Caelyx pegylated liposomal 2mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Caelyx pegylated liposomal je indikovan:

- Kao monoterapija za pacijente sa metastatskimkarcinomom dojke, gde postoji povećani srčani rizik. - Za lečenje uznapredovalog karcinoma jajnika kod žena kod kojih nije bila uspešna hemioterapija na

bazi platine kao terapija prve linije.

- U kombinaciji sa bortezomibom za lečenje progresivnog multiplog mijeloma kodpacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju i koji su već podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili ne ispunjavaju uslove za nju.

- Za lečenjeKapošijevog sarkoma (KS) povezanog sa HIV-om kod pacijenata sa niskim brojem CD4 (< 200CD4 limfocita/mm3) i rasprostranjenom mukokutanom ili visceralnom bolešću.

Lek Caelyx pegylated liposomal može da se koristi kao sistemska hemioterapija prve linije ili kao hemioterapija druge linije kod HIV-KS pacijenata sa uznapredovalom bolešću sa prethodnom kombinacijom sistemske hemioterapije, ili kod pacijenata koji su intolerantni na nju, a koja se sastoji od najmanje dva od sledećih agenasa: vinka alkalodi, bleomicin i standardnidoksorubicin (ili drugi antraciklin).

1 od 20

Lek Caelyx pegylated liposomal bi trebalo da se daje isključivo pod nadzorom kvalifikovanog onkologa specijalizovanog za primenu citotoksičnih agenasa.

Lek Caelyx pegylated liposomal ima jedinstvena farmakokinetička svojstva i ne sme da se koristi umesto drugih formulacija doksorubicin-hidrohlorida.

Doziranje

Karcinom dojke/karcinom jajnika

Lek Caelyx pegylated liposomal se primenjuje intravenski u dozi od 50 mg/m2 jednom na svake 4 nedelje dokle god bolest ne napreduje i dok pacijent i dalje podnosi terapiju.

Multipli mijelom

Lek Caelyx pegylated liposomal se primenjuje u dozi od 30 mg/m² na 4. dan tronedeljnog režima sa bortezomibom u obliku infuzije u trajanju od 1 sat koja se primenjuje odmah nakon infuzije bortezomiba. Režim bortezomiba se sastoji od 1,3 mg/m² na dane1, 4, 8 i 11 na svake 3 nedelje. Dozu bi trebalo ponavljati dokle god pacijenti imaju zadovoljavajuću reakciju i podnose terapiju. Doziranje 4. dana oba leka može da se odloži do 48 sati ako je to medicinski neophodno. Period između doza bortezomiba bi trebalo da bude najmanje 72 sata.

KS povezan sa HIV-om

Lek Caelyx pegylated liposomal se primenjuje intravenski u dozi od 20 mg/m2 na svake dve do tri nedelje. Izbegavajte intervale kraće od 10 dana jer nije moguće isključiti akumulaciju leka i povećanu toksičnost. Preporučuje se lečenje pacijenata tokom dva do tri meseca da bi se postigao terapeutski odgovor. Nastavite terapiju po potrebi kako bi se održao terapeutski odgovor.

Za sve pacijente

Ako pacijent ima rane simptome ili znake reakcije na infuziju (videti odeljke4.4 i4.8), odmah prekinite infuziju, pružite odgovarajuću premedikaciju (antihistaminik i/ili kortikosteroid kratkotrajnog dejstva) i ponovo započnite infuziju manjom brzinom.

Smernice za modifikaciju doze leka Caelyxpegylated liposomal

Kako bi se rešila neželjena dejstva, kao što su palmar-plantarna eritrodisestezija (PPE), stomatitis ili hematološka toksičnost, doza može da se smanji ili odloži. Smernice za modifikaciju doze leka Caelyx pegylated liposomal sekundarne u odnosu na ova neželjena dejstva navedene su u tabelama u nastavku. Stepenovanje toksičnosti u ovim tabelama se zasniva na Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Tabele za PPE (Tabela 1) i stomatitis (Tabela 2) navode raspored za modifikaciju doze praćen tokom kliničkih ispitivanja lečenja karcinoma dojke ili jajnika (modifikacija preporučenog ciklusa terapije od 4 nedelje): ako dođe do ovih toksičnosti kod pacijenata sa KS povezanim sa HIV-om, preporučeni ciklus lečenja od 2 do 3 nedelje može da se modifikuje na sličan način.

Tabela za hematološku toksičnost (Tabela 3) navodi raspored za modifikaciju doze praćen tokom kliničkih ispitivanja lečenja pacijenata isključivo sa karcinomom dojke ili jajnika. Modifikacija doze kod pacijenata sa HIV-KS je navedena nakon tabele4.

2 od 20

Tabela1. Palmar-plantarna eritrodisestezija

Nedelja nakon prethodne doze leka Caelyx pegylated liposomal

Stepen toksičnosti pri trenutnoj proceni 1. stepen

(blagi eritem, oticanje ili deskvamacija koji ne ometaju svakodnevne aktivnosti)

Preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki ili soju, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Caelyx pegylated liposomal ne sme da se koristi za lečenje HIV-KS pacijenata koji mogu efikasno da se leče lokalnom terapijom ili sistemskim alfa-interferonom.

Zbog razlika u farmakokinetičkim profilima i rasporedima doziranja, lek Caelyx pegylated liposomal ne bi trebalo da se koristi naizmenično sa drugimformulacijama doksorubicin-hidrohlorida.

Kardiotoksičnost

Preporučuje se da se svi pacijenti koji primaju lek Caelyx pegylated liposomal redovno podvrgavaju praćenju EKG-a. Prolazne promene na EKG-u, kao što je poravnanje T-talasa, depresija ST segmenta i benigne aritmije se ne smatraju obaveznim indikacijama za prekid terapije lekom Caelyx pegylated liposomal. Međutim, smanjenje QRS kompleksa se smatra indikativnijim za kardiotoksičnost. Ako dođe do ove promene, mora se razmotriti primena testa koji će definitivno potvrditi da li se radi o antraciklinskom oštećenju miokarda, npr. endomiokardijalna biopsija.

Specifičnije metode procene i nadgledanja srčanog rada od EKG-a su merenja ejekcione frakcije leve komore ehokardiografijom ili po mogućnosti višekanalnom angiografijom (MUGA). Ove metode moraju da se primenjuju rutinski pre započinjanja terapije lekom Caelyx pegylated liposomal i da se ponavljaju periodično tokom lečenja. Procena rada leve komore se smatra obaveznom pre svake dodatne primene leka Caelyx pegylated liposomal koja premašuje kumulativnu dozu antraciklina tokom životnog veka od 450 mg/m2.

Prethodno pomenuti testovi i načini procene u vezi sa praćenjem srčanog rada tokom terapije antraciklinima bi trebalo da se izvršavaju sledećim redosledom: EKG praćenje, merenje ejekcione frakcije leve komore, endomiokardijalna biopsija. Ako rezultat testiranja ukazuje na moguće oštećenje srca povezano sa terapijom lekom Caelyx pegylated liposomal, potrebno je pažljivo razmotriti korist od nastavka terapije u odnosu na rizik od oštećenja miokarda.

Kod pacijenata sa oboljenjem srca koje zahteva lečenje, primenite lek Caelyx pegylated liposomal tek kada korist premašuje rizik po pacijenta.

Posebna pažnja mora da se obrati kod pacijenata sa oštećenomfunkcijomsrca koji primaju Caelyx pegylated liposomal.

6 od 20

Kad god se sumnja na kardiomiopatiju, npr. ejekciona frakcija leve komore se značajno smanji u odnosu na vrednosti pre lečenja i/ili ejekciona frakcija leve komore je niža od relevantne vrednosti za prognozu (npr. < 45%), može se razmotriti endomiokardijalna biopsija, a koristi u slučaju nastavka terapije moraju pažljivo da se procene u odnosu na rizik od nastanka nepovratnog srčanog oštećenja.

Do kongestivne srčane insuficijencije usled kardiomiopatije može doći naglo, bez prethodnih promena na EKG-u i može se dogoditi i nekoliko nedelja nakon prekida terapije.

Pažnja mora da se obrati kod pacijenata koji su primili druge antracikline. Ukupna doza doksorubicin-hidrohlorida mora i da uzme u obzir sve prethodne (ili istovremene) terapije sa kardiotoksičnim jedinjenjima kao što su drugi antraciklini/antrahinoni ili npr. 5-fluorouracil. Do kardiotoksičnosti može doći pri kumulativnim dozama antraciklina nižim od 450 mg/m2 kod pacijenata sa prethodnom medijastinalnom radijacijom ili kod onih koji primaju istovremeno ciklofosfamid.

Profil srčane bezbednosti za raspored doziranja koji je preporučen i za karcinom dojke i za karcinom jajnika (50 mg/m2) sličan je profilu doze od 20 mg/m2 kodpacijenata sa HIV-KS (viditeodeljak 4.8).

Mijelosupresija

Mnogi pacijenti lečeni lekom Caelyx pegylated liposomal imaju na početku lečenja mijelosupresiju usled faktora kao što je prethodno prisutno HIV oboljenje ili brojne istovremene ili prethodne medikacije, kao i tumori u vezi sa koštanom srži. U pivotalnom kliničkom ispitivanju pacijenata sa karcinomom jajnika koji je lečen dozom od 50 mg/m2, mijelosupresija je bila uopšteno blaga do umerena, reverzibilna i nije bila povezana sa epizodama neutropenijske infekcije ili sepse. Štaviše, u kontrolisanom kliničkom ispitivanju leka Caelyx pegylated liposomal u odnosu na topotekan, incidenca sepse povezane sa lečenjem je bila značajno manja kod pacijenata sa karcinomom jajnika koji je lečen lekom Caelyx pegylated liposomal u poređenju sa grupom lečenom topotekanom. Slično niska incidenca mijelosupresije je primećena kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su primili Caelyx pegylated liposomal kao prvu liniju terapije u kliničkom ispitivanju. Za razliku od iskustva sa pacijentima sa karcinomom dojke ili karcinomom jajnika, izgleda da je mijelosupresija neželjeni događaj koji ograničava dozu kod pacijenata sa HIV-KS (videti odeljak 4.8). Zbog moguće supresije koštane srži, periodično se mora raditi krvna slika često tokom terapije lekom Caelyx pegylated liposomal, a najmanje pre svake doze leka Caelyx pegylated liposomal.

Perzistentna teška mijelosupresija može dovesti do superinfekcije ili krvarenja.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HIV-KS naspram protokola sa bleomicin/vinkristinom, oportunističke infekcije su evidentno bile češće tokom lečenja lekom Caelyx pegylated liposomal. Pacijenti i lekari moraju da budu upoznati sa ovom povišenom incidencom i da preduzmu odgovarajuće mere.

Sekundarni hematološki maligniteti

Kao i sa drugim antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, sekundarne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije su prijavljene kod pacijenata koji su primili kombinovanu terapiju sa doksorubicinom. Stoga, svi pacijenti koji se leče doksorubicinom treba da budu pod hematološkim nadzorom.

Sekundarne oralne neoplazme

Veoma retki slučajevi oralnog karcinoma su prijavljeni kod pacijenata sa dugotrajnim (duže od jedne godine) izlaganjem leku Caelyx pegylated liposomal ili onih koji su primili kumulativnu dozu leka Caelyx pegylated liposomal veću od 720 mg/m2. Slučajevi sekundarnog oralnog karcinoma su dijagnostikovani i tokom lečenja lekom Caelyx pegylated liposomal, kao i do 6 godina nakon poslednje doze. Pacijenti bi trebalo redovno da se pregledaju na prisustvo oralnih ulceracija ili bilo kakve oralne nelagode koja može da ukazuje na sekundarni oralni karcinom.

Reakcije povezane sa infuzijom

Ozbiljne reakcije na infuziju koje ponekad mogu da budu opasne po život, a koje karakterišu reakcije nalik na alergije ili reakcije nalik na anafilaktoidne, sa simptomima koji obuhvataju astmu, nalete crvenila, urtikariju, bol u grudima, povišenu telesnu temperaturu, hipertenziju, tahikardiju, pruritus, znojenje, osećaj

7 od 20

nedostatka vazduha, otok lica, drhtavicu, bol u leđima, stezanje u grudima i vratu i/ili hipotenziju mogu se javiti u roku od nekoliko minuta od započinjanja infuzije leka Caelyx pegylated liposomal. Veoma retko su primećene konvulzije povezane sa reakcijama na infuziju. Privremeni prekid infuzije obično dovodi do povlačenja tih simptoma bez dodatne terapije. Međutim, lekovi za lečenje ovih simptoma (npr. antihistaminici, kortikosteroidi, adrenalin i antikonvulzivi), kao i oprema za hitne slučajeve bi trebalo da budu dostupni za upotrebu u hitnim slučajevima. Kod većine pacijenata lečenje može da se nastavi kada se svi simptomi povuku, bez ponavljanja. Reakcije na infuziju se retko javljaju nakon prvog ciklusa lečenja. Da bi se rizik od reakcije na infuziju sveo na minimum, početna doza bi trebalo da se primeni brzinom do 1 mg/min (videtiodeljak 4.2).

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPE)

PPE karakterišu bolne, makularne pojave crvenila na koži. Kod pacijenata sa ovim neželjenim dejstvom ono se obično primeti posle dva ili tri ciklusa lečenja. Do poboljšanja obično dođe za 1–2 nedelje, a u nekim slučajevima potpuno rešavanje može da potraje do 4 nedelje ili duže. Piridoksin u dozi od 50–150 mg dnevno i kortikosteroidi su korišćeni za profilakse i lečenje PPE sindroma, međutim, te terapije nisu procenjene u kliničkim ispitivanjima III faze. Druge strategije za sprečavanje i lečenje PPE uključuju hlađenje šaka i stopala izlaganjem hladnoj vodi (potapanje, kupke ili plivanje), izbegavanje prekomerne toplote / tople vode i sprečavanje njihovog ograničavanja (bez čarapa, rukavica ili uske obuće). Izgleda da je PPE primarno povezan sa rasporedom doza i može da se smanji produživanjem intervala doziranja za 1–2 nedelje (videti odeljak4.2). Međutim, ta reakcija kod nekih pacijenata može da bude teška i onesposobljavajuća i može zahtevati prekid lečenja (videtiodeljak4.8).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, primećena je kod pacijenata koji su primali pegilovani lipozomalni doksorubicin, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako pacijenti dožive pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, suv kašalj i groznica, treba prekinuti primenu leka Caelyx pegylated liposomal i pacijenta treba odmah pregledati. Ako je IBP potvrđena, treba prekinuti primenu leka Caelyx pegylated liposomal i pacijente lečiti na odgovarajući način.

Ekstravazacija

Iako je lokalna nekroza nakon ekstravazacije prijavljivana veoma retko, lek Caelyx pegylated liposomal se smatra iritansom. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da primena doksorubicin-hidrohlorida kao lipozomalne formulacije smanjuje mogućnost povrede zbog ekstravazacije. Ako se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi ekstravazacije (npr. peckanje, eritem), odmah obustavite infuziju i ponovo započnite u drugoj veni. Stavljanje leda preko mesta ekstravazacije na oko 30 minuta može da pomogne sa ublažavanjem lokalne reakcije. Lek Caelyx pegylated liposomal ne sme da se daje intramuskularnim ili supkutanim putem.

Pacijenti sa dijabetesom

Imajte u vidu da svaka bočica leka Caelyx pegylated liposomal sadrži saharozu i doza se primenjuje u rastvoru za infuziju sa 5% (50mg/mL) glukoze.

Ekscipijensi

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosnosuštinski je „bez natrijuma“.

Uobičajena neželjena dejstva koja zahtevaju modifikaciju ili prekid doziranja navedena su u odeljku 4.8.

Nije sprovedeno nijedno formalno ispitivanje interakcija leka sa lekom Caelyx pegylated liposomal, iako su sprovedena kombinovana ispitivanja fazeII sa konvencionalnim sredstvima za hemioterapiju kod pacijenata sa ginekološkim malignitetima. Posebna pažnja mora da se obrati prilikom istovremene upotrebe lekova za koje je poznato da ostvaruju interakciju sa standardnim doksorubicin-hidrohloridom. Lek Caelyx pegylated liposomal, kao i drugi lekovi sa doksorubicin-hidrohloridom, mogu da pojačaju toksičnost drugih terapija protiv karcinoma. Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa čvrstim tumorima (uključujući karcinom dojke i jajnika) koji su primili istovremeno ciklofosfamid ili taksane, nije primećena nijedna nova dodatna toksičnost. Kod pacijenata sa HIV-om, prijavljeno je pogoršanje hemoragijskog cistitisa izazvanog

8 od 20

ciklofosfamidom i pojačanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina sa standardnim doksorubicin-hidrohloridom. Potreban je oprez prilikom istovremene primene bilo kojih drugih citotoksičnih sredstava, posebno mijelotoksičnih sredstava.

Trudnoća

Postoji sumnja da doksorubicin-hidrohlorid izaziva ozbiljna oštećenja ploda kada se primenjuje tokom trudnoće. Zbog toga, lek Caelyx pegylated liposomal ne treba da se upotrebljava tokom trudnoće, osim ako nije izričito neophodno.

Žene u reproduktivnom dobu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala doksorubicin-hidrohlorida (videti odeljak5.3), žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne kontraceptivne mere tokom primene leka Caelyx pegylated liposomal, kao i 8 meseci nakon završetka lečenja.

Muškarcima se preporučuje da koriste efektivne kontraceptivne mere i da izbegavaju začeće deteta tokom primanja leka Caelyx pegylated liposomal, kaoi 6 meseci nakon završetka lečenja.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Caelyx pegylated liposomal luči u majčino mleko. Pošto se mnogi lekovi, uključujući antracikline, izlučuju u majčino mleko i zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, majke moraju da prekinu dojenje pre započinjanja lečenja lekom Caelyx pegylated liposomal. Zdravstveni stručnjaci preporučuju da žene zaražene virusom HIV ne doje odojčad ni u kom slučaju kako bi sprečile prenos virusa HIV.

Plodnost

Uticajdoksorubicin-hidrohlorida na plodnost kod ljudi nije procenjen (videtiodeljak 5.3).

Lek Caelyx pegylated liposomal nema nikakav uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i korišćenje mašina. Međutim, u kliničkim ispitivanjima izvršenim do danas, vrtoglavice i pospanost nisu često povezani (< 5%) sa primenom leka Caelyx pegylated liposomal. Pacijenti kod kojih se javljaju ovakvi simptomi moraju da izbegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) su bile neutropenija, mučnina, leukopenija, anemija i umor.

Ozbiljne neželjene reakcije (3./4. stepen neželjenih reakcija koji se javljaju kod ≥ 2% pacijenata) bile su neutropenija, PPE, leukopenija, limfopenija, anemija, trombocitopenija, stomatitis, umor, dijareja, povraćanje, mučnina, pireksija, dispneja i zapaljenje pluća. Ređe prijavljene ozbiljne neželjene reakcije su uključivale zapaljenje pluća izazvano mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bol u stomaku, citomegalovirusnu infekciju uključujući citomegalovirusni horioretinitis, asteniju, srčani zastoj, insuficijenciju srca, kongestivnu srčanu insuficijenciju, plućnu emboliju, tromboflebitis, vensku trombozu, anafilaktičku reakciju, anafilatkoidnu reakciju, toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stivens-Džonsonov sindrom.

Tabelarniprikazlista neželjenih reakcija

U Tabeli 5 sumirano su prikazane neželjene reakcije na lek koje su se javile kod 4231 pacijenata koji su primali lek Caelyx pegylated liposomal za lečenje karcinoma dojke, karcinoma jajnika, multiplog mijeloma i KS povezanog sa HIV-om. Uključene su i neželjene reakcije prijavljene nakon puštanja u promet i označene sa „b“. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost ne

9 od 20

može da se proceni na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, tamo gde je relevantno, neželjene reakcije su navedene poopadajućojozbiljnosti.

Tabela5: Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom Caelyx pegylated liposomal

Klasa sistema organa

Infekcije infestacije

Učestalost

i Često

Preporučeni MedDRA termini

Sepsa Zapaljenjepluća

Zapaljenje pluća izazvano mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii

Infekcija citomegalovirusom uključujući citomegalovirusni horioretinitis

Povremeno

Retko

Infekcija kompleksom Mycobacterium avium Kandidijaza

Herpes zoster

Infekcija urinarnog trakta Infekcija

Infekcija gornjeg respiratornog trakta Oralna kandidijaza

Folikulitis Faringitis Nazofaringitis Herpes simpleks Gljivična infekcija

Oportunistička infekcija (uključujući one izazvane mikroorganizmima Aspergillus,

Histoplasma, Isospora, Legionella,

Neoplazme-benigne, maligne neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznato

i

Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a

Akutna mijeloidna leukemijab Mijelodisplastični sindromb Oralna neoplazmab

Poremećaji krvi Veoma često Leukopenija

i limfnog sistema

Često

Povremeno

Retko

Neutropenija Limfopenija

Anemija (uključujući hipohromnu anemiju) Trombocitopenija

Febrilna neutropenija Pancitopenija Trombocitoza Insuficijencija koštane srži

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma ishrane

Povremeno

Retko Veoma često

i Često

Preosetljivost Anafilaktička reakcija Anafilaktoidna reakcija Smanjeni apetit Kaheksija

Dehidracija Hipokalemija Hiponatremija Hipokalcemija

10 od 20

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećajia

Vaskularni poremećaji

Respiratorni,

Povremeno

Često

Često

Povremeno

Često Povremeno

Retko Često Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Često

Hiperkalemija Hipomagnezemija Stanje zbunjenosti Anksioznost Depresija Nesanica

Periferna neuropatija Periferna senzorna neuropatija Neuralgija

Parestezija Hipoestezija Disgeuzija Glavobolja Letargija Vrtoglavica Polineuropatija

Konvulzija Sinkopa Dizestezija Somnolencija Konjunktivitis Zamućen vid Povećano suzenje

Retinitis Tahikardija Palpitacije Srčani zastoj

Insuficijencija srca

Kongestivna srčana insuficijencija Kardiomiopatija

Kardiotoksičnost Ventrikularna aritmija Blok desne grane Poremećaj provođenja Atrioventrikularni blok Cijanoza

Hipertenzija Hipotenzija Naleticrvenila Plućna embolija

Nekroza na mestu primene infuzije (uključujući nekrozu mekog tkiva i nekrozu kože)

Flebitis

Ortostatska hipotenzija Tromboflebitis Venska tromboza Vazodilatacija Dispneja

torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno

Dispneja pri naporu Epistaksa

Kašalj Astma

Nelagodnost u grudima

11 od 20

Gastrointestinaln i poremećaji

Poremećaji kože

Retko Nepoznato Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Veoma često

Stezanje u grlu Intersticijalna bolest pluća Stomatitis

Mučnina Povraćanje Dijareja Konstipacija Gastritis

Aftozni stomatitis Ulceracije u ustima Dispepsija Disfagija Ezofagitis

Bol u abdomenu

Bol u gornjem delu abdomena Bol u ustima

Suva usta Flatulencija

Gingivitis Glositis

Ulceracije na usnama

Sindrom palmar-plantarne eritrodisestezijea

i potkožnog tkiva

Često

Povremeno

Retko

Nepoznato

Osip (uključujući eritemski, makulo-papularni i papularni)

Alopecija Eksfolijacija kože Plikovi

Suva koža Eritem Pruritus Hiperhidroza

Hiperpigmentacija kože Dermatitis

Eksfolijativni dermatitis Akne

Ulkus kože Alergijski dermatitis Urtikarija Diskoloracija kože Petehije

Poremećaj pigmentacije Poremećaj noktiju

Toksična epidermalna nekroliza Multiformni eritem

Bulozni dermatitis Lihenoidna keratoza

Stivens-Džonsonov sindromb

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često

Često

Mišićno-koštani bol (uključujući mišićno-koštani bol u grudima, bol u leđima, bol u ekstremitetima)

Grčevi mišića Mijalgija

12 od 20

Poremećaji bubrega urinarnog sistema Poremećaji

Povremeno Često

i

Povremeno

Artralgija

Bol u kostima Mišićna slabost Dizurija

Bol u dojkama

reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Često Povremeno Retko

Vaginalna infekcija Eritem skrotuma Pireksija

Zamor

Reakcija na infuziju Bol

Bol u grudima

Bolest nalik na influencu Drhtavica

Zapaljenje sluzokože Astenija Nelagodnost

Edem Periferni edem

Ekstravazacija na mestu primene Reakcija na mestu injekcije Edem lica

Hipertermija

Poremećaj mukozne membrane

Smanjena telesna masa Smanjena ejekciona frakcija

Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi, povećanu vrednost alanin aminotransferaze i povećanu vrednost aspartat aminotransferaze) Povišena koncentracija kreatinina u krvi

Povrede, trovanje proceduralne

Povremeno i

Fenomen ponovne pojave zapaljenja usled zračenjaa

komplikacije

a Videti Opis odabranih neželjenih reakcija

b Neželjena reakcija zabeležena nakon stavljanja lekau promet

Opis izabranih odabranihreakcija Palmarno-plantarna eritrodisestezija

Najčešće neželjeno dejstvo prijavljeno u kliničkim ispitivanjima dojki/jajnika je bila palmarno-plantarna eritrodisestezija (PPE). Ukupna prijavljena incidenca PPE sindroma je bila 41,3% i 51,1% u kliničkim ispitivanjima jajnika i dojki, tim redosledom. Ta dejstva su uglavnom bila blaga, dok su ozbiljni slučajevi (3. stepen) prijavljeni kod 16,3% i 19,6% pacijenata. Prijavljena incidenca slučajeva opasnih po život (4. stepen) je bila < 1%. PPE nije često dovodio do trajnog prekida lečenja (1,9% i 10,8%). PPE je prijavljen kod 16% pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lekom Caelyx pegylated liposomal i bortezomibom. PPE 3. stepena je prijavljen kod 5% pacijenata. Nije prijavljen nijedan PPE 4. stepena. Stopa PPE je bila značajno niža kod populacije sa HIV-KS (1,3% svih stepenova, 0,4% PPE 3. stepena, bez PPE 4. stepena). Videtiodeljak 4.4.

Oportunističke infekcije

13 od 20

Neželjena respiratorna dejstva su se obično javljala u kliničkim ispitivanjima leka Caelyx pegylated liposomal i mogu da se dovedu u vezu sa oportunističkim infekcijama kod populacije sa virusom HIV. Oportunističke infekcije su primećene kod KS pacijenata nakon primene leka Caelyx pegylated liposomal i često su primećene kod pacijenata sa imunodeficijencijom uzrokovanom virusom HIV. Najčešće primećene oportunističke infekcije u kliničkim ispitivanjima su bile kandidijaza, citomegalovirus, herpes simpleks, zapaljenje pluća izazvano mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii i infekcija kompleksom Mycobacterium avium.

Kardiotoksičnost

Povećana incidenca kongestivne srčane insuficijencije je povezana sa terapijom doksorubicinom sa kumulativnim dozama tokom životnog veka > 450 mg/m2 ili pri najmanjim dozama za pacijente sa kardiološkim faktorima rizika. Endomiokardijalne biopsije na devet od deset pacijenata sa HIV-KS koji su primili kumulativne doze leka Caelyx pegylated liposomal veće od 460 mg/m2 ne ukazuju na kardiomiopatiju indukovanu antraciklinima. Preporučena doza leka Caelyx pegylated liposomal za pacijente sa HIV-KS je 20 mg/m2 na svake dve do tri nedelje. Kumulativna doza koja bi bila zabrinjavajuća po pitanju kardiotoksičnosti za ove pacijente sa HIV-KS (> 400 mg/m2) bi zahtevala više od 20 primena terapije lekom Caelyx pegylated liposomal tokom 40 do 60 nedelja.

Pored toga, endomiokardijalne biopsije su izvršene na 8 pacijenata sa čvrstim tumorima uz kumulativne doze antraciklina od 509 mg/m2–1680 mg/m2. Opseg ocena kardiotoksičnosti na Bilingamovoj lestvici iznosio je 0–1,5stepena. Ovistepeniukazuju da nema kariotoksičnosti ili da je ona blaga.

U pivotalnom ispitivanju III faze u poređenju sa doksorubicinom, 58/509 (11,4%) randomizovanih ispitanika (10 lečenih lekom Caelyx pegylated liposomal u dozi od 50 mg/m2/svake 4 nedelje u poređenju sa 48 lečenih doksorubicinom u dozi od 60 mg/m2/svake 3 nedelje) ispunjavaju kriterijume definisane protokolima za kardiotoksičnost tokom lečenja i/ili kontrole nakon lečenja. Kardiotoksičnost je definisana kao pad za 20 poena ili više u odnosu na početnu tačku ako je ejekciona frakcija leve komore u mirovanju ostala u normalnom opsegu ili smanjenje za 10 ili više poena ako je došlo do odstupanja ejekcione frakcije leve komore od normale (ispod donje granice normale). Ni kod jednog od 10 ispitanika koji su primali Caelyx pegylated liposomal i koji su imali kardiotoksičnost prema kriterijumima ejekcione frakcije leve komore nije došlo do znaka i simptoma kongestivnog srčane insuficijencije. Nasuprot tome, kod 10 od 48 pacijenata koji su primali doksorubicin i koji su imali kardiotoksičnost prema kriterijumima ejekcione frakcije leve komore došlo je do znakova i simptoma kongestivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa čvrstim tumorima, uključujući podskup pacijenata sa kancerom dojke i jajnika, koji su lečeni dozom od 50 mg/m2 po ciklusu sa kumulativnim dozama antraciklina tokom životnog veka do 1532 mg/m2, incidenca klinički značajne srčane disfunkcije je bila niska. Od 418 pacijenata koji su lečeni lekom Caelyx pegylated liposomal pri dozi od 50 mg/m2 po ciklusu i kod kojih je izvršeno početno merenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i najmanje jedno kontrolno merenje procenjeno MUGA skeniranjem, 88 pacijenata je imalo kumulativnu dozu antraciklina od > 400 mg/m2, nivo izlaganja koji je povezan sa povećanim rizikom od kardiovaskularne toksičnost sa konvencionalnim doksorubicinom. Samo 13 od tih 88 pacijenata (15%) je imalo najmanje jednu klinički značajnu promenu ejekcione frakcije leve komore, definisano kao LVEF vrednost manja od 45% ili pad od najmanje 20 poena u odnosu na početnu vrednost. Pored toga, samo kod 1 pacijenta (kumulativna doza antraciklina od 944 mg/m2) je prekinuto studijsko lečenje zbog kliničkih simptoma kongestivnog zatajenja srca.

Fenomen ponovne pojave zapaljenja usled zračenja

Ponovna pojava reakcije kože usled prethodne radioterapije se javljala povremeno sa primenom leka Caelyx pegylated liposomal.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

14 od 20

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Akutno predoziranje doksorubicin-hidrohloridom pogoršava toksične uticaje mukozitisa, leukopenije i trombocitopenije. Lečenje akutnog predoziranja pacijenata sa teškom mijelosupresijom podrazumeva hospitalizaciju, antibiotike, transfuzije trombocita i granulocita i simptomatsko lečenje mukozitisa.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; citotoksični antibiotici i srodne supstance; antraciklini i srodne supstance

ATC šifra: L01DB01

Mehanizam dejstva

Aktivni sastojak leka Caelyx pegylated liposomal je doksorubicin-hidrohlorid, citotoksični antraciklinski antibiotik dobijen iz Streptomyces peucetius var. caesius. Tačan mehanizam antitumorske aktivnosti doksorubicina nije poznat. Uopšteno se veruje da je inhibicija sinteze DNK, RNK i proteina odgovorna za većinu citotoksičnih dejstava. To je verovatno rezultat interkalacije antraciklina između susednih baznih parova DNK dvostrukog heliksa čime se sprečava njihovo odmotavanja za replikaciju.

Klinička efikasnost i bezbednost

Randomizovana studija III faze u kojoj je lek Caelyx pegylated liposomal upoređivan sa doksorubicinom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, izvršena je na 509 pacijenata. Protokolno određen cilj demonstriranja nepostojanja inferiornosti između leka Caelyx pegylated liposomal i doksorubicina je bio ispunjen, hazard ratio (HR) za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je bila 1,00 (95% CI za HR=0,82–1,22). Lečenje HR za PFS kada se prilagodi za prognostičke promenljive bilo je u skladu sa PFS za populaciju predviđenu za lečenje (ITT populaciju).

Primarna analiza kardiotoksičnosti je pokazala da je rizik od razvijanja srčanog događaja kao funkcije kumulativne doze antraciklina bio značajno manji sa lekom Caelyx pegylated liposomal nego sa doksorubicinom (HR=3,16, p<0,001). Pri kumulativnim dozama većim od 450 mg/m2 nije bilo srčanih događaja sa lekom Caelyx pegilopegylated liposomal.

Komparativna studija III faze sa lekom Caelyx pegylated liposomal u poređenju sa topotekanom kod pacijenata sa epitelijalnim karcinomom jajnika nakon neuspeha prvolinijske hemioterapije na bazi platine izvršena je na 474 pacijenta. Postojala je prednost ukupnog preživljavanja (OS) za pacijente lečene lekom Caelyx pegylated liposomal u odnosu na pacijente lečene topotekanom kao što je indikovano stopom štetnosti (HR) od 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Stope preživljavanja tokom 1, 2 i 3 godine su bile 56,3%, 34,7% i 20,2% tim redosledom za lek Caelyx pegylated liposomal, u poređenju sa 54,0%, 23,6% i 13,2% za topotekan.

Za podgrupu pacijenata sa preosetljivošću na platinu, razlika je bila veća: HR od 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Stope preživljavanja tokom 1, 2 i 3 godine su bile 74,1%, 51,2% i 28,4% tim redosledom za lek Caelyx pegylated liposomal, u poređenju sa 66,2%, 31,0% i 17,5% za topotekan.

15 od 20

Lečenja su bila slična u podgrupi pacijenata otpornih na platinu: HR od 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Stope preživljavanja tokom 1, 2 i 3 godine su bile 41,5%, 21,1% i 13,8% tim redosledom za lek Caelyx pegylated liposomal, u poređenju sa 43,2%, 17,2% i 9,5% za topotekan.

Randomizovana otvorena multicentrična studija, sa paralelnim grupama, III faze koja poredi bezbednost i efikasnost kombinovane terapije koja obuhvata Caelyx pegylated liposomal sa bortezomibom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili najmanje 1 prethodnu terapiju i kod kojih nije bilo napredovanja tokom primanja terapije zasnovane na antraciklinima, sprovedena je na 646 pacijenata. Došlo je do značajnog poboljšanja u primarnoj vremenskoj krajnjoj tački do progresije bolesti (TTP) za pacijente lečene kombinovanom terapijom koja je obuhvatala Caelyx pegylated liposomal sa bortezomibom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni monoterapijom sa bortezomibom, kao što je indikovano smanjenjem rizika (RR) od 35% (95% CI: 21–47%), p< 0,0001, na osnovu 407 TTP događaja. Medijana TTP-a je iznosila 6,9 meseci za pacijente koji su primali monoterapiju sa bortezomibom u poređenju sa 8,9 meseci za pacijente koji su primali kombinovanu terapiju sa lekom Caelyx pegylated liposomal i bortezomibom. Protokolom definisana međuanaliza (na osnovu 249 TTP događaja) uslovila je rani prekid studije zbog efikasnosti. Ova međuanaliza pokazala je smanjenje rizika TTP od 45% (95% CI: 29–57%), p < 0,0001. Medijana TTP-a je iznosila 6,5meseci za pacijente koji su primali monoterapiju sa bortezomibom u poređenju sa 9,3meseci za pacijente koji su primali kombinovanu terapiju sa lekom Caelyx pegylated liposomal i bortezomibom. Ovi rezultati, iako nisu kompletni, predstavljali su protokolom definisanu krajnju analizu. Krajnja analiza za ukupno preživljavanje (OS) izvršena nakon medijane praćenja od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dve grupe lečenja. Medijana OS-a je iznosila 30,8 meseci (95% CI; 25,2–36,5 meseci) za pacijente koji su primali monoterapiju sa bortezomibom i 33,0 meseci (95% CI; 28,9–37,1meseci) za pacijente koji su primali kombinovanu terapiju sa Caelyx pegylated liposomal i bortezomibom.

Lek Caelyx pegylated liposomal je pegilovana lipozomalna formulacija doksorubicin-hidrohlorida sa dugim zadržavanjem u krvotoku. Na površini pegilovanih lipozoma nalaze se umetnuti segmenti hidrofilnog polimera metoksipolietilenglikola (MPEG). Ove linearne MPEG grupe se prostiru od površine lipozoma i stvaraju zaštitni omotač koji smanjuje interakcije između dvoslojne membrane lipida i komponenti plazme. To omogućava lipozomima leka Caelyx pegylated liposomal da cirkulišu tokom produženih perioda u krvotoku. Pegilovani lipozomi su dovoljno mali (prosečni prečnik je oko 100 nanometara) da prođu neoštećeni (ekstravaziraju) kroz oštećene krvne sudove koji snabdevaju tumore. Dokaz o prodiranju pegilovanih lipozoma iz krvnih sudova i njihovom ulazu i nakupljanju u tumorima je viđen kod miševa sa tumorima karcinoma debelog creva C-26 i transgeničnih miševa sa lezijama nalik na KS. Pegilovani lipozomi imaju i matricu lipida niske propusnosti i unutrašnji vodeni puferski sistem koji zajedno održavaju doksorubicin-hidrohlorid inkapsuliranim dok se lipozomi nalaze u krvotoku.

Farmakokinetika leka Caelyx pegylated liposomal u plazmi kod ljudi se značajno razlikuje od one zabeležene u literaturi za standardne lekove sa doksorubicin-hidrohloridom. Pri manjim dozama (10 mg/m2–20 mg/m2) lek Caelyx pegylated liposomal je pokazao linearne farmakokinetičke podatke. U opsegu doze 10 mg/m2–60 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal je pokazao nelinearne farmakokinetičke podatke. Standardni doksorubicin-hidrohlorid pokazuje široku distribuciju u tkiva (volumen distribucije: od 700 do 1100 L/m2) i brzo se eliminiše klirensom (od 24 do 73 L/h/m2). Nasuprot tome, farmakokinetički profil leka Caelyx pegylated liposomal ukazuje na to da je Caelyx pegylated liposomal ograničen uglavnom na volumen vaskularne tečnosti i da klirens doksorubicina iz krvi zavisi od lipozomskog nosača. Doksorubicin postaje dostupan nakon što se lipozomi ekstravaziraju i uđu u tkivo.

U jednakim dozama, koncentracija plazme i PIK vrednosti leka Caelyx pegylated liposomal koje predstavljaju uglavnom pegilovani lipozomalni doksorubicin-hidrohlorid (koji sadrži od 90% do 95% izmerenog doksorubicina) značajno su više od onih koje su postignute standardnim lekovima sa doksorubicin-hidrohloridom.

Lek Caelyx pegylated liposomal ne bi trebalo da se koristi umesto drugih formulacija doksorubicin-hidrohlorida.

16 od 20

Populaciona farmakokinetika

Farmakokinetički podaci za Caelyx pegylated liposomal su procenjeni populacionom farmakokinetičkom analizom kod 120 pacijenata iz 10 različitih kliničkih ispitivanja. Farmakokinetičke podatke za Caelyx pegylated liposomal preko opsega doze od 10 mg/m2 do 60 mg/m2 najbolje opisuje nelinearni model u dva odeljka sa ulazom nultog reda i Mihaelis-Menten-ovom eliminacijom. Prosečan intrinzični klirens leka Caelyx pegylated liposomal je bio 0,030 L/h/m2 (opseg od 0,008 do 0,152 L/h/m2), a prosečan centralni volumen distribucije je bio 1,93 L/m2 (opseg 0,96–3,85 L/m2) što je približno vrednosti volumena plazme. Evidentan poluživot je bio u opsegu 24–231 sati, sa srednjom vrednošću od 73,9 sati.

Pacijenti sa karcinomom dojke

Farmakokinetički podaci za lek Caelyx pegylated liposomal utvrđeni kod 18 pacijenata sa karcinomom dojke slični su farmakokinetičkim podacima utvrđenim kod veće populacije od 120 pacijenata sa različitim vrstama karcinoma. Prosečan intrinzični klirens je bio 0,016 L/h/m2 (opseg 0,008–0,027L/h/m2), prosečan centralni volumen distribucije je bio 1,46 L/m2 (opseg 1,10–1,64 L/m2). Prosečan evidentan poluživot je bio 71,5 sati (opseg 45,2–98,5sati).

Pacijenti sa karcinomom jajnika

Farmakokinetički podaci za lek Caelyx pegylated liposomal utvrđeni kod 11 pacijenata sa karcinomom jajnika slični su farmakokinetičkim podacima utvrđenim kod veće populacije od 120 pacijenata sa različitim vrstama karcinoma. Prosečan intrinzični klirens je bio 0,021L/h/m2 (opseg 0,009–0,041L/h/m2), prosečan centralni volumen distribucije je bio 1,95 L/m2 (opseg 1,67–2,40 L/m2). Srednje prividno poluvreme eliminacije je bilo 75,0 sati (opseg 36,1–125 sati).

Pacijenti sa KS povezanim sa HIV-om

Farmakokinetički podaci plazme za lek Caelyx pegylated liposomal su procenjeni kod 23 pacijenta sa KS koji su primili jednu dozu od 20 mg/m2 primenjenu infuzijom u trajanju od 30 minuta. Farmakokinetički parametri za lek Caelyx pegylated liposomal (koji primarno predstavljaju pegilovani lipozomalni doksorubicin-hidrohlorid i nisku koncentraciju neinkapsuliranog doksorubicin-hidrohlorida) izmereni nakon doza od 20 mg/m2 predstavljeni su u Tabeli6.

Tabela6.

Parametar

Farmakokinetički parametri kod HIV-KS pacijenata lečenih lekom Caelyx pegylated liposomal

Srednja vrednost + standardna greška 20 mg/m2 (n=23)

Maksimalna koncentracija u plazmi* (mikrograma/mL) Klirens iz plazme (L/h/m2)

Volumen distribucije (L/m2) PIK (mikrogram/mLh)

1 poluživot (sati) 2 poluživot (sati)

8,34 0,49 0,041 0,004 2,72 0,120 590,00 58,7 5,2 1,4 55,0 4,8

* Izmereno na kraju infuzije u trajanju od 30 minuta

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na životinjama, profil toksičnosti leka Caelyx pegylated liposomal izgleda veoma slično onom koji je prijavljen kod ljudi koji su dobijali dugoročne infuzije standardnog doksorubicin-hidrohlorida. Sa lekom Caelyx pegylated liposomal, inkapsulacija doksorubicin-hidrohlorida u pegilovanim lipozomima dovodi do toga da ova dejstva imaju različitu jačinu, kao što je navedeno u nastavku.

Kardiotoksičnost

Ispitivanja izvršena na kunićima su pokazala da je kardiotoksičnost leka Caelyx pegylated liposomal manja nego kod konvencionalnih lekova sa doksorubicin-hidrohloridom.

17 od 20

Dermalna toksičnost

U ispitivanjima izvršenim nakon ponovljene primene leka Caelyx pegylated liposomal na pacovima i psima, primećena su ozbiljna zapaljenja na koži i formiranjeulcera pri klinički relevantnim dozama. U ispitivanjima na psima, nastanak i ozbiljnost ovih lezija su smanjene smanjivanjem doze ili produživanjem intervala između doza. Slične lezije na koži, koje su opisane kao palmarno-plantarna eritrodisestezija, primećene su i kod pacijenata nakon dugotrajne intravenske infuzije (videti odeljak 4.8).

Anafilaktoidni odgovor

Tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na psima, akutni odgovor koji karakteriše hipotenzija, bleda mukozna membrana, salivacija, povraćanje i periodi hiperaktivnosti koju je pratila hipoaktivnost i letargija, primećen je nakon primene pegilovanih lipozoma (placebo). Sličan, ali manje težak odgovor, primećen je i kod pasa lečenih lekom Caelyx pegylated liposomal i standardnim doksorubicinom.

Hipotenzivni odgovor je značajno umanjen primenom pripremne terapije sa antihistaminicima. Međutim, reakcija nije bila opasna po život i psi su se brzo oporavili nakon prekida terapije.

Lokalna toksičnost

Istraživanja supkutane tolerancije ukazuju na to da lek Caelyx pegylated liposomal, naspram standardnog doksorubicin-hidrohlorida, izaziva blage lokalne iritacije ili oštećenja tkiva nakon moguće ekstravazacije.

Mutagenost i karcinogenost

Iako nije sprovedena nijedna studija sa lekom Caelyx pegylated liposomal, doksorubicin-hidrohlorid, farmakološki aktivni sastojak leka Caelyx pegylated liposomal, je mutagen i karcinogen. Pegilovani placebo lipozomi nisu ni mutageni niti genotoksični.

Reproduktivna toksičnost

Lek Caelyx pegylated liposomal je doveo do blage do umerene atrofije jajnika i testisa kod miševa nakon jedne doze od 36 mg/kg. Smanjene testikularne težine i hipospermija su bili prisutni kod pacova nakon ponovljenih doza od 0,25 mg/kg/dnevno, a difuzna degeneracija semenih kanala i zabeleženo smanjenje spermatogeneze su primećeni kod pasa nakon ponovljenih doza od 1 mg/kg/dnevno (videti odeljak 4.6).

Nefrotoksičnost

Studija je pokazala da Caelyx pegylated liposomal pri jednoj intravenskoj dozi u meri preko dvostruke kliničke doze proizvodi renalnu toksičnost kod majmuna. Renalna toksičnost je primećena sa čak manjim pojedinačnim dozama doksorubicin - hidrohlorida kod pacova i zečeva. Pošto analiza baze podataka bezbednosti kod pacijenata nakon stavljanja leka u promet za Caelyx pegylated liposomal nije pokazala značajnu nefrotoksičnost leka Caelyx pegylated liposomal, ovi rezultati kod majmuna možda nisu relevantni za procenu rizika po pacijente.

Lipidi koji formiraju lipozome:

N-(karbonil-metoksipolietilenglikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3 fosfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE) Hidrogenizovani sojinfosfatidilholin (HSPC)

Holesterol

Ostale pomoćne supstance: Amonijum-sulfat

Saharoza L-Histidin

Natrijum-hidroksid (za podešavanjepH vrednosti) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti)

18 od 20

Voda za injekcije

Ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima, osim sa onim navedenimu odeljku 6.6.

20 meseci.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon razblaživanja:

- Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa sterilnim rastvorom glukoze za injekciju 50 mg/mL (5%) dokazana je za period najvišedo 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon razblaživanja.

- Sa mikrobiološke tačke gledišta, lektreba odmahupotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

- Delimično iskorišćene bočice moraju da se odbace.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakonrazblaživanja leka, videti u odeljku 6.3.

Caelyx pegylated liposomal, 1 x 10 mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica sa 10 mL koncentrata, od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa sivim bromobutilnim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Caelyx pegylated liposomal, 1 x 25 mL:

Unutrašnje pakovanje leka je bočica sa 25 mL koncentrata, od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa sivim brombutilnim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-offpoklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Ne koristiti materijal na kom se vide znakovi taloženja ili bilo kojih drugih čestica.

Potreban je oprez prilikom rukovanja disperzijom Caelyx pegylated liposomal. Upotreba rukavica je obavezna. Ako lek Caelyx pegylated liposomal dođe u dodir sa kožom ili sluzokožom, odmah temeljno isperite sapunom i vodom. Način rukovanja lekom Caelyx pegylated liposomal i njegovo uklanjanje moraju biti u skladu sa načinom rukovanja i uklanjanja drugih citotoksičnih lekova u skladu sa nacionalnim propisima.

Odredite dozu leka Caelyx pegylated liposomal koja treba da se primeni (na osnovu preporučene doze i oblasti površine tela pacijenta). Uzmite odgovarajuću zapreminu leka Caelyx pegylated liposomal sterilnim špricem. Aseptične tehnike moraju strogo da se poštuju jer lek Caelyx pegylated liposomal ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Odgovarajuća doza leka Caelyx pegylated liposomal mora da se razblaži u rastvoru za infuziju sa 5% (50 mg/mL) glukoze pre primene. Za doze < 90 mg, razblažite lek

19 od 20

Caelyx pegylated liposomal u 250 mL, a za doze od ≥ 90 mg, razblažite lek Caelyx pegylated liposomal u 500 mL. Ta doza može da se primenjuje putem infuzije tokom 60 ili 90 minuta, kao što je detaljno navedeno u odeljku 4.2.

Upotreba bilo kog rastvarača osim rastvora za infuziju sa 5% (50 mg/mL) glukoze ili prisustvo bilo kakvog bakteriostatskog sredstva, kao što je benzil alkohol, može da izazove taloženje leka Caelyx pegylated liposomal.

Preporučuje se da infuziona linija za lekCaelyx pegylated liposomal bude povezana preko bočnog priključka intravenske infuzije sa 5% (50 mg/mL) glukoze. Infuzija može da se da preko periferne vene. Ne koristiti sa linijskim filterima.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.