CALQUENCE® 100mg film tableta

Lek CALQUENCE je u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom indikovan za lečenje prethodno nelečenih odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).

Lek CALQUENCE je u monoterapiji indikovan za lečenje odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Lečenje ovim lekom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova protiv kancera.

Doziranje

Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju obinutuzumaba videti informacije o propisivanju leka obinutuzumab.

Interval između primene dve doze iznosi približno 12 sati.

Lečenje lekom CALQUENCE treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

1 od 25

Prilagođavanjedoze

Neželjene reakcije

Preporuke za podešavanje doze leka CALQUENCE u slučaju neželjenih reakcija ≥ stepena 3 navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporuke u vezi s podešavanjem doze u slučaju neželjenih reakcija*

*Stepen neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Interakcije

Preporuke za primenu leka CALQUENCE zajedno s inhibitorima ili induktorima CYP3A navedene su u Tabeli 2 (videti odeljak 4.5).

Tabela 2. Upotreba sa inhibitorima ili induktorima CYP3A

Tablete akalabrutiniba se mogu koristiti istovremeno sa sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba za koje se pokazala smanjena resorpcija kada se daju sa sredstvima za smanjenje kiseline (videti odeljak 4.5).

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka CALQUENCE za više od 3 sata, treba ga uputiti da sledeću dozu uzme u uobičajeno vreme. Ne sme se uzeti dvostruka doza leka CALQUENCE kako bi se nadoknadila propuštena doza.

2 od 25

Specijalne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta ≥ 65 godina starosti) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja leka CALQUENCE lečeni su pacijenti s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično pratiti vrednost kreatinina u serumu. Lek CALQUENCE se kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) sme primenjivati samo ako korist nadmašuje rizik lečenja i te pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Nema podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ni pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili vrednost ukupnog bilirubina između 1,5–3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti [GGN] uz bilo koju vrednost AST). Međutim, pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti. Primena leka CALQUENCE ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili vrednost ukupnog bilirubina > 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) (videti odeljak 5.2).

Teška bolest srca

Pacijenti s teškom kardiovaskularnom bolešću nisu mogli da učestvuju u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE još nisu utvrđene kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek CALQUENCE namenjen je za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom u približno isto vreme svakog dana, a mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 4.5). Tablete ne treba žvakati, usitnjavati, rastvarati niti deliti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Krvarenje

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležena su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni ishod. Ti događaji su zabeleženi i kod pacijenata sa trombocitopenijom i kod pacijenata bez trombocitopenije. Krvarenja su sveukupno predstavljala manje teške događaje koji su uključivali nastanak modrica i petehija (videti

3 od 25

odeljak 4.8).

Mehanizam događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.

Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju antitrombotike. kad je njihova istovremena primena medicinski neophodna antitrombotike treba koristiti uz oprez i razmotriti dodatno praćenje zbog mogućih znakova krvarenja. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno s lekom CALQUENCE.

Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida primene leka CALQUENCE tokom najmanje 3 dana pre i posle hirurške intervencije.

Infekcije

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez neutropenije stepena 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija zabeležena kod 1,9% svih pacijenata. Zabeležene su infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) i herpes zoster virusa, aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B. Pre početka lečenja lekom CALQUENCE treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, pre početka lečenja potrebno je konsultovati specijalistu za lečenje bolesti jetre, a stanje pacijenta pratiti i lečiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.

Nakon primene leka CALQUENCE kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa smrtnim ishodom. Lekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće dijagnostičke procene i privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCE dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje, treba razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene neurološke analize.

Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim lečenjem pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i po potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.

Citopenije

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom lečenja su se razvile citopenije stepena 3 ili 4, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeleženi su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike karcinoma. Kanceri kože su često prijavljivani. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kancera kože i savetovati im da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.8).

4 od 25

Atrijalna fibrilacija

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su atrijalna fibrilacija/fluktuacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma atrijalne fibrilacije i fluktuacije (npr. palpitacija, vrtoglavica, sinkope, bolovi u grudnom košu, dispneja) i po potrebi uraditi EKG (videti odeljke 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja lekom CALQUENCE razvije atrijalna fibrilacija treba izvršiti detaljnu procenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata s velikom riziku od tromboembolijske bolesti treba razmotriti strogo kontrolisano lečenje antikoagulansima i zamenu leka CALQUENCE.

Drugi lekovi

Istovremena primena leka CALQUENCE sa snažnim inhibitorima CYP3A može povećati izloženost akalabrutinibu, a time i rizik od toksičnosti. S druge strane, istovremena primena induktora CYP3A može smanjiti izloženost akalabrutinibu, što za posledicu ima rizik od nedostatka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr. za lečenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti. Ako se primenjuje umeren inhibitor CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.

Lek CALQUENCE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski jebez natrijuma.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit primarno se metabolišu posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u plazmi

CYP3A/P-gp inhibitori

Istovremena primena sa snažnim inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom perioda od 5 dana) povećala je Cmax i PIK akalabrutiniba 3,9 puta odnosno 5,0 puta kod zdravih ispitanika (N = 17).

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primenjivati kratkoročno, lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A (flukonazol od 400 mg kao jedna doza ili isavukonazol od 200 mg kao ponovljena doza tokom 5 dana) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja vrednosti Cmax i PIK akalabrutiniba za 1,4 puta do 2 puta, dok su Cmax i PIK aktivnog metabolita ACP-5862 bile smanjene od 0,65 puta do 0,88 puta u odnosu na monoterapiju akalabrutinibom. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se akalabrutinib primenjuje u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

5 od 25

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u plazmi

CYP3A induktori

Kod zdravih ispitanika (N = 24) istovremena primena snažnog induktora CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana) smanjila je Cmax akalabrutiniba za 68%, a vrednost PIK za 77%.

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima aktivnosti CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbegavati istovremeno lečenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidivih smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.

Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici akalabrutiniba kada je tableta akalabrutiniba od 100 mg korišćena istovremeno sa inhibitorom protonske pumpe (rabeprazol 20 mg dva puta dnevno 3 dana). Tablete akalabrutiniba se mogu primenjivati istovremeno sa sredstvima za smanjenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi), za razliku od kapsula akalabrutiniba za koje se pokazala smanjena resorpcija kada se daju sa sredstvima za smanjenje kiseline.

Aktivne supstance kojima lek CALQUENCE može da promeni koncentracije u plazmi

CYP3A supstrati

Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se isključiti mogućnost da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crevima i da može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osetljivim na crevni metabolizam putem enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni akalabrutiniba sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primenjuju peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).

Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2. Istovremena primena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim lekovima.

Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na sisteme prenosa lekova

Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primenjenim supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crevima (videti odeljak 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u probavnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona, poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon akalabrutiniba.

ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primenjenim supstratima MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (videti odeljak 5.2). Pacijente koji uz lek CALQUENCE uzimaju i lekove čija raspoloživost zavisi od MATE1 (npr. metformin) treba pratiti zbog mogućih znakova promenjene podnošljivosti usled povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek CALQUENCE.

6 od 25

Trudnoća

Nema podataka o primeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Prema nalazima iz ispitivanja na životinjama, izlaganje akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod pacova je primećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primena na gravidnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda (videti odeljak 5.3).

Lek CALQUENCE ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kad kliničko stanje žene zahteva lečenje akalabrutinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na proizvodnju mleka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojiljama se savetuje da ne doje tokom lečenja i još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu leka CALQUENCE na plodnost kod ljudi. U pretkliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova nisu primećena štetna dejstva na parametre plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek CALQUENCE nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom lečenja akalabrutinibom prijavljeni su umor i vrtoglavica, pa pacijentima koji primete te simptome treba savetovati da ne upravljaju vozilima i niti rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), umor (21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su infekcija (17,6%), leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).

Od 223 pacijenta lečena lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%), dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija (31,8%), kašalj (30,5%), umor (30,5%), artralgija (26,9%), mučnina (26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće prijavljivane (≥ 5%) neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su leukopenija (30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i anemija (5,8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE za lečenje hematoloških maligniteta. Medijana trajanja lečenja lekom CALQUENCE u objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 meseca.

Neželjene reakcije na lekove navedene su prema klasi sistema organa (SOC) u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa neželjene reakcije su razvrstane prema

7 od 25

učestalosti, tako da se prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (> 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u monoterapiji (n = 1040)

8 od 25

* Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).

†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.

± Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.

§ Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija. ¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.

Tabela 4. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji (n = 223)

9 od 25

10 od 25

* Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za karcinom (NCI CTCAE).

† Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.

± Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.

§ Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija. ¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom, kod 9,3% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 4,2% pacijenata. One su najčešće uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.

Od 223 pacijenta lečenih lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji, kod 10,8% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 6,7% pacijenata. One su najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.

Stariji pacijenti

Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE u monoterapiji, njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

11 od 25

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije za predoziranje akalabrutinibom i nisu utvrđeni simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK), ATC šifra: L01EL02.

Mehanizam dejstva

Akalabrutinib je selektivan inhibitor Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama, signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i hemotaksu.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit, ACP-5862, kovalentnom vezom se vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mesta.

Farmakodinamska dejstva

Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK aktivnih mesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK tokom celog preporučenog intervala doziranja.

Elektrofiziologija srca

Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval ocenjivalo se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slepom, detaljnom ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lek CALQUENCE nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj meri (na primer nisu dostignute vrednosti od 10 ms ili manje) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.3).

Klinička efikasnost ibezbednost

Pacijenti sa prethodno nelečenom HLL

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod prethodno nelečene HLL procenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE plus obinutuzumab, lek CALQUENCE u monoterapiji ili obinutuzumab plus hlorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do 65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima, njih 27,9% imalo je CrCl <60 mL/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, 16,1% je imalo medijanu CIRS-G skora od 8. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju

12 od 25

antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 u jednu od 3 grupe kako bi uzimali lek

Lek CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE +G): lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa, pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab je primenjivan od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana), a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Lek CALQUENCE u monoterapiji: lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Obinutuzumab plus hlorambucil (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil primenjivani su tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana), a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 2–6. ciklusa lečenja. Hlorambucil je primenjivan u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1–6. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i geografskom regionu (Severna Amerika i Zapadna Evropa u odnosu na ostale). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala GClb prešlo je na lek CALQUENCE u monoterapiji. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.

Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno nelečenim HLL (ELEVATE-TN)

Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE +G u odnosu na onu koja je uzimala GClb prema oceni nezavisnog odbora za ocenu (engl. Independent Review Committee, IRC) na osnovu

13 od 25

kriterijuma Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia,IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Uz medijanu od 28,3 meseca praćenja, rezultati za PFS prema oceni IRC ukazali su na 90% statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za prethodno nelečene pacijente sa HLL u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE+G u poređenju sa grupom koja je primala GClb. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 6.

Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR (engl. not reached)= nije postignuto; CR (engl. complete response)= potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor.

* Prema proceni IRC

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika

a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa.

Rezultati za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u odnosu na obinutuzumab plus hlorambucil iznosio je 0,08 [95% CI \(0,04; 0,15)] odnosno 0,13 [95% CI \(0,08; 0,21)].

Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)

14 od 25

Što se tiče podataka o dugoročnoj primeni, medijana praćenja bila je 58,2 meseca za grupu koja je uzimala lek CALQUENCE +G, 58,1 mesec za grupu koja je uzimala lek CALQUENCE i 58,2 meseca za grupu koja je uzimala GClb. Medijana PFS koje je procenio istraživač nije postignuta za lek CALQUENCE +G i monoterapiju lekom CALQUENCE, dok je u grupi koja je primala GClb bila 27,8 meseci. U vreme najnovijeg preseka podataka, ukupno 72 pacijenta (40,7%) koji su originalno randomizovani da primaju GClb prešla su na monoterapiju lekom CALQUENCE. Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj grupi, uz ukupno 76 smrti: 18 (10,1%) u grupi koja je uzimala CALQUENCE +G, 30 (16,8%) u grupi koja je uzimala monoterapiju lekom CALQUENCE i 28 (15,8%) u grupi koja je uzimala GClb.

Tabela 8. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN)

15 od 25

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR = nije postignuto * interval pouzdanosti od 95% na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

†Procena zasnovana na stratifikovanom Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika za hazard ratio (95% CI) stratifikovanog statusom delecije 17p (da naspram ne)

Slika 1. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ELEVATE-TN) (populacija predviđena za lečenje)

Lek CALQUENCE +G

Lek CALQUENCE

GClb

Vreme od randomizacije (meseci)

GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod relapsne ili refraktorne HLL ocenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ASCEND) kod 310 pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore BCL-2 ili inhibitore B-ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili idelalisib plus rituksimab odnosno bendamustin plus rituksimab prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primanje jedne od sledećih terapija:

Lek CALQUENCE u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili

Izbor istraživača:

16 od 25

o Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s rituksimabom, koji je primenjen u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana prvog ciklusa, nakon čega se primenjuju 4 doze od 500 mg/m2 i.v. svake 2 nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8 infuzija

o Bendamustin u dozi od 70 mg/m2 (1. i 2. dana svakog 28.-dnevnog ciklusa) u

kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2/500 mg/m2) 1. dana svakog 28.-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa

Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i broju prethodnih terapija (1–3 u odnosu na ≥ 4). Nakon potvrđene progresije bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba plus rituksimaba ili bendamustina plus rituksimab prema izboru istraživača prešlo je na lek CALQUENCE. U tabeli 9 objedinjeno su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u studijskoj populaciji.

Tabela 9. Početne karakteristike pacijenata sa HLL (ASCEND)

Primarni parametar praćenja bio je PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane praćenja od 16,1 meseca, PFS u grupi lečenoj lekom CALQUENCE ukazao je na

17 od 25

statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u tabeli 10. Na slici 2 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS.

Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. nodular partial response) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresivna bolest

* Prema proceni IRC

a Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa. P < 0,6089 za OS. ** CRi i nPR imaju vrednost 0.

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika

18 od 25

Slika 2. Kaplan-Mejerova kriva za PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND) (populacija predviđena za lečenje)

Lek CALQUENCE

Izbor istraživača

Vreme od randomizacije (meseci) Broj pacijenata u riziku

Meseci 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Rezultati za PFS uz lek CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bila je 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].

Tabela 11. Analiza PFS na osnovu procene Nezavisnog odbora za ocenu u podgrupama (studija ASCEND)

U konačnoj analizi, sa medijanom praćenja od 46,5 meseci za lek CALQUENCE i 45,3 meseca za IR/BR, primećeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti po proceni istraživača od 72% za pacijente u grupi koja je primala lek CALQUENCE. Medijana PFS koje je procenio istraživač nije

19 od 25

postignuta u grupi lečenoj lekom CALQUENCE, dok je u onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 meseci. Rezultati efikasnosti prema oceni istraživača (INV) prikazani su u tabeli 12. Na slici 3 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS koje je procenio istraživač.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti prilikom konačne analize prema oceni istraživača kod pacijenata sa HLL (ASCEND)

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; NR = nije postignuto; PD (engl. progressive disease) =progresivna bolest

* Prema proceni INV

a Medijana ukupnog preživljavanja P = 0,0783 za ukupno preživljavanje. † Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema proceni istraživača prilikom konačne analize kod pacijenata sa HLL (ASCEND)

Lek CALQUENCE

Izbor istraživača

Vreme od randomizacije (meseci)

Lek CALQUENCE Izbor istraživača

155 151 143 139 133 128 155 147 138 118 95 76

121 117 111 110 66 62 52 42

100 94 85 80 79 52 21 4 0 35 32 28 26 23 12 5 0

Rezultati za PFS na osnovu procene istraživača u konačnoj analizi za CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama, uključujući one sa visokorizičnim karakteristikama i bili su u skladu sa primarnom analizom.

20 od 25

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka CALQUENCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje HLL (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primene preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrednost dnevne oblasti ispod krive koncentracije leka u stanju ravnoteže u plazmi tokom vremena (PIK24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) za akalabrutinib bile su 1679 nanograma•h/mL odnosno 438 nanograma/mL, a za ACP-5862 su bile 4166 nanograma•h/mL odnosno 446 nanograma/mL.

Pokazano je da su tablete leka CALQUENCE i kapsule leka CALQUENCE bioekvivalentne. Tablete leka CALQUENCE sadrže akalabrutinib-maleat, oblik soli akalabrutiniba koji pokazuje veću rastvorljivost pri većoj pH od baze akalabrutiniba, a to je aktivni sastojak kapsula leka CALQUENCE. Tablete leka CALQUENCE stoga imaju bolju resorpciju kada se kombinuju sa agensima za smanjenje kiselosti.

Resorpcija

Vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je 0,2–3,0 sata za akalabrutinib i 0,5–4,0 sata za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost leka CALQUENCE iznosila je 25%.

Uticaj hrane na akalabrutinib

Kod zdravih ispitanika primena jedne doze tablete akalabrutiniba od 100 mg uz visokokaloričan obrok s velikim udelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije uticala na srednju vrednost PIK u poređenju s primenom natašte. Odgovarajuća vrednost Cmax smanjila se za 54%, a vrednost Tmax produžila seza 1–2 sata.

Distribucija

Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4% za akalabrutinib i 98,8% za ACP-5862. Srednja vrednost odnosa koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je približno 34 L.

Biotransformacija/metabolizam

Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj meri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit leka u plazmi ACP-5862, koji se dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je geometrijska srednja vrednost izloženosti (PIK) približno 2–3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.

21 od 25

Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP.

Interakcija sa proteinima transporterima

Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp i BCRP. Međutim, nije verovatno da će istovremena primena s inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između lekova. Istovremena primena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegovu PIK 1,4 puta (N = 24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.

Ni akalabrutinib, ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crevima, dok ACP-5862 može da inhibira MATE1 (videti odeljak 4.5). Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primene jedne doze tablete akalabrutiniba od 100 mg, geometrijska srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilla je 1,4 sata. Vrednost t1/2 njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bila je približno 6,6 sati.

Srednja vrednost prividnog klirensa nakon peroralne primene (CL/F) kod pacijenata s malignitetima B-ćelija iznosila je 134 l/h za akalabrutinib i 22 l/h za ACP-5862.

Nakon primene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [14C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u urinu, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmenjenog akalabrutiniba.

Specijalne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, starost (> 18 godina), pol, rasa (pripadnici bele, crne rase) i telesna masa nisu imale klinički značajnih uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike leka CALQUENCE kodpacijenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60–89 mL/min/1,73 m2 na osnovu procene MDRD) i 109 ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2) u odnosu na 192 ispitanika s očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Farmakokinetika akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manje od 29 mL/min/1,73 m2) ni kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega koje zahteva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina većim od 2,5 puta od GGN prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

22 od 25

Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primene kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (PIK) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n = 6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod pacijenata s umerenim (n = 6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod pacijenata s teškim(n = 8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s očuvanomfunkcijom jetre (n = 6). Kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre lek nije značajno uticao na markere značajne za sposobnost eliminacije lekova, pa je dejstvo umerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo potcenjeno. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n = 79) ili umerenim (n = 6) oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin 1,5–3 puta GGN uz bilo koju vrednost AST) u odnosu na ispitanike s očuvanom(n = 613) funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST u okviru GGN) (videti odeljak 4.2).

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti sa akalabrutinibom nisu sprovedena.

Genotoksičnost/mutagenost/fototoksičnost

Akalabrutinib nije bio mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije, testu hromozomskih aberacija in vitroni mikronukleusnom testu na koštanoj srži miševa in vivo.

Na osnovu testova fototoksičnosti korišćenjem 3T3 ćelijske linije in vitro, smatra se da akalabrutinib ima malirizik od fototoksičnosti kod ljudi.

Toksičnost nakon primene ponovljenih doza

Kod pacova su pri svim nivoima doza uočena mikroskopska dejstva na pankreas (krvarenje/pigmentacija/zapaljenje/fibroza ostrvaca) minimalne do blage težine. U ispitivanjima u trajanju do 6 meseci uočena su dejstva minimalne do blage težine na bubrezima (tubularna bazofilija, tubularna regeneracija i upala) kod primene doze kojom se postiže nivo izloženosti pri kojoj nisu uočena štetna dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), a koja je kod pacova iznosila 30 mg/kg na dan. Srednja vrednost izloženosti (PIK) kod primene doza kojima se postiže NOAEL kod mužjaka i ženki pacova bila je 0,6 odnosno 1 put veća od kliničke izloženosti koja se postiže primenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. Doza kojom se postiže najmanji nivo izloženosti pri kojem su uočena štetna dejstva (engl. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) u vidu reverzibilnih dejstava na bubrege (umerena tubularna degeneracija) i jetru (nekroza pojedinačnih hepatocita) u ispitivanjima hronične primene na pacovima iznosila je 100 mg/kg dnevno i njom je postignuta izloženost 4,2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže primenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U ispitivanjima sprovedenim na psima u trajanju od 9 meseci NOAEL je iznosio 10 mg/kg dnevno, što odgovara izloženosti 3 puta većoj od kliničke PIK pri preporučenoj kliničkoj dozi. Kod pasa su pri dozi od 30 mg/kg dnevno (izloženost 9 puta veća od kliničke PIK) uočene minimalna tubularna degeneracija u bubrezima, blaga smanjenja težine slezine i prolazna minimalna do blaga povećanja mase eritrocita i povećanje vrednosti ALT i ALP. Toksična dejstva na srce kod pacova (krvarenje, zapaljenje, nekroza miokarda) i pasa (perivaskularno/vaskularnozapaljenje) uočena su samo kod životinja koje su uginule tokom ispitivanja pri dozama većim od maksimalne podnošljive doze (MTD). Izloženost kod pacova i pasa sa dejstvom na srce bila je najmanje 6,8 odnosno 25 puta veća od kliničke PIK. Reverzibilnost dejstva na srce nije se mogla oceniti jer je ona uočena samo kod primene doza većih od maksimalne podnošljive doze.

Reproduktivna toksičnost

Nisu uočena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova pri nivoima izloženosti 10 odnosno 9 puta većim od kliničke PIK pri preporučenoj dozi.

23 od 25

Kod gravidnih ženki pacova nisu uočena dejstva na embriofetalni razvoj i preživljavanje pri nivoima izloženosti približno 9 puta većim od PIK kod pacijenata uz primenu preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U dva ispitivanja dejstva na reprodukciju pacova uočena je distocija (dugotrajan/otežan okot) pri izloženosti > 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti koja se postiže primenom doze od 100 mg dva puta dnevno. Utvrđeno je prisustvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ploda pacova. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji.

U ispitivanju embriofetalnih dejstava sprovedenom na gravidnimženkama zečeva uočene su smanjena telesna masa ploda i odloženo okoštavanje pri nivoima izloženosti toksičnim za majku koje su bile 2,4 puta veće od PIK kod ljudi pri preporučenoj dozi.

Jezgro film tablete: Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna (E460) Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana (E463) Natrijum-stearilfumarat

Obloga film tablete: Hipromeloza (E464) Kopovidon

Titan-dioksid (E171) Makrogol

Trigliceridi, srednje dužine lanca Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Gbožđe(III)-oksid, crveni(E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 56 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanjeje Alu/Alu blister sa simbolima sunca/meseca kojisadrži8 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) I Uputstvo za lek.

CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 60 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanjeje Alu/Alu blister sa simbolima sunca/meseca kojisadrži10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) iUputstvo za lek.

24 od 25

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek CALQUENCE

Lek CALQUENCE se koristi za lečenje kancera.

Lek CALQUENCE sadrži aktivnu supstancu akalabrutinib.

Pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori Brutonove tirozinske kinaze (BTK).

Za šta se koristi lek CALQUENCE

Lek CALQUENCE se koristi za lečenje odraslih osoba s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).

HLL je kancer (rak) belih krvnih zrnaca koja se zovu B-limfociti (ili B-ćelije). Te ćelije su deo imunskog sistema (odbrambenog sistema tela).

Kako deluje lekCALQUENCE

Lek CALQUENCE deluje tako što blokira BTK, protein u telu koji doprinosi rastu i preživljavanju ćelija raka. Blokiranjem BTK, lek CALQUENCE pomaže u uništenju ćelija raka i može da smanji njihov broj, čime može da uspori dalje pogoršanje bolesti.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek CALQUENCE deluje ili zašto Vam je propisan taj lek, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

LekCALQUENCE ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični(preosetljivi) na akalabrutinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek CALQUENCE.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko:

ste ikad imali neobične modrice ili krvarenje ili ako uzimate lekove koji povećavaju rizik od krvarenja (viditeodeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

imate infekciju (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”)

ste nedavno imali operaciju ili ćete je uskoro imati. Vaš lekar može da zaustavi lečenje lekom CALQUENCE pre i nakon medicinske, hirurške ili stomatološke intervencije.

ste ikad imali hepatitis B (infekciju jetre) – zato što lek CALQUENCE može dovesti do ponovne aktivacije hepatitisa B, Vaš lekar će vas zbog toga pažljivo pratiti radi uočavanja znakova ponovne infekcije (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

imate ili ste imali nepravilan rad srca (viditeodeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Obratite se svom lekaru ako Vam se pojavi nova lezija ili promeni izgled nekog područja na koži jer ste izloženi visokom riziku od nastanka raka kože (viditeodeljak 4). Koristite sredstva za zaštitu od sunca i redovno pregledajte kožu.

Lekar će Vam prema potrebi proveravati krvnu sliku tokom lečenja.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu koddeceili adolescenata mlađih od 18 godina zbog toga što ovaj lek nije ispitivan u ovoj uzrasnojgrupi.

Drugi lekovi i lek CALQUENCE

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, naročito ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

2 od 7

antibiotike za lečenje bakterijskih infekcija – kao što je klaritromicin

lekove za lečenje gljivičnih infekcija – kao što su posakonazol, itrakonazol i vorikonazol ketokonazol – lekkoji se koristiza lečenje Kušingovog sindroma (bolest kod koje telo

proizvodi previše hormona koji se zove kortizol)

lekove za lečenje HIV infekcije – kao što su indinavir i ritonavir lekove za lečenje hepatitisa C –kao što je telaprevir

rifampicin – antibiotik za lečenjebakterijskih infekcija (tuberkuloza) lek za lečenje migrene – ergotamin

lek za lečenje smanjenje koncentracije natrijuma u krvi – konivaptan lek za lečenje povećane vrednostišećera u krvi – metformin

lek za sprečavanje odbacivanja transplantiranihorgana – ciklosporin

lekove za lečenje epileptičnih napada ili epilepsije – kao što su karbamazepin i fenitoin pimozid – lek koji se koristi za lečenjeTuretov-ogsindroma (stanje koje dovodi do

nekontrolisanih pokreta i iznenadnog ispuštanja reči ili zvukova) kantarion – biljni lek za lečenje depresije

teofilin – lek koji se koristi kodzviždanja u grudima, kod nedostatka vazduha i stezanja u grudnom košu

metotreksat – lek koji se koristi za lečenje bolesti kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i ulcerozni kolitis, koje su uzrokovane nepravilnim radom imunog sistema.

 Ovaj lek treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon leka CALQUENCE

Možete uzimati lekove za smanjenje želudačne kiseline kao što su antacidi (kalcijum karbonat), blokatori histamin-2 receptora (ranitidin i famotidin) i inhibitori protonske pumpe (omeprazol) sa tabletama leka CALQUENCE.

Lekovi koji povećavaju rizik od krvarenja

Lek CALQUENCE Vas može učiniti podložnijim krvarenju. Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate druge lekove koji povećavaju rizik od krvarenja:

Antitrombocitne lekove (lekove koji se koriste za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka) kao što su acetilsalicilatna kiselina i klopidogrel.

Antikoagulanse (lekove za razređivanje krvi) kao što su varfarin ili enoksaparin.

Trudnoća

Ukolikoste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek CALQUENCE.Toje zbog toga što lek CALQUENCE može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom lečenja ni još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE. Nije poznato da li se lek CALQUENCE izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek CALQUENCE utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako osetite vrtoglavicu, slabost ili zamor dok uzimate lek CALQUENCE, ne smete upravljati motornim vozilima niti rukovati mašinama.

Lek CALQUENCE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je,,bez natrijuma“.

Lek CALQUENCE Vam može propisati samo lekar koji ima iskustva s primenom lekova za lečenje raka. Uvek uzimajte lek CALQUENCE tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašimlekarom, farmaceutomili medicinskomsestrom.

3 od 7

Koliko leka treba uzeti

Uobičajena doza je jedna tableta (100 mg) dva puta dnevno. Doze treba da uzmete u razmaku od približno 12 sati.

Kako se uzima

Tableta se mora progutati cela s vodom, a uzima se svakog dana u približno isto vreme. Nemojte da žvaćete, usitnjavate, rastvarate ili delite tablete.

Lek CALQUENCE se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Na blisteru možete proveriti kada ste uzeli prethodnu tabletu leka CALQUENCE. Slike na blisteru pomoći će Vam da uzmete dozu u pravo vreme – simbol sunca označava jutarnju dozu, a simbol meseca večernju dozu.

Ako ste uzeli više leka CALQUENCE nego što je trebalo

Ako ste uzeli više leka CALQUENCE nego što je trebalo, odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Sa sobom ponesite tablete i ovo Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete dozu

Ako je prošlo manje od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, odmah uzmite propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ako je prošlo više od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, preskočite propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Nemojte uzimati duplu dozu leka CALQUENCE da biste nadoknadili propuštenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s upotrebomovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako se ona ne moraju da se jave kod svihpacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka CALQUENCE i obratite se lekaru ili idite u najbližu službu za hitnu pomoć ako se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

Krvarenje. Simptomi mogu da budu crna stolica ili krv u stolici, mokraća ružičaste ili smeđe boje, krvarenje iz nosa, nastanak modrica, neočekivano krvarenje, povraćanje ili iskašljavanjekrvi, vrtoglavica, slabost, zbunjenost.

Infekcije. Znakovi mogu da budu povišena temperatura, drhtavica, slabost ili zbunjenost, kašalj, nedostatak vazduha (zapaljenjepluća, kojeje veoma često neželjeno dejstvo [može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek] ili infekcije gljivicama roda Aspergillus, koje su povremeno neželjeno dejstvo [mogu da se jave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]).

Česta ozbiljna neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) ubrzan rad srca, preskakanje otkucaja srca, slab ili neujednačen puls, vrtoglavica, nesvestica,

nelagodnost u grudnom košu ili nedostatak vazduha (znakovi poremećaja srčanog ritma koji su poznati i kao atrijalna fibrilacija i atrijalna fluktuacija).

Povremena ozbiljna neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

povišena temperatura, drhtavica, mučnina, povraćanje, zbunjenost, nedostatak vazduha, epileptični napadi, nepravilan rad srca, tamna ili mutna mokraća, neuobičajen umor ili bol u mišićima ili zglobovima. To mogu da budu simptomi sindroma lize tumora (SLT) –stanja uzrokovanog brzom razgradnjom ćelija raka.

4 od 7

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejtsva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): bol u mišićima ili zglobovima

glavobolja osip

umor, slabost ili nedostatak energije

mučnina, povraćanje, bol u stomaku, konstipacija (neredovnoili otežano pražnjenje creva), proliv (česte ili meke stolice)

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen broj neutrofila (jedne vrste belih krvnih zrnaca) ili smanjen broj zrnaca koja pomažu pri zgrušavanju krvi (trombocita)

visok krvni pritisak vrtoglavica

glavobolja, pritisak u očima, nosu ili području obraza (sinuzitis) bol u grlu i curenje iz nosa (nazofaringitis)

infekcija gornjeg dela disajnih puteva

infekcija mokraćnih puteva (bol ili osećaj peckanja pri mokrenju)

tokom lečenja lekom CALQUENCE mogu se razviti nove vrste raka, uključujući rak kože (vidite odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek CALQUENCE

Česta neželjena dejtsva(mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek): bronhitis (ne zahteva momentalno lečenje)

herpes

Povremena neželjena dejtsva(mogu da se jave kod najviše1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek)

gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, otežano hodanje ili gubitak vida – to mogu da budu znakovi ozbiljne moždane infekcije (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)

povišena telesna temperatura, drhtavica, slabost, zbunjenost, povraćanje i žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) – to mogu da budu znakovi da je hepatitis B (infekcija jetre) ponovo aktivan.

limfocitoza (količina limfocita, jedne vrste belih krvnih zrnaca, veća od uobičajene).

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

e-mejl: [email protected]

Čuvatiovaj lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete koristitilek CALQUENCE nakon isteka roka upotrebe naznačenogna blisteru ili kartonskoj kutiji nakon oznake „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

5 od 7

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek CALQUENCE

- Aktivna supstanca je akalabrutinib. Jedna film tableta sadrži 100 mg akalabrutiniba (u obliku akalabrutinib-maleata).

- Pomoćne supstance:

Jezgro film tablete: manitol (E421), celuloza, mikrokristalna (E460), hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana (E463) i natrijum-stearilfumarat (vidite odeljak 2 „Lek CALQUENCE sadrži natrijum”).

Obloga filmtablete: hipromeloza (E464), kopovidon, titan-dioksid (E171), makrogol, trigliceridi srednje dužinelanca, gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek CALQUENCE i sadržaj pakovanja

Lek CALQUENCE jenarandžasta, 7,5 x 13 mm, ovalna, bikonveksna tableta, sa utisnutim „ACA 100” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 56 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje: Aluminijumski blister isa simbolima sunca/meseca koji sadrži8 film tableta. Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) iUputstvo za lek.

CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 60 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje: Aluminijumski blister isa simbolima sunca/meseca koji sadrži6 film tableta. Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10film tableta (ukupno 60 film tableta) iUputstvo za lek.

Na svakom blisteru se nalazesimboli sunca/meseca kako bi Vam pomogli da uzimate dozu u odgovarajuće vreme - sunce za jutarnju dozu i mesec za večernju dozu. I blister sa suncem i blister sa mesecom sadrže isti lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač ASTRAZENECA AB Gärtunavägen, Södertälje Švedska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2024.

6 od 7

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 56 x (100 mg):000461505 2023od 28.08.2024. CALQUENCE, 100 mg, film tablete, 60 x (100 mg):000461506 2023od 28.08.2024.

7 od 7