Caspofungin NORMON 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lečenje invazivne kandidijaze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata.

Lečenjeinvazivneaspergiloze kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata koji nereaguju na amfotericin B, lipidne formulacijeamfotericina B i/ili itrakonazola, ili nepodnosetelekove. Izostanak odgovora na lečenje(refraktornost) definišese kaonapredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje7 dana prethodnog uzimanja terapijskih doza efikasneantigljivičneterapije.

Empirijska terapija za suspektne gljivičneinfekcije(poput infekcija gljivicama Candida ili Aspergillus) odraslih ilipedijatrijskihfebrilnihpacijenatasa neutropenijom.

Lečenje kaspofunginommora da započnelekar koji ima iskustvo u lečenju invazivnih fungalnih infekcija.

Doziranje

Odrasli pacijenti

Prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg a zatim nastaviti sa primenom50 mg leka dnevno. Kod pacijenata čija jetelesna masa iznad80 kg preporučujese da se, nakonprimene početneudarnedoze od 70 mg, nastavi sa primenomkaspofungina u dozi od 70 mg dnevno (videti odeljak5.2). Nijepotrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol ili rasu pacijenta (videti odeljak5.2).

Pedijatrijski pacijenti (uzrastaod 12 meseci do 17godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) doza leka seodređuje na osnovu površine

tela pacijenta (videti Uputstvo za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata, Mosteller1-ova formula). Kod svih

1 Mosteller AD:Pojednostavljena formulazaizračunavanjepovršinetela,NEnglJMed1987,Oct22;317(17);1098

indikacija prvog dana lečenja treba dati jednokratnu udarnu dozu od 70 mg/m2 (nesme da pređestvarnu dozu od 70 mg), a zatimnastaviti sa primenom50 mg/m2 leka dnevno (nesme da pređestvarnu dozu od 70 mg dnevno). Ukoliko sednevna doza od 50 mg/m2 dobro podnosi ali ne daje odgovarajući klinički odgovor, dnevna doza može da sepoveća na 70 mg/m2 dnevno (nesme da pređestvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Efikasnost i bezbednost kaspofungina nisu dovoljno ispitivani u kliničkim studijama na novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod 12 meseci. Stoga sepreporučuje oprez ako selek dajeovoj uzrasnoj grupi. Ograničeni podaci ukazuju na to da se možerazmotriti primena kaspofungina u dozi od 25 mg/m2 dnevnokod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta ispod 3 meseca) i u dozi 50 mg/m2 kod male dece(uzrasta od 3 do11 meseci) (videti odeljak5.2).

Dužinaterapije

Dužina empirijsketerapije mora seodrediti na osnovu kliničkog odgovora pacijenta na terapiju. Lečenjese mora nastaviti do 72 sata nakon nestanka simptoma neutropenije(apsolutni broj neutrofila 500). Lečenje kod pacijenata sa dijagnostikovanom gljivičnom infekcijom mora trajati najmanje14 dana i mora senastaviti najmanje7 dana nakon prestanka neutropenijei nestanka kliničkih simptoma.

Dužina lečenja invanzivne kandidijaze mora seodrediti na osnovu kliničkog i mikrobiološkog odgovora pacijenta. Nakon što seznaci i simptomi invazivne kandidijazepoboljšaju, a mikrobiološke kulturepostanu negativne, može da serazmotri prelazak na lečenje oralnim antimikoticima. Uopšteno, antigljivična terapija treba da senastavi još najmanje14 dana nakon dobijanja poslednjepozitivnekulture.

Dužina lečenja invazivneaspergilozetreba da seodredi za svaki slučaj pojedinačno, a na osnovu težine osnovnebolesti, oporavka od imunosupresije i kliničkog odgovora pacijenta. Uopšteno, terapija treba da se nastavi još najmanje7 dana nakon nestanka simptoma.

Podaci o bezbednosti leka kada terapija trajeduže od 4 nedeljesu ograničeni. Međutim, dostupni podaci pokazuju da sekaspofungin dobro podnosi pri dužem trajanju lečenja (do 162 dana kod odraslih pacijenata i do 87 dana kod pedijatrijskih pacijenata).

Posebnepopulacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) površina ispod krive(PIK) povećava seza približno 30%. Međutim, nijepotrebno sistematsko prilagođavanjedoze. Terapijskoiskustvo kod pacijenata od65 godina i starijihje ograničeno(videti odeljak 5.2).

Bubrežna insuficijencija

Nijepotrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom(videti odeljak5.2).

Insuficijencija jetre

Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre(Child-Pugh skor 5 do 6) dozu netreba prilagođavati. Kod odraslih pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre(Child-Pugh skor 7 do 9) preporučena doza kaspofungina, na osnovu farmakokinetičkih podataka, je35 mg dnevno. Prvog dana lečenja mora seprimeniti početna udarna doza od 70 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor veći od 9), kao ni kod pedijatrijskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre (videti odeljak4.4).

Istovremena primena sa induktorima metaboličkihenzima

Ograničeni podaci pokazuju da sepovećanje dnevne dozekaspofungina na 70mg nakonprimeneudarne doze od70 mg mora razmotriti kada se kaspofungin daje odraslim pacijentima istovremeno sa nekim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak4.5). Kada sekaspofungindajepedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) istovremeno sa ovim istim induktorima metaboličkih enzima (videti odeljak4.5) treba uzeti u obzir primenu kaspofungina u dozi od 70 mg/m2 dnevno(nesme da pređestvarnu dozu od70 mg dnevno).

Način primene

Nakon rekonstitucije i razblaživanja rastvor treba primeniti kaosporu intravensku infuziju u trajanju od približno sat vremena. Za uputstva zarekonstituciju videti odeljak6.6.

Dostupnesu bočiceod 70 mg i 50 mg.

Kaspofungintreba da sedajeu obliku pojedinačne infuzije jednom dnevno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Pri primeni kaspofungina zabeleženi su slučajevi anafilakse. Ako seona pojavi, mora seprekinuti primena kaspofungina i primeniti odgovarajućelečenje. Prijavljenesu neželjene reakcije kojebi moglebiti posredovane histaminom, uključujući osip, oticanje lica, angioedem, pruritus, osećaj toploteili bronhospazam zbog kojih bi moglo biti neophodno prekinuti lečenje i/ili primeniti odgovarajućelečenje.

Ograničeni podaci ukazuju da kaspofungin ne delujena ređesojeve kvasnica koji nisu iz roda Candida i plesni koje nisu iz roda Aspergillus. Efikasnost kaspofungina na tegljivičnepatogene nijeutvrđena.

Istovremena primena kaspofungina i ciklosporina ispitivana je kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata. Kod nekih zdravih odraslih dobrovoljaca koji su primili dvedoze od 3 mg/kg ciklosporina sa kaspofunginom zabeležen jeprolazni porast koncentracija alanin-transaminaze(ALT) i aspartat-transaminaze(AST) u krvikojesu bile manje ili jednaketrostrukoj vrednosti gornje granice normale (Upper Limit of Normal –ULN) i kojesu sevratile na normalnevrednosti nakon prekida terapije. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju kod40 pacijenata tokom primene nakon stavljanja leka u promet, koji su primali kaspofungini ciklosporin tokom 1 do 290 dana (srednji broj dana 17,5) nisu bilezabeleženeteške hepatičke neželjene reakcije. Ovi podaci ukazuju na to da sekaspofungin i ciklosporin mogu davati istovremeno pacijentima kod kojih je očekivana korist veća od mogućeg rizika terapije. Prilikom istovremene primene kaspofungina i ciklosporina treba pažljivo pratiti koncentracije enzima jetreu krvi.

Kod odraslihpacijenata sa blagom i umerenom insuficijencijom jetrePIK sepovećava za oko 20%, odnosno 75%. Kod odraslih pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetrepreporučujesesmanjenje dnevne doze na 35 mg. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom jetreili kod pedijatriskih pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije jetre. Očekujeseveća izloženost nego kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetrepa kod tih pacijenatakaspofungintreba da sedajeoprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Zapaženi su poremećaji vrednosti laboratorijskih testova funkcijejetrekod zdravih dobrovoljaca, kao i kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenihkaspofunginom. Kod nekih odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa u osnovi teškim stanjem, koji su istovremeno sa kaspofunginom uzimali i druge lekove, prijavljeni su slučajevi klinički značajnog poremećaja funkcije jetre, hepatitisa i insuficijencijejetre; uzročna veza sa kaspofunginom nijepotvrđena. Neophodno jepažljivo pratiti pacijente kod kojih serazviju poremećaji testova funkcije jetre, kako bi seuočili znakovi pogoršanja funkcije jetre, kada jepotrebno ponovo proceniti odnos koristi i rizika terapije kaspofunginom.

Nakonstavljanja kaspofungina u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovogsindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize(TEN). Potreban je oprez kod pacijenata saalergijskom kožnom reakcijom u anamnezi (videti odeljak4.8).

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na fruktozu ili saharazno-izomaltazne insuficijencije nesmeju da uzimaju ovaj lek(videti odeljak 2).

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin-acetat nije inhibitor nijednog od enzima u sistemu citohrom P450 (CYP). Ukliničkim ispitivanjima kaspofungin nije indukovao metabolizam drugih supstanci koji se odvija posredstvom enzima CYP3A4. Kaspofungin nijesupstrat za P-glikoprotein, a slab jesupstrat za enzime citohroma P450. Međutim, farmakološka i klinička ispitivanja su pokazala da kaspofungin stupa u interakcijesa drugim lekovima (videti u nastavku teksta).

U dva klinička istraživanja sprovedena kodzdravihodraslihdobrovoljaca ciklosporin A (jedna doza od 4 mg/kg ili dve doze od 3 mg/kg u razmaku od 12 sati) je povećao PIK kaspofungina za oko 35%. Taj porast vrednosti PIK jeverovatno posledica smanjenog preuzimanja kaspofungina od stranejetre. Kaspofunginnije

povećao koncentraciju ciklosporina u plazmi. Kod istovremene primene kaspofungina i ciklosporina uočen je prolazni porast koncentracija enzima jetreu krvi, ALT i AST kojesu bile do tri puta veće od gornjegranice normale, a kojesu sevratilena referentne vrednosti nakon prestanka uzimanja leka. U retrospektivnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod40 pacijenata koji su lečeni nakon stavljanja leka u promet, a koji su primali kaspofungini ciklosporin tokom 1 do 290 dana (medijana broja dana 17,5) nijebiloprijavljenih ozbiljnih neželjenihdogađaja povezanih sa jetrom (videti odeljak4.4). Ako seova dva leka daju istovremeno treba pažljivopratiti koncentracije enzima jetreu krvi.

Kod zdravih odraslih dobrovoljaca kaspofunginjesmanjio koncentraciju takrolimusa na kraju doznog intervala (koncentracija neposredno preuzimanja sledećedozeleka) za 26%. Stoga, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ova dva leka, mora seuvesti standardno praćenje koncentracijetakrolimusa u krvi i obavezno prilagoditi njegovu dozu na odgovarajući način.

Rezultati kliničkih istraživanja na zdravim odraslim dobrovoljcima pokazuju da itrakonazol, amfotericinB, mikofenolat, nelfinavir ili takrolimus neutiču na farmakokinetiku kaspofungina na klinički značajan način. Kaspofungin nije imaouticaj na farmakokinetiku amfotericina B, itrakonazola, rifampicina ili mikofenolat-mofetila. Iako su podaci o bezbednosti ograničeni, čini se da, pri istovremenoj primeni kaspofungina i amfotericina B, itrakonazola, nelfinavira ili mikofenolat-mofetila nije neophodnoprimeniti posebne mere opreza.

Rifampicin jepovećao PIK kaspofungina za 60%, a koncentraciju kaspofungina na kraju doznog intervala za 170% prvog dana njihoveistovremeneprimene kod zdravih odraslih dobrovoljaca. Koncentracije kaspofungina na kraju doznog intervala postepeno su sesnižavalenakon ponovljeneprimene. Nakon dve nedeljeprimenerifampicin jeispoljio slab efekat na PIK, ali su koncentracijena kraju doznog intervala bile za 30% niženego kod odraslih ispitanika koji su primali samo kaspofungin. Mehanizam interakcije mogao bi da budeposledica početne inhibicije i naknadne indukcijetransportnihproteina. Sličan efekat može da seočekuje i za drugelekove koji indukuju metaboličke enzime. Ograničeni podaci iz populacionihfarmakokinetičkih ispitivanja pokazuju da istovremena primena kaspofungina sa induktorima kaoštosu efavirenz, nevirapin, rifampicin, deksametazon, fenitoin ili karbamazepin, može da dovede do smanjenja PIK kaspofungina. Prilikomistovremene primenesa induktorima metaboličkih enzima potrebno jerazmotriti povećanjednevne doze kaspofungina kod odraslihpacijenata na 70 mg nakon primenepočetneudarnedoze od70 mg (videti odeljak4.2).

Svestudijesa odraslim pacijentima u kojima su ispitivane prethodno navedene interakcije između lekova, sprovedenesu sa dnevnim dozama kaspofungina od 50 ili 70 mg. Interakcije između drugihlekova i viših doza kaspofungina nisu formalno ispitane.

Kod pedijatrijskih pacijenata, rezultati regresioneanalizefarmakokinetičkih podataka ukazuju na toda istovremena primena kaspofungina i deksametazona može da dovede do klinički značajnogsmanjenja koncentracija kaspofungina na kraju doznog intervala. Ovaj nalaz može da sugeriše da ćei kod pedijatrijskih pacijenata doći do sličnih smanjenja kod primene induktora kao i kod odraslih pacijenata. Kada sekaspofungin primenjujekod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 12 meseci do 17 godina) istovremeno sa induktorima klirensa lekova kao što su torifampicin, efavirenz, nevirapin, fenitoin, deksametazonili karbamazepin, treba razmotriti mogućnost primene kaspofungina u dozi od 70 mg/m2 dnevno(nesme da pređestvarnu dozu od 70 mg dnevno).

Nema podataka ili su podaci o primeni kaspofungina kod trudnica ograničeni. Kaspofungin ne sme da sedaje u trudnoći osim u slučajevima kada jeto apsolutno neophodno. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (videti odeljak5.3). Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da kaspofungin prolazi kroz placentalnu barijeru.

Dojenje

Nijepoznatoda li sekaspofungin izlučujeu majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da sekaspofungin izlučujeu mleko. Ženekojeprimaju kaspofungin nesmeju da doje.

Plodnost

U ispitivanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, kaspofungin nije imao uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka na osnovu kojih se možeproceniti uticaj kaspofungina na

plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičkesposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.

Prijavljenesu reakcijepreosetljivosti (anafilaksa i neželjena dejstva koja mogu biti posredovana histaminom) (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom bili su prijavljeni i plućni edem, akutni respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS) i radiografski vidljivi infiltrati.

Odrasli pacijenti

U kliničkim ispitivanjima 1865 odraslihosoba jeprimilopojedinačnu ili više doza kaspofungina: 564 febrilna pacijenta sa neutropenijom(ispitivanje empirijskoglečenja), 382 pacijenta sa invazivnomkandidijazom, 228 pacijenata sa invazivnom aspergilozom, 297 pacijenata sa lokalizovanom infekcijomCandidom i 394 pojedinca uključena u ispitivanja FazeI. U kliničkom ispitivanju empirijskog lečenja pacijenti su primali hemoterapiju zbog malignebolesti ili im jeurađena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze(uključujući 39 alogenih transplantacija). U kliničkim ispitivanjima u kojesu uključeni pacijenti sa potvrđenom infekcijom uzrokovanom rodomCandida, kod većinepacijenata sa invazivnominfekcijomrodomCandida postojalo jeneko teško osnovno oboljenje (na primer hematološka ili neka druga maligna bolest, nedavni veliki hirurški zahvat, HIVinfekcija) zbog koga su pacijenti morali da istovremeno uzimaju više lekova. Pacijenti sa infekcijama rodomAspergillus uključeni uistraživanjekoje nijebiloporedbeno često su imali ozbiljno predisponirajućestanje(na primer presađivanje koštanesrži ili transplantaciju perifernih matičnih ćelija, hematološke malignebolesti, solidnetumoreili presađivanje organa) zbog čega su morali da primaju višelekova istovremeno.

Jednood čestih neželjenihreakcija kojejeprijavljenou svim populacijama pacijenata bilojeflebitis na mestu davanja injekcije. Ostalelokalne neželjenereakcijebilesu eritem, bol/osetljivost, svrab, iscedak i osećaj pečenja.

Prijavljene kliničkei laboratorijskeabnormalnosti kod svihodraslih koji su primali kaspofungin(ukupno njih 1780) po pravilu su bileblagei zbog njih jeretko bilopotrebno da seprekinesa uzimanjem leka.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost javljanja neželjenihreakcija jedefinisananasledećinačin: veomačesto(≥1/10), često(≥1/100 do<1/10), povremeno(≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000), veoma retko(<1/10000), nepoznato(ne može se procenitina osnovu dostupnihpodataka).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkihispitivanja i/ili nakonstavljanja leka u promet:

Kaspofungin jetakođebioispitivan pri dozi od 150 mg dnevno (u trajanju do 51 dana) na 100 odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1). Studija jeporedila kaspofunginu dozi od 50 mgdnevno(nakonprimene udarnedoze od 70 mg prvog dana) sa dnevnom dozom od 150 mg u lečenju invazivne kandidijaze. U ovoj grupi pacijenata, bezbednost kaspofungina pri višoj dozi delovala jegeneralno slično bezbednosti koja je ispoljena kod pacijenata koji su primali dnevnu dozu od 50 mg kaspofungina. Udeo pacijenata kod kojih su seispoljile ozbiljne neželjenereakcije vezaneza primenu leka ili neželjenereakcije vezane za primenu leka, koje su dovele do prekida terapije kaspofunginom, u obegrupejebiouporediv.

Pedijatrijski pacijenti

Podaci iz 5 kliničkih studija sa ukupno171 pedijatrijskimpacijentompokazuju da jeukupna učestalost kliničkih neželjenih događaja (26,3 %; 95 %CI -19,9, 33,6) nije lošija nego štojezabeleženo kod odraslih pacijenata lečenih kaspofunginom (43,1 %; 95 % CI -40,0, 46,2). Međutim, pedijatrijski pacijenti verovatno imaju drugačiji profil neželjenih događaja u odnosu na odraslepacijente. Najčešći neželjeni događaji povezani sa primenom kaspofungina zabeleženi kod pedijatrijskih pacijenata bili su pireksija (11,7%), osip (4,7%) i glavobolja (2,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Opisano je nenamerno uzimanje kaspofungina u količini do 400 mg u jednom danu. To nije prouzrokovalo nikakveklinički značajne neželjenereakcije. Kaspofungin sene možeukloniti iz organizma dijalizom.

Farmakoterapijskagrupa: Ostali antimikotici za sistemsku upotrebu.

ATC šifra: J02AX04

Mehanizam dejstva

Kaspofungin acetat jepolusintetsko lipopeptidno (ehinokandinsko) jedinjenje kojesesintetišeiz fermentacijskog produkta vrsteGlarea lozoyensis. Kaspofunginacetat inhibišesintezu beta-(1,3)-D-glukana, esencijalnog sastavnog dela ćelijskog zida mnogih filamentoznih gljivica i kvasnica. Ćelije sisara nesadržebeta-(1,3)-D-glukan.

Dokazano jefungicidno dejstvo kaspofungina na kvasniceroda Candida. Ispitivanja in vitro iin vivo pokazala suda izlaganjeAspergillus-a dejstvu kaspofungina dovodi do lize i odumiranja apikalnih delova hifa i mesta grananja na kojima seodvijaju rasti deoba ćelija.

Farmakodinamski efekti

Kaspofungin delujein vitro protivvrsta roda Aspergillus (Aspergillus fumigatusN=75, Aspergillus flavus N=111, Aspergillus niger N=31, Aspergillusnidulans N=8, Aspergillusterreus N=52i Aspergilluscandidus N=3). Kaspofungindeluje in vitro protivvrstaroda Candida (Candidaalbicans N=1032, CandidadubliniensisN=100, Candidaglobrata N=151, Candidaguilliermondii N=67, Candidakefyr N=62, Candida krusei N=147, Candida lipolytica N=20, Candida lusitaniaeN=80, Candidaparapsilosis N=215, Candida rugosa N=1iCandidatropicalis N=258), uključujući izolatesa višestrukim mutacijama transportnog sistema koji uzrokuju rezistenciju, kaoi onesa urođenom ili stečenom rezistencijom na flukonazol, amfotericin B i 5-flucitozin. Sprovedeno je ispitivanje osetljivosti na osnovumodifikovane metodeM38-A2 (za vrste roda Aspergillus) i metodeM27-A3 (za vrsteroda Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde(CLSI, ranijepoznat pod imenom Nacionalni komitet za standardekliničkihlaboratorija, NCCLS).

EUCAST jeuspostavio standardizovane metodetestiranja osetljivosti na kvasnice. EUCAST granične vrednosti za kaspofungin još uvek nisu ustanovljenezbog značajnih varijacija u opsezima MIK vrednosti za kaspofungin među laboratorijima.Umestograničnihvrednosti, izolati roda Candida koji su osetljivi na anidulafungin, isto kao i na mikafungin treba da sesmatraju osetljivimna kaspofungin. Slično tome, izolati vrsteC. parapsilosisintermedijarnoosetljive na anidulafungin i mikafungin mogu

da sesmatraju intermedijerno osetljivimna kaspofungin.

Mehanizam rezistencije

Kod malog broja pacijenata za vreme lečenja pronađeni su izolati vrsteCandida koji su imali smanjenu osetljivost na kaspofungin(MIK vrednosti za kaspofungin>2 mg/L (uvećanjeMIK vrednosti 4 do 30 puta) zabeleženesu prilikom primene standardizovanog MIK ispitivanja odobrenog od straneCLSI). Mehanizam rezistencije jeidentifikovan kao mutacije gena FKS1 i/ili FKS2 (za C, glabrata). Ovi slučajevi su povezani sa lošimkliničkim rezultatima.

Identifikovanjerazvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillusna kaspofungin. Ograničena klinička iskustva ukazuju na pojavu rezistencije na kaspofungin kod pacijenata sa invazivnom aspergilozom. Mehanizam rezistencije nijeutvrđen. Pojava rezistencijerazličitihkliničkih izolata roda Aspergillus na kaspofungin jeretka. Primećena jerezistencija kod roda Candidana kaspofungin, ali incidenca varira u zavisnosti od vrsteili regiona.

Klinička efikasnost i bezbednost

Invazivna kandidijaza kod odraslihpacijenata: 239 pacijenata uključeno jeu inicijalnoispitivanjeu kome je poređena efikasnost kaspofungina i amfotericina B u lečenju invazivne kandidijaze. 24 pacijenta su imali neutropeniju. Najčešće dijagnozesu bileinfekcije krvotoka (kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis uzrokovan vrstama roda Candida (8%, n=19); pacijenti sa endokarditisom, osteomijelitisomili meningitisom uzrokovanim vrstama roda Candidanisu bili uključeni u ovo ispitivanje. Nakon udarne doze od70 mgpacijenti su primali po 50 mg kaspofungina jednom dnevno, dok seamfotericin B davaou dozama od 0,6 do 0,7 mg/kg/dan pacijentima koji nisu imali neutropeniju, ili u dozama od 0,7 do 1,0 mg/kg/dan pacijentima sa neutropenijom. Srednje vremetrajanja IV terapije iznosiloje11,9 dana, uz raspon od 1 do 28 dana. Smatralo seda je odgovor povoljan ako su nestali simptomi infekcije i ako se mikrobiološki dokazalo odsustvo infekcije vrstama roda Candida. U primarnu analizu efikasnosti (analiza MITT)po okončanju IV uzimanja leka uključena su 224 pacijenta; stopepovoljnihodgovora na lečenjeinvazivne kandidijaze kaspofunginom (73% 80/109) bilesu uporedivesa stopama dobijenim kod terapijeamfotericinom B (62% 71/115) 12,7% razlike(interval pouzdanosti od95,6% CI -0,7, 26,0). Kodpacijenata sa kandidemijom stopa povoljnih odgovora po okončanju IV terapije kaspofunginom (72% 66/92) bila jeu primarnoj analizi efikasnosti (analiza MITT)uporediva sa stopama dobijenim kod terapijeamfotericinom B (63% 59/94) 10,0% razlike(interval pouzdanosti od 95,0% CI -4,5, 24,5). Podaci opacijentima kod kojih mesto infekcije nijebilo u krvi znatno su ograničeniji. Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa neutropenijom iznosila je7/14 (50%) kod pacijenata koji su lečeni kaspofunginom, a 4/10 (40%) kod pacijenata koji su primali amfotericin B. Ove ograničenepodatkepodržavaju podaci dobijeni u kliničkim ispitivanjima empirijskog lečenja.

U drugoj studiji, pacijenti sa invazivnom kandidijazom su primili dnevno kaspofungin u dozi od 50 mg/dan (nakon udarnedoze od 70 mg prvog dana) ili kaspofungin u dozi od 150 mg/dnevno (videti odeljak 4.8). U ovoj studiji, kaspofungin jeprimenjivan duže od 2 sata (umesto rutinskeprimene u trajanju od 1 sata). Studija nije uključivala pacijentesa endokarditisom, meningitisom ili osteomijelitisom suspektno izazvanim Candida rodom. S obzirom da jeovo bila primarna terapijska studija, pacijenti koji su ispoljili refraktarnost na prethodnu upotrebu antifungalneterapijesu takođebili isključeni. Broj pacijenata sa neutropenijom koji su ušli u studiju je takođebio ograničen (8,0%). Efikasnost jebila sekundarni parametar praćenja u ovoj studiji. Pacijenti koji su ispunili kriterijumeuključivanja u studiju i primili jednu ili višedoza studijskog leka su bili uključeni u analizu efikasnosti. Željeni procenat efekta na kraju terapije je bio približno isti u obegrupe: 72% (73/102), odnosno 78% (74/95), za kaspofungin od 50 mg, odnosno od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).

Invazivna aspergiloza kododraslih pacijenata: Uotvorenom, nekomparativnom ispitivanju bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti kaspofungina uključeno je 69 odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 80 godina) sa invazivnom aspergilozom. Pacijenti su imali ili refraktornu bolest tj. bolest koja neodgovara na standardno lečenje(napredovanjebolesti ili izostanak poboljšanja pri lečenju sa drugim antimikoticima kojesu primali najmanje7 dana) (84% uključenih pacijenata) ili nisu podnosili drugestandardneantimikotike(16% uključenih pacijenata). Kod većinepacijenata postojala jeneka osnovna bolest (hematološka maligna bolest N=24, alogena transplantacija koštanesrži ili transplantacija matičnih ćelija N=18, presađivanjeorgana N=8, solidni tumor N=3, ili neko drugo stanjeN=10. Pripostavljanju dijagnoze invazivneaspergiloze, kao i pri proceni odgovora na terapiju (za povoljan odgovor smatralo seklinički značajno poboljšanjepotvrđeno radiografski, kaoi poboljšanjeznakova i simptoma bolesti) korišćenesu precizne definicijeu skladu sa

kriterijumima Grupeza istraživanje mikoza (Mycoses Study Group Criteria). Srednja dužina lečenja bila je33,7 dana uz raspon od 1 do 162 dana. Grupa nezavisnih stručnjaka procenila jeda jena lečenjepovoljno odgovorilo 41% (26/63) pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu kaspofungina. Kod pacijenata koji su primali kaspofungin dužeod 7 dana povoljan odgovor jeuočen kod 50% (26/52). Kod pacijenata koji ili nisu odgovarali na prethodnu standardnu terapiju drugim antimikoticima ili jenisu podnosili povoljanodgovor jeuočen kod njih 36% (19/53), odnosno 70% (7/10). Iako su dozeprethodneantigljivičneterapijekod pet pacijenata (ti pacijenti su uključeni u studiju kao oni koji nisu odgovarali na prethodnu terapiju) bileniže od onih kojeseuobičajeno primenjuju za lečenje invazivneaspergiloze, stopa povoljnih odgovora tokom lečenja kaspofunginom kod tih pacijenata bila jeslična onoj kod preostalihpacijenata koji nisu odgovarali na prethodnu terapiju (2/5 u odnosu na 17/48). Stopa povoljnih odgovora kod pacijenata sa plućnim oboljenjem iznosila je47% (21/45), a ta stopa jebila 28% (5/18) kodpacijenata sa bolestima kojenisu bileplućne. Među pacijentima sa bolestima koje nisu bileplućneuočen jepovoljan odgovor u dva od osam pacijenata sa dokazanom, verovatnom ili mogućom zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS).

Empirijsko lečenje odraslihfebrilnihpacijenatasaneutropenijom: Ukupno 1111 pacijenata sa upornom groznicom (perzistentnom povišenom temperaturom) i neutropenijom bilo jeuključenou kliničko ispitivanjei lečeno sa 50 mg kaspofungina jednom dnevno nakon početneudarne doze od 70 mg kaspofungina, ili lipozomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0 mg/kg/dan. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za uključivanjeprimali su hemoterapiju zbog neke malignebolesti ili im jeurađena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, a imali su neutropeniju (500 ćelija/mm3 tokom 96 sati) i povišenu temperaturu (38,0oC) koje se nisu povuklenakon96 sati parenteralneprimeneantibiotika. Pacijenti su bili lečeni u trajanju do 72 sata nakon povlačenja neutropenije, a najduže28 dana. Pacijenti koji su imali potvrđenu gljivičnu infekciju mogli su i duže da se leče. Ako jepacijent dobro podnosio lek, ali temperatura nijeprestajala i pacijentovo kliničko stanje sepogoršavalo nakon 5 dana terapije, doza ispitivanog leka mogla je da sepoveća na 70 mg/dankaspofungina (13,3% tretiranihpacijenata) ili na 5,0 mg/kg/dan lipozomalnogamfotericina B (14,3% tretiranih pacijenata). 1095 pacijenata bilojeuključeno u primarnu analizu efikasnosti Modified Intention-To-Treat (MITT)ukupnih povoljnihodgovora na terapiju: kaspofungin (33,9%) je bio efikasan isto kaoi lipozomalni amfotericin B (33,7%) 0,2 %razlike(interval pouzdanosti: 95,2% CI -5,6, 6,0). Ukupanpovoljan odgovor na terapiju zahtevao je ispunjavanjesvih 5 kriterijuma: (1) uspešno lečenjesvih gljivičnih infekcija kojesu bileprisutne na početku ispitivanja (kaspofungin 51,9% 14/27, lipozomalni amfotericinB 25,9% 7/27), (2) bez novonastalih gljivičnihinfekcija za vreme primanja ispitivanog leka ili 7 dana nakon završetka terapije(kaspofungin 94,8% 527/556, lipozomalni amfotericin B 95,5% 515/539), (3) preživljavanje7 dana nakon završetka terapije ispitivanim lekom (kaspofungin 92,6% 515/556, lipozomalni amfotericinB 89,2% 481/539), (4) da nijebilo prekida terapijezbog toksičnosti ili nedostatka efikasnosti ispitivanog leka (kaspofungin 89,7% 499/556, lipozomalni amfotericin B 85,5% 461/539), i (5) prestanak temperatureza vremetrajanja neutropenije (kaspofungin 41,2% 229/556, lipozomalni amfotericin B 41,4% 223/539). Infekcijeprisutne na početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda Aspergillusreagovalesu na terapiju kaspofunginom u 41,7% (5/12), a lipozomalnim amfotericinom B u 8,3% (1/12) slučajeva. Infekcijeprisutnena početku ispitivanja, a uzrokovane vrstama roda Candidareagovalesu na terapiju kaspofunginom u 66,7% (8/12), a lipozomalnim amfotericinom B u 41,7% (5/12) slučajeva. Kod pacijenata koji su primali kaspofungin pojavilesu se novonastalegljivične infekcijeretkim vrstama kvasaca i plesni: vrsta Trichosporon (1), vrsta Fusarium(1), vrsta Mucor (1) i vrsta Rhizopus(1).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost kaspofungina ispitivana jekod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina u dva prospektivna, multicentrična klinička ispitivanja. Dizajn studije, dijagnostički kriterijumi, kaoi kriterijumi za procenu efikasnosti bili su slični kao i u odgovarajućim studijama sprovedenim na odraslim pacijentima (videti odeljak5.1).

U prvu studiju uključeno je82 pacijenta uzrasta između 2 i 17 godina. Tojebila randomizovana, dvostruko-slepa studija u kojoj su poređeni kaspofungin(50 mg/m2 IV, jednom dnevno nakonprimeneudarne doze od 70-mg/m2 prvog dana terapije ukupna dnevna doza nijesmela da bude veća od 70 mg) i lipozomalni amfotericin B (3 mg/kg, IV, dnevno) raspoređeni u grupeprema načinu lečenja u odnosu 2:1 (56 pacijenata jeprimalo kaspofungina 26 lipozomalni amfotericinB), a kao empirijska terapija kod pedijatrijskih pacijenata sa upornom povišenom temperaturom i neutropenijom. Ukupna stopa uspeha terapijeprema rezultatima MITT analize, a prilagođeno na osnovu stratifikovanja rizika, bila je46,6% (26/56) kod pacijenata lečenih kaspofunginom i 32,2% (8/25) kod pacijenata koji su primali lipozomalni amfotericin B.

Druga studija jebila prospektivna, otvorena, neporedbena studija u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost kaspofungina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom i invazivnom aspergilozom (kaoterapija spasavanja). U studiju je uključeno 49 pacijenata koji su primali kaspofunginu dozi od 50 mg/m2 IV, jednom dnevno nakonprimene udarnedoze od 70-mg/m2 prvog dana terapije(ukupna dnevna doza nijesmela da budeveća od 70 mg), a njih 48 jeuključeno u MITT analizu. 37 pacijenata jeimalo invazivnu kandidijazu, 10 invazivnu aspergilozu, a 1pacijent jeimao ezofagealnu kandidijazu. Prema MITT analizi, povoljan odgovor na kraju terapije kaspofunginom, a za pojedinačne indikacije, bio je: 81% (30/37) za invazivnu kandidijazu, 50% (5/10) za invazivnu aspergilozu i 100% (1/1) za ezofagealnu kandidijazu.

U dvostruko slepom, randomizovanom(2:1), komparator kontrolisanomkliničkom ispitivanju, procenjena je bezbednost, podnošljivosti i efikasnost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravenski, primenjenog infuzijom tokom 2 sata) upoređenju sa amfotericinomB deoksikolatom(1 mg/kg/dan) je evaluiranokodkod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 3 meseca sa invanzivnomkandidijazom (potvrđena kutura). Zbog lošeg odziva za uključivanjeu studiju ispitivanje jeranijeprekinuto i samo je51 pacijent randomizovan. Udeo pacijenata sa preživljavanjem bez gljivične infekcijeu 2. nedelji nakonlečenja u grupi koja jeprimala kaspofungin(71,0%) bio jesličanonom koji je zabeleženu grupi koja jelečena amfotericin B deoksikolatom (68,8%). Na osnovu ovog ispitivanja, ne mogu se doneti preporuke o doziranju kodnovorođenčadi i odojčadi.

Kaspofungin seu visokom stepenu vezujeza albumine. Udeo nevezanog kaspofungina u plazmi (slobodna frakcija) krećeseu rasponu od 3,5% kodzdravihdobrovoljaca do 7,6% kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom. Distribucija jeveoma važna za farmakokinetiku kaspofungina i kontrolišebrzinu i alfa- i beta-fazedispozicije (raspoređivanja) leka. Distribucija u tkiva dostiže maksimum1,5 do 2 dana nakon doziranja kada je92% doze distribuirano u tkiva. Verovatno sesamo mala frakcija kaspofungina raspoređenog u tkiva kasnije vraća uplazmu u izvornom obliku. Stoga seeliminacija odvija bez postizanja ravnotežeu distribuciji pa jeza sada nemoguće izmeriti stvarni volumen distribucijekaspofungina.

Biotransformacija

Kaspofungin sespontano razgrađujeu jedinjenje otvorenog prstena. Dalji metabolizam uključuje hidrolizu peptida i N-acetilaciju. Dva intermedijarna produkta koji nastaju pri razgradnji kaspofungina u jedinjenje otvorenog prstena formiraju kovalentneadukteza proteineplazme štoza rezultat ima slabo i ireverzibilno vezivanje za proteineplazme.

Istraživanja in vitro pokazuju da kaspofungin nije inhibitor enzima 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 niti 3A4 citohroma P450. U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije ni indukovao niti inhibirao metabolizam drugih lekova posredovan enzimom CYP3A4. Kaspofungin nijesupstrat za P-glikoprotein, a slab jesupstrat za enzime citohroma P450.

Eliminacija

Kaspofungin sesporo eliminišeiz plazme uz klirens od 10 do 12 mL/min. Nakon jednokratneintravenske infuzijeu trajanju od sat vremena koncentracije kaspofungina u plazmi opadaju po polifaznom modelu. Kratka alfa-faza eliminacije nastupa ubrzo nakon završetka infuzijea nakon njesledi beta-faza sa poluvremenom eliminacijeod 9 do 11 sati. Zatim sledi dodatna, gama-faza sa poluvremenom eliminacijeod 45 sati. Dominantni mehanizam koji utičena klirens plazmeje njegova distribucija, a neizlučivanje ili biotransformacija.

Oko 75% radioaktivnedoze izluči setokom 27 dana: 41% u urinu i 34% u fecesu. Tokom prvih 30 sati nakon primene leka, mala količina kaspofungina seizluči ili biotransformiše. Izlučivanje jesporo i konačno poluvremeuklanjanja radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana. Mala količina kaspofungina seizluči u urinu u nepromenjenom obliku (oko 1,4% unetedoze).

Farmakokinetika kaspofungina jeumereno nelinearna, pri čemu seakumulacija leka povećava sa porastom doze, a vreme za postizanjeravnotežnog stanja jedozno zavisno nakon primene višestrukih doza.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Povećana koncentracija kaspofungina uočena jekod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i blagom insuficijencijom jetre, kod žena i starijih osoba. Ovaj porast jeuopšteno bioumeren i netoliko veliki da bi bilo potrebno prilagođavati dozu. Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijomjetreili kod pacijenata sa povećanomtelesnom masom možebiti potrebno prilagođavanje doze(videti donji tekst).

Telesna masa: Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na odraslim pacijentima sa kandidijazom pokazala jeda telesna masa utičena farmakokinetiku kaspofungina. Sa porastom telesne masesmanjujese koncentracija leka u plazmi. Procenjujeseda jesrednja izloženost delovanju kaspofungina kod odraslih pacijenta sa telesnom masom od 80 kg oko 23% manja odone kod odraslog pacijenta teškog 60 kg (videti odeljak4.2).

Oštećenej funkcije jetre: Kod odraslih pacijenata sa blagom insuficijencijom jetrePIK jeporasla za 20%, a kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetreza 75%. Nema kliničkih iskustava kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kao ni kod pedijatrijskihpacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre. Ispitivanja sa primenom višestrukih doza pokazala su da sesa smanjenjem dozena 35 mg dnevno kod odraslih pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetredobija PIK sličanonom kaokod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom jetrekoji primaju standardne doze leka (videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Kliničko ispitivanjesa jednokratnom dozom od 70 mg pokazaloje da je farmakokinetika kaspofungina kod zdravih odraslih dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina 50 do 80 mL/min) bila slična onoj kod kontrolne grupe. Kod umerenog (klirens kreatinina 31 do 49 mL/min), uznapredovalog (klirens kreatinina 5 do 30 mL/min) i terminalnog (klirens kreatinina 10 mL/min i zavisnost od dijalize) oštećenja bubrega, koncentracije kaspofungina u plazmi samo su umereno poraslenakonprimene jednokratne doze (raspon: 30 do 49% porasta vrednosti PIK). Međutim, kod odraslih pacijenata sa invazivnom kandidijazom, ezofagealnom kandidijazom ili invazivnom aspergilozom koji su primali višestrukednevne doze kaspofungina od50 mg nijeuočen značajniji uticaj blagog do uznapredovalog o bubrega na koncentracije kaspofungina. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom dozu netreba prilagođavati. Kaspofungin ne može da seukloni iz organizma dijalizom tako da nakon hemodijalizenijepotrebno davati dodatne doze leka.

Pol: Koncentracije kaspofungina u plazmi bilesu u proseku 17-38% veće kod žena nego kod muškaraca.

Starijeosobe: Kod starijih muškaraca uočen jeumereni porastPIK (28%) i C24h (32%) u poređenju sa mladim muškarcima. Kod pacijenata na empirijskoj terapiji ili kod pacijenata sa invazivnom kandidijazom sličanumereni uticaj godina starosti jeuočen kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe.

Rasa: Farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnihrazlika u farmakokinetici kaspofungina između osoba belerase, crnerase, hispano i mestika.

Pedijatrijski pacijenti:

Kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza od 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi uopšteno su bileuporedive sa vrednostima zabeleženim kod odraslih pacijenata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Svi adolescenti su primali doze50 mg dnevno, a njih 6 od 8 jeprimalo maksimalnu dozu od 70 mg dnevno. Koncentracije kaspofungina u plazmi kod ovih adolescenata smanjenesu u skladu sa smanjenjem kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 70 mg dnevno, a to jedoza koja senajčešćedaje adolescentima.

Koddece(uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi nakonprimene višestrukih doza bilesu uporedivesa vrednostima zabeleženim kod odraslih subjekata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno.

Kod male dece(uzrasta od 12 do 23 meseca) koja suprimala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno (maksimalna doza 70 mg dnevno) vrednosti PIK0-24h kaspofungina u plazmi nakonprimene višestrukih doza bilesu uporedivesa vrednostima zabeleženim kod odraslih subjekata koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno, kao i sa vrednostima kod starijedece(uzrasta od 2 do 11 godina) koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m2 dnevno.

Sveukupni raspoloživi farmakokinetički podaci, kaoi podaci o efikasnosti i bezbednosti leka su ograničeni za pacijenteuzrasta od 3 do 10 meseci. Farmakokinetički podaci dobijeni od jednog 10-mesečnog deteta kojejeprimalo dnevnu dozu od 50 mg/m2 pokazali su da su sevrednosti PIK0-24h kretaleu istom opsegu kao i kod starijedece i odraslih koji su primali dozu od 50 mg/m2, odnosno 50 mg, a kod jednog 6-mesečnog deteta koje jeprimalo dozu od 50 mg/m2 uočene su nešto većevrednosti PIK0-24h.

Kod novorođenčadi i odojčadi (uzrasta 3 meseca) koji su primali kaspofungin u dozi od 25 mg/m2 dnevno (odgovarajuća srednja dnevna doza od 2,1 mg/kg) maksimalnekoncentracijekaspofungina (C1h) i koncentracije kaspofungina na kraju doznog intervala (C24h) nakonprimene višestrukih doza bilesu uporedivesa koncentracijama zabeleženim kod odraslih pacijenata koji su dobijali kaspofungin u dozi od 50 mg dnevno. Prvog dana terapijeC1h bila jeuporediva, a C24h jebila blago povećana (36%) kod ovih novorođenčadi i odojčadi u poređenju sa odraslim pacijentima. Međutim, zabeleženesu varijacije i kod C1h (četvrtogdana terapijegeometrijska sredina je iznosila 11,73 mikrograma/mL, a vrednosti su sekretaleu opsegu od 2,63 do 22,05 mikrograma/mL) i kod C24h (četvrtog dana terapije geometrijska sredina je iznosila 3,55 mikrograma/mL, a vrednosti su sekretaleu opsegu od 0,13 do 7,17 mikrograma/mL). U ovoj studiji nisu rađena merenja vrednosti PIK0-24h zbog nedovoljne količineuzoraka plazme. Treba napomenuti da efikasnost i bezbednost kaspofungina nisu odgovarajućeispitivani u prospektivnim kliničkim ispitivanjima na novorođenčadi i odojčadi uzrasta ispod3 meseca.

Istraživanja toksičnosti ponovljenih intravenskih doza do 7-8 mg/kg na pacovima i majmunima pokazala su reakcije na mestu primene injekcije kod pacova i kod majmuna, znakove oslobađanja histamina kodpacova i znakove neželjenih efekata na jetru kod majmuna. Ispitivanja razvojne toksičnosti kodpacova pokazala su da je kaspofungin prouzrokovao smanjenje telesne mase fetusa i povećanu učestalost nepotpunog okoštavanja kostiju karlice, rebara i lobanje pri dozama od 5 mg/kg što je bilo povezano sa neželjenim efektima kod majke – na primer sa znacima oslobađanja histamina kod trudnih ženki pacova. Uočena je i češća pojava vratnih rebara. Kaspofugin je ispoljio negativni rezultat na in vitro testu moguće genotoksičnosti, kao i na in vivo hromozomskom testu koštane srži kod miševa. Dugoročna istraživanja karcinogenosti kod laboratorijskih životinja nisu sprovedena. Primena kaspofungina u dozama do 5 mg/kg/dan, u istraživanjima sprovedenim na mužjacima i ženkama pacova, nijeuticala na plodnost.

Manitol;

Sirćetna kiselina, glacijalna;

Natrijum-hidroksid(za podešavanjepH).

Ne mešati sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže glukozu jer lek Caspofungin NORMON nije stabilan u razblaživačima koji sadrže glukozu. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rekonstituisani koncentrat: mora odmah da se upotrebi. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog koncentrata za rastvor za infuziju je potvrđena za 24 sata na temperaturi do 25°C, ako je prašak rekonstituisan vodom za injekcije.

Razblaženi rastvor za infuziju koji se daje pacijentu: mora odmah da se upotrebi. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju koji se daje pacijentu je potvrđena za 24 sata na temperaturi do 25°C ili za 48 sati ako se kesa ili boca za intravensku infuziju čuva u frižideru (na temperaturi od +2 do +8°C) i razblaži rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%), ili 2,25 mg/mL (0,225%) ili Ringerovim-laktat rastvorom.

Lek Caspofungin NORMON nesadrži konzervanse. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Akose odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli bitiduži od 24 sata na temperaturi od 2 -8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim ivalidiranim aseptičnim uslovima.

Neotvorena bočica: čuvati u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Za uslove čuvanja rekonstituisanogi razblaženogleka videti odeljak6.3.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka Caspofungin NORMON jebočica od stakla (tip I) 12mL zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Caspofungin NORMON, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnjepakovanje leka Caspofungin NORMON je bočica odstakla (tip I) 12mL zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija lekaCaspofungin NORMON

NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZUzato štolek Caspofungin NORMON nije stabilanu razblaživačima koji sadrže glukozu. LekCaspofungin NORMON SE NE SME MEŠATI NITI DAVATI U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LEKOVIMA zato štonepostojepodaci o kompatibilnosti leka Caspofungin NORMON sa drugim intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima. Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi seutvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenog materijala) ili promeneboje.

Neupotrebljeni lek seuništava u skladu sa važećim propisima.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIHPACIJENATA

Prvikorak– Rekonstitucija konvencionalnihbočica

Da bi seizvršila rekonstitucija praška, bočica mora da budena sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisanebočicebiće5,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, beledo skoro beleboje, potpunoćeserastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenogmaterijala) ili promeneboje. Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak– Dodavanjerekonstituisanog lekaCaspofungin NORMON rastvoruza infuzijukojisedajepacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema sesa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema setako što sepod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što jeto prikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada jeto medicinski neophodno, mogu da sekoristei infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstrukciju svih bočoca

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Prepripremeinfuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledećeformule(Mosteller-ova formula):

BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od70 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 50 mg):

1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunatekorišćenjem gornjeformule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapijenesme da budeveća od70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovograstvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija nesmeda bude veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Priprema infuzije od50 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 50

mg):

1. Utvrdititačnu dnevnu dozu održavanja koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunatekorišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine: BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja nesmeda bude veća od 70 mg bez obzira kolika jeizračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcijeili Ringerovog rastvora salaktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatompri čemu finalna koncentracija ne sme da bude veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od+2do+8°C.

Napomene tokompripreme:

a Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će serastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok senedobijebistarrastvor.

b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor nesme da sekoristi ako je mutanili ako ima talog.

c Lek Caspofungin NORMON je formulisan tako da omogućava dobijanjepune doze navedene na nalepnici bočice(50 mg) kada sekoličina od 10 mL odvadi iz bočice.

Caspofungin NORMON, 70mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIHPACIJENATA

Prvikorak– Rekonstitucija konvencionalnihbočica

Da bi seizvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisanebočicebiće7,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, beledo skoro beleboje, potpunoćeserastvoriti. Sadržaj bočicelagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenogmaterijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor može da sečuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak– Dodavanjerekonstituisanog leka Caspofungin NORMON rastvoruzainfuziju kojisedajepacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema sesa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema setako što sepod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao štojetoprikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada jeto medicinski neophodno, mogu da sekoriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor ne sme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

**Ukoliko sena raspolaganju nenalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg može da sepripremi iz dvebočice od50 mg.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Prepripremeinfuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledećeformule(Mosteller-ova formula):

BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 70 mg):

1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunatekorišćenjem gornjeformule) i sledeće jednačine:

BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije nesme da budeveća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od7,2 mg/mL.

4. Iz bočiceodvaditi količinu leka koja jejednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovograstvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija nesme da budeveća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da se iskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Priprema infuzije od50 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 70 mg):

1. Utvrdititačnu dnevnu dozu održavanja koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površinetela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledeće jednačine: BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja nesmeda bude veća od 70 mg bez obzira kolika jeizračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od7,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcijeili Ringerovog rastvora salaktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatompri čemu finalna koncentracija nesme da bude veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od+2do+8°C.

Napomene tokompripreme:

a

b

c

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će serastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor.

Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor nesme da se koristi ako je mutan ili ako ima talog.

Lek Caspofungin NORMON jeformulisan tako da omogućava dobijanjepune doze navedene na

nalepnici bočice(70 mg) kada sekoličina od10 mL odvadi iz bočice.

ŠtajelekCaspofungin NORMON

Lek Caspofungin NORMON sadrži lek koji sezove kaspofugin. On pripada grupi lekova koji sezovu antimikotici(lekovi protiv gljivičnih infekcija).

ZaštaselekCaspofungin NORMON koristi

Lek Caspofungin NORMON sekoristi za lečenjesledećih infekcija kod dece, adolescenata i odraslih: ozbiljnegljivičneinfekcijeu tkivima ili organima (nazvane„invazivna kandidijaza“). Ovu

infekciju uzrokuju ćelije gljivica (kvasnica) poznatepod imenom Candida.

Osobe koje bi mogle dobiti ovu vrstu infekcije uključuju osobe koje su nedavno operisane ili osobe čiji je imunski sistem oslabljen. Najčešći simptomi ovih infekcija su povišena telesna temperatura i groznica koje ne nestaju primenom antibiotika.

gljivične infekcije nosa, nosnih sinusa ili pluća (nazvane„invazivna aspergiloza“) ukoliko drugi antimikotici nisu pomogli ili su uzrokovali pojavu neželjenihdejstava. Ovu infekciju uzrokuje plesan pod nazivomAspergilus.

Osobekojesu mogle dobiti ovu vrstu infekcijeuključuju osobekojeprimaju hemoterapiju, osobe kojesu imaletransplantaciju, ili osobe čiji je imunski sistem oslabljen.

stanja kod kojih postoji sumnja na gljivičnu infekciju, u kojima sepovišena telesna temperatura i smanjeni broj belih krvnih ćelija nepoboljšavaju nakon terapijeantibioticima. Osobekod kojih postoji rizik od gljivične infekcijeuključuju osobe kojesu nedavno operisane i osobečiji jeimunskisistem oslabljen.

Kako lekCaspofungin NORMON deluje

Lek Caspofungin NORMON deluje na gljivicečineći njihov ćelijski zidkrhkim i sprečava njihov rast. Na taj senačin zaustavlja širenje infekcije i dajeprirodnoj odbrani tela prilika da sereši infekcije.

.

Kako izgledalekCaspofungin NORMONisadržaj pakovanja

LekCaspofungin NORMON jesterilni, liofilizovan prašak, bele do skoro beleboje.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašakza koncentrat zarastvor zainfuziju

Unutrašnjepakovanje leka Caspofungin NORMON je bočica od stakla (tip I) 12 mlzatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Caspofungin NORMON , 70mg, prašakza koncentrat zarastvor zainfuziju Unutrašnjepakovanje leka Caspofungin NORMON je bočica odstakla (tip I) 12 ml zatvorena sivim gumenim čepom i aluminijumskim prstenomsa plastičnim poklopcem.

Spoljnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač Nosilac dozvole

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd Proizvođač

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos – Madrid, Španija

Ovo uputstvo jeposlednjiput odobreno

Mart, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekse možeupotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 000461143 2023 od 25.03.2025.

Caspofungin NORMON, 70 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 000461144 2023 od 25.03.2025.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SUISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputsvo kako rekonstituisati i razblažiti lek Caspofungin NORMON

Rekonstitucija lekaCaspofungin NORMON

NE KORISTITI RAZBLAŽIVAČE KOJI SADRŽE GLUKOZUzato štolek Caspofungin NORMON nije stabilanu razblaživačima koji sadrže glukozu. Lek Caspofungin NORMON SE NE SME MEŠATI NITI DAVATI U ISTOVREMENOJ INFUZIJI SA DRUGIM LEKOVIMA zato štonepostojepodaci o kompatibilnosti leka Caspofungin NORMON sa drugim intravenskim supstancama, aditivima ili medicinskim proizvodima. Izvršiti vizuelni pregled rastvora za infuziju da bi seutvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenog materijala) ili promeneboje.

Neupotrebljeni lek seuništava u skladu sa važećim propisima.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIHPACIJENATA

Prvikorak– Rekonstitucija konvencionalnihbočica

Da bi seizvršila rekonstitucija praška, bočica mora da budena sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisanebočicebiće5,2 mg/mL.

Kompaktni liofilizovani prašak, beledo skoro beleboje, potpunoćeserastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenogmaterijala) ili promeneboje. Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak– Dodavanjerekonstituisanog lekaCaspofungin NORMON rastvoruza

infuzijukojisedajepacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema sesa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema setako što sepod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao što jeto prikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada jeto medicinski neophodno, mogu da sekoriste i infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Rastvor nesme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstrukciju svih bočoca

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Prepripremeinfuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledećeformule(Mosteller-ova formula):

BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od70 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 50 mg):

1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površinetela pacijenta (izračunate korišćenjem gornjeformule) i sledećejednačine: BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapijenesme da budeveća od70 mg, bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod

aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, akosetako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija nesmeda bude veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Priprema infuzije od50 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 50 mg):

1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledećejednačine: BSA (m ) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja nesmeda bude veća od 70 mg bez obzira kolika jeizračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od 5,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatompri čemu finalna koncentracija nesme da budeveća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od+2do +8°C.

Napomene tokompripreme:

a Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će serastvoriti. Sadržaj bočicelagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor.

b Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor nesme da sekoristi ako je mutanili ako ima talog.

c Lek Caspofungin NORMON je formulisan tako da omogućava dobijanjepune doze navedene na nalepnici bočice(50 mg) kada sekoličina od 10 mL odvadi iz bočice.

Caspofungin NORMON, 70mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD ODRASLIHPACIJENATA

Prvikorak– Rekonstitucija konvencionalnihbočica

Da bi seizvršila rekonstitucija praška bočica mora da bude na sobnoj temperaturi. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vode za injekcije. Koncentracija tako rekonstituisanebočicebiće7,2 mg/mL. Kompaktni liofilizovani prašak, beledo skoro beleboje, potpunoćeserastvoriti. Sadržaj bočicelagano mućkati sve dok sene dobijebistar rastvor. Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranihčestica (nerastvorenogmaterijala) ili promene boje. Ovako rekonstituisani rastvor možeda sečuva do 24 sata na temperaturi od 25°C ili nižoj.

Drugi korak– Dodavanjerekonstituisanog leka Caspofungin NORMON rastvoruza infuzijukojisedajepacijentu

Finalni rastvor za infuziju priprema sesa sledećim razblaživačima: natrijum-hlorid rastvor za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom. Rastvor za infuziju priprema setako što sepod aseptičnim uslovima doda odgovarajuća količina rekonstituisanog koncentrata (kao štojetoprikazano na donjoj tabeli) u kesu ili bocu za infuziju od 250 mL. Kada jeto medicinski neophodno, mogu da sekoristei infuzije manjeg volumena od 100 mL za dnevne dozeod 50 mg ili 35 mg. Rastvor nesme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

PRIPREMA RASTVORA ZA INFUZIJU ZA ODRASLE PACIJENTE

*10,5 mL se mora koristiti za rekonstituciju svih bočica.

**Ukoliko sena raspolaganju nenalazi bočica od 70 mg, doza od 70 mg može da sepripremi iz dve bočiceod50 mg.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA

Izračunavanje površine tela (BSA) za određivanje doza za decu

Prepripremeinfuzije izračunati površinu tela (BSA) pacijenta pomoću sledećeformule(Mosteller-ova formula):

BSA (m2) = Visina (cm) × Masa (kg)/3600

Priprema infuzije od70 mg/m2 za pedijatrijske pacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 70 mg):

1. Utvrditi tačnu udarnu dozu koja ćesekoristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površinetela pacijenta (izračunatekorišćenjem gornjeformule) i sledeće jednačine: BSA (m2) × 70 mg/m2 = udarna doza

Maksimalna udarna doza prvog dana terapije nesme da budeveća od 70 mg bez obzira kolika je izračunata doza za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od7,2 mg/mL.

4. Iz bočiceodvaditi količinu leka koja jejednaka izračunatoj udarnoj dozi (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nog ili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerov rastvor sa laktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nog natrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovograstvora sa laktatima pri čemu finalna koncentracija nesme da budeveća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da

seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od +2do+8°C.

Priprema infuzije od50 mg/m2 za pedijatrijskepacijente uzrasta3meseca (korišćenjembočice od 70 mg):

1. Utvrditi tačnu dnevnu dozu održavanja koja će se koristiti kod datog pedijatrijskog pacijenta pomoću površine tela pacijenta (izračunate korišćenjem gornje formule) i sledećejednačine: BSA (m2) × 50 mg/m2 = dnevna doza održavanja

Dnevna doza održavanja nesmeda bude veća od 70 mg bez obzira kolika jeizračunata doza

za datog pacijenta.

2. Ujednačiti temperaturu bočice leka Caspofungin NORMON koja jebila u frižideru sa sobnom temperaturom.

3. Pod aseptičnim uslovima dodati 10,5 mL vodeza injekcije.a Ovako rekonstituisani rastvor može da sečuva do24 sata na temperaturi od≤ 25°C.b Na ovaj način dobija sefinalna koncentracija kaspofungina u bočici od7,2 mg/mL.

4. Iz bočice odvaditi količinu leka koja je jednaka izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Prvi korak). Pod aseptičnim uslovima preneti ovu količinu (mL)c rekonstituisanog leka Caspofungin NORMON u kesu (ili bocu) za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatom. Takođe, ako setako odabere, količina (mL)c rekonstituisanogleka Caspofungin NORMON može da sedoda u smanjeni volumen 0,9%-nog, 0,45%-nogili 0,225%-nognatrijum-hlorida za injekcije ili Ringerovog rastvora sa laktatompri čemu finalna koncentracija nesmeda bude veća od 0,5 mg/mL. Ovaj rastvor za infuziju mora da seiskoristi u vremenu od 24 sata ukoliko sečuva na temperaturi ≤ 25°C ili u vremenu od 48 sati ukoliko sečuva u frižideru na temperaturi od+2do +8°C.

Napomene tokompripreme:

a

b

c

Kompaktni liofilizovani prašak, bele do skoro bele boje, potpuno će serastvoriti. Sadržaj bočice lagano mućkati svedok sene dobijebistar rastvor.

Izvršiti vizuelni pregled rekonstituisanog rastvora da bi se utvrdilo ima li prisustva stranih čestica (nerastvorenog materijala) ili promene boje tokom rekonstitucije i pre infuzije. Rastvor nesme da sekoristi ako je mutan ili ako ima talog.

Lek Caspofungin NORMON jeformulisan tako da omogućava dobijanjepune doze navedene na

nalepnici bočice(70 mg) kada sekoličina od10 mL odvadi iz bočice.

LekCaspofungin NORMON uvek priprema i dajezdravstveni radnik.

LekCaspofungin NORMON ćeVam biti dat: jednom dnevno

sporom injekcijom u venu (intravenska infuzija) u trajanju od oko 1 sat.

Vaš lekar ćeodrediti trajanje lečenja i količinu leka Caspofungin NORMON koju treba da primite svaki dan. Takođećepratiti vaš odgovor na lečenjei vašestanje. Ukoliko je vaša telesna težina iznad 80 kg bićepotrebno da sedoza prilagodi.

Primena leka koddeceiadolescenata:

Doza leka za decu i adolescente možeserazlikovati od dozeza odrasle.

Ako ste uzelivišelekaCaspofungin NORMON nego što treba

Vaš lekar ćeodlučiti koliko leka Caspofungin NORMON treba da primite i koliko dugo svaki dan. Međutim, ukoliko stezabrinuti da steprimili preveliku količinu leka Caspofungin NORMON odmah o tome obavestitevašeg lekara ili medicinsku sestru.

Ukoliko imatebilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratitesesvom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmahobavestitesvog lekaraili medicinskusestruukoliko primetite neko odsledećih neželjenihdejstava– moždaćeVambitipotrebna hitna medicinskapomoć:

osip, svrab, osećaj vrućine, oticanjelica, usana ili grla uz otežano disanje– možda imate histaminsku reakciju na lek.

otežano disanjeuz zviždanje ili osip koji sepogoršava – možda imatealergijsku reakciju na ovaj lek. kašalj, ozbiljneteškoćepri disanju – ako steodrasla osoba i imateinvazivnu aspergilozu, možda će

Vamsejaviti ozbiljni problemi sa organima za disanje, koje mogu dovesti doslabosti fnkcije organa za disanje.

osip, ljuštenje kože, ranice na sluzokoži, koprivnjača, velikepovršine kožekoja seljušti.

Kao i kod bilo kog drugog leka, koji se izdaje na lekarski recept, neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. PitajteVašeg lekara za dodatne informacije.

Ostala neželjena dejstva koja su zabeležena kod odraslih uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da sejavekod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjena koncentracija hemoglobina (smanjena koncentracija supstancekoja prenosi kiseonik u krvi), smanjen broj belih krvnih zrnaca

Smanjena koncentracija albumina (vrsta proteina) u krvi, smanjena koncentracija kalijuma ili snižene vrednosti kalijuma u krvi

Glavobolja

Zapaljenje vene Gubljenje daha

Dijareja (proliv), mučnina ili povraćanje

Promene vrednosti nekihlaboratorijskih testova krvi (uključujuči povišene vrednosti nekihtestova ispitvanja funkcije jetre)

Svrab, osip, crvenilokože ili pojačano znojenje Bolovi u zglobovima

Drhtavica/jeza, poišena telesna temperatura Svrabna mestu davanja injekcije

Povremena neželjena dejstva (mogu da sejave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (uključujući i bolest zgrušavanja

krvi, trombocita, crvenih krvnih zrnaca i belihkrvnih zrnaca)

Gubitakapetita, povećana količina telesnetečnosti, poremećaj koncentracijesoli u organizmu, povišena vrednost šećera u krvi, smanjena vrednost kalcijuma u krvi, povišena vrednost kalcijuma u krvi, smanjenjena vrednost magnezijuma u krvi, povećanje kiselosti krvi

Dezorijentisanost, osećaj nervoze, nesanica

Vrtoglavica, smanjen osećaj (pogotovo na koži), drhtavica, pospanost, poremećaj ukusa, trnjenje ili osećaj umrtvljenosti

Zamućen vid, pojačano suzenje očiju, otečeni kapci, žuta prebojenost beonjača

Osećaj brzog ili nepravilnog rada srca, preskakanjesrca, nepravilan ritam, srčana insuficijencija

Crvenilo, naleti vrućine, visok krvni pritisak, nizakkrvni pritisak, crvenilo duž vene koja je jako osetljiva na dodir

Stezanje mišića oko disajnih puteva koje dovodi dozviždanja pri disanju ili kašljanja, ubrzano disanje, plitko disanjeu snu koje može da probudi pacijenta, nedostatak kiseonika u krvi,

neuobičajeni zvukovi pri disanju, pucajući zvuk u plućima, zviždanjeu plućima, zapušen nos, kašalj, bol u grlu

Bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka, nadutost, zatvor, otežano gutanje, suva usta, otežano varenje, ispuštanje gasova, osećaj nelagodnosti u stomaku, oticanjeusled nakupljanja tečnosti oko stomaka

Smanjen protok žuči, uvećana jetra, pojava žuteboje kože i/ili beonjača, oštećenje jetre izazvano hemijskim supstancama ili lekovima, poremećaj funkcijejetre

Promenetkiva kože, svrabpo celomtelu, koprivnjača, osip različitog izgleda, nenormalne promene kože, pojava crvenihtačaka kojesvrbepo udovima, a ponekad na licu i ostatku tela

Bol u leđima, bol u ruci ili nozi, bol u kostima, bol u mišićima, slabost mišića

Gubitak bubrežnefunkcije, nagli gubitak bubrežnefunkcije

Bol na mestu primene katetera, problemi na mestu davanja injekcije(crvenilo, pojava tvrde kvržice, bol, oticanje, iritacija, osip, koprivnjača, curenjetečnosti iz katetera u tkivo), zapaljenje vene na mestu gdeje dat lek

Povišene vrednosti krvnog pritiska i promene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi (uključujući elektrolitebubrega i testovezgrušavanja krvi), povišene vrednosti lekova koje uzimateza slabljenje imunskogsistema

Nelagodnost u grudima, bol u grudima, osećaj promena telesnetemperature, osećaj opšte slabosti, bolovi, oticanjelica, oticanjezglobova, ruku ili nogu, oticanje, osetljivost, osećaj umora.

Neželjenadejstva koddeceiadolescenata

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Groznica (povišena temperatura)

Česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja

Ubrzan radsrca

Crvenilo, nizakkrvni pritisak

Promene vrednosti nekihlaboratorijskih testova krvi (uključjući i povećanjevrednosti enzima jetre)

Svrab, osip

Bol na mestu postavljanja katetera Drhtavica

Promene vrednosti nekihlaboratorijskih testova krvi

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek vanvidokruga i domašaja dece.

Ne smete da koristite lek Caspofungin NORMON posle isteka roka upotrebe naznačenogna spoljašnjem pakovanju i bočici nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Uslovi čuvanja neotvorene bočice

Čuvati u frižideru (na temperaturi od +2°C do +8°C).

Uslovi čuvanja rekonstituisanog i razblaženog leka

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, čuvanje tokom upotrebei uslovi pod kojima selek čuva preupotrebepredstavljaju odgovornost korisnika.

Rekonstituisani lek Caspofungin NORMON treba odmah da se upotrebi zato što ne sadrži konzervanse koji bi mogli da spreče razvoj bakterija. Samo obučeni zdravstveni radnici koji su pročitali kompletno uputstvo za upotrebu leka mogu da pravilno pripreme ovaj lek za upotrebu (pogledati deo“Uputstva za rekonstituciju i razblaživanje leka Caspofungin NORMON “).

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajtesvog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vamvišenisu potrebni. Ove merepomažu očuvanju životnesredine.

Neupotrebljeni lek seuništava u skladu sa važećim propisima.

ŠtasadržilekCaspofungin NORMON Aktivni sastojak je kaspofungin.

Caspofungin NORMON, 50 mg, prašakza koncentrat zarastvor zainfuziju Svako pakovanjesadrži jednu bočicu sa 50 mg kaspofungina.

Caspofungin NORMON, 70 mg, prašakza koncentrat zarastvor zainfuziju Svako pakovanjesadrži jednu bočicu sa 70 mg kaspofungina.

Pomoćnesupstance: Saharoza;

Manitol;

Sirćetna kiselina, glacijalna; Natrijum-hidroksid.

Videti deo„