije i terapijskog dejstva maraviroka (videti odeljke 4.2 i 4.5). Takođe Vas molimo da proučite odgovarajuće Sažetke karakteristika lekova ostalih antiretrovirusnih lekova koji se koriste u kombinaciji.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su najčešće prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežanu pokretljivost.

Potencijalno dejstvo na imunitet

Antagonisti CCR5 mogu potencijalno uticati na slabljenje imunskog odgovora na pojedine infekcije. To je potrebno uzeti u obzir prilikom lečenja infekcije kao što je aktivna tuberkuloza ili invazivnih gljivičnih infekcija. Učestalost infekcija koje ukazuju na AIDS utvrđena tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja bila je slična u grupi u kojoj je primenjen maravirok i grupi u kojoj je primenjen placebo.

Soja-lecitin

Lek Celsentri sadrži ulje soje. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje ne koristiti ovaj lek.

Maravirok se metaboliše enzimima citohroma P450 CYP3A4 i CYP3A5. Istovremena primena maraviroka sa lekovima koji indukuju CYP3A4 može sniziti koncentracije maraviroka i umanjiti njegova terapijska dejstva. Istovremena primena maraviroka sa lekovima koji inhibiraju CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije maraviroka u plazmi. Preporučuje se prilagođavanje doze maraviroka kod istovremene primene sa potentnim inhibitorima i/ili induktorima CYP3A4. Dodatne informacije o istovremenoj primeni lekova navedene su u nastavku teksta (videti Tabelu 1).

Maravirok je supstrat za transportere P-glikoproteina i OATP1B1, ali efekat izloženosti maraviroku na ove transportere nije poznat.

Na osnovu in vitro i kliničkih podataka, potencijal maraviroka da utiče na farmakokinetiku lekova koji se istovremeno upotrebljavaju je nizak. In vitro ispitivanja pokazala su da maravirok u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira OATP1B1, MRP2 ili bilo koji od glavnih enzima P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Maravirok nije pokazao klinički značajano dejstvo na farmakokinetiku midazolama, oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela, ili na odnos 6β- hidroksikortizola/kortizola u urinu, ukazujući na nepostojanje inhibicije ili indukcije CYP3A4 u uslovima in vivo. Pri većoj izloženosti maraviroku ne može se isključiti potencijalna inhibicija CYP2D6.

Renalni klirens maraviroka iznosi približno 23% ukupnog klirensa maraviroka u slučaju kada maravirok nije istovremeno primenjen sa CYP3A4 inhibitorima. In vitro studije su pokazale da maravirok u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira ni jedan od većih transportera renalnog preuzimanja (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 i OCTN2). Dodatno, istovremena primena maraviroka sa tenofovirom (supstrat renalne eliminacije) i kotrimoksazolom (sadrži trimetoprim, inhibitor transporta katjona u bubrezima), nije pokazala uticaj na farmakokinetiku maraviroka. Dodatno, istovremena primena maraviroka sa lamivudinom/zidovudinom nije pokazala uticaj maraviroka na farmakokinetiku lamivudina ( primarno se eliminiše putem bubrega) ili zidovudina (ne metaboliše se preko P450 i eliminiše se putem bubrega). Maravirok inhibira P-glikoprotein u uslovima in vitro (IC50 iznosi 183 mikromola). Međutim, maravirok ne utiče značajno na farmakokinetiku digoksina u uslovima in vivo. Ne može se isključiti mogućnost da maravirok može povećati izloženost dabigatran eteksilatu, supstratu P-glikoproteina.

Tabela 1: Interakcije i preporuke doziranja kod odrasliha prilikom primene sa drugim lekovima

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi leka maravirok kod trudnica. Nije poznat uticaj leka maravirok na trudnoću. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri izloženosti visokim dozama. Primarno farmakološko dejstvo (afinitet za CCR5 receptore) je ograničeno kod ispitivanih vrsta (videti odeljak 5.3). Maravirok je potrebno primenjivati u trudnoći isključivo ukoliko očekivanakorist od primene leka opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se maravirok izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci ukazuju na ekstenzivno izlučivanje maraviroka u mleko životinja. Primarno farmakološko dejstvo (afinitet za CCR5 receptore) je ograničeno kod ispitivanih vrsta (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojčad.

Preporučuje se da majke inficirane HIV virusom ni pod kojim okolnostima ne doje svoje decu, kako bi se sprečila transmisija HIV infekcije.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu maraviroka na fertilnost ljudi. Kod pacova nisu ispoljena neželjena dejstva na fertilnost mužijaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Maravirok može imati umeren uticaj na sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba informisati o prijavljenim slučajevima vrtoglavice tokom upotrebe leka maravirok. Prilikom razmatranja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom, biciklom ili rukuje mašinama, treba imati u vidu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava leka maravirok.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Procena neželjenih dejstava u vezi sa primenom terapije se zasniva na zbirnim podacima dva klinička ispitivanja faze 2b/3 na prethodno lečenim odraslim pacijentima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) i jednog kliničkog ispitivanja na prethodno nelečenim pacijentima (MERIT) inficiranim CCR5-tropnim HIV-1 virusom (videti odeljak 4.4 i odeljak 5.1).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije zabeležene u toku ispitivanja faze 2b/3 bile su mučnina, dijareja, malaksalost i glavobolja. Navedene neželjene reakcije su bile česte (≥1/100 do <1/10)..

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasama organskih sistema (KOS) i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti simptoma. Učestalosti su definisane kao veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Neželjene reakcije i poremećaji rezultata laboratorijskih analiza koji su prikazani u daljem tekstu nisu prilagođeni izloženosti leku.

Tabela 2. Neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog perioda

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljene su reakcije preosetljivosti, odloženog tipa, koje se obično javljaju u okviru 2-6 nedelja od početka terapije i uključuju osip, groznicu, eozinofiliju i reakcije jetre (videti takođe odeljak 4.4). Reakcije na koži i reakcije jetre se mogu javiti kao pojedinačni događaji, ili u kombinaciji.

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost navedene pojave nije poznata (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi sinkope izazvane posturalnom hipotenzijom. Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Tabela 3. prikazuje patološka odstupanja 3-4 stepena (prema ACTG kriterijumima) sa učestalošću ≥1%, sa maksimalnim odstupanjem vrednosti laboratorijskih analiza, bez obzira na osnovne vrednosti.

Tabela 3. Patološka odstupanja 3-4 stepena (prema ACTG kriterijumima) sa učestalošću ≥1%, sa maksimalnim odstupanjem vrednosti laboratorijskih analiza, bez obzira na osnovne vrednosti u okviru kliničkih ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (zbirna analiza, do 48. nedelje)

GGN: gornja granica normale

OBT: optimalna osnovna terapija („Optimised Background Therapy“)

*Procenti zasnovani na ukupnom broju pacijenata kod kojih je ispitivan svaki od laboratorijskih parametara.

Klinička ispitivanja MOTIVATE su bila produžena preko 96. nedelje, sa produženjem faze opservacije na 5 godina, u cilju procene dugoročne bezbednosti primene maraviroka. Dugoročna bezbednost/izabrani ciljevi ispitivanja (engl. Long Term Safety/Selected Endpoints, LTS/SE) uključivali su smrt, događaje koji ukazuju na AIDS, insuficijenciju jetre, infarkt miokarda/srčanu ishemiju, malignitete, rabdomiolizu i druge ozbiljne infektivne događaje koji se javljaju pri primeni maraviroka. Učestalost navedenih izabranih ishoda kod ispitanika kojima je primenjen maravirok u okviru navedene faze opservacije bila je u skladu sa učestalošću uočenom u ranijim vremenskim odrednicama u toku kliničkih ispitivanja.

Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, učestalost laboratorijskih patoloških odstupanja 3-4 stepena (prema ACTG kriterijumima) bila je slična u terapijskim grupama ispitanika lečenih maravirokom i efavirenzom.

Pedijatrijska populacija

Profil neželjenih dejstava kod pedijatrijskih pacijenata se zasniva na bezbednosnim podacima prikupljenim u 48 nedeljnom ispitivanju A4001031 u okviru kog je 103 inficiranih HIV-1 virusom, prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 2 do 18 godina primalo maravirok dva puta dnevno uz optimizovanu pomoćnu terapiju (OBT – optimised background therapy). Uopšteno, bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu uočenom u kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Najviša primenjena doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Neželjeno dejstvo ograničeno primenjenom dozom bilo je posturalna hipotenzija.

Kod pasa i majmuna je uočeno produženje QT intervala pri koncentracijama u plazmi koje su 6 i 12 puta, respektivno više od očekivanih koncentracija kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze od 300 mg dva puta dnevno. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze 3, u kojima je primenjivana preporučena doza maraviroka kao i u specifičnim farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima je ispitivan eventualni potencijal maraviroka da uzrokuje produženje QT intervala, nije uočeno klinički značajno produženje QT intervala u odnosu na pacijente kojima je primenjen placebo + OBT.

Terapija u slučaju predoziranja

Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja maravirokom. Predoziranje se leči primenom opštih suportivnih mera, koje uključuju postavljanje pacijenta u ležeći položaj, pažljivo praćenje vitalnih znakova, merenje krvnog pritiska i EKG.

Ukoliko je indikovano, eliminacija neresorbovanog aktivnog maraviroka iz organizma se može realizovati povraćanjem ili gastričkom lavažom. Primena aktivnog uglja takođe može pomoći u eliminaciji neresorbovane aktivne supstance. S obzirom na to da se maravirok vezuje za proteine plazme u umerenom stepenu, dijaliza može biti od koristi u njegovoj eliminaciji. Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, ostali antivirusni lekovi

ATC šifra: J05AX09

Mehanizam dejstva

Maravirok spada u grupu lekova koja se naziva CCR5 antagonisti. Maravirok se selektivno vezuje za humani hemokinski receptor CCR5, sprečavajući ulazak CCR5-tropnog HIV-1 virusa u ćeliju.

Antivirusna aktivnost in vitro

Maravirok ne deluje antivirusno in vitro na viruse koji mogu da koriste CXCR4 kao ko-receptore svog ulaska (dvostruko-tropni ili CXCR4-tropni virusi, u daljem tekstu zbirno nazvani „CXCR4-koristeći“ virusi). Prilagođena vrednost EC90 u serumu kod 43 primarna HIV-1 klinička izolata iznosila je 0,57 (0,06-10,7) nanograma/mL bez značajnih promena između različitih testiranih podtipova. Antivirusna aktivnost maraviroka protiv HIV-2 nije procenjivana. Za detaljnije informacije molimo Vas pogledajte odeljak u vezi sa farmakološkim podacima Evropskog javnog izveštaja o proceni dokumentacije leka Celsentri (CELSENTRI European Public Assessment Report – EPAR) na internet stranici Evropske agencije za lekove (EMA).

Prilikom primene sa drugim antiretrovirusnim lekovima u kulturi ćelija, kombinacija maraviroka nije bila antagonistička sa različitim NRTI, NNRTI, inhibitorima proteaze niti sa inhibitorima fuzije HIV virusa, enfuvirtidom.

Virusna rezistencija

Virusna rezistencija maraviroka može se razviti na dva načina: porastom broja kopija već postojećeg virusa, koji može da koristi CXCR4 kao svoj ko-receptor ulaska (CXCR-4 –koristeći virus) ili selekcijom virusa koji nastavlja da koristi samo CCR5 vezan za lek (CCR5-tropni virus).

In vitro

Varijante HIV-1 virusa sa smanjenom osetljivošću na maravirok selektovane se in vitro, nakon serijskih pasaža dva CCR5-tropna virusa (0 laboratorijskih sojeva, dva klinička izolata). Maravirok-rezistentni virusi ostali su CCR5-tropni i nije bilo konverzije iz CCR5-tropnog u CXCR-4 –koristeći virus.

Fenotipska rezistencija

Krive koncentracija-odgovor za viruse rezistentne na maravirok fenotipski su karakterizovane krivama koje nisu postigle 100% inhibicije u analizama pri čemu su se koristila serijska razblaženja maraviroka (<100% maksimalnog procenta inhibicije (MPI)). Konvencionalna IC50/IC90 promena odnosa nije bila koristan parametar za merenje fenotipske rezistencije, pošto su te vrednosti nekad ostale nepromenjene uprkos značajno smanjenoj osetljivosti.

Genotipska rezistencija

Primećeno je da se mutacije akumuliraju u gp120 glikoproteinu omotača (virusni protein koji se vezuje za CCR5 koreceptor). Pozicija ovih mutacija nije bila konzistentna između različitih izolata. Otuda, relevantnost tih mutacija u pogledu osetljivosti drugih virusa na maravirok nije poznata.

Ukrštena rezistencija in vitro

HIV-1 klinički izolati rezistentni na NRTI, NNRTI, PI i enfuvirtid bili su osetljivi na maravirok u kulturi ćelija. Virusi rezistentni na maravirok koji su se pojavili in vitro ostali su osetljivi na inhibitor fuzije enfuvirtid i inhibitor proteaze (PI) sakvinavir.

In vivo

Prethodno lečeni odrasli pacijenti

U pivotalnim studijama (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2), kod 7,6% pacijenata došlo je do promene rezultata tropizma iz CCR5-tropnog u CXCR4-tropni ili dvostruko/mešovito-tropni između prvog pregleda i početka studije (period od 4 - 6 nedelja).

Neuspeh terapije kod virusa koji koriste CXCR4

Virusi koji koriste CXCR4 detektovani su kod neuspeha terapije kod približno 60% ispitanika kod kojih je lečenje maravirokom bilo neuspešno, u poređenju sa 6% ispitanika kod kojih je došlo do neuspeha terapija iz grupe koja je primala kombinaciju placebo + OBT. Kako bi se ispitalo verovatno poreklo virusa koji koriste CXCR4, nastalih tokom terapije, sprovedena je detaljna klonska analiza virusa od 20 reprezentativnih ispitanika (16 ispitanika iz grupe koje su dobijali maravirok i 4 ispitanika iz grupe koja je dobijala placebo + OBT) kod kojih su virusi koji koriste CXCR4 detektovan kod neuspeha lečenja. Iz analize se može zaključiti da je verovatnije da virusi koji koriste CXCR4 potiču iz već ranije postojećeg rezervoara virusi koji koriste CXCR4, koji nije otkriven na početku ispitivanja, pre nego od mutacija CCR5-tropnih virusa prisutnih na početku ispitivanja. Analiza tropizma nakon neuspeha terapije maravirokom, s prisutnim virusi koji koriste CXCR4 kod pacijenta sa CCR5 virusom na početku lečenja, pokazala je da se populacija virusa vratila ponovo na CCR5-tropizam kod 33 od 36 pacijenata tokom perioda praćenja dužeg od 35 dana.

Na osnovu dostupnih podataka, izgleda da je način razvoja rezistencije na druge antiretrovirusne lekove u slučaju neuspeha terapije kod virusi koji koriste CXCR4 , sličan onom kod CCR5-tropne populacije na početku lečenja. Stoga, prilikom odabira terapijskog režima, treba pretpostaviti da se kod virusa koji formiraju deo prethodno nedetektovane populacije virusa koji koriste CXCR4 (tj. manja populacija virusa) nalazi isti obrazac razvoja rezistencije kao kod CCR5-tropnih virusa.

Neuspeh terapije kod CCR5-tropnih virusa

Fenotipska rezistencija

Kod pacijenata sa CCR5-tropnim virusom u trenutku neuspeha terapije maravirokom, 22 od 58 pacijenata imalo je virus sa smanjenom osetljivošću na maravirok. Kod preostalih 36 pacijenta, nije bilo dokaza o postojanju virusa sa smanjenom osetljivošću kako je identifikovano u eksplorativnim virusološkim analizama kod reprezentativne grupe. Tu grupu su karakterisali parametri koji su u korelaciji sa niskim stepenom komplianse (niski i varijabilni nivoi leka i često izračunati visok stepen rezidualne osetljivosti na OBT). Kod pacijenata sa samo CCR5-tropnim -virusom, koji nisu odgovorili na terapiju, maravirok se može i pored toga smatrati aktivnim ukoliko maksimalni procenat inhibicije (MPI) ima vrednost ≥95% (PhenoSense Entry metoda). Rezidualna aktivnost in vivo za viruse sa MPI-vrednošću <95% nije utvrđena.

Genotipska rezistencija

Relativno mali broj pacijenata na terapijskom režimu koji je sadržao maravirok, doživeo je terapijski neuspeh, zbog fenotipske rezistencije (tj. sposobnosti virusa da koriste CCR5 vezan za lek pri MPI<95%). Do danas, nisu identifikovane karakteristične mutacije. Do sada utvrđene gp120 supstitucije aminokiselina zavise od konteksta i inherentno su nepredvidive u pogledu osetljivosti na maravirok.

Prethodno lečena pedijatrijska populacija

U okviru ispitivanja u trajanju od 48 nedelja (N=103), kod 5/23 (22%) ispitanika sa virusološkim neuspehom detektovan je virus koji nije CCR5-tropni. Jedan naknadni ispitanik imao je CCR5-tropni virus smanjene osetljivosti na maravirok kod virusološkog neuspeha, iako se navedeno nije zadržalo do kraja lečenja. Generalno, izgleda da su pacijenti sa virusološkim neuspehom imali nisku komplijansu, bilo da se radi o maraviroku ili o osnovnoj terapiji njihovih režima. Uopšteno, uočeni mehanizmi rezistencije u prethodno lečenoj pedijatrijskoj populaciji slični su mehanizmima rezistencije primećenim kod odraslih.

Klinički rezultati

Ispitivanja kod odraslih prethodno lečenih pacijenata zaraženih CCR5-tropnim virusom

Klinička efikasnost maraviroka (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima) na nivou HIV RNK u plazmi i broj CD4+ ćelija ispitivana je u dve pivotalne, randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične studije (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076) kod pacijenata inficiranih CCR5-tropnim HIV-1 virusom, što je utvrđeno Monogram Trofile testom.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za ova ispitivanja prethodno su bili lečeni lekovima iz najmanje 3 klase antiretrovirusnih lekova: ≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 PI, i/ili enfurvirtid ili imaju dokumentovanu rezistenciju na najmanje jedan lek iz svake klase. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:2:1 u grupe: maravirok 300 mg (ekvivalentna doza) jednom dnevno, dva puta dnevno ili placebo, u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom koji čini 3 do 6 antiretrovirusnih lekova (izuzev ritonavira u niskoj dozi). Optimizovana osnovna terapija (OBT) odabrana je na osnovu prethodne terapijske anamneze ispitanika i polaznih genotipskih i fenotipskih ispitivanja rezistencije virusa.

Tabela 4: Demografske karakteristike i nalazi pacijenata na početku ispitivanja (objedinjeni podaci iz MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 ispitivanja)

1 Na osnovu GeneSeq testa rezistencije

Kako je mali broj pacijenata koji ne pripadaju beloj rasi bio uključen u ova pivotalna klinička ispitivanja, podaci za te populacije pacijenata su vrlo ograničeni.

Srednja vrednost porasta broja CD4+ ćelija u odnosu na polazne vrednosti kod pacijenata sa neuspehom terapije, kod kojih je došlo do promene tropizma virusa u dvostruko/mešovito tropni ili CXCR4, veća je u grupi koja je primala maravirok 300 mg dva puta dnevno + OBT (+56 ćelija/mm3) u odnosu na grupu koja je primala placebo + OBT (+13,8 ćelija/mm3) nezavisno od tropizma.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti u 48. nedelji (objedinjeni podaci iz studija MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

1p-vrednosti < 0,0001

2Za sve parametre praćenja efikasnosti interval poverenja iznosio je 95%, izuzev za „Srednja promena HIV-1 RNK u odnosu na polaznu vrednost“, gde je interval poverenja iznosio 97,5%

U retrospektivnoj analizi MOTIVATE studija, u kojoj je korišćen osetljiviji test za određivanje tropizma (Trofile ES), stopa odgovora (<50 kopija/mL u 48. nedelji) pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja otkriven samo CCR5-tropni virus iznosila je 48,2% kod pacijenata lečenih kombinacijom maravirokom + OBT (n=328) i 16,3% kod onih koji su primali placebo + OBT (n=178).

Maravirok u dozi od 300 mg primenjen dva puta dnevno + OBT bio je superioran u poređenju sa placebom + OBT u svim podgrupama analiziranih pacijenata (videti Tabelu 6). Ishod lečenja kod pacijenata sa veoma malim brojem CD4+ ćelija na početku ispitivanja (tj. <50 ćelija/mikrolitru) bio je lošiji. Ova podgrupa imala je više prognostičkih nepovoljnih parametara, kao što su veoma izražena rezistencija i visoko virusno opterećenje na početku. Uprkos tome, utvrđena je značajna korist od terapije maravirokom u poređenju sa grupom koja je primala placebo + OBT (videti Tabelu 6).

Tabela 6. Udeo pacijenata u određenim podgrupama kod kojih je postignuto <50 kopija/mL u 48. nedelji (objedinjeni podaci iz studija MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

1Na osnovu GSS.

Ispitivanja na prethodno lečenim odraslim pacijentima inficiranih virusima koji nisu CCR5-tropni: Ispitivanje A4001029 bilo je eksplorativno ispitivanje kod pacijenata inficiranih dvostrukim/mešovitim ili CXCR4 tropnim HIV-1 virusom, sličnog dizajna kao studije MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Kod ovih pacijenata upotreba maraviroka nije bila povezana sa značajnim smanjenjem HIV 1 RNK u poređenju sa placebo grupom i nisu zabeleženi negativan uticaj na broj CD4+ ćelija.

Ispitivanja na prethodno nelečenim odraslim pacijentima zaraženim CCR5-tropnim virusom

Randomizovana, dvostruko - slepa studija (MERIT) ispitivala je primenu maraviroka sa kombinacijom zidovudin/lamivudin u poređenju sa kombinacijom efavirenz + zidovudin/lamivudin (n=721, 1:1). Nakon 48 nedelja terapije, maravirok nije pokazao neinferiornost u odnosu na efavirenz za parametar praćenja HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (65,3 maravirok grupa prema 69,3 % efavirenz grupa, donja granica poverenja - 11,9%). Više je pacijenata na terapiji maravirokom prekinulo je terapiju zbog izostanka efikasnosti (43 prema 15), a među pacijentima kod kojih je izostala efikasnost, veći je broj onih koji su stekli rezistenciju na NRTI (uglavnom na lamivudin) u grupi koja je primala maravirok. Manje pacijenata prekinulo je terapiju maravirokom zbog neželjenih događaja (15 prema 49).

Ispitivanja kod pacijenata sa udruženom infekcijom HIV virusa i virusa hepatitisa B i/ili C

U okviru multicentričnog, randomizovanog, dvostruko - slepog, placebo - kontrolisanog kliničkog ispitivanja proučavana je bezbednost za jetru prilikom primene maraviroka u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod ispitanika inficiranih CCR5-tropnim HIV-1 virusom, kod kojih je vrednost HIV RNK <50 kopija/mL, a koji su takođe inficirani virusom hepatitisa B i/ili C. Sedamdeset ispitanika (Child-Pugh klasa

A, n=64; Child-Pugh klasa B, n=6) je randomizovano u grupu koja je primala maravirok, a 67 ispitanika (Child-Pugh klasa A, n=59; Child-Pugh klasa B, n=8) u grupu koja je primala placebo.

Primarni cilj je bio procena incidence odstupanja vrednosti ALT stepena 3 i 4 (> 5x od gornje granice normale (engl. upper limit of normal, ULN), ako je početna vrednost ALT ≤ ULN; ili > 3,5x početna vrednost, ako je početna vrednost ALT > ULN) u 48. nedelji. Po jedan ispitanik iz obe grupe dostigao je, do

48. nedelje, vrednosti navedene kao kriterijum za praćenje primarnih parametara (u 8. nedelji u placebo grupi i u 36. nedelji u grupi lečenoj maravirokom).

Ispitivanja na prethodno lečenim pedijatrijskim pacijentima inficiranim CCR5-tropnim virusom

Ispitivanje A4001031 predstavlja otvoreno, multicentrično ispitivanje na pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 2 do 18 godina) zaraženim CCR5-tropnim HIV-1 virusom, što je utvrđeno Trofile testom pojačane osetljivosti. Ispitanici su pri skriningu morali da imaju vrednost HIV-1 RNK veću od 1000 kopija po mL.

Svi ispitanici (n=103) su primali maravirok dva puta dnevno i OBT. Doza maraviroka je određena na osnovu površine tela i prilagodjavala se u zavisnosti od toga da li je ispitanik primenjivao potentni CYP3A inhibitor i/ili induktor.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa uspešno utvrđenim tropizmom, dvostruko mešoviti/CXCR4-tropni virus detektovan je kod oko 40% ispitivanih uzoraka tokom skrininga (30% (8/27) kod ispitanika uzrasta 2-6 godina, 38% (31/81) kod ispitanika uzrasta 6-12 godina i 46% (41/90) kod ispitanika uzrasta 12-18 godina), što ukazuje na važnost određivanja tropizma i u pedijatrijskoj populaciji.

Pedeset dva procenta ispitivane populacije bilo je ženskog pola i 69% crne rase, dok je srednja vrednost starosti iznosila 10 godina (opseg od 2 do 17 godina). Na početku ispitivanja srednja vrednost HIV-1 RNK u plazmi iznosila je 4,3 log10 kopija/mL (opsega od 2,4 do 6,2 log10 kopija po mL), srednja vrednost broja CD4+ ćelija iznosila je 551 ćeliju/mm3 (opsega od 1 do 1654 ćelija/mm3) i srednji procenat CD4+ je iznosio 21% (rang od 0% do 42%).

Prema analizi u kojoj su ispitanici za koje su nedostajali podaci, ispitanici koji su prešli na drugu terapiju i ispitanici koji su prekinuli lečenje, svrstani u kategoriju neuspešnog lečenja, u 48. nedelji je 48% ispitanika lečenih maravirokom i OBT-om postiglo vrednost HIV1-RNK u plazmi manju od 48 kopija/mL i 65 % ispitanika postiglo je vrednost HIV1-RNK u plazmi manju od 400 kopija/mL. Srednja vrednost porasta broja (procenta) CD4+ ćelija od početka ispitivanja do 48. nedelje je iznosila 247 ćelija/mm3 (5%)

Resorpcija

Resorpcija maraviroka je varijabilna sa višestrukim pikovima. Medijana maksimalne koncentracije maraviroka u plazmi se postižu nakon 2 sata (raspon 0,5-4 sata) nakon pojedinačne oralne doze komercijalne tablete od 300 mg primenjene kod zdravih dobrovoljaca. Farmakokinetika oralno primenjenog maraviroka nije dozno proporcionalna u okviru raspona doziranja. Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg iznosi 23%, a pretpostavlja se da kod doze od 300 mg iznosi 33%. Maravirok je supstrat za efluks transporter P- glikoprotein.

Istovremena primena tablete od 300 mg sa doručkom koji sadrži veliki procenat masti dovela je do smanjenja vrednosti Cmax i PIK-a za 33% i istovremena primena 75 mg oralnog rastvora sa doručkom koji sadrži veliki procenat masti dovela je do smanjenja vrednosti PIK-a za 73%, kod zdravih dobrovoljaca. Ispitivanja sa tabletama pokazala su na smanjeni uticaj hrane pri većim dozama.

Nije bilo ograničenja u ishrani u ispitivanjima na odraslim osobama (u kojima su se primenjivale tablete) ili u ispitivanjima sprovedenim u pedijatrijskoj populaciji (pri čemu su se primenjivale ili tablete ili oralni rastvor). Rezultati ispitivanja nisu pokazali uticaj na bezbednost i efikasnost u zavisnosti od toga da li se lek primenjivao nakon obroka ili natašte. Stoga se maravirok tablete ili oralni rastvor mogu uzimati sa hranom ili bez hrane u preporučenim dozama kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 2 godine i starije, telesne mase najmanje 10kg (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Maravirok se vezuje (oko 76%) za humane proteine plazme, i pokazuje umeren afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Volumen distribucije maraviroka iznosi oko 194L.

Biotransformacija

Ispitivanja na ljudima i in vitro ispitivanja na humanim mirozomima jetre i eksprimiranim enzimima pokazala su da se maravirok pretežno metaboliše od strane citohrom P450 sistema u metabolite koji su u osnovi neaktivni protiv HIV-1. In vitro ispitivanja ukazuju da je CYP3A4 glavni enzim odgovoran za metabolizam maraviroka. In vitro ispitivanja takođe ukazuju da polimorfni enzimi CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 ne doprinose značajno metabolizmu maraviroka.

Maravirok je glavna komponenta u cirkulaciji (oko 42% radioaktivnosti) nakon pojedinačne oralne doze od 300 mg. Najznačajniji metabolit u cirkulaciji kod ljudi je sekundarni amin (oko 22% radioaktivnosti) koji nastaje N-dealkilacijom. Ovaj polarni metabolit nema značajnu farmakološku aktivnost. Ostali metaboliti su proizvodi oksidacije i čine samo mali deo radiokativnosti u plazmi.

Eliminacija

Ispitivanje balansa mase/ekskrecije (engl. mass balance/excretion study) sprovedeno je uz primenu pojedinačne doze od 300 mg maraviroka obeležene pomoću 14C-radioaktivnog izotopa. Oko 20% radioaktivnosti izmereno je u urinu, a 76% u fecesu tokom 168 sati. Maravirok je bio glavna komponenta prisutna u urinu (u proseku 8% doze) i fecesu (u proseku 25% doze). Ostatak je ekskretovan u vidu metabolita. Nakon intravenske primene (30 mg), poluvreme eliminacije maraviroka iznosio je 13,2 sata, 22% doze je ekskretovano nepromenjeno urinom, a vrednost ukupnog klirensa iznosila je 44,0 L/h, dok je vrednost renalnog klirensa iznosila 10,17 L/h.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika maraviroka intenzivno je ispitivana kod 50 prethodno lečenih, CCR5-tropnih, HIV-1 zaraženih pacijenata, uzrasta od 2 do 18 godina (telesne mase od 10.0 do 57.6 kg), tokom faze određivanja doze u okviru kliničkog ispitivanja A4001031. U danima kada je intenzivno procenjivana farmakokinetika, doze su primenjivane sa hranom i optimizovane u cilju postizanja prosečne koncentracije u okviru intervala doziranja (Cavg) veće od 100 nanograma/mL; inače se maravirok primenjivao nezavisno od unosa hrane. Početna doza maraviroka se određivala pomoću doze za odrasle, na osnovu površine tela (engl. body surface area- BSA) od 1,73 m2 , prema odgovarajućim kategorijama telesne površine za decu i adolescente. Dodatno, doziranje se određivalo i u zavisnosti od toga da li pacijenti primaju potentne CYP3A inhibitore (38/50), potentne CYP3A induktore (2/50), ili istovremeno primenjuju druge lekove koji nisu ni potentni CYP3A inhibitori ni potentni CYP3A induktori (10/50) kao deo OBT. Kod svih ispitanika, uključujući i dodatnih 47 ispitanika koji su primali potentne CYP3A inhibitore, a nisu učestvovali u fazi određivanja doze, farmakokinetika je ispitivana povremenim uzimanjem uzoraka (engl. sparse pharmacokinetics). Uticaj

potentnih CYP3A inhibitora i/ili induktora na farmakokinetičke parametre maraviroka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan uticaju uočenom kod odraslih pacijenata.

Kategorije zasnovane na telesnoj površini (m2) prevedene su u kategorije prema telesnoj masi (kg) kako bi se olakšalo doziranje i smanjile greške pri doziranju (videti odeljak 4.2). Primenom doza utvrđenih na osnovu telesne mase (kg) kod HIV-1 inficirane dece i adolescenata koji su prethodno lečeni postiže se sličan stepen izloženosti maraviroku uočen kod prethodno lečenih odraslih pacijenata koji su primali preporučenu dozu uz konkomitantnu terapiju. Nije utvrđena farmakokinetika maraviroka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine (videti odeljak 4.2).

Starije osobe

Sprovedene su populacione analize ispitivanja faze 1/2a i faze 3 (16-65 godina starosti) pri čemu nije primećen uticaj godina (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je studija koja je upoređivala farmakokinetiku pojedinačne doze od 300 mg maraviroka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr<30mL/min, n=6) i terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=6). Geometrijske srednje vrednosti PIKinf (CV%) maraviroka bile su sledeće: zdravi dobrovoljci (normalna funkcija bubrega) 1348,4 nanogram·h/mL (61%); teška oštećenja funkcije bubrega 4367,7 nanogramg·h/mL (52%); terminalni stadijum oštećenja funkcije bubrega (doziranje nakon dijalize) 2677,4 nanogram·h/mL (40%); i terminalni stadijum oštećenja funkcije bubrega (doziranje pre dijalize) 2805,5 nanogram·h/mL (45%). Vrednosti C max (CV%) bile su 335,6 nanogram/mL (87%) kod zdravih dobrovoljaca (normalna funkcija bubrega); 801,2 nanogram/mL (56%) kod teškog oštećenja funkcije bubrega; 576,7 nanogram/mL (51%) kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (doziranje nakon dijalize) i 478,5 nanogram/mL (38%) kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (doziranje pre dijalize). Dijaliza je imala minimalan efekat na izloženost leku pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega. Izloženost pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrga i terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega bila je u opsegu zabeleženom u studiji pojedinačne doze maraviroka od 300 mg kod zdravih dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega. Stoga, primena maraviroka bez potentnih CYP3A4 inhibitora kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ne zahteva podešavanje doze (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Dodatno, sprovedena je studija koja je upoređivala farmakokinetiku višestruke doze maraviroka uz kombinaciju sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva puta dnevno (potentni CYP3A4 inhibitor) tokom 7 dana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr>50 i 80 mL/min, n=6) i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr30 i 50 mL/min, n=6) u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=6). Ispitanici su primali 150 mg maraviroka sa različitom učestalošću doziranja (zdravi dobrovoljci – na svakih 12 sati; ispitanici sa blagim oštećenjem funkcije bubrega – na svaka 24 sata; ispitanici sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega – svakih 48 sati). Prosečna koncentracija (Cavg) maraviroka tokom 24h bila je 445,1 nanograma/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, 338,3 nanograma/mL kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 223,7 nanograma/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Cavg maraviroka u periodu 24h - 48h kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega bila je niska (Cavg: 32,8 nanograma/mL). Zbog toga, primena maraviroka u intervalima dužim od 24h kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega može rezultirati nedovoljnom izloženošću u periodu između 24-48 h.

Prilagođavanje doze je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji primaju lek maravirok sa potentnim CYP3A4 inhibitorima (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Maravirok se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Sprovedeno je ispitivanje koje je poredilo farmakokinetiku pojedinačne doze maraviroka od 300 mg kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A, n=8) i umerenim (Child-Pugh klasa B, n=8) oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima (n=8). Geometrijski srednji odnosi Cmax i ukupne sistemske izloženosti PIKlast bili su 11% odnosno 25% viši kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 32% i 46% viši kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Efekti umerenog oštećenja funkcije jetre mogu biti potcenjeni usled ograničenih podataka kod pacijenata sa smanjenim metaboličkim kapacitetom i povećanim renalnim klirensom kod tih pacijenata. Stoga se ovi rezultati moraju tumačiti sa oprezom. Farmakokinetika maraviroka nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Rasa

Između belaca, crnaca i azijatskih ispitanika nije primećena relevantna razlika. Farmakokinetika nije procenjivana kod predstavnika drugih rasa.

Pol

Nisu primećene značajne razlike u farmakokinetici. Farmakogenomika

Farmakokinetika maraviroka zavisi od aktivnosti i nivoa ekspresije enzima CYP3A5, na šta može uticati genetička varijabilnost. Pokazalo se da je izloženost maraviroku manja kod ispitanika sa funkcionalnim CYP3A5 (CYP3A5*1 alelom), u poređenju sa ispitanicima koji imaju smanjenu funkciju enzima CYP3A5 (na primer CYP3A5*3, CYP3A5*6 i CYP3A5*7). Učestalost CYP3A5 alela zavisi od rase: većina pripadnika bele rase (~90%) su slabi metabolizatori substrata za enzim CYP3A5 (tj. subjekti bez kopije funkcionalnog alela enzima CYP3A5), dok je približno 40% Afroamerikanaca i 70% ispitanika poreklom iz sub-saharske Afrike predstavlja ekstenzivne metabolizatore (tj. subjekti sa dve kopije funkcionalnih alela enzima CYP3A5).

U kliničkom ispitivanju faze 1, sprovedenom na zdravim ispitanicima koji su uzimali 300 mg maraviroka dva puta dnevno, pripadnici crne rase sa genotipom enzima CYP3A5 koji ukazuje na ekstenzivni metabolizam maraviroka (2 CYP3A5*1 alela; n=12) imali su 37% i 26% niže vrednosti PIK-a, u poređenju sa ispitanicima crne (n=11) i bele rase (n=12) sa genotipom enzima CYP3A5 koji ukazuje na slab metabolizam maraviroka (bez CYP3A5*1 alela). Razlika u izloženosti maraviroku između ekstenzivnih i slabih metabolizera enzima CYP3A5, smanjena je kada je maravirok bio primenjivan zajedno sa snažnim inhibitorom enzima CYP3A: ekstenzivni metabolizeri (n=12) imali su 17% niže vrednosti PIK-a u poređenju sa slabim metabolizerima enzma CYP3A5 (n=11), kod primene doze maraviroka od 150 mg jednom dnevno uz kombinaciju darunavir/kobicistat (800/150 mg).

Svi ispitanici u studiji faze 1 su postigli koncentracije Cavg koje su približne onima u kojima je maravirok pokazao maksimalnu antivirusnu efikasnost (75 nanograma/mL) u studiji faze 3 kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni (MERIT). Tako da, iako postoje razlike u prevalenci CYP3A5 genotipa kod različitih rasa, efekat CYP3A5 genotipa na izloženost maraviroku se ne smatra klinički značajnim i nije potrebno prilagođavanje doze maraviroka u zavisnosti od CYP3A5 genotipa ili rase.

Primarna farmakološka aktivnost (afinitet za CCR5 receptor) je prisutna kod majmuna (100% zauzimanja receptora) i ograničena kod miša, pacova, kunića i pasa. Kod miševa i ljudi kod kojih postoji nedostatak CCR5 receptora usled genetske delecije nisu primećene značajne štetne posledice.

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da maravirok ima potencijal za povećanje QTc intervala pri supraterapijskim dozama, bez podataka o nastanku aritmija.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod pacova identifikovala su jetru kao primarni ciljni organ toksičnosti (povećane vrednosti transaminaza, hiperplazija žučnih puteva i nekroza).

Kancerogeni potencijal maraviroka je ispitivan u šestomesečnom ispitivanju na transgenim miševima i u ispitivanju na pacovima tokom 24 meseca. Kod miševa nije ustanovljen statistički značajan porast incidence tumora pri sistemskoj izloženosti od 7 do 39 puta većoj od izloženosti kod ljudi (merenje PIK 0-24h slobodne frakcije leka) pri dozi od 300 mg dva puta dnevno. Kod pacova je primena maraviroka pri 21 put većoj sistemskoj izloženosti od one očekivane kod ljudi dovela do stvaranja tiroidnih adenoma povezanih sa adaptivnim promenama na jetri. Smatra se da su ovi nalazi od male važnosti za primenu kod ljudi. Uz to, holangiokarcinomi (2/60 mužjaka pri dozi od 900 mg/kg) i holangiomi (1/60 ženki pri dozi od 500 mg/kg) zabeleženi su u ispitivanju na pacovima pri sistemskoj izloženosti najmanje 15 puta većoj od očekivane izloženosti slobodne frakcije leka kod ljudi.

Maravirok nije pokazao mutageno niti genotoksično dejstvo u nizu in vitro i in vivo analiza koje su uključivale testove reverznih mutacija na bakterijama, testove za detekciju hromozomskih aberacija u humanim limfocitima i mikronukleusu koštane srži miša.

Maravirok nije negativno uticao na sposobnost parenja niti plodnost mužjaka i ženki pacova, i nije uticao na spermu mužjaka pacova tretitanih dozom do 1000 mg/kg. Izloženost ovom nivou doze odgovarala je 39 puta većoj izloženosti od procenjene PIK slobodne frakcije leka nakon terapijske doze od 300 mg dva puta dnevno.

Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja sprovedena su na pacovima i kunićima pri dozama do 39 i 34 puta većim od procenjene PIK slobodne frakcije leka nakon primene terapijske doze od 300 mg dva puta dnevno. Kod kunića je 7 fetusa imalo spoljašnje anomalije pri maternalno toksičnim dozama, a 1 fetus je imao iste anomalije pri srednjoj dozi od 75 mg/kg.

Ispitivanja pre- i post-natalnog razvoja su sprovedena na pacovima pri dozama do 27 puta većim od procenjenih PIK vrednosti slobodne frakcije za terapijsku dozu od 300 mg dva puta dnevno. Kod mužjaka izloženim visokim dozama uočenp je blago povećanje motorne aktivnosti, kako tokom perioda prestanka dojenja, tako i kasnije u odraslom dobu, dok na ženkama nisu uočene promene. Maternalna primena maraviroka nije uticala na ostale razvojne parametre ovog okota, uključujući plodnost i reproduktivno ponašanje.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-skrobglikolat; magnezijum-stearat.

Film:

Opadry II Blue (85G20583):

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogol 3350;

talk

soja-lecitin;

boja indigo karmin aluminijum lak (E132).

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Celsentri, 150 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje leka je polivinil hlorid (PVC) blister sa zaštitom za decu u obliku aluminijum/polietilen tereftalat (PET) zaštitne folije. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta jačine 150 mg i Uputstvo za lek.

Celsentri, 300 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje leka je polivinil hlorid (PVC) blister sa zaštitom za decu u obliku aluminijum/polietilen tereftalat (PET) zaštitne folije. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta jačine 300 mg i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Leka Celsentri sadrži aktivnu supstancu maravirok. Ova aktivna supstanca pripada grupi lekova poznatih kao antagonisti CCR5. Lek Celsentri deluje tako što blokira receptor CCR5, koji virus HIV-a koristi da bi ušao u krvne ćelije i zarazio ih.

Lek Celsentri je antiretrovirusni lek koji se koristi u terapiji infekcije izazvane HIV-1 virusom (Virus Humane Imunodeficijencije tip-1) kod odraslih.

Lek Celsentri mora da se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u lečenju infekcije izazvane HIV virusom. Ovi lekovi se nazivaju lekovima protiv HIV-a ili antiretroviroticima.

Lek Celsentri, kao deo kombinovane terapije, smanjuje količinu virusa u telu i održava nizak nivo virusa. Na taj način pomaže telu da poveća broj CD4 ćelija u krvi. CD4 ćelije su jedna vrsta belih krvnih zrnaca koje su važne, jer pomažu telu u borbi protiv infekcije.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na maravirok, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

 Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah obavestite svog lekara Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će morati da uzme uzorak Vaše krvi, kako bi procenio da li je lek Celsentri odgovarajući lek za Vašu terapiju.

Kod nekih ljudi su se nakon upotrebe leka Celsintri javile ozbiljne alergijske reakcije ili reakcije na koži (videti deo

„Ozbiljna neželjena dejstva“ u odeljku 4)

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Celesentri ukoliko imate ili ste u prošlosti imali:

• Probleme sa jetrom uključujući hronični hepatitis B ili C. Samo ograničen broj pacijenata koji imaju oboljenja jetre je koristio lek Celsentri. Može biti potrebno pažljivo praćenje funkcije Vaše jetre. (videti

„Problemi sa jetrom“ u odeljku 4.)

• Nizak krvni pritisak, uključujući vrtoglavicu pri naglom ustajanju ili sedanju ili ukoliko uzimate bilo kakve lekove za sniženje krvnog pritiska. To je posledica naglog pada krvnog pritiska. Ako se navedeno dogodi, lezite i ostanite u ležećem položaju sve dok se ne osećate bolje. Treba ustati što sporije.
• Tuberkulozu (TB) ili ozbiljne gljivične infekcije. Lek Celsentri bi potencijalno mogao da poveća rizik za razvoj infekcija.

Probleme sa bubrezima. Ovo je naročito važno ukoliko primenjujete i neke druge lekove (videti „Drugi lekovi i Celsentri“ u odeljku 2)

• Probleme sa srcem ili cirkulacijom. Ograničen broj pacijenata koji imaju ozbiljne probleme sa srcem ili cirkulacijom je upotrbljavao lek Celsentri.

 ObavestiteVašeg lekara pre početka terapije ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Stanja na koja treba da obratite pažnju

Kod pojedinih osoba koje primenjuju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih oboljenja, koja mogu biti ozbiljna.

Ona podrazumevaju:

• simptome infekcija i zapaljenja
• bol u zglobovima, ukočenost i tegobe s kostima

Neophodno je da budete upoznati sa važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku lečenja lekom Celsentri.

 Pročitajte deo „Ostala neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije“ u odeljku 4 ovog uputstva za lek.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se širi polnim kontaktom, ili preko krvi (na primer deljenjem igala za injekciju). HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je tada rizik smanjen zbog efikasne terapije.

 Razgovarajte sa Vašim lekarom o načinima na koje možete da izbegnete prenos virusa na druge osobe.

Starije osobe

Lek Celsentri je koristio ograničen broj ljudi starosti 65 godina ili starijih. Ukoliko pripadate navedenoj starosnoj grupi, posavetujte se sa Vašim lekarom da li smete da primenjujete lek Celsentri.

Deca

Upotrba leka Celsentri nije ispitana kod dece mlađe od 2 godine ili kod dece čija je telesna masa manja od 10 kg. Iz navedenog razloga, lek Celsentri se ne preporučuje kod dece mlađe od 2 godine ili kod dece čija je telesna masa manja od 10 kg.

Upotrba leka Celsentri kod adolescenata i dece starije od 2 godine života, telesne mase najmanje 10 kg nije indikovana, jer lek Celsentri u Republici Srbiji nije registrovan u obliku oralnog rastvora jačine 20 mg/mL, kao ni film tableta jačine 25 mg i 75 mg.

Drugi lekovi i Celsentri

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lekovi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) će verovatno smanjiti očekivanu aktivnost leka Celsentri. Iz tog razloga, te lekove ne bi ih trebalo primenjivati istovremeno sa lekom Celsentri.

Pojedini lekovi mogu da utiču na koncentraciju leka Celsentri u organizmu ukoliko se primenjuju istovremeno kada i lek Celsentri. Navedeni lekovi uključuju:

• druge lekove za lečenje HIV infekcije ili infekcije hepatitisom C (npr. atazanavir, kobicistat, darunavir, efavirenz, etravirin, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir)
• antibiotike – lekove protiv bakterijske infekcije(klaritromicin, telitromicin, rifampicin, rifabutin)
• antimikotike– lekove protiv gljivične infekcije (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol)
• antiepileptike lekove za lečenje epilepsije (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od ovih lekova. To će omogućiti lekaru da propiše odgovarajuću dozu leka Celsentri.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Posavetujte se sa Vašim lekarom o rizicima i koristima prilikom upotrbe leka Celsentri.

Dojenje

Žene koje su HIV-pozitivne ne smeju da doje, zbog toga što se HIV infekcija može preneti na bebu putem majčinog mleka.

Nije poznato mogu li sastojci leka Celsentri takođe preći u majčino mleko. Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

Posavetujte se odmah sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Celsentri može uzrokovati vrtoglavicu.

 Ako osetite vrtoglavicu tokom uzimanja leka Celsentri, nemojte voziti automobil ili upravljati biciklom i nemojte koristiti alate i mašine.

Lek Celsentri sadrži soja-lecitin.

Lek Celsentri sadrži ulje soje. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje ne koristiti ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti Odrasli

Preporučena doza leka Celsentri iznosi 150 mg, 300 mg ili 600 mg dva puta dnevno u zavisnosti od toga koje lekove koristite istovremeno. Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar.

Pacijenti koji imaju sa problemime sa bubrezima

Ukoliko imate problem sa bubrezima, Vaš lekar može promeniti dozu leka Celsentri.

 Obratite se Vašem lekaru, ukoliko se navedeno odnosi na Vas.

Celsentri se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Lek Celsentri uvek treba uzimati oralno (na usta). Lek Celsentri se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV-a.

Za informacije o drugim lekovima i savete o njihovoj primeni, pogledajte Uputstvo za lek svakog od njih.

Ako ste uzeli više leka Celsentri nego što treba

Ako ste slučajno uzeli veću dozu leka Celsentri:

Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili najbližu službu hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Celsentri

Ako ste propustili dozu leka Celsentri, uzmite je čim se setite, a zatim uzmite sledeću dozu po rasporedu u njeno predviđeno vreme.

Ako je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte da uzimate dozu koju ste propustili. Sačekajte sledeću dozu za njeno predviđeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili poropuštenu dozu. Ako naglo prestanete da uzimate lek Celsentri

Nastavite da uzimate lek Celsentri dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Uzimanje leka svakog dana u isto vreme je važno, jer sprečava pogoršanje HIV infekcije. Zbog toga je, osim ako Vam lekar ne savetuje da prekinete da uzimate lek, važno da redovno uzimate lek Celsentri, kao što je to ranije opisano.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog lekai, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstava, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo šta neuobičajeno u vezi Vašeg zdravlja.

Ozbiljna neželjena dejstva – odmah potražite medicinsku pomoć Ozbiljne alergijske ili kožne reakcije

Kod nekih osoba koje su na terapiji lekom Celsentri javile su se ozbiljne i po život opasne kožne i alergijske reakcije. Navedene reakcije su retke, i mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba koje upotrbljavaju lek Celsentri.

Ukoliko Vam se javi neki od sledećih simptoma prilikom upotrbe leka Celsentri:

• oticanje lica, usana ili jezika
• otežano disanje
• široko rasprostranjen kožni osip
• povišena telesna temperatura (groznica)
• mehurići na koži i perutanje kože, posebno oko usta, nosa, očiju i polnih organa

 Prekinite sa upotrebom ovog leka, i odmah se obratite Vašem lekaru. Problemi sa jetrom

Prijavljeni su kao retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita
• mučninu/povraćanje
• žutu prebojenost kože ili očiju
• kožni osip ili svrab
• osećaj jakog umora
• bol ili osetljivost u stomaku
• tamnu obojenost urina
• pospanost i konfuziju
• povišenu telesnu temperaturu (groznicu)

 Odmah se obratite lekaru, ukoliko dobijete navedene simptome. Prekinite sa upotrebom leka Celsentri.

Druga neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv, mučnina, bol u trbuhu, nadutost, gasovi (flatulencija)
• gubitak apetita
• glavobolja, problemi sa spavanjem, depresija
• osip (videti odeljak „Ozbiljne alergijske ili kožne reakcije“ prethodno u odeljku 4)
• osećaj slabosti ili nedostatka energije, anemija (može se utvrditi u okviru rezultata analiza krvi)
• povećanje vrednosti enzima jetre (mogu se utvrditi u okviru rezultata analiza krvi) koji mogu ukazivati na probleme sa jetrom (videti odeljka „Problemi sa jetrom“ prethodno u odeljku 4).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća
• gljivična infekcija jednjaka
• napadi
• vrtoglavica, nesvestica ili nestabilnost pri ustajanju
• oštećenje bubrega, proteini u urinu
• porast nivoa supstance koja se zove CPK (može se utvrditi u krvi) i ukazuje na zapaljenje ili oštećenje mišića

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u grudima (uzrokovan smanjenim protokom krvi prema srcu)
• smanjenje veličine mišića
• pojedini oblici raka, kao karcinom jednjaka i žučnih puteva
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (može se utvrditi u okviru rezultata analiza krvi)

Druga moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije

Kod pacijenata koji primenjuju kombinovanu terapiju za lečenje HIV infekcije mogu da se jave i druga neželjena dejstva.

Simptomi infekcije i zapaljenja

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljeni imunski sistem, i podložnije su razvoju ozbiljnih (oportunističkih infekcija). Kada započnu terapiju, njihov imunski sistem jača, i organizam počinje da se bori protiv infekcije.

Mogu se razviti simptomi infekcije i zapaljenja uzrokovani:

• starim, skrivenim infekcijama, koje buknu kada organizam počne da se bori protiv njih
• napadom imunskog sistema na zdravo tkivo (autoimuni poremećaji).

Simptomi autoimunskog poremećaja se mogu razviti nekoliko meseci nakon početka terapije protiv HIV infekcije. Simptomi uključuju:

• mišićnu slabost
• slabost koja počinje na šakama i stopalima i širi se prema trupu
• palpitacije (osećaj lupanja srca) ili tremor (nevoljno drhtanje)
• hiperaktivnost (prekomeran nemir i kretanje)

Ako Vam se jave simptomi infekcije ili ako primetite neki od gore navedenih simptoma:

 Odmah se obratite Vašem lekaru. Ne uzimajte druge lekove za infekcije bez prethodnog saveta Vašeg lekara

Bol u zglobovima, ukočenost i problemi sa kostima

Kod pojedinih pacijenata koji uzimaju kombinovanu terapiju za HIV infekciju, dolazi do razvoja stanja koje se naziva

osteonekroza. Kod ovog stanja dolazi do odumiranja delova koštanog tkiva zbog smanjenog dotoka krvi.

Učestalost nije poznata, ali je verovatnoća veća ukoliko:

• ste primenjivali kombinovanu terapiju tokom dužeg vremenskog perioda
• ste takođe primenjivali lekove protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumirate alkohol
• imate veoma oslabljen imunski sistem
• imate prekomernu telesnu masu

Znaci na koje treba da obratite pažnju uključuju:

• ukočenost u zglobovima
• probadanje i stalni tupi bolovi (posebno u kuku, kolenu ili ramenu)
• otežano kretanje

Ako primetite neki od navedenih simptoma:

• Obratite se Vašem lekaru

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Celsentri posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:” i unutrašnjem pakovanju nakon: ,,EXP:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosu na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Celsentri je maravirok.

Celsentri, 150 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 150 mg maraviroka.

Celsentri, 300 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 300 mg maraviroka.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; natrijum-skrobglikolat; magnezijum- stearat.

Film-obloga: Opadry II Blue (85G20583): polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; talk; soja-lecitin; boja indigo karmin aluminijum lak (E132).

Kako izgleda lek Celsentri i sadržaj pakovanja

Celsentri, 150 mg, film tableta:

Ovalne, bikonveksne film tablete, plave boje sa utisnutom oznakom „MVC 150“ na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je polivinil hlorid (PVC) blister sa zaštitom za decu u obliku aluminijum/polietilen tereftalat (PET) zaštitne folije. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta jačine 150 mg i Uputstvo za lek.

Celsentri, 300 mg, film tableta:

Ovalne, bikonveksne film tablete, plave boje sa utisnutom oznakom „MVC 300“ na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je polivinil hlorid (PVC) blister sa zaštitom za decu u obliku aluminijum/polietilen tereftalat (PET) zaštitne folije. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta jačine 300 mg i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

GLAXOSMITHKLINE D.O.O. BEOGRAD - NOVI BEOGRAD, Beograd, Omladinskih brigada 88

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG, Nemačka, Freiburg,

Mooswaldallee 1

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Celsentri, film tablete, 60 x (150 mg): 515-01-01988-19-001 od 02.04.2020.

Celsentri, film tablete, 60 x (300 mg): 515-01-01990-19-001 od 02.04.2020.