Bortezomib Corapharm 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Bortezomib Corapharm, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju i kod kojih je već izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili su nepodobni za takvu terapiju.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija koji nisu pogodni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Bortezomib Corapharm se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim Bortezomib Corapharm može da primenjuje i

zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni hemioterapijskih agenasa. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib Corapharm (videti odeljak 6.6).

Doziranje u terapiji progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su primili barem jednu prethodnu terapiju)

Monoterapija

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od tri nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je potvrđen kompletan odgovor, posle toga prime još dva terapijska ciklusa bortezomiba. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Treba da prođe najmanje 72 sata između primene uzastopnih doza bortezomiba.

Podešavanje doze tokom terapije i ponovnog započinjanja monoterapije

Terapiju bortezomibom treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako korist od lečenja jasno prevazilazi rizik.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučene* modifikacije doze kod neuropatije povezane sa bortezomibom

* Na osnovu prilagođavanja doze u studijama faze II i III kod multiplog mijeloma i iz postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema NCI Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

*** Briga o samom sebi ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i odsustvo vezanosti za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana u toku dve nedelje u terapijskom ciklusu od 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između dve uzastopne primene leka Bortezomib Corapharm.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata nakon injekcije leka Bortezomib Corapharm. Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti tolerišu terapiju i nije došlo do progresije. Pacijenti koji postižu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza kompletnog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju više od 8 ciklusa. Pacijenti čiji nivoi paraproteina nastavljaju da se smanjuju nakon 8 terapijskih ciklusa takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok tolerišu terapiju i dok i dalje odgovaraju na terapiju. Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog lipozomalnog doksorubicina, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu sa lekom Bortezomib Corapharm.

Pacijenti koji postižu odgovor ili kod kojih je bolest stabilna nakon 4 terapijska ciklusa kombinovane terapije, mogu nastaviti da dobijaju istu kombinaciju još maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka Bortezomib Corapharm u kombinovanoj terapiji treba da se prate smernice o modifikaciji doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Corapharm se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. do 9. ciklusa,

Bortezomib Corapharm se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Treba da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

I melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Primenjuje se devet terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek Bortezomib Corapharm u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bz=Bortezomib Corapharm, M=melfalan, P=prednizon

Podešavanje doze prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 70 x 109/L, a ANC (absolute neutrophils count) tj. apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1,0 x 109/L.
• Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stepen ili početno stanje.

Tabela 3: Modifikacije doze u toku sledećih ciklusa leka Bortezomib Corapharm u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati odgovarajuće Sažetke karakteristika lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj četvoronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se podnosi, nakon toga se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može još povećati na 200 mg dnevno počev od ciklusa 2 (videti Tabelu 4).

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinacije. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli barem parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortezomib Corapharm u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Bz=Bortezomib Corapharm; Dx = deksametazon; T=Talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg podnosi i na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se doza od 100 mg podnosi.

b Do 6. ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu bar parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka Bortezomib Corapharm, treba pratiti smernice za modifikaciju doze opisane za monoterapiju.

Uz to, kada se Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP)

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12.- 21. dana). Ovaj period od 3 nedelje (21 dan) se smatra terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka Bortezomib Corapharm u 6 ciklusa, mada se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan u 6. ciklusu, mogu primeniti dva dodatna terapijska ciklusa bortezomiba. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primenjuje oralno 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude

≥ 1500 ćelija/mikrolitru.

• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestriranom slezinom.
• Hemoglobin ≥ 8g/dL.
• Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stepen ili početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa bortezomibom, bilo kog stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba razmotriti u slučaju ponavljanih odlaganja u primeni terapijskih ciklusa. Transfuziju trombocita za lečenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Uz to, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, treba razmotriti odgovarajuće smanjenje doze tih lekova u slučaju toksičnosti, u skladu sa preporukama odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji

Nema dokaza koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija, tako da se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, 42,9% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (BzR-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana

(videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Bortezomib Corapharm od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze leka Bortezomib Corapharm kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice: SGOT=serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza; AST=aspartat aminotransferaza ULN=gornja granica normalnog opsega.

* Prema klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak i kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2); stoga, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracije leka Bortezomib Corapharm mogu smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primene

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.

Lek Bortezomib Corapharm se ne sme primenjivati drugim putevima primene. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Bortezomib Corapharm se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum- hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm treba da prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Lek Bortezomib Corapharm se primenjuje supkutano, u butine (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba ubrizgati supkutano, pod uglom od 45-90º. Mesta primene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.

Ukoliko dođe do pojave lokalne reakcije na mestu primene nakon supkutane injekcije leka Bortezomib Corapharm, preporučuje se da se smanji koncentracija leka u rastvoru prilikom primene leka supkutano (Bortezomib Corapharm 3,5 mg rekonstituisan na 1 mg/mL umesto na 2,5 mg/mL) ili prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće informacije o primeni u Sažecima karakteristika tih lekova.

Preosetljivost na aktivnu supstancu bortezomib, na bor ili na bilo koju pomoćnu supstancu koje su navedene u odeljku 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna plućna i perikardijalna bolest.

Kada se lek Bortezomib Corapharm daje u kombinaciji sa drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.

Kada se lek Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je konsultovati

Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom Bortezomib Corapharm. Kada se primenjuje talidomid, posebno treba obratiti pažnju na mere prevencije i testiranje na trudnoću (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva. Lek Bortezomib Corapharm prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib Corapharm se ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javlja tokom terapije bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), i zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma lečenih bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR- CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je

bio najniži 11. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa uobičajenim povratkom na početne vrednosti do narednog ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre terapije: kod početnog broja trombocita < 75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), postojala je veća incidenca (56,7% prema 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (BzR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Ove dve grupe su bile slične u pogledu ukupne incidence svih stepena krvarenja (6,3% u BzR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja stepena 3 ili više (BzR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BzR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je primilo transfuziju trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalno i intracerebralno krvarenje je bilo prijavljeno u vezi sa terapijom bortezomibom. Stoga, treba odrediti broj trombocita pre svake doze bortezomiba. Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25000/mikrolitru ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2).

Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika od krvarenja.

Za vreme terapije bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita, kada je to klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL zapažena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza kumulativne neutropenije. Neutrofili su bili najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i obično su se vraćali na početnu vrednost do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kao potpora kod 78% pacijenata u grupi BzR-CAP, i kod 61% pacijenata u grupi R- CHOP. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od infekcija, potrebno je njihovo nadgledanje na znakove i simptome infekcije i što pre ih lečiti. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba da se razmotri u slučaju ponavljanih odlaganja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija virusa herpes zoster

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije virusa herpes zoster je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib+melfalan+prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan+prednizon (4%).

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi BzR- CAP i 1,2% u grupi R-CHOP (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitis B (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, uvek se pre početka terapije mora obaviti skrining na HBV kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova

aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se sumnja na PML, pacijente treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se potvrdi dijagnoza PML, bortezomib treba trajno isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je povezana sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, prijavljeni su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije se povećava na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepena težine, uz intravensku primenu leka bortezomib, je u ranijim studijama sa lekom bortezomib primenjenim intravenski bila manja u odnosu na studiju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promeniti dozu, režim primene, ili put primene u supkutani (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih dejstava postoji malo podataka.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i primećuju se tokom celog lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija za vreme lečenja bortezomibom (primenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Manjina pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom doživela je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doza antihipertenziva, rehidraciju ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi uključuju epileptičke napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, terapiju bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj bolesti srca ili sa postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

Ispitivanja elektrokardiograma (EKG)

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije utvrđena.

Plućni poremećaji

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao početni nalaz za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije bortezomibom treba razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva (od 2) pacijenta koji su dobijali velike doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj specifični režim, sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bortezomib se metaboliše enzimima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teško oštećenom funkcijom jetre; te pacijenate treba lečiti smanjenim dozama bortezomiba i potrebno ih je pažljivo pratiti na toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Druge prijavljene reakcije jetre uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Takve promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Te pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Istovremena primena drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i pristupati terapiji sa oprezom (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog doprinosa (7%) enzima CYP2D6 metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije lekova kojom je procenjivan uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazala je prosečno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI 90% [1,032 do 1,772]), na osnovu dobijenih podataka za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

U studiji interakcije lekova kojom je procenjivan uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 17 pacijenata.

Studija interakcije lekova u kojoj je procenjivan uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazala je prosečno smanjenje vrednosti PIK bortezomiba za 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena bortezomiba sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti smanjena.

U istoj studiji interakcije lekova u kojoj je procenjivan efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije lekova u kojoj je procenjivan efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazala je srednje povećanje vrednosti PIK bortezomiba od 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta. To se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često prijavljena kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Pacijentima na oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib treba pažljivo pratiti koncentracije glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i 3 meseca posle terapije.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim studijama, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj mladunaca pacova i kunića, pri najvećim podnošljivim dozama po ženku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim u slučaju kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška, po život opasna oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi talidomidskog programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju talidomidskog programa spečavanja trudnoće. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava bortezomiba na odojčad, žene ne treba da doje dok primaju bortezomib.

Fertilitet

Studije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može umereno uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Bortezomib može izazvati zamor veoma često, vrtoglavicu često, sinkopu povremeno i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Stoga pacijenti na terapiji lekom bortezomib moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama i treba ih savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva, povremeno prijavljivana tokom primene bortezomiba uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, zamor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao barem moguća ili verovatno uzročno povezana sa bortezomibom. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanom setu podataka od 5476 pacijenata od kojih je 3996 dobijalo bortezomib u dozi 1,3 mg/m2 i uključena su u tabelu 7. Sveukupno, bortezomib je primenjivan kod 3974 pacijenta za lečenje multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); retko (≥ 1/10000,< 1/1000); veoma retko (< 1/10000), i nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je kreirana primenom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama i sva neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet nezavisno od indikacije #

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog termina.

# Neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet nezavisno od indikacije

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u dozi 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR- CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (BzR-CAP) su bila infekcija hepatitisom B (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe grupe ukazala je da se ova neželjena dejstva ne mogu pripisati samom bortezomibu. Značajne razlike u populaciji pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjena dejstva leka identifikovana sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BzR-CAP grupi i sa bar mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima BzR-CAP grupe, navedena su u Tabeli 8 u nastavku. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BzR-CAP grupi za koje su istraživači smatrali da imaju bar moguću ili verovatnu uzročnu povezanost sa bortezomibom, na bazi prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjena dejstva kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, lečenih sa BzR-CAP u kliničkom ispitivanju

* Grupisanje više od jednog MedDRA preporučenog termina. Opis odabranih neželjenih dejstava

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Kod 26% pacijenata u grupi Bz+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija. Incidenca herpes zoster virusa među pacijentima u grupi Bz+M+P je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je bila primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BzR-CAP. Incidenca herpes zoster virusa među pacijentima u BzR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je primenjena antivirusna profilaksa (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B (HBV)

Limfom mantle ćelija

HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, cikofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP). Ukupna incidenca infekcija hepatitisom B je bila slična kod pacijenata lečenih sa BzR-CAP i lečenih sa R-CHOP (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima je prikazana u Tabeli 9 u nastavku.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije usled periferne neuropatije

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; Bz Dx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; Bz TDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključila je preporučene termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom mantle ćelija

U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima je prikazana u Tabeli 10 u nastavku:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled periferne neuropatije

BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna neuropatija uključila je preporučene termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija.

Stariji pacijenti sa limfomom mantle ćelija

42,9% pacijenata u grupi BzR-CAP je bilo starosti od 65-74 godina i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BzR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu

U studiji faze III, pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 i više i 5% manju incidencu trajnog prekida leka bortezomib. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15% manja u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i više je bila 10% manja, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% manji u grupi sa supkutanom u odnosu na intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je promena doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponavljanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režim koji je uključivao bortezomib, najčešća neželjena dejstva svih stepena, koja su se pojavila kod barem 25% pacijenata, bila su:

trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih stepena je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥ 3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod pacijenta je predoziranje dozom koja je veća od dvostruke preporučene doze bilo povezano sa akutnim početkom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. O pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti videti odeljak 5.3.

Nije poznat nijedan specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom. U slučaju predoziranja treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (kao što su nadoknada tečnosti, presorni lekovi i/ili inotropni lekovi) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici; inhibotori proteazoma

ATC šifra: L01XG01

Mehanizam delovanja:

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je oblikovan da inhibira dejstvo poput himotripsina kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom ima suštinsku ulogu u regulaciji razgradnje specifičnih proteina, čime se održava homeostaza u ćelijama. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i utiče na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultuje smrću ćelije kancera.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. U koncentraciji od 10 mikromola/L, bortezomib ne inhibira nijedan od probranih raznih receptora i proteaza, i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom u odnosu na sledeći enzim po afinitetu vezivanja. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma uz t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na ćelije kancera na više načina uključujući, između ostalog, i izmenu regulatornih proteina koji kontrolišu odvijanje ćelijskog ciklusa i aktiviranje

nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcija ćelija mijeloma sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za različite vrste kancerskih ćelija, i da su ćelije kancera osetljivije na proapoptotske efekte inhibicije proteazoma od zdravih ćelija. Bortezomib smanjuje rast tumora in vivo u mnogim pretkliničkim modelima tumora, uključujući multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex vivo i animalnih modela pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ti efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je bilo uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je da bi se utvrdilo da li će bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovesti do produženja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana u maksimalno 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije zbog napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata u studiji je bila 71 godina, 50% su činili muškarci i 88% pacijenata uključenih u studiju su bili bele rase; medijana Karnofsky skora je bila 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, medijana vrednosti hemoglobina je iznosila 105 g/L, a medijana broja trombocita 221,5 x 109/L. Slični udeli pacijenata su imali klirens kreatinina ≤ 30 mL/min (po 3% u svakoj grupi).

U vreme unapred definisane međuanalize, postignut je primarni parametar efikasnosti, vreme do progresije, pa je pacijentima u grupi M+P (melfalan+prednizon) bila ponuđena terapija Bz+M+P. Medijana praćenja je iznosila 16,3 meseci. Finalno ažuriranje rezultata o preživljavanju je izvedeno sa medijanom praćenja od 60,1 meseci. Primećeno je statistički značajno veće preživljavanje u grupi lečenoj sa Bz+M+P (HR=0,695; p=0,00043) uprkos naknadnim terapijama koje se zasnivaju na bortezomibu. Medijana preživljavanja u grupi Bz+M+P je iznosila 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseca u grupi koja je dobijala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u studiji VISTA

a Kaplan-Meier-ova analiza.

b Procena odnosa rizika (Hazard ratio) bazira se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ß2-mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost odnosa rizika (Hazard ratio)manji od 1 pokazuje da Bz+M+P ima prednost.

c Nominalna p-vrednost na osnovu stratifikovanog log-rank testa prilagođenom za faktore stratifikacije: ß2-mikroglobulina, albumina i regiona.

d p-vrednost za stopu odgovora (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat (chi-square) testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija sa odgovorom uključuje pacijente koji imaju merljivu bolest na početku ispitivanja.

f CR= Kompletni odgovor (complete response); PR= Parcijalni odgovor (partial response). EBMT kriterijumi (EBMT od engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation)

g Svi randomizovani pacijenti sa sekretornom formom oboljenja

• Ažuriranje podataka u pogledu preživljavanja na osnovu medijane praćenja od 60,1 meseci CI=Interval pouzdanosti

Pacijenti podobni za transplantaciju matičnih ćelija

Dve randomizovane, otvorene, multicentrične studije faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedene da bi pokazale bezbednost i efikasnost primene bortezomiba u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeuticima, kao indukcione terapije pre planirane transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U studiji IFM-2005-01, bortezomib je u kombinaciji sa deksametazonom [BzDx, n=240] bio upoređen sa kombinacijom vinkristin-doksorubicin-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacijentima u grupi BzDx lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, svaki ciklus se sastojao od bortezomiba (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno, na dan 1, 4, 8 i 11), i deksametazona primenjenog oralnim putem (40 mg dnevno, od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana, u ciklusu 1 i 2; i od 1. do 4. dana u ciklusu 3 i 4).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je izvršena kod 198 pacijenata (82%) u grupi VDDx, i kod 208 (87%) pacijenata u grupi BzDx; najveći broj pacijenata je imao samo jednu transplantaciju. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti u trenutku uključenja u studiju su bile slične između grupa. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, bilo je 55% muškaraca, dok je 48% pacijenata imalo visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je iznosila 13 nedelja u grupi VDDx i 11 nedelja u grupi BzDx. Medijana broja ciklusa u obe grupe je iznosila 4. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bio post-indukciona stopa odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika CR+ nCR je bila uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stepen odgovora nakon transplantacije (CR+nCR; CR+nCR+VGRP+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz studije IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR= blizu kompletnog odgovora (near complete response); ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje (intent to treat); RR=stepen odgovora; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib i deksametazon; VDDx= vinkristin, doksorubicin i deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos verovatnoće (engl. odds ratio)

• Primarni parametar efikasnosti

a OR za stope odgovora na bazi Mantel-Haenszel procene zajedničkog odnosa izgleda za stratifikovane tabele; p-vrednosti Cochran Mantel-Haenszel-ovog testa.

b Odnosi se na stope odgovora nakon druge transplantacije kod pacijenata kod kojih je izvršena i druga transplantacija (42/240 [18%] u grupi BzDx i 52/242 [21%] u grupi VDDx)

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži bortezomib.

U studiji MMY-3010 indukciona terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BzTDx, n=130] je poređena sa terapijom talidomid+deksametazon [TDx, n=127]. Pacijenti u grupi

BzTDx su dobili šest četvoronedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od bortezomiba (1,3 mg/m2 primenjivana dva puta nedeljno danima 1, 4, 8 i 11, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen oralno od 1. do 4. i od 8. do 11. dana) i talidomid (50 mg oralno dnevno na dan 1.-14., doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toga na 200 mg dnevno). Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u BzTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti je bila 57 godina u grupi pacijenta koji su dobijali BzTDx u odnosu na grupu TDx u kojoj je medijana starosti bila 56 godina, 99% prema 98% su bili bele rase, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BzTDx grupi 12% pacijenata je bilo citogenetski klasifikovano u grupu visokog rizika, prema 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedelje, a medijana broja primljenih terapijskih ciklusa je bila 6,0 i bila je konzistentna u terapijskim grupama.

Primarni parametri efikasnosti u studiji su bili postindukcioni i posttransplantacioni stepen odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je uočena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali vreme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz studije MMY-3010

CI=interval pouzdanosti; CR= kompletan odgovor; nCR= blizu kompletnog odgovora; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje; RR=stepen odgovora; Bz=bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR=odnos verovatnoće

• Primarni parametar efikasnosti

a OR za stope odgovora na osnovu Mantel-Haenszel procene zajedničkog izgleda za stratifikovane tabele; p-vrednosti iz Cochran Mantel-Haenszel testa.

Napomena: vrednosti OR > 1 ukazuju na prednost indukcione terapije koja sadrži bortezomib.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost bortezomiba (primenjenog intravenski) u preporučenoj dozi 1,3 mg/m2 procenjivani su u dve studije: randomizovana, komparativna studija faze III (studija APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije, i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom je značajno produžila vreme do progresije bolesti i dovela do značajno produženog preživljavanja, kao i značajno većeg stepena odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili jednu liniju terapije. Kao rezultat unapred planirane međuanalize, u grupi koja je dobijala deksametazon terapija je zaustavljena po preporuci komiteta za praćenje podataka studije tako da je svim pacijentima randomizovanim za deksametazon tada ponuđeno lečenje bortezomibom, bez obzira na status bolesti. Zbog ovog ranog prelaska na drugi lek, medijana trajanja praćenja preživelih pacijenata je iznosila 8,3

meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na prethodnu poslednju terapiju, kao i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stepen odgovora je bio značajno veći u grupi koja je dobijala bortezomib.

Od 669 pacijenata uključenih u studiju, 245 (37%) je imalo 65 godina ili više. Parametri odgovora na terapiju, kao i TTP, ostali su znatno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib, nezavisno od godina starosti. Bez obzira na početne nivoe β2-mikroglobulina, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije i ukupno preživljavanje, kao i stepen odgovora na terapiju) bili su značajno bolji u grupi koja je dobijala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, stepen odgovora na lečenje je utvrdio nezavisni odbor za procenu, dok su kriterijumi za određivanje odgovora odabrani po preporukama Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata je bila 17 meseci (opseg < 1 do preko 36 meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanja od šest do devet meseci koje su očekivali klinički konsultanti ispitivači kod populacije sličnih pacijenata. Kako je određeno multivarijantnom analizom, stepen odgovora nije zavisio od tipa mijeloma, opšteg stanja pacijenta, statusa delecije hromozoma 13, ili broja i tipa prethodnih terapija. Pacijenti koji su primili 2 do 3 prethodna terapijska režima, imali su stepen odgovora od 32% (10/32), a pacijenti koji su primili više od 7 prethodnih terapijskih režima imali su stepen odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti iz studija faze III (APEX) i faze II

a Populacija pacijenata predviđena za terapiju (Intention to Treat, ITT)

b p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji lečenja isključuje stratifikaciju po ranijoj terapiji; p<0,0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su imali merljivu bolest na početku lečenja i koji su primili barem jednu dozu ispitivanog leka

d p-vrednost iz Cochran-Mantel Haenszel hi-kvadrat testa prilagođena za faktore stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju po ranijoj terapiji

• CR+PR+MR

** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=nije primenljivo, NE=nije procenjeno TTP-Vreme do progresije bolesti CI=Interval pouzdanosti

Bz=bortezomib; Dex=deksametazon

CR= Komletan odgovor; nCR= blizu kompletnog odgovora PR=Parcijalni odgovor; MR=minimalni odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni odgovor na terapiju samo sa bortezomibom mogli su da dobiju deksametazon u velikim dozama u kombinaciji sa bortezomibom. Protokol je dopuštao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali suboptimalni odgovor na bortezomib u monoterapiji. Ukupno je 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primilo deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Kod 18% pacijenata je postignut kompletan odgovor ili je poboljšan odgovor primenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)].

Klinička efikasnost pri supkutanoj primeni bortezomiba kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom

U otvorenoj, randomizovanoj studiji neinferiornosti faze III upoređivana je efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u poređenju sa intravenskom primenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizovani u odnosu 2:1 i primali 1,3 mg/m2 bortezomiba bilo supkutano ili intravenski, u 8 ciklusa. Pacijenti koji nisu postigli optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom nakon 4 ciklusa, smeli su primati deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na sâm dan primene bortezomiba, i dan kasnije. Pacijenti sa početnim stepenom periferne neuropatije ≥ 2 ili brojem trombocita < 50000/mikrolitar bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Odgovor je procenjen kod ukupno 218 pacijenata.

U ovoj studiji je postignut primarni cilj, odnosno neinferiornost stepena odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji i supkutano i intravenski, 42% u obe grupe. Takođe, sekundarno povezan odgovor i vreme do događaja u odnosu na parametre efikasnosti pokazali su konzistentne rezultate za supkutanu i intravensku primenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sažetak analize poređenja efikasnosti supkutane i intravenske primene bortezomiba

a p-vrednost se bazira na pretpostavci neinferiornosti, prema kojoj grupa koja prima lek supkutano zadržava barem 60% stepena odgovora u intravenskoj grupi

b 222 ispitanika je uključeno u studiju; 221 je dobijao bortezomib kao terapiju

c Procena Hazard ratio se bazira na Cox-ovom modelu prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS stepenovanje i broj prethodnih linija lečenja

d log rank test prilagođen prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prioriteta

e Medijana praćenja je 11,8 meseci

Kombinovana terapija bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (studija DOXIL- MMY-3001)

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji paralelnih grupa faze III, sa 646 pacijenata kod kojih je upoređivana efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jednu terapiju i kod kojih nije došlo do progresije dok su primali terapiju na bazi antraciklina. Primarni parametar efikasnosti bilo je TTP (vreme do progresije), dok su sekundarni parametri efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora (ORR) (CR+PR), prema kriterijumima Evropske Grupe za hematologiju i transplantaciju koštane srži (EBMT engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Međuanaliza unapred definisana protokolom (na osnovu 249 TTP događaja) bila je okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala smanjenje TTP rizika za 45% (95% CI; 29-57%, p<0,0001) kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Medijana TTP je bila 6,5 meseci u grupi koja je dobijala bortezomib u monoterapiji, prema 9,3 meseci u grupi koja je dobijala kombinaciju bortezomiba i pegilovanog lipozomalnog doksorubicina. Ovi rezultati, iako ne završeni, predstavljali su konačnu analizu definisanu protokolom.

Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon medijane praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dve lečene grupe. Medijana OS bila je 30,8 meseci (95% CI; 25,2-36,5 meseci) za pacijente na monoterapiji bortezomibom i 33,0 meseci (95% CI; 28,9-37,1 meseci) za pacijente na kombinovanom lečenju bortezomibom sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Terapija bortezomibom u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

Zbog nepostojanja direktnog poređenja između bortezomiba i kombinacije bortezomiba i deksametazona kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, sprovedena je statistička analiza odgovarajućih parova, kako bi se uporedili rezultati iz nerandomizovane grupe bortezomiba u kombinaciji sa deksametazonom (otvorena studija faza II MMY-2045), sa rezultatima dobijenim u grupi na monoterapiji bortezomibom iz različitih randomizovanih studija faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza parova je statistička metoda u kojoj se pacijenti iz terapijske grupe (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti iz poredbene grupe (npr. bortezomib u monoterapiji) učine uporedivima uzimajući u obzir i ometajuće faktore, tako da se individualno uparuju ispitanici u studiji. Ovo umanjuje efekte ometajućih faktora kada se procenjuje efekat terapije koristeći nerandomizovane podatke.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odnos verovatnoće 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845;

p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na bortezomib u monoterapiji.

Dostupni su ograničeni podaci o ponovljenom lečenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma. Otvorena studija faze II MMY-2036 (RETRIEVE), sa jednom grupom ispitanika, je sprovedena kako bi se

utvrdila efikasnost i bezbednost ponovljenog lečenja bortezomibom. Sto trideset pacijenata (≥ 18 godina) sa multiplim mijelomom koji su prethodno postigli barem parcijalni odgovor na režim koji je uključivao bortezomib, bili su ponovo lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeta je primena bortezomiba uz poslednju odgovarajuću dozu 1,3 mg/m2 (n=93), ili ≤ 1 mg/m2 (n=37) primenjenim 1., 4., 8. i 11. dana na svake tri nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom terapijom. Deksametazon je primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenta u ciklusu 1 sa dodatnih 11 pacijenata koji su dobijali deksametazon za vreme ponovne terapije bortezomibom.

Primarni parametar efikasnosti je bio najbolji potvrđeni odgovor na terapiju, procenjen prema EBMT kriterijumima. Ukupan najbolji odgovor (CR+PR), za ponovnu terapiju kod 130 pacijenata bila je 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) Studija LYM-3002 je bila randomizovana, otvorena studija faze III, u kojoj je poređena efikasnost i bezbednost kombinacije bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina i prednizona (BzR- CAP; n=243) u odnosu na kombinaciju rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP; n=244) kod odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim MCL (stadijum II, III ili IV). Pacijenti u BzR-CAP grupi su dobijali bortezomib (1,3 mg/m2, 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab u dozi 375 mg/m2 i.v. 1. dana; ciklofosfamid u dozi 750 mg/m2 i.v. 1. dana; doksorubicin u dozi 50 mg/m2 i.v. 1. dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana tokom 21-dnevnog terapijskog ciklusa bortezomibom. Kod pacijenata čiji je terapijski odgovor prvi put dokumentovan u 6. ciklusu, primenjena su još dva dodatna ciklusa.

Primarni parametar efikasnosti je bio preživljavanje bez progresije na osnovu procene Nezavisnog odbora za procenu (Independent Review Committee - IRC). Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće terapije protiv limfoma (TNT), trajanje intervala bez lečenja (TFI), ukupni stepen odgovora (ORR) i stepen kompletnog odgovora (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i karakteristike bolesti na početku su uopšteno bile dobro izbalansirane unutar dve terapijske grupe: medijana starosti pacijenata je iznosila 66 godina, 74% su bili muškarci, 66% su bili bele rase i, 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivni aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biopsiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog prognostičkog indeksa (IPI) od ≥ 3, a kod

76% bolest je bila u stadijumu IV. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) su bili uporedivi u obe terapijske grupe. Medijana je bila 6 terapijskih ciklusa koje su primili pacijenti u obe grupe, s tim da je 14% ispitanika u BzR-CAP grupi, i 17% pacijenata u R- CHOP grupi dobilo dodatna 2 terapijska ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju: 80% u BzR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 16.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu ocene Nezavisnog odbora za procenu (IRC) (samo radiološki podaci).

b Procena hazard ratio je zasnovana na Cox-ovom modelu stratifikovanom prema IPI riziku i stadijumu bolesti. Hazard ratio < 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene.

d Na osnovu Log rank test stratifikovanog prema IPI riziku i stadijumu bolesti.

e Korišćena je Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao faktorima stratifikacije. Odnos verovatnoće (odds ratio, OR) > 1 ukazuje na prednost za BzR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, prema IRC, koštanu srž i LDH.

g P-vrednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacionim faktorima.

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR prema IRC bez provere koštane srži i LDH CR=Kompletan odgovor; CRu=Nepotvrđeni kompletan odgovor; PR=Parcijalni odgovor; CI=Interval pouzdanosti, HR=Hazard ratio; OR=Odnos verovatnoće; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje (Intention to treat)

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) procenjena od strane istraživača je iznosila 30,7 meseci u BzR-CAP grupi i 16,1 mesec u R-CHOP grupi (Hazard ratio [HR]=0,51; p<0,001). Zapažena je statistički značajna korist (p<0,001) za BzR-CAP lečenu grupu u odnosu na R-CHOP grupu u vrednosti parametara TTP (medijana 30,5 prema 16,1 meseci), TNT (medijana 44,5 prema 24,8 meseci) i TFI (medijana 40,6 prema 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je iznosila 42,1 mesec u BzR-CAP grupi, u poređenju sa 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u grupi BzR-CAP (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 meseci u R-CHOP grupi). Finalna analiza za OS je bila izvedena nakon medijane praćenja od 82 meseca. Medijana OS je bila 90,7 meseci za grupu BzR- CAP u poređenju sa 55,7 meseci za grupu R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Finalana primećena razlika medijana u OS između dve terapijske grupe je bila 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni zbog amiloidoze lakih lanaca (AL)

Otvorena nerandomizovana studija faze I/II sprovedena je sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni zbog amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih bezbednosnih pokazatelja, konkretno bortezomib nije pogoršao oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). Od 49 pacijenata koji su jednom nedeljno primali 1,6 mg/m2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (ukljčujući i 28,6% sa CR) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M protein). Kod ovih doznih kohorti, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka bortezomib u svim podgrupama pedijatrijske poulacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivna reindukciona hemoterapija sa više agenasa je primenjena u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u blokovima 1 i 2 kako bi se izbegla moguća preklapajuća toksičnost sa drugim lekovima primenjenim u bloku 3.

Kompletan odgovor (CR) je procenjivan na kraju bloka 1. Kod B-ALL pacijenata sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n=27) stepen kompletnog odgovora (CR) je bila 67% (95% CI: 46, 84); stepen četvoromesečnog preživljavanja bez relapsa je bila 44% (95% CI: 26, 62). U grupi pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n=33), stepen CR je iznosila 79% (95% CI: 61, 91), a stepen četvoromesečnog preživljavanja bez relapsa je bila 73% (95% CI: 54, 85). Stepen CR kod prvog relapsa T-ćelija ALL pacijenata (n=22), je bila 68% (95% CI: 45, 86) a stepen četvoromesečnog preživljavanja bez relapsa je bila 67% (95% CI: 42, 83). Dobijeni podaci o efikasnosti se smatraju nekonkluzivnim (videti odeljak 4.2).

Ukupno je bilo uključeno i procenjeno na bezbednost 140 pacijenata sa ALL ili LL; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu primećeni novi bezbednosni rizici kada je bortezomib bio dodat standarnoj pedijatrijskoj hemioterapiji za lečenje pre-B ćelijske ALL. Primećene su veće incidence sledećih neželjenih dejstava (stepena ≥ 3) u režimu koji sadrži bortezomib, u poređenju sa ispitivanjem sa istorijskom kontrolom u kome je osnovni režim davan samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% prema 0%); ileus (2.1% prema 0%), hipoksija (8% prema 2%). Tokom ove studije nisu bile dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije. Takođe su primećene veće incidence za infekcije sa neutropenijom stepena ≥ 3 (24% prema 19% u bloku 1 i 22% prema 11% u bloku 2), povećana vrednost ALT (17% prema 8% u bloku 2), hipokalemija (18% prema

6% u bloku 1 i 21% prema 12% u bloku 2) i hiponatremija (12% prema 5% u bloku 1 i 4% prema 0% u

bloku 2).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon intravenske primene bolus injekcije 1,0 mg/m2, odnosno 1,3 mg/m2, prosečne vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 nanograma/mL, odnosno 112 nanograma/mL. Prosečne vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim

doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka 1,0 mg/m2, odnosno 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene doze 1,3 mg/m2 bortezomiba u obliku intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenskoj grupi i n=17 u supkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost pri ponovljenom doziranju (PIKtrajanja) je bila ekvivalentna pri supkutanoj i intravenskoj primeni. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanograma/mL) je bila niža od Cmax za intravensku primenu (223 nanograma/mL). Geometrijska srednja vrednost PIKtrajanja je bila 0,99, i 90% interval pouzdanosti 80,18%-122,8%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene intravenski primenjene doze 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Udeo vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Studije in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim citohrom P450 izoenzimima sa ekspresijom cDNK pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je deboronizacija pri čemu se formiraju dva deboronizovana metabolita, koji nakon toga podležu hidroksilaciji kojom nastaje nekoliko metabolita. Deboronizovani metaboliti bortezomiba su neaktivni kao inhibitori proteazoma 26S.

Eliminacija

Prosečno poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon ponovljenog doziranja se kretalo u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Prosečan ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h pri dozi 1 mg/m2 i 112 L/h pri dozi 1,3 mg/m2, a nakon narednih doza kretao se u rasponu od 15 L/h do 32 L/h pri dozi od 1 mg/m2 i 18 L/h do 32 L/h pri dozi od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba je bio procenjen u studiji faze I, tokom prvog ciklusa terapije, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, pri dozama bortezomiba u opsegu od 0,5 mg/m2 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti PIK normalizovane prema dozi bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti PIK normalizovane prema dozi bile su povećane za približno 60%. Preporučuje se manja početna doza kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre, i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2. Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička studija je sprovedena kod pacijenta sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema njihovim vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), bili klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL ≥ 60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL= 40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL= 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U studiju je bila takođe uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od

0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (PIK i Cmax normalizovani prema dozi) je bila komparabilna među svim grupama (videti odeljak 4.2).

Starost

Farmakokinetika bortezomiba je bila okarakterisana nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijskih pacijenata (starosti od 2 do 16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, klirens bortezomiba je rastao sa povećanjem telesne površine (BSA). Geometrijska sredina (% CV) klirensa je iznosila 7,79 (25%) L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je iznosio 834 (39%) L/m2, a poluvreme eliminacije je iznosilo 100 (44%) sati. Nakon korigovanja za efekat telesne površine, druge demografske karakteristike kao što su godine, telesna masa i pol nisu imale klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. Klirens normalizovan u odnosu na površinu tela kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom uočenom kod odraslih.

Bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija korišćenjem jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO), već u koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, što je bila najniža ispitivana koncentracija. Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) i u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Studije razvojne toksičnosti kod pacova i kunića pokazuju embrio-fetalni letalitet u dozama toksičnim za skotnu ženku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost pri dozama manjim od toksičnih po skotnu ženku. Studije fertiliteta nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i na jajnicima. Stoga je verovatno da bi bortezomib mogao imati efekat i na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalne razvojne studije nisu sprovedene.

U studijama opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenim na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju; hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultovalo citopenijom u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i dovelo do hematopoetske hipocelularnosti koštane srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida terapije.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prolaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze koje su približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze izražene na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primene lekova sa pozitivnim inotropnim efektom ili presornih lekova. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blagi porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E 421).

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u delu 6.6.

Neotvoren lek: 2 godine Rekonstituisan rastvor

Rekonstituisan rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka su odgovornost korisnika.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog rastvora 8 sati na 25°C ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne sme da prelazi 8 sati pre primene.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) 10 mL, koja je zatvorena čepom 20 mm od sive brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Opšta upozorenja

Bortezomib je citotoksičan lek. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Bortezomib Corapharm. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

Aseptična tehnika se mora strogo poštovati tokom celog postupka rukovanja lekom Bortezomib Corapharm, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva.

Lek Boretezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može da se primenjuje intravenski ili supkutano.

Lek Bortezomib Corapharm ne sme da se primenjuje intratekalno.

Uputstva za rekonstituciju

Lek Bortezomib Corapharm mora da rekonstituiše zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 3,5 mL rastvora natrijum- hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%) korišćenjem šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.

Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisan rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rekonsituisati sa 1,4 mL rastvora natrijum- hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Odlaganje

Lek Bortezomib Corapharm je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Bortezomib Corapharm sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Ometajući njihovu funkciju bortezomib može da uništi ćelije raka.

Lek Bortezomib Corapharm se koristi za lečenje multiplog mijeloma (maligno oboljenje koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

• Samostalno ili u kombinaciji sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za pacijente čija se bolest pogoršava (progresivna) nakon što su primili barem jednu prethodnu terapiju i kod kojih je transplantacija krvnim matičnim ćelijama bila neuspešna ili nije pogodna.
• U kombinaciji sa lekovima melfalanom i prednizonom, za pacijente čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za visokodoznu hemioterapiju uz transplantaciju krvnih matičnih ćelija.
• U kombinaciji sa lekom deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijente čija bolest nije bila prethodno lečena i pre primanja visokodozne hemioterapije uz transplantaciju krvnih matičnih ćelija (indukciona terapija).

Lek Bortezomib Corapharm se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip kancera koji zahvata limfne čvorove), u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije bila lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju krvnih matičnih ćelija.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu bortezomib, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko imate određene teže poremećaje funkcije srca ili pluća.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara ako imate bilo šta od dole navedenog:

• Mali broj crvenih ili belih krvnih ćelija
• Probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj trombocita u Vašoj krvi
• Dijareju (proliv), konstipaciju (otežano pražnjenje creva), mučninu ili povraćanje
• Nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• Probleme sa bubrezima
• Umerena do teška oboljenja jetre
• Ako ste ranije osećali ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija)
• Probleme sa srcem i krvnim pritiskom
• Otežano disanje (nedostatak daha) ili kašalj
• Epileptične napade (konvulzije)
• Infekciju herpes zoster virusom (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširena po celom telu)
• Simptome lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija, gubitak ili poremećaj vida i otežano disanje
• Gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.

Pre i tokom lečenja lekom Bortezomib Corapharm imaćete redovne analize krvi, kako bi se redovno kontrolisao broj krvnih ćelija.

Ukoliko imate limfom mantle ćelija, i uz lek Bortezomib Corapharm dobijate rituksimab, treba da kažete Vašem lekaru:

• Ako mislite da imate sada ili ste nekada imali hepatitis. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su ranije imali hepatitis B mogli bi da imaju ponavljane napade bolesti, što može biti fatalno. Ukoliko ste nekada imali hepatitis B infekciju, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa.

Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje ćete dobijati uz lek Bortezomib Corapharm za informacije koje se odnose na te lekove, i to pre započinjanja lečenja lekom Bortezomib Corapharm. Kada se koristi talidomid, potrebno je da naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije (vidite deo

„Trudnoća i dojenje“).

Deca i adolescenti

Lek Bortezomib Corapharm ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto je nepoznato kako lek deluje na njih.

Drugi lekovi i Bortezomib Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže bilo koju od sledećih aktivnih supstanci:

• Ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija
• Ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije
• Rifampicin, antibiotik korišćen za lečenje bakterijskih infekcija
• Karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije
• Kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja
• Oralne antidijabetike (lekovi za šećernu bolest koji se uzimaju oralno).

Trudnoća i dojenje

Lek Bortezomib Corapharm ne treba da koristite ako ste trudni, osim u slučaju kada je to neophodno.

Žene, kao i muškarci, koji primaju lek Bortezomib Corapharm moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i do 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ne treba da dojite dok koristite lek Bortezomib Corapharm. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.

Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib Corapharm daje u kombinaciji sa talidomidom morate se pridržavati mera iz programa prevencije trudnoće predviđene za talidomid (videti Uputstvo za lek za talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bortezomib Corapharm može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih ne osetite, budite oprezni.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Bortezomib Corapharm prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina). Uobičajena početna doza leka Bortezomib Corapharm je 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno. Vaš lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje, pojave određenih neželjenih dejstava, kao i od Vaših drugih prisutnih stanja (npr. problemi sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib Corapharm daje samostalno, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovog leka, 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi desetodnevni „period odmora“ bez terapije. Ovaj period od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Lek Bortezomib Corapharm takođe Vam može biti primenjen zajedno sa lekovima: pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Bortezomib Corapharm daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, dobićete lek Bortezomib Corapharm intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dana, dok se pegilovani lipozomalni doksorubicin u dozi 30 mg/m2 daje kao intravenska infuzija 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije leka Bortezomib Corapharm.

Možete dobiti do 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Kada se lek Bortezomib Corapharm daje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Bortezomib Corapharm intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dana, a deksametazon u dozi 20 mg ćete uzeti oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm koji traje 21 dan.

Možete dobiti do 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i niste podobni za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, dobijaćete lek Bortezomib Corapharm zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.

U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja). Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje):

• Tokom 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib Corapharm se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,

22., 25., 29. i 32. dana.

• Tokom 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib Corapharm se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se daju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje tokom svakog terapijskog ciklusa.

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, dobijaćete lek Bortezomib Corapharm intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom ili deksametazonom i talidomidom, kao uvodno lečenje (indukcionu terapiju).

Kada se lek Bortezomib Corapharm primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib Corapharm ćete dobijati intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete dobijati oralno u dozi 40 mg, i to 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm koji

traje 21 dan.

Dobićete 4 terapijska ciklusa (12 nedelja terapije).

Kada se lek Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog terapijskog ciklusa je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon u dozi 40 mg se daje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm koji traje 28 dana; talidomid se primenjuje oralno u dozi 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i, ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana i može se dalje povećavati na 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa nadalje.

Možete primiti do 6 terapijskih ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, dobićete lek Bortezomib Corapharm intravenski ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom. Lek Bortezomib Corapharm se daje intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora“ bez terapije. Terapijski ciklus traje 21 dan (3 nedelje). Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi se daju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2; prednizon se daje oralno 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Kako se primenjuje lek Bortezomib Corapharm

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Bortezomib Corapharm će Vam primeniti

zdravstveni radnik sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Bortezomib Corapharm je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje injekcijom u venu ili pod kožu. Ubrizgavanje u venu je brzo, traje 3 do 5 sekundi. Ubrizgavanje pod kožu se obavlja u predelu butine ili stomaka.

Ako ste primili više leka Bortezomib Corapharm nego što treba

Budući da će Vam ovaj lek dati lekar ili medicinska sestra, nije verovatno da ćete dobiti previše leka. U malo verovatnom slučaju predoziranja, Vaš lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ukoliko se lek Bortezomib Corapharm kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma

mantle ćelija, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

• Grčevi mišića, mišićna slabost
• Konfuzija, gubitak vida ili poremećaj vida, slepilo, epileptični napadi (konvulzije), glavobolje
• Kratak dah, oticanje stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica
• Kašalj i otežano disanje ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Bortezomib Corapharm veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita u Vašoj krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih analiza krvi pre i tokom terapije lekom Bortezomib Corapharm, kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Možda će kod Vas doći do smanjenja broja:

• Trombocita, zbog čega možete biti podložniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljive povrede (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili u jetri)
• Crvenih krvnih ćelija, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima poput zamora i bledila
• Belih krvnih ćelija, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnimgripu.

Ukoliko primate lek Bortezomib Corapharm radi lečenja multiplog mijeloma, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Osetljivost, utrnulost, peckanje ili osećaj žarenja na koži, ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava
• Smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih ćelija (videti gore)
• Povišena telesna temperatura
• Mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• Konstipacija (otežano pražnjenje creva), sa ili bez nadimanja (može biti teška)
• Proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati lek za kontrolu proliva
• Zamor, osećaj slabosti
• Mišićni bol, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvestice
• Visok krvni pritisak
• Smanjena funkcija bubrega
• Glavobolja
• Opšti osećaj bolesti, bol, vertigo, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti
• Drhtavica
• Infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, simptomi slični gripu
• Infekcija herpes zoster virusom (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
• Bol u grudima ili kratak dah prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)
• Različite forme osipa
• Svrab, izrasline na koži ili suva koža
• Crvenilo lica ili popucali kapilari
• Crvenilo kože
• Dehidratacija
• Gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili želuca
• Izmenjena funkcija jetre
• Ranice u ustima ili na usnama, plikovi u ustima ili bol u grlu
• Gubitak telesne mase, gubitak ukusa
• Mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u ekstremitetima
• Zamućen vid
• Infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
• Krvarenje iz nosa
• Teški poremećaji sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija
• Pojava otoka na telu, uključujući predeo oko očiju i druge delove tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• Otkazivanje bubrega (slabost bubrega)
• Zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima
• Problemi sa zgrušavanjem krvi
• Oslabljena cirkulacija
• Zapaljenje srčane maramice ili stvaranje tečnosti oko srca
• Infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i celulitis (zapaljenje potkožnog tkiva)
• Krvave stolice ili krvarenja iz sluzokože, npr. usta, vagine
• Cerebrovaskularni poremećaji
• Paraliza, epileptični napadi (konvulzije), padovi, poremećaji pokreta, poremećene, izmenjene ili smanjene čulne senzacije (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji
• Artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice
• Poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može dobiti dovoljno kiseonika. Neki od ovih poremećaja uključuju otežano disanje, kratak dah prilikom izvođenja fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima
• Štucanje, poremećaji govora
• Povećano ili smanjeno stvaranje urina (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u urinu, zadržavanje tečnosti
• Izmenjeno stanje svesti, konfuzija, slabljenje ili gubitak memorije
• Preosetljivost
• Gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima
• Hormonski poremećaji koji mogu da utiču na resorpciju soli i vode
• Preterano aktivna štitasta žlezda
• Nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• Iritacija ili zapaljenje oka, preterano suzenje očiju, bol u očima, suve oči, infekcije oka, pojava izrasline u kapku (čmičak), crveni i otečeni kapci, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenja u oku
• Oticanje limfnih žlezda
• Ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
• Gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• Alergijske reakcije
• Crvenilo ili bol na mestu primene injekcije
• Bol u ustima
• Infekcije ili zapaljenja u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, nekada povezani sa bolom ili krvarenjem, spori pokreti creva (uključujući blokadu creva), osećaj neprijatnosti u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi
• Kožne infekcije
• Bakterijske i virusne infekcije
• Infekcije zuba
• Zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnih puteva
• Bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom
• Povećanje telesne mase
• Žeđ
• Hepatitis (zapaljenje jetre)
• Poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaj povezan sa medicinskim sredstvom kojim se primenjuje injekcija
• Kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži
• Modrice, padovi i povrede
• Zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se javlja kao crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih mrlja nalik na modrice ispod kože ili tkiva
• Benigne ciste
• Teško, reverzibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju, slepilo ili druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

• Srčane tegobe, uključujući srčani napad i anginu
• Ozbiljna upala nerava, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barré-ov sindrom)
• Naleti crvenila
• Promena boje vena
• Zapaljenje nerava duž kičmene moždine
• Problemi sa uhom, krvarenje iz uha
• Smanjena aktivnost štitaste žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom vena jetre)
• Izmenjena ili abnormalna funkcija creva
• Krvarenje u mozgu
• Žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok), koji mogu uključivati otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava izraslina na koži, otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može uzrokovati teškoće sa gutanjem, kolaps
• Poremećaji dojki
• Vaginalna sekrecija
• Otok u predelu genitalija
• Nepodnošenje uzimanja alkohola
• Mršavljenje, gubitak telesne mase
• Povećan apetit
• Fistula
• Pojava tečnosti u zglobovima
• Formiranje cisti u omotaču zglobova (sinovijalne ciste)
• Prelom
• Pucanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama
• Otok jetre, krvarenje iz jetre
• Kancer bubrega
• Kožne promene nalik na psorijazu
• Kancer kože
• Bledilo kože
• Povećanje broja trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
• Stvaranje krvnog ugruška u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• Abnormalna reakcija na transfuziju krvi
• Delimični ili potpuni gubitak vida
• Smanjen seksualni nagon
• Pojačana salivacija
• Izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica
• Povećana osetljivost na svetlost
• Ubrzano disanje
• Rektalni bol
• Kamen u žučnoj kesi
• Kila
• Povrede
• Lomljivi ili slabi nokti
• Abnormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima
• Koma
• Čirevi u crevima
• Otkazivanje većeg broja organa
• Smrt.

Ukoliko lek Bortezomib Corapharm primate u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma

mantle ćelija, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Zapaljenje pluća
• Gubitak apetita
• Osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava
• Mučnina i povraćanje
• Proliv
• Čirevi u ustima
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Bol u mišićima, bol u kostima
• Gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
• Zamor, osećaj slabosti
• Povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili prošireno po celom telu)
• Infekcije herpes virusom
• Bakterijske i virusne infekcije
• Infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
• Gljivične infekcije
• Preosetljivost (alergijske reakcije)
• Nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• Zadržavanje tečnosti
• Teškoće ili problemi sa spavanjem
• Gubitak svesti
• Izmenjeno stanje svesti, konfuzija
• Osećaj vrtoglavice
• Ubrzani srčani otkucaji, visok krvni pritisak, preznojavanje
• Poremećaji vida, zamućen vid
• Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam
• Povišen ili snižen krvni pritisak
• Nagli pad krvnog pritiska prilikom ustajanja, što može izazvati nesvesticu
• Nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
• Kašalj
• Štucanje
• Zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• Krvarenje u crevima ili želucu
• Gorušica
• Bol u predelu želuca, nadimanje
• Otežano gutanje
• Infekcija ili zapaljenje želuca i creva
• Bol u želucu
• Ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu
• Poremećaj funkcije jetre
• Svrab kože
• Crvenilo kože
• Osip
• Mišićni spazam
• Infekcije urinarnog trakta
• Bol u ekstremitetima
• Oticanje tela, uključujući i regiju oko očiju, i druge delova tela
• Drhtanje
• Crvenilo i bol na mestu primene injekcije
• Opšti osećaj bolesti
• Gubitak telesne mase
• Porast telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• Hepatitis
• Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) koji mogu uključivati otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava izraslina na koži, otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može uzrokovati otežano gutanje, kolaps
• Poremećaji pokreta, paraliza, trzanje mišića
• Vertigo
• Gubitak sluha, gluvoća
• Poremećaji koji zahvataju pluća, što sprečava telo da dobija dovoljno kiseonika. Neki od simptoma uključuju teškoće prilikom disanja, nedostatak daha tokom mirovanja ili prilikom fizičke aktivnosti, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima
• Formiranje krvnih ugrušaka u plućima
• Žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• Pojava izrasline u očnom kapku (čmičak), crveni i otečeni kapci

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

• Stvaranje krvnog ugruška u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• ozbiljna upala nerava, koja može uzrokovati paralizu i poteškoće sa disanjem (Guillain-Barré-ov sindrom).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne koristite ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Čuvati lek na temperaturi do 30°C. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rekonstituisan rastvor

Rekonstituisan rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka su odgovornost korisnika.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog rastvora 8 sati na 25°C ako se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne sme da prelazi 8 sati pre primene.

Lek Bortezomib Corapharm je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni lek se ne sme bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom.

Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline). Pomoćna supstanca je manitol (E 421).

Rekonstituisan rastvor za intravensku injekciju:

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstituisan rastvor za supkutanu injekciju:

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Bortezomib Corapharm i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju.

Beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) 10 mL, koja je zatvorena čepom 20 mm od sive brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač

VENUS PHARMA GMBH

Am Bahnhof 1-3 Werne

Germany

Nosilac dozvole:

CORAPHARM D.O.O.

Venac Stepe Stepanovića 22 Sombor

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 000461179 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 26.02.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Bortezomib Corapharm, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju i kod kojih je već izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili su nepodobni za takvu terapiju.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Lek Bortezomib Corapharm, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija koji nisu pogodni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom Bortezomib Corapharm se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo

u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim Bortezomib Corapharm može da primenjuje i zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni hemioterapijskih agenasa. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib Corapharm (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje u terapiji progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su primili barem jednu prethodnu terapiju)

Monoterapija

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od tri nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je potvrđen kompletan odgovor, posle toga prime još dva terapijska ciklusa bortezomiba. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno

8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Treba da prođe najmanje 72 sata između primene uzastopnih doza bortezomiba.

Podešavanje doze tokom terapije i ponovnog započinjanja monoterapije

Terapiju bortezomibom treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako korist od lečenja jasno prevazilazi rizik.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučene* modifikacije doze kod neuropatije povezane sa bortezomibom

* Na osnovu prilagođavanja doze u studijama faze II i III kod multiplog mijeloma i iz postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema NCI Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

*** Briga o samom sebi ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i odsustvo vezanosti za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana u toku dve nedelje u terapijskom ciklusu od 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između dve uzastopne primene leka Bortezomib Corapharm.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata nakon injekcije leka Bortezomib Corapharm. Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti tolerišu terapiju i nije došlo do progresije. Pacijenti koji postižu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza kompletnog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju više od 8 ciklusa. Pacijenti čiji nivoi paraproteina nastavljaju da se smanjuju nakon 8 terapijskih ciklusa takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok tolerišu terapiju i dok i dalje odgovaraju na terapiju. Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog lipozomalnog doksorubicina, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu sa lekom Bortezomib Corapharm.

Pacijenti koji postižu odgovor ili kod kojih je bolest stabilna nakon 4 terapijska ciklusa kombinovane terapije, mogu nastaviti da dobijaju istu kombinaciju još maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka Bortezomib Corapharm u kombinovanoj terapiji treba da se prate smernice o modifikaciji doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. do 4. ciklusa, Bortezomib Corapharm se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. do 9. ciklusa, Bortezomib

Corapharm se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Treba da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

I melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Primenjuje se devet terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek Bortezomib Corapharm u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bz=Bortezomib Corapharm, M=melfalan, P=prednizon

Podešavanje doze prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 70 x 109/L, a ANC (absolute neutrophils count) tj. apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1,0 x 109/L.
• Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stepen ili početno stanje.

Tabela 3: Modifikacije doze u toku sledećih ciklusa leka Bortezomib Corapharm u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati odgovarajuće Sažetke karakteristika lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj četvoronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se podnosi, nakon toga se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može još povećati na 200 mg dnevno počev od ciklusa 2 (videti Tabelu 4).

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinacije. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli barem parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortezomib Corapharm u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Bz=Bortezomib Corapharm; Dx = deksametazon; T=Talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg podnosi i na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se doza od 100 mg podnosi.

b Do 6. ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu bar parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka Bortezomib Corapharm, treba pratiti smernice za modifikaciju doze opisane za monoterapiju.

Uz to, kada se Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze tih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BzR-CAP)

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12.-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje (21 dan) se smatra terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka Bortezomib Corapharm u 6 ciklusa, mada se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan u 6. ciklusu,

mogu primeniti dva dodatna terapijska ciklusa bortezomiba. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm.

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2. Prednizon se primenjuje oralno 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Corapharm.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude

≥ 1500 ćelija/mikrolitru.

• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestriranom slezinom.
• Hemoglobin ≥ 8g/dL.
• Nehematološke toksičnosti moraju se povući na 1. stepen ili početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa bortezomibom, bilo kog stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba razmotriti u slučaju ponavljanih odlaganja u primeni terapijskih ciklusa. Transfuziju trombocita za lečenje trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Uz to, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, treba razmotriti odgovarajuće smanjenje doze tih lekova u slučaju toksičnosti, u skladu sa preporukama odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji

Nema dokaza koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija, tako da se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, 42,9% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (BzR-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (videti odeljak Neželjena dejstva Sažetka karakteristik leka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Bortezomib Corapharm od 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze na 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze leka Bortezomib Corapharm kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice: SGOT=serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza; AST=aspartat aminotransferaza ULN=gornja granica normalnog opsega.

* Prema klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak i kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije

bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2); stoga, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracije leka Bortezomib Corapharm mogu smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bortezomiba nije ustanovljena kod dece mlađe od 18 godina (videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primene

Lek Bortezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.

Lek Bortezomib Corapharm se ne sme primenjivati drugim putevima primene. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Bortezomib Corapharm se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum- hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib Corapharm treba da prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Lek Bortezomib Corapharm se primenjuje supkutano, u butine (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba ubrizgati supkutano, pod uglom od 45-90º. Mesta primene injekcije potrebno je sukcesivno rotirati.

Ukoliko dođe do pojave lokalne reakcije na mestu primene nakon supkutane injekcije leka Bortezomib Corapharm, preporučuje se da se smanji koncentracija leka u rastvoru prilikom primene leka supkutano (Bortezomib Corapharm 3,5 mg rekonstituisan na 1 mg/mL umesto na 2,5 mg/mL) ili prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib Corapharm primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće informacije o primeni u Sažecima karakteristika tih lekova.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E 421).

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u delu Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Neotvoren lek: 2 godine Rekonstituisan rastvor

Rekonstituisan rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka su odgovornost korisnika.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog rastvora 8 sati na 25°C ako se čuva u originalnoj

bočici i/ili špricu.

Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne sme da prelazi 8 sati pre primene.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) 10 mL, koja je zatvorena čepom 20 mm od sive brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 3,5 mg bortezomiba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Opšta upozorenja

Bortezomib je citotoksičan lek. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Bortezomib Corapharm. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

Aseptična tehnika se mora strogo poštovati tokom celog postupka rukovanja lekom Bortezomib Corapharm, jer lek ne sadrži konzervans.

Nenamerna intratekalna primena bortezomiba dovela je do smrtnih slučajeva.

Lek Boretezomib Corapharm 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može da se primenjuje intravenski ili supkutano.

Lek Bortezomib Corapharm ne sme da se primenjuje intratekalno.

Uputstva za rekonstituciju

Lek Bortezomib Corapharm mora da rekonstituiše zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 3,5 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%) korišćenjem šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice.

Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisan rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice veličine 10 mL potrebno je pažljivo rekonsituisati sa 1,4 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofilizovanog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituisan rastvor je bistar i bezbojan, sa konačnom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Odlaganje

Lek Bortezomib Corapharm je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima