Blitzima® 100mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Blitzima je indikovan kod odraslih u sledećim indikacijama:

Non-Hodgkin-ov limfom

Lek Blitzima je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa stadijumom III-IV folikularnog limfoma koji prethodno nisu lečeni u kombinaciji sa hemioterapijom.

Terapija održavanja lekom Blitzima indikovana je za lečenje odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom koji reaguju na indukcionu terapiju.

1 od 61

Monoterapija lekom Blitzima indikovana je za lečenje odraslih pacijenata sa stadijumom III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa nakonhemioterapije.

Lek Blitzima je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom velikih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan je za lečenje pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim CD20 pozitivnim difuznim limfomom velikih B ćelija (DLBCL), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitovom leukemijom (akutnom leukemijom zrelih B ćelija, BAL) ili limfomomnalik na Burkitov (BLL).

Hronična limfocitna leukemija

Lek Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan je za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktornim HLL. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima, uključujući lek Blitzima, kao i kod pacijenata refraktornih na prethodnu kombinovanu terapiju leka Blitzima sa hemioterapijom.

Za dodatne informacije, videtiodeljak 5.1.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Blitzima, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lek Blitzima, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan je za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim, aktivnim GPA (Wegener-ova granulomatoza) i MPA.

Pemphigus vulgaris

Lek Blitzima je indikovan za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim pemfigus vulgarisom(PV).

Infuzije rituksimabom treba davati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Premedikacija i profilaksa

Pre svake primene rituksimaba treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom i HLL potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ako se lek Blitzima ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, potrebno je primeniti premedikaciju sa paracetamolom i H1 antihistaminicima (=difenhidramin ili ekvivalent) 30 do 60 minuta pre početka infuzije lekom rituksimab. Pored toga, potrebno je dati prednizom kao što je prikazano u Tabeli 1.

2 od 61

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) preporučena je profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i davanjem urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) čiji je broj limfocita > 25 x109/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka rituksimab da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom koji su u remisiji ili pemfigus vulgarisom, preporučuje se intravenska primena 100 mg metilprednizolona 30 minuta pre svake infuzije lekom rituksimab, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost reakcija povezanih sa infuzijom (engl. infusion related reactions, IRR).

Kod odraslih pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom se, pre prve infuzije leka rituksimab, preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg dnevno u toku 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kao i prva infuzija leka rituksimab). Posle toga, u toku lečenja i posle4 nedelje uvodnog lečenja lekom rituksimab, treba oralno davati prednizon u dozi od 1mg/kg dnevno (ne više od 80 mg dnevno i što brže postepeno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke potrebe).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom, mikroskopskim poliangiitisom ili pemfigus vulgarisom preporučuje se profilaksa Pneumocystis jirovecii pneumonije (PJP) tokom i nakon terapije lekomrituksimab.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom se, pre prve infuzije leka rituksimab, preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 30mg/kg dnevno u toku 3 dana (doza ne sme prelaziti 1g na dan) za lečenje teških simptoma vaskulitisa. Pre primene prve infuzije leka rituksimab, mogu se primeniti 3 dodatne dnevne doze od 30mg/kg intravenskog metilprednizolona.

Nakon završetka intravenske primene metilprednizolona, pacijentu bi trebalo davati prednizon oralno u dozi od 1 mg/kg na dan (doza ne sme prelaziti 60 mg na dan) i smanjivati dozu što je brže moguće u skladu sa kliničkimpotrebama (videti odeljak 5.1).

Ukoliko je potrebno, profilaksa pneumonije izazvane gljivicom Pneumocystis jiroveci (PJP) se preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA tokom i nakon lečenja lekom rituksimab.

Doziranje

Non-Hodgkin-ov limfom

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja prethodno nelečenih pacijenata sa folikularnim limfomom, kao i pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, najviše 8 ciklusa.

Rituksimab se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

3 od 61

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka rituksimab kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje jednom u dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najdužedo dve godine (ukupno 12 infuzija).

Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka rituksimab kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi 375 mg/m2 telesne površine, jednom u tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najdužedo dve godine(ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka rituksimab kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovnog lečenja lekom rituksimab kao monoterapijom kod pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom rituksimab kao monoterapijom, preporučena doza iznosi: 375 mg/m2 telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje (videti odeljak5.1).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija kod odraslih

Lek rituksimab treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza iznosi 375 mg/m2 telesne površine i daje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. primene glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka rituksimab nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka rituksimab. Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, trebalo bi primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza leka rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relaps/refraktorne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primenitinakon primene infuzije leka rituksimab.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Pacijenti lečenilekomrituksimab moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

4 od 61

Indukcija remisije kod odraslih

Preporučena doza leka rituksimab za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa kod odraslih je 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih

Nakon indukcije remisije lekom rituksimab, terapiju održavanja kod odraslih treba započeti najranije 16 nedelja nakon poslednje infuzije lekom rituksimab.

Nakon indukcije remisije sa drugim standardnim imunosupresivima, terapiju održavanja lekom rituksimab treba započeti tokom perioda od 4 nedelje nakon remisije bolesti.

Lek rituksimab treba primenjivati kao dve intravenske infuzije od 500 mg u razmaku od dve nedelje, nakon čega sledi 500 mg intravenske infuzije na svakih 6 meseci. Lek rituksimab treba primenjivati najmanje 24 meseca nakon uvođenja pacijenta u remisiju (odsustvo znakova i simptoma bolesti). Kod pacijenata sa visokim rizikomod relapsa, treba razmotriti produženjeterapije održavanja i do5 godina.

Pemphigus vulgaris

Pacijenti lečeni lekomrituksimab moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka rituksimab za lečenje pemfigus vulgarisa je 1000 mg intravenske infuzije praćeno drugom intravenskom infuzijom od 1000 mg nakon 2 nedelje, uz postepeno smanjivanje doze glukokortikoida.

Terapija održavanja

Intravensku infuziju od 500 mg leka rituksimab treba primeniti u 12. i 18. mesecu nakon otpočinjanja terapije, a nakon toga na svakih 6 meseci, po potrebi na osnovu evaluacije kliničke slike.

Terapijarelapsa

U slučaju relapsa treba primeniti intravensku infuziju 1000 mg. Lekar treba da razmotri nastavljanje terapije glukokortikoidima ili povećanje doze glukokortikoida, na osnovu evaluacije kliničke slike. Naredne infuzije se mogu primeniti najranije16 nedelja nakon poslednjeinfuzije.

Posebne grupe pacijenata

Starijapopulacija

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Non-Hodgkin-ov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL, lek rituksimab treba primenjivati u kombinaciji sa sistemskom hemioterapijom za limfom Malin B (LMB) (videti Tabelu 1 i 2). Preporučena doza leka rituksimab je 375 mg/m2 telesne površine primenjena kao intravenska infuzija. Nije potrebno prilagođavanje doze leka rituksimab osim prema telesnoj površini.

Bezbednost i efikasnost primene leka rituksimab kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina nije ustanovljena u drugim indikacijama osim kod prethodno nelečenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL. Za pacijente uzrasta do3 godine dostupni su ograničeni podaci. Videti odeljak5.1 za dalje informacije.

5 od 61

Lek rituksimab ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do < 6 meseci sa CD20 pozitivnimdifuznimlimfomom krupnih B-ćelija (videti odeljak 5.1).

Tabela 1 Doziranje leka rituksimab kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom

Tabela 2 Plan lečenja non-Hodgkin-ovog limfoma kod pedijatrijskih pacijenata: istovremena primena hemioterapije i lekarituksimab

6 od 61

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučena doza leka rituksimab za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom aktivnom GPA ili MPA je 375 mg/m2 telesne površine, primenjena kao intravenska infuzija jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje.

Nije ustanovljena bezbednost i efikasnost primene leka rituksimab kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) u drugim indikacijama osim teškeaktivne GPA ili MPA.

Lek rituksimab ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškom, aktivnom GPA ili MPA, zbog mogućnosti neadekvatnog imunskog odgovora na vakcine za prevenciju čestihdečijih bolesti (npr. male boginje, zauške, rubela ipoliomijelitis) (videti odeljak 5.1).

Način primene

Rituksimab je namenjen za intravensku primenu.

Pripremljeni rastvor leka rituksimab treba primenjivati kao intravensku infuziju kroz, za to određenu, liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju primenjivatiu vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati da se uoči pojava sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata, koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije, treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma lize tumora, uključujući odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih vrednosti i rendgenskih nalaza. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle brižljivog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom(IRR) (videti odeljak 4.8.) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

Prva infuzija:

Preporučena inicijalna brzina infuzije leka rituksimab je 50 mg/h; posle prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije Sve indikacije

Naredne infuzije leka rituksimab se mogu davati inicijalnom brzinom od 100 mg/h i potom povećavati za 100 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

7 od 61

Pedijatrijski pacijenti –non-Hodgkin-ov limfom

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/h (maksimalno 50 mg/h). Ukoliko se nije razvila hipersenzitivnost ili reakcija vezana za infuziju, brzina infuzije se može povećavati za 0,5 mg/kg/h svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije

Naredne infuzije leka rituksimab se mogu davati inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h (maksimalno 50 mg/h) i potom povećavati za 1 mg/kg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa i pemfigus vulgarisa

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak 4.4. za druga kardiovaskularna oboljenja).

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno evidentirano (ili navedeno) zaštićeno ime leka i broj serije primenjenog leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom i pemfigus vulgarisom koji se leče lekom rituksimab moraju dobiti Karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju. Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

8 od 61

Veoma retki slučajevi fatalne PML su zabeleženi nakon primene rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološki poremećaj i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji bilo kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC virusnu DNK i ponavljanje neuroloških ispitivanja.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom rituksimab mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje ishoda. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom rituksimab može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja ishoda.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Non-Hodgkin-ov limfomi hronična limfocitna leukemija

Reakcije povezane sa primenominfuzije

Primena leka rituksimab povezuje se sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Moguće je da se sindrom oslobađanja citokina klinički ne razlikuje od akutne reakcije preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje obuhvataju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, posle stavljanja leka u promet, prijavljene su teške, fatalne reakcije na infuziju, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata posle početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Reakcije su karakterisale pojave vezane za funkciju pluća, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i simptome sindroma lize tumora uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak 4.8).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana vrednost laktat-dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrtnim ishodom. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća koji su vidljivi na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije Pacijenti sa istorijom plućne insuficijencije ili sa tumorskim infiltratom na plućima mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Kod pacijenata koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina

9 od 61

potrebno je odmah prekinuti primenu infuzije (videti odeljak 4.2) i primeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata, po kompletnom povlačenju znakova i simptoma, retko dovodi do ponavljanja težeg oblika sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti o smanjenje brzine infuzije pri primeni prve doze,, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek>25 x 109/L.

Različite neželjene reakcije vezane s infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije rituksimaba i primenom antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate prethodni odeljak o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti obično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu dostupni za brzu primenu u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja leka rituksimab. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom primene leka rituksimab može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre primeneinfuzije leka rituksimab.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji u anamnezi imaju srčana oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se primenjuje kao monoterapija, potreban je oprez kada se razmatra lečenje pacijenata koji imaju < 1,5 x 109/L neutrofila i/ili broj trombocita < 75 x 109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Rituksimab je primenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji koštane srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija koštanesrži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom rituksimab treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.8). Lek rituksimab ne treba primenjivati pacijentima sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

10 od 61

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali rituksimab zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kodpacijenata sa relaps/refraktornom HLL ukazuju na to da terapija rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne hepatitis B infekcije. Pre početka terapije lekom rituksimab potrebno je kod svih pacijenata uraditi skrining na virus hepatitisa B. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati mišljenje specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Posle stavljanja rituksimaba u promet, prijavljeni su veoma retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL i HLL (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije hematopoetskihmatičnih ćelija.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon primene leka rituksimab kod pacijenata sa NHL i HLL. Vakcinacija živim virusnim vakcinama se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, odrasli pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa, koji su primili rituksimab monoterapiju, imali su manju stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada je procenjivano više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednja vrednost titra antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) održavala setokom najmanje 6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovimslučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Za pacijente mlađe od 3 godina postoje ograničeni podaci. Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije.

11 od 61

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom, mikroskopski polianagiitis i pemfigus vulgaris

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom

Ne preporučuje se primena leka rituksimab kod pacijenata koji nisu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristii rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena leka rituksimab praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći broj događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, naleti crvenila, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, udeo pacijenata kod kojih je došlo do bilo kakve reakcije na infuziju je bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. Incidenca reakcija povezanih sa infuzijom (IRR) se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (pogledati odeljak 4.8). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i primenom antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenski primenjenog fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Treba pažljivo pratiti pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustaviti primenu leka rituksimab. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa smanjenjem brzine za 50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Prilikom primene rituksimaba, u slučaju da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti primene leka rituksimab pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom, zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata sa kardiološkim poremećajima u anamnezi i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom primene leka rituksimab. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti oizostavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre primene infuzije leka rituksimab.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom, mikroskopskim poliangiitisom i pemfigus vulgarisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezi moraju držati pod strogim nadzorom (videti Reakcije povezane sa infuzijom, u prethodnom tekstu).

Infekcije

12 od 61

Na osnovu mehanizma dejstva leka rituksimab i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.8). Lek rituksimab ne treba primenjivati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su vrednosti CD4 ili CD8 veoma smanjene). Lekari treba da budu oprezni kada se razmišlja o upotrebi leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se odrede vrednosti imunoglobulina pre započinjanja terapije lekom rituksimab.

Pacijente, kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon primene terapije lekom rituksimab, treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog ciklusa terapije lekom rituksimab, ove pacijente treba ponovo proceniti kakobiseutvrdlipotencijalni rizici od infekcije.

Veoma retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunskih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije lekom rituksimab, kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na hepatitis B virus (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba, pre početka lečenja, konsultovati specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Odložena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka rituksimab, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova ilisimptoma infekcije (videti odeljak 4.8.).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, kada postoji sumnja na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

13 od 61

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće smernice za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom rituksimab. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka rituksimab.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom rituksimab nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenja lekom rituksimab ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su primenjeni 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom rituksimab vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa lekom rituksimab.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influencu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre uključenja terapije.

Istovremena/sekvencijalna primena drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka rituksimab i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) nakon terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih lekom rituksimab, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se nakon terapije lekom rituksimab koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim, raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta kod primene rituksimaba u indikacijama za lečenje autoimunih bolesti, osim rizika od maligniteta koji su već povezani sa postojećim autoimunim stanjem.

Pomoćne supstance

Lek Blitzima sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma u bočici od 10 mL i 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma u bočici od 50 mL, što predstavlja 2,6% (za bočicu od 10 mL), odnosno 13,2% (za bočicu od 50 mL) maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma od 2 g kod odraslih osoba.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom rituksimab su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala dejstva na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

14 od 61

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili anti-lek antitela (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskimmonoklonskim antitelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta je primilo biloške DMARD nakon rituksimaba. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkimDMARD.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata s deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efikasne metode kontracepcije u toku i 12 meseci nakon terapije lekom rituksimab.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Vrednosti B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majki leku rituksimab nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti opaženi su i u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek rituksimab ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko ukazuju na vrlo male koncentracije leka u mleku (relativna doza kod odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene dece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojad idalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom lečenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni narednih6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Lek rituksimab ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila kod odraslih (Non-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

15 od 61

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija sa pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4.

infekcije, videti odeljak4.4.

kardiovaskularni događaji, videti odeljak4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih pri primeni rituksimaba kao monoterapija ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3. Učestalosti su definisane kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥1/10000 do < 1/1000) i veoma retke (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije na lek, zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu “nepoznato”.

Tabela 3 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijomodržavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

16 od 61

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sisema

neutropenija, leukopenija, +febrilna neutropenija, +trombocito-penija

reakcije na infuziju5, angioedem

anemija, +pancitopenija, +granulocito-penija

preosetljivost

poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadeno-patija

anafilaksa

prolazno povećanje vrednosti serumskog IgM4

sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina5, serumska bolest

odložena neutropenija4

akutna reverzibilna trombocitopenija povezana sa infuzijom5

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

hiperglikemija, smanjenje telesne težine, periferni edem, edem lica, povećanje vrednostiLDH, hipokalcemija

depresija, nervoza

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

parestezija, disgeuzija hipoestezija,

agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost

Poremećaji suzenja, konjunktivitis

tinitus,

bol u uhu

periferna neuropatija, paraliza facijalisa6

ozbiljan gubitak vida6

kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula6

gubitak sluha6

Kardiološki poremećaji

+infarkt Miokarda5, 7, aritmija, +atrijalna fibrilacija, tahikardija, +srčani

poremećaji

+insuficije-ncija leve komore, +supraventri-kularna tahikardija, +ventrikula-rna tahikardija, +angina, +ishemija miokarda, bradikardija

ozbiljni kardiološki događaji 5, 7

srčana insufici-jencija5, 7

17 od 61

18 od 61

Za svaki termin, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim reakcijama (≥ stepena

3 NCI uobičajenih kriterijuma toksičnosti). Jedino je najveća učestalost primećena u studijama prijavljena.

1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa

relaps/refraktarnim HLL

videti takođe deo Infekcijedalje u tekstu

4primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja leka u promet

5videti takođe deo Reakcije na infuzijudalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi

znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije rituksimabom

primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i

uglavnom su bilipovezani sa reakcijama na infuziju

uključuju i fatalne slučajeve

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili manjom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom rituksimab u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije povezane sa primenom infuzije zabeleženi su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: naleti crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, zamor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških bolesti kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma povezanih sa primenom infuzije značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab je indukovaodepleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim vrednostima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sarituksimabomu randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih rituksimab monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa rituksimabom u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Dodatno, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina pacijenata dobijala je rituksimab sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija.

19 od 61

Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3 i 4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC režim. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimab monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stepen 3 ili 4) zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja sa rituksimabom tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relaps/refraktornom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti u fazi C bolesti, prema Binetovoj klasifikaciji, ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje koncentracije serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početnu vrednost u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne neželjene reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimab monoterapijom zabeležene su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena

20 od 61

3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je veća u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnebolestipluća, neki sa fatalnim posledicama.

Neurološkiporemećaji

Tokom perioda lečenja, (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa) četiri pacijenta (2%) lečena, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, epileptičke napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ilihemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije, koje su u nekim slučajevima dovele do smrtnog ishoda, zabeležene su kod pacijenata koji su primalirituksimab u terapiji non-Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab jeprimenjivansa hemioterapijom.

Koncentracije IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relaps/refraktarnim folikularnim limfomom, medijana koncentracije IgG je bila ispod donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, medijana koncentarcije IgG postepeno se povećavao do iznad donje granice normalnih vrednosti, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa koncentracijama IgG ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

21 od 61

Subpopulacije pacijenata – monoterapija rituksimabom Pacijenti starijeg životnog doba (≥65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (bilo kog stepena i neželjena reakcija stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – rituksimabkombinovana terapija Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina):

Incidenca neželjenih događaja gradusa 3/4 na nivou krvi i limfnog sistema bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relaps/refraktarnom HLL.

Sažetak bezbednosnog profila (DLBCL/BL/BAL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata)

Multicentrična, otvorena randomizovana studija hemioterapije kod Malin B limfoma (LMB) sa ili bez rituksimaba sprovedena je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnimDLBCL/BL/BAL/BLL.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata koji su primali rituksimab uključeno je u populaciju za bezbednosnu analizu. Pedijatrijski pacijenti koji su bili u grupi koja je primala LMB hemioterapiju sa rituksimabom i pacijenti koji su bili na terapiji samo rituksimabom, primali su rituksimab u dozi od 375 mg/m2 telesne popvršine i primili su ukupno 6 intravenskih infuzija rituksimaba (po 2 tokom obe faze indukcije i po jednu tokom obe faze konsolidacije prema šemi lečenja LMB).

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL je prema svom tipu, prirodi i ozbiljnosti bio sličan bezbednosnom profilu odraslih NHL i HLL pacijenata. U poređenju sa odvojenom primenom hemioterapije, dodatak rituksimaba hemioterapiji doveo je do povećanog rizika od nekih neželjenih dejstava, uključujući infekcije i sepsu.

Sažetak bezbednosnog profila (reumatoidni artritis)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima o pacijenatima iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem odeljku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili su praćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 bolesnika je primilo dva ili više ciklusa terapije sa preko 1000 pacijenata koji su primili 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji jeprimećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak 4.4.).

22 od 61

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je primenjivan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba primenjene su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazanisu po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba su bile reakcije povezane sa primenom infuzije. Ukupna incidenca pojave reakcija povezanih sa infuzijom u kliničkim studijama je bila 23% nakon primene prve infuzije i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0,5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskojbolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 4. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

MedDRA Veoma često Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato Klasa sistema

organa

Infekcije i infestacije

infekcija gornjeg respiratornog trakta, infekcija urinarnog trakta

bronhitis, sinuzitis, gastroenteritis, tinea pedis

PML, reaktivacija hepatitisa B

Ozbiljne virusne infekcije1, enterovirusni meningoencefalitis2

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema

neutropenija2

5reakcije povezane sa infuzijom (hipertenzija,

odložena neutropenija4

5reakcije povezane sa infuzijom (generalizovani

reakcija slična serumskoj bolesti

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

mučnina, osip, pireksija, svrab, urtikarija, iritacija grla, valunzi, hipotenzija, rinitis, ukočenost, tahikardija, zamor, orofaringealni bol, periferni edem, eritem)

edem, bronhospazam, šištanje u plućima,

edem larinksa, angioneurotski edem, generalizovani pruritus, anaflaksa, anafilaktoidna reakcija)

23 od 61

1 Pogledati deo Infekcijeu nastavku

2Primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja u promet

3 Kategorija učestalosti ustanovljena je iz laboratorijskih vrednosti koje su prikupljene tokom kliničkih studija, kao

deo rutinskog praćenja

4 kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem post-marketinških podataka

5 Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 časa od infuzije. Videti takođe deo Reakcije povezane sa primenom infuzije.

Reakcije vezane za infuziju mogu nastati kao rezultat preosetljivosti i/ili usled mehanizma dejstva.

6 Uključuje podatke koji su prikupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijskih vrednosti.

7 Uključuje fatalne reakcije

Višestruki ciklusi lečenja

Ponovljeni ciklusi terapije imaju isti profil neželjenih događaja kao onaj koji se beleži posle prvog izlaganja. Stopa pojave svih neželjenih reakcija nakon prvog izlaganja rituksimabu je bila najviša tokom prvih šest meseci, a potom se smanjivala. Ovo se najviše pripisuje reakcijama vezanim za infuziju

24 od 61

(najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbaciji reumatoidnog artritisa i infekcijama i svi ovi događaji se češće javljaju u prvih šest meseci lečenja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenominfuzije

Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavile nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (IRR) (videti tabelu 4). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidenca IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke 4.2 i 4.4). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni bezbednost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom u toku ili u okviru 24 sata od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija povezanih sa infuzijom bile su u skladu sa onima opaženim u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom.

Infekcije

Opšta stopa infekcija prijavljenih tokom kliničkih studija, iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale i.v. primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencomjavljanja u grupipacijenata koja je primala rituksimab kao u kontrolnoj grupi.

Nakon stavljanja leka u promet, ozbiljne virusne infekcije su prijavljene kod RA pacijenata koji su primali rituksimab.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti. Ovde spadaju reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nisu registrovane kao indikacija, uključujući sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non-Hodgkin-ov limfom). Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnogartritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularni događaji

Ozbiljni kardivaskularni događaji su zabeleženi u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata na placebu. Udeo

25 od 61

pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili samo ozbiljne) nije se povećavao nakon više ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvatali su poremećaje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uzpridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenimslučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci od primene rituksimaba (videti odeljak 4.4.).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila seteška neutropenija.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti) primećena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave smanjenih vrednostiIgG ili IgM (videti odeljak 4.4).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Sažetak bezbednosnog profila (granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis)

Indukcija remisije kod odraslih (GPA/MPA Studija 1)

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom (GPA/MPA Studija 1), 99 odraslih pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) iglukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 5 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator.

Tabela 5. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u GPA/MPA Studiji 1, i sa većom učestalošću nego u

26 od 61

grupi koja je primala komparator, ili tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet

1Primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja u promet.

2Videti i deo o infekcijama u nastavku.

Terapija održavanja kod odraslih (GPA/MPA Studija 2)

U GPA/MPA Studiji 2, ukupno 57 pacijenata sa teškom aktivnom GPA i MPA u remisiji su lečeni rituksimabom za održavanje remisije(videti odeljak 5.1).

Tabela 6. Neželjene reakcije koje su se javljale kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u GPA/MPA Studiji 2 i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator ili tokompraćenja nakon stavljanja leka u promet

27 od 61

Ukupnibezbednosni profil bio je u skladu sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom za lek rituksimab u odobrenim autoimunim indikacijama, uključujući GPA/MPA. Sveukupno, 4% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab imalo je neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije. Većina neželjenih reakcija u grupi koja je primala rituksimab bila je blagog ili umerenog intenziteta. Nijedan pacijent u grupi koja je primala rituksimab nije imao fatalne neželjenereakcije.

Najčešći neželjeni događaji prijavljivani kao neželjene reakcije bile su reakcije povezane sa primenom infuzijei infekcije.

Dugotrajno praćenje (GPA/MPA studija 3)

U dugotrajnoj opservacionoj studiji bezbednosti, 97 pacijenata sa GPA/MPA je primalo terapiju lekom rituksimab (srednja vrednost od 8 infuzija [opseg 1-28]) do 4 godine, u skladu sa standardnom praksom i odlukom njihovog lekara. Ukupni bezbednosni profil je bio u skladu sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilomrituksimaba kod RA iGPA/MPA i nisu prijavljene nove neželjene reakcije na lek.

Pedijatrijska populacija

Otvorena studija sa jednom grupom ispitanika je sprovedena na 25 pedijatrijskih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom. Celokupan period ispitivanja sastojao se od 6-mesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 meseci praćenja i ukupno je trajalo do 4,5 godina. Tokom faze praćenja, rituksimab je primenjivan po nahođenju istraživača (17 od 25 pacijenata je primilo dodatnu terapiju rituksimabom). Istovremena primena sa drugim imunosupresivni lekovima je bila dozvoljena (videti odeljak 5.1).

Neželjeni događaji čija je učestalost bila ≥ 10% su smatrani neželjenim reakcijama. Oni su uključivali: infekcije (17 pacijenata [68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] tokom celokupnog perioda trajanja studije), reakcije povezane sa primenom infuzije (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17 pacijenata [68%] tokom celokupnog perioda trajanja studije), i mučnina (4 pacijenta [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] tokom celokupnogperioda trajanja studije).

Tokom celokupnog perioda trajanja studije, bezbednosni profil rituksimaba je odgovarao bezbednosnom profilu rituksimaba koji je prijavljen tokomfaze indukcije remisije.

28 od 61

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA je po tipu, prirodi i ozbiljnosti bio sličan već poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata sa odobrenim autoimunskim indikacijama,uključujući GPA ili MPA.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenominfuzije

U GPA/MPA Studiji 1 (klinička studija indukcije remisije kod odraslih), reakcije povezane sa primenom infuzije definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon primene infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod njih 12 (12%) se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, navale crvenila, iritacija grla i tremor. Rituksimab je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

U GPA/MPA Studiji 2 (kliničko ispitivanje terapije održavanja kod odraslih), 7/57 (12%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab ispoljilo je najmanje jednu reakciju vezanu za infuziju. Incidenca simptoma IRR bila je najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%) i smanjivala se sa sledećim infuzijama (< 4%).

Reakcije vezane za infuziju u studiji GPA/MPA kod pedijatrijskih pacijenata, predominantno su primećene tokom primene prve infuzije (8 pacijenata [32%]), a zatim su vremenom opadale sa brojem infuzija (20% tokom druge infuzije, 12% tokom treće infuzije i 8% tokom četvrte infuzije). Najčešći simptomi ovih reakcija prijavljenih tokom faze indukcije remisije bili su: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8%, za svaki simptom). Primećeni simptomi reakcija vezanih za infuziju bili su slični poznatim simptomima reakcija vezanih za infuziju kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA koji su lečeni rituksimabom. Najveći broj ovih reakcija činile su reakcije 1. i 2. stepena; pojavile su se dve reakcije 3. stepena koje nisu bile ozbiljne, a reakcije 4. i 5. stepena nisu prijavljene. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju 2. stepena (generalizovani edem koji se povukao posle tretmana) je prijavljena kod jednog pacijenta (videti odeljak 4.4).

Infekcije

U GPA/MPA Studiji 1, ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197 –285), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

U GPA/MPA Studiji 2, 30/57 (53%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab imalo je infekciju. Incidenca infekcija svih stepena bila je slična između grupa. Infekcije su pretežno bile blage do umerene. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab uključivale su infekcije gornjeg respiratornog trakta, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta i herpes zoster. Učestalost ozbiljnih infekcija bila je slična u obe grupe (približno 12%). Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u grupi koja je primala rituksimab bila je blagi ili umereni bronhitis.

U kliničkoj studiji pedijatrijskih pacijenata sa teškom aktivnom GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nije bilo ozbiljno, a 90% infekcija su bile blage do umerene.

Najčešće infekcije u toku celokupnog perioda studije bile su: infekcije gornjeg respiratornog trakta (48%), influenca (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis (20%), infekcije donjeg respiratornog trakta (16%), sinusitis (16%), virusne infekcije gornjeg respiratornog trakta (16%), infekcija uha (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infekcija urinarnog trakta (12%). Ozbiljne infekcije su prijavljene kod 7

29 od 61

pacijenata (28%), i uključivale su: influencu (2 pacijenta [8%]) i infekcije donjeg respiratornog trakta (2 pacijenta [8%]) kao najčešće prijavljena neželjena dejstva.

Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su ozbiljne virusne infekcije kod GPA/MPA pacijenata koji su primali lekrituksimab.

Maligniteti

U GPA/MPA Studiji 1, incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkoj studiji iznosila je 2,00 na 100 pacijent-godina prilikom zatvaranja studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa incidence, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA povezanih vaskulitisa.

U studijipedijatrijskih pacijenata sa periodom praćenja od 54 meseca, malignitet nije bio prijavljen. Poremećaji kardiovaskularnog sistema

U GPA/MPA studiji 1, kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent-godina (95% CI 149-470), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3 - 15). Najčešće prijavljeni neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) iatrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4.).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvatali su poremećaje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom.

U GPA/MPA Studiji 1, nakon 6 meseci, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalne vrednosti imunoglobulina na početku, imali su smanjene vrednosti IgA, IgG i IgM, tim redom, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Stepen svih infekcija i ozbiljnih infekcija nije se povećaonakon pojavljivanja smanjenih vrednostiIgA, IgG i IgM.

U GPA/MPA Studiji 2 nije bilo klinički značajnih razlika između dve terapijske grupe kao ni smanjenja vrednosti ukupnih imunoglobulina IgG, IgM ili IgAglobulina tokom trajanja studije.

U kliničkoj studiji pedijatrijskih pacijenata, tokom celokupnog trajanja studije, kod 3/25 (12%) pacijenata je prijavljena hipogamaglobulinemija, 18 pacijenata (72%) je imalo produženo smanjene vrednosti IgG (vrednosti IgG ispod donje granice normalne vrednosti u periodu od najmanje 4 meseca), od kojih je 15 pacijenata imalo i produženo smanjene vrednosti IgM. Tri pacijenta su primila intravensku terapiju imunoglobulinima. Na osnovu ograničenih podataka, ne može se doneti čvrst zaključak da li je produžen period smanjenih vrednosti IgG i IgM doveo do povećanog rizika od ozbiljnih infekcija kod ovih pacijenata. Posledice dugotrajnog nedostatka B-ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nisu poznate.

30 od 61

Neutropenija

U GPA/MPA Studiji 1, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili višeprema CTC kriterijumima. Neutropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom.

U GPA/MPA Studiji 2, incidenca neutropenije svih stepena bila je 0% kod pacijenata koji su lečeni rituksimabom u odnosu na 5% kod pacijenata koji su lečeni azatioprinom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Džonsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim ishodom.

Sažetak bezbednosnog profila iz PV Studije 1 (studija ML22196) i PV Studije 2 (studija WA29330) (pemphigus vulgaris)

Bezbednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnim, malim dozama glukokortikoida u lečenju pacijenata sa pemfigusom vulgarisom proučavan je u trećoj fazi randomizovane, kontrolisane, multicentrične, otvorene studije kod pacijenata sa pemfigus vulgarisom koja je uključivala 38 pacijenata sa pemfigus vulgarisom (PV) randomizovanih u grupu koja je primala rituksimab (PV Studija 1). Pacijenti u grupi koja je primala rituksimab primili su početnu intravensku dozu od 1000 mg prvog dana studije i drugu intravensku dozu od 1000 mg petnaestog dana studije. Doze održavanja od 500 mg intravenski davane su u 12. i 18. mesecu. Pacijenti su mogli da prime 1000 mg intravenski u periodu relapsa bolesti (videti odeljak 5.1).

U PV studiji 2, randomizoranoj, dvostruko slepoj, ,,double-dummyˮ, sa aktivnim komparatorom, multicentričnoj studiji koja procenjuje efikasnost i bezbednost rituksimaba u poređenju sa mikofenolat mofetilom (MMF) kod pacijenata sa umerenim do teškim PV koji zahtevaju oralne kortikosteroide, 67 PV pacijenata je primalo terapiju rituksimabom (početnih 1000 mg intravenski 1. dana studije i drugu dozu od 1000 mg intravenski 15. dana studije ponovljeno u 24. i 26. nedelji) do 52 nedelje (videti odeljak 5.1).

Bezbednosni profil rituksimaba u PV bio je u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom kod drugih odobrenih autoimunih indikacija.

Tabelarna lista neželjenih reakcijaiz Studije 1 i Studije 2

Neželjene reakcije na lekove iz Studije 1 i Studije 2 predstavljene su u Tabeli 7. U PV Studiji 1, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji kojisu se javiliu stopi od ≥ 5% kodpacijenata sa PV koji su lečeni rituksimabom, sa apsolutnom razlikom u incidenci od ≥ 2% između grupe koja je primala rituksimab i grupe koja je primala standardnu dozu prednizona do 24 meseca. Nijedan pacijent nije isključen iz Studije 1 zbog neželjenih reakcija. U PV studiji 2, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji koji su se javili u stopi od ≥ 5% kod pacijenata koji su primali rituksimab i za koje je

procenjena

Tabela 7.

povezanost.

Neželjene reakcije kod pacijenata sa pemfigus vulgarisom lečenih rituksimabomu PV Studiji 1 (u periodu do 24 meseca) i PV Studiji 2 (u periodu do 52 nedelje) i

tokom postmarketinškog praćenja

31 od 61

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

32 od 61

U PV Studiji 1, reakcije povezane sa infuzijom bile su česte (58%). Skoro sve reakcije povezane sa infuzijom bile su blage do umerene. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom bio je 29% (11 pacijenata) nakon prve infuzije, 40% (15 pacijenata) nakon druge, 13% (5 pacijenata) nakon treće i 10% (4 pacijenta) nakon četvrte infuzije. Nijedan pacijent nije povučen sa lečenja zbog reakcija povezanih sa infuzijom. Simptomi reakcija povezanih sa infuzijom bili su slični po tipu i težini kao kod pacijenata sa RA i GPA/MPA.

U PV Studiji 2, IRR su se javljale prvenstveno pri prvoj infuziji, a učestalost IRR se smanjila sa narednim infuzijama: 17,9% nakon prve infuzije, 4,5% nakon druge, 3% nakon treće i 3% nakon četvrte infuzije. Kod 11/15 pacijenata koji su imali najmanje jednu IRR, IRR su bili stepena 1 ili 2. Kod 4/15 pacijenata, IRR stepena ≥ 3 su prijavljeni i doveli do prekida terapije rituksimabom; tri od četiri pacijenta su doživela ozbiljne (po život opasne) IRR. Ozbiljne IRR su se javile pri prvoj (2 pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji i povukle sesimptomatskim lečenjem.

Infekcije

U PV Studiji 1, 14 pacijenata (37%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je infekcije povezane sa primenom leka u poređenju sa 15 pacijenata (42%) u grupi sa standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab bile su infekcije herpes simpleksom i zosterom, bronhitis, infekcija urinarnog trakta, gljivična infekcija i konjunktivitis. Tri pacijenta (8%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (Pneumocistis jirovecii pneumonija, infektivna tromboza, intervertebralni discitis, infekcija pluća, stafilokokna sepsa) i jedan pacijent (3%) u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona doživeo je ozbiljnu infekciju (Pneumocistis jiroveciipneumonija).

U PV studiji 2, infekcije su se javile kod 42 pacijenta (62,7%) u grupi koja je primala rituksimab. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija urinarnog trakta. Šest pacijenata (9%) u grupi koja je primala rituksimab imalo je ozbiljne infekcije.

Nakon stavljanja leka u promet, zabeležene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa PV koji su primali lek rituksimab.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U PV Studiji 2, u grupi koja je primala rituksimab, vrlo često je primećeno prolazno smanjenje broja limfocita, izazvano smanjenjempopulacija perifernihT-ćelija, kao i prolazno smanjenje vrednostifosfora, nakon infuzije. Smatralo se da su ovi efekti izazvani intravenskom infuzijom premedikacije metilprednizolona.

U PV Studiji 2, smanjene vrednosti IgG su često primećene, a smanjene vrednosti IgM su veoma često primećene; međutim, nije bilo dokaza o povećanom riziku od ozbiljnih infekcija nakon razvoja smanjenih vrednostiIgG ili IgM.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

33 od 61

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Dostupna su ograničena iskustva iz kliničkih ispitivanja na ljudima sa primenom većih doza intravenskih formulacija rituksimaba od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Ukoliko dođe dopredoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo pratiti pacijenta.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela

ATC šifra: L01FA01

Lek Blitzima je biološki sličan lek.

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da regrutuje efektorske funkcije da se posreduje liziranje B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normale po završetku prve dozerituksimaba. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci nakon terapije, i uglavnom se vraća na normalne vrednosti do 12 meseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do srednjeg vremena od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, primećeno je trenutno smanjenje broja B ćelija u perifernoj krvi nakon dve infuzije od 1000 mg rituksimaba, koje su bile primenjene u intervalu od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da raste od 24. nedelje i dokaz o repopulaciji se primećuje kod većine pacijenata do 40. nedelje, i kada je rituksimab primenjen kao monoterapija i u kombinaciji sa metotreksatom. Mali udeo pacijenata je imao produženu depleciju perifernih B ćelija koje je trajalo 2

34 od 61

godine ili više nakon poslednje dozerituksimaba. Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <10 ćelija/mikrolitru nakon dve nedeljne infuzije rituksimaba 375 mg/m2 i ostao je na toj vrednosti kod većine pacijenata tokom 6 meseci. Kod većine pacijenata (81%) javljali su se znaci povećanja B ćelija, sa brojem ćelija >10 ćelija/mikrolitruod 12. meseca, i taj broj pacijenata se do 18. meseca povećao na 87%.

Kliničko iskustvo u lečenju non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Folikularni limfom

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U pivotalnoj kliničkoj studiji, 166 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate-ORR) u populaciji koja je predviđena za terapiju (engl. intent to treat-ITT) iznosila je 48% (95% CI 41% - 56%) sa 6% kompletnih odgovora (engl. complete response-CR) i 42% parcijalnih odgovora (engl. partial response-PR).

Projektovano srednje vreme do progresije (engl. time to progression-TTP) za pacijente koji su odgovorili na terapiju iznosilo je 13,0 meseci. U analizi podgrupa ORR je bila veća kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podtipom u poređenju sa podtipom IWF A (58% prema 12%), veća kod pacijenata čija je najveća lezija iznosila <5 cm u poređenju sa >7cm po najvećem prečniku (53% prema 38%) i veća kod pacijenata sa hemiosenzitivnim recidivom u poređenju sa hemiorezistentnim (definisano kao trajanje odgovora <3 meseca) recidivom (50% prema 22%). ORR kod pacijenata prethodno tretiranih autolognim transplantatom koštane srži (ABMT) iznosila je 78% prema 43% kod pacijenata bez ABMT. Ni godine starosti, pol, stepen limfoma, inicijalna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo voluminozne tumorske mase, normalni ili visoki LDH niti prisustvo ekstranodalne bolesti nisu imali statistički značajno dejstvo (Fišerov test egzaktnosti) na odgovor na lečenje rituksimabom. Statistički značajna korelacija je bila primećena između stope odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovorilo je 40% pacijenata sa zahvaćenošću koštane srži u poređenju sa 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena koštana srž (p=0,0186). Ovakav nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su kao prognostički faktori identifikovani sledeći: histološki tip, bcl-2 pozitivnost pre započinjanja terapije, rezistencija na poslednju hemioterapiju i voluminozna tumorska masa.

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno osam doza

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 37 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosila 57% (95% (CI); 41% -73%; CR 14%, PR 43%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 19,4 meseci (raspon 5,3 do 38,9 meseci).

Inicijalna terapija, voluminozna tumorska masa, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa recidivirajućimili hemiorezistentnim oblikom bolesti, voluminoznom tumorskom masom (pojedinačna lezija ≥10 cm u prečniku), nisko gradiranim ili

35 od 61

folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno ukupno četiri doze. ORR je iznosila 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 9,6 meseci (raspon 4,5 do 26,8 meseci).

Ponovna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 58 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL koji su postigli objektivni klinički odgovor na prethodno lečenje rituksimabom, ponovo su tretirani sa 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Tri pacijenta su već primila dva ciklusa terapije lekom rituksimab pre uključivanja u studiju, pa su u studiji bila podvrgnuta trećem ciklusu terapije. Dvoje pacijenata su dva puta ponovo tretirani tokom ispitivanja. Za 60 ponovnih tretmana u ovom ispitivanju, ORR je iznosila 38% (CI 95% 26% - 51%; CR 10%, PR 28%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 17,8 meseci (raspon 5,4 do 26,6 meseci). To je povoljnije u poređenju sa TTP postignutim posle prethodnog ciklusa lečenja rituksimabom (12,4 meseci).

Inicijalni tretman, u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno nelečenih pacijenata obolelih od folikularnog limfoma bilo je randomizovano da prima ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Rituksimab je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenata (162 R-CVP, 159 CVP) primalo je terapiju i analizirana je efikasnost. U vreme analize, srednje trajanje praćenja iznosilo je 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog parametra praćenja studije, vremena do neuspeha terapije (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p<0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora naterapiju (CR, CRu (nepotvrđen potpuni odgovor eng. complete response / unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p<0,0001 Chi-Square test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Lečenje sa R-CVP značajno je produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Srednje trajanje odgovora bilo je 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71,1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je rituksimab primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati svečetiri studije prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procenjivale korist od primene rituksimaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

36 od 61

EFS –Preživljavanje bez događaja(engl. Event Free Survival)

TTP - Vremedo progresije bolesti ili smrti(engl.Time to Progression or death) PFS - Preživljavanje bez progresije bolesti (engl.Progression Free Survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije(engl.Time to Treatment Failure)

Stopa OS –stopa preživljavanja u vreme analize rezultata (engl.Overall Survival rates)

Terapijaodržavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju rituksimab terapiju održavanja (n=505) ili da budu na opservaciji (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Rituksimab terapija održavanja se sastojala u primeni jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Unapred određena primarna analiza je sprovedena nakon srednjeg perioda opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog cilja studije, preživljavanje bez progresije bolesti procenjeno od strane istraživača (PFS) u poređenju sa grupom pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koja je bila samo posmatrana (Tabela 9).

Značajna korist od terapije održavanja rituksimabom je primećena i u postizanju sekundarnih ciljeva studije preživljavanje bez događaja (EFS), vreme do sledeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy TNCT)i ukupna stopa odgovora (ORR) u primarnoj analizi(Tabela 9).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja: 9 godina) su potvrdili dugotrajnu korist terapije održavanja rituksimabom u pogledu PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9).

Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja lekom rituksimab u odnosu na opservacionu grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina (finalna analiza)

37 od 61

*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 meseca CI –interval pouzdanosti FU – praćenje OS – ukupnopreživljavanje TNLT- vreme do sledeće anti limfomske terapije; TNCT- vreme do sledeće hemioterapije NR–nije postignuto za vreme trajanja studije

38 od 61

Terapija održavanja rituksimabom donela je jednaku korist svim prethodno definisanim podgrupama koje su testirane: pol (muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI skor (≤1, 2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od stepena odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (>70 godina starosti), ipak, veličine uzoraka su bile male.

Relaps/refraktorni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa recidivirajućim/refraktortnim folikularnim limfomom randomizovano je podeljeno u prvom delu da primaju indukcionu terapiju bilo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili rituksimab plus CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju po indukcionoj terapiji podeljeni su u drugom delu u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili je samo opservirana (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od pojedinačne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 površine tela na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ove studije. Posle medijane perioda opservacije od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R-CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa recidivirajućim/refraktornim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 10):

Tabela10. Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana perioda opservacije 31 mesec)

1)Procene su izračunavane na osnovu vredosti hazard ratio

2)Poslednji odgovor na tumor koji je procenjivao ispitivač. „Primarni statistički test za „odgovor“ bio je test trenda za CR u poređenju sa PR u odnosu na izostanakodgovora (p<0,0001).

Skraćenice: NA - nema podataka; ORR – ukupna stopa odgovora; CR – kompletni odgovor; PR – delimični odgovor.

Za pacijente koji su randomizacijom dodeljeni u fazu održavanja u ovoj studiji, srednje trajanje opservacije iznosilo je 28 meseci od dodeljivanja u grupu sa terapijom održavanja. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog cilja studije, PFS (vreme odrandomizacije za terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa grupom koja je bila samo opservirana (p<0,0001 log-rank test). Srednje PFS iznosilo je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa rituksimabom, u poređenju sa 14,3 meseci u grupi koja je samo opservirana. Korišćenjem Koksove regresione analize, rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja uz rituksimab u poređenju sa opservacionim pristupom (CI95%; 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procenjene po Kaplan-Majeru posle 12 meseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja sa rituksimabom, u poređenju sa 57% u grupi koja je samo opservirana. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja sa rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za 56% (CI95%; 22%-75%).

Tabela 11 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa opservacionom grupom(medijana perioda opservacije 28 meseci)

39 od 61

NR –nije dostignut; a) primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 11). Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava PFS kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (srednje PFS 37,5 meseci prema 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji reaguju na indukciju R-CHOP (srednje PFS 51,9 meseci prema 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom je donosila značajnu korist u smislu sveukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog opažanja potrebno duže vreme.

Difuzni non-Hodgkin-ov krupnoćelijski B limfomkod odraslih

U jednom otvorenom, randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno nelečenih pacijenata starijeg životnog doba (starosti 60 do 80 godina) obolelih od difuznog B krupnoćelijskog limfoma primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2/dnevo prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituksimab je primenjivanprvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali srednje vreme praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez događaja (primarni parametar efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001). Kaplan-Majerova analiza procenjuje srednje trajanje preživljavanja bez događaja na 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Posle 24 meseca, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena nakon medijanepraćenja od 60 meseci potvrdila je korist odR-CHOP u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32%.

40 od 61

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije bolesti, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen jeza 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama pacijenata (pol, godine starosti, IPI podešen za godine starosti, stadijum An Arbor, ECOG, β-2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost koštane srži), koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenom za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na humano anti-mišje antitelo (HAMA) nije zabeležen odgovor. Od 356 pacijenata procenjivanih na anti-lek antitela (ADA), pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dve otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno nelečenih pacijenata i 552 pacijenta sa relaps/refraktornom HLL randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, dani 1-3) svake 4 nedelje tokom 6 ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC (R-FC). Rituksimab je primenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan pre hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sledećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije u relaps/refraktornoj HLL ako su ranije lečeni monoklonskim antitelima ili ako su bili refraktarni (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije tokom najmanje 6 meseci) na fludarabin ili ma koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za studiju prve linije (Tabela 12a. i Tabela 12b.) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za studiju relaps/refraktorne HLL (Tabela 13) analizirano je pri proceni efikasnosti terapije.

U studiji prve linije terapije, nakon srednjeg vremena praćenja od 48,1 meseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55 meseci u R-FC grupi i 33 meseca u FC grupi (p<0,0001, log-rank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist od R-FC terapije u odnosu na sam FC hemioterapijski režim (p=0,0319, log-rank test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFS konzistentno je primećena u većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu rizika bolesti na uključenju u studiju (npr. Binet-ovi stadijumi A-C) (Tabela 12b).

Tabela 12a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti primene rituksimaba u kombinaciji sa FC vs. samo FC (medijana vremena praćenja 48,1)

41 od 61

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primenom Chi-kvadrattesta. NR: nije postignut; N/A:nije primenljivo

*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; **: primenljivo samo napacijente koji su postigli CR

Tabela 12b. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Hazard ratio zapreživljavanje bez progresije bolesti prema Binet-ovim stadijumima (ITT) –medijana vremena praćenja 48,1

CI: Interval pouzdanosti

U studiji sa relaps/refraktornom HLL, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni parameter praćenja) bila je 30,6 meseci u R-FC grupi i 20,6 meseci u FC grupi (p=0,0002, log-rank test). Benefit u smislu PFS zabeležen je kod skoro svih podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti. Malo ali ne značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju prijavljeno je u grupi na R-FC u poređenju sa grupomna FC.

Tabela 13. Lečenje relaps/refraktorne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti terapije rituksimabom plus FC u poređenju sa samo FC (medijana vremena praćenja 25,3 meseca)

Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.

*: jedino primenjivo na pacijente koji su postigliCR, nPR, PR; NR: nije postignut; N/Anije primenljivo **: jedino primenjivo na pacijente koji su postigliCR;

Rezultati iz drugih studija primene leka rituksimab u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom i/ili relaps/refraktornomHLL takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora sa benefitom u smislu stope PFS, mada sa umereno većomtoksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ove studije idu u prilog primeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci za oko 180 pacijenata prethodno lečenih rituksimabom pokazali su klinički benefit (uključujući i CR) i idu u prilog ponovnom lečenju rituksimabom.

42 od 61

Pedijatrijska populacija

Multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemioterapije za Malin B limfom (LMB) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, velike doze metotreksata, citarabin, doksorubicin, etopozid i trojna (metotreksat/citarabin/kortikosteroid) intratekalna terapija) sa ili bez rituksimaba je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL. Uznapredovali stadijum bolesti je definisan kao stadijum III sa povećanim vrednostima laktat-dehidrogenaze (B-high), [LDH veće od dvostruke gornje granice normalnih vrednosti za odrasle (> Nx2)], bilo koji stadijum IV ili BAL. Randomizacija pacijenata je sprovedena tako da primaju ili LMB hemioterapiju ili šest intravenskih infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine u kombinaciji sa LMB hemioterapijom (po dve tokom obe faze indukcije i po jedna tokom obe faze konsolidacije) prema LMB šemi lečenja. Ukupno 328 randomizovanih pacijenata je uključeno u analizu efikasnosti, pri čemu je jedan pacijent uzrasta ispod 3 godine primao rituksimab u kombinaciji sa LMB hemioterapijom.

Dve grupe pacijenata, jedna lečena LMB hemioterapijom (LMB), druga LBM hemioterapijom i rituksimabom (R-LMB), bile su dobro izbalansirane u pogledu osnovnih karakteristika. U LMB grupi prosečni uzrast pacijenata je bio 7 godina, a u grupi R-LMB 8 godina. Približno pola pacijenata je bilo u grupi B (50,6% u LMB grupii 49,4% u R-LMB grupi), 39,6% u Grupi C1 u obeterapijskegrupei 9,8% u grupi koja prima LMB, odnosno u grupi C3 koja prima R-LMB. Na osnovu Marphy stadijuma, većina pacijenata imala je dijagnozu stadijuma III (45,7% u LMB grupi i 43,3% u R-LMB grupi) ili BAL, CNS negativan (21,3% u LMB grupi i 24,4% u R-LMB grupi). Manje od polovine pacijenata (45,1% u obe grupe) je imalo zahvaćenu koštanu srži, a većina pacijenata (72,6% u grupi LMB i 73,2% u grupi R-LMB) nije imalo zahvaćen CNS. Primarni parametar efikasnosti je bio EFS, gde je događaj definisan kao pojava progresivne bolesti, relapsa, sekundarnog maligniteta, smrti bilo kog uzroka ili izostanak terapijskog odgovora potvrđen detekcijom vijabilnih rezidualnih ćelija nakon druge CYVE faze, bez obzira koji događaj se desio prvi. Sekundarni parametri efikasnosti su OS i CR (kompletna remisija).

U predodređenoj privremenoj analizi sa prosečnim periodom praćenja od 1 godine, primećeno je klinički relevantno poboljšanje u primarnom parametru EFS, sa jednogodišnjom procenom od 94,2% (95% CI, 88,5% - 97,2%) u R-LMB grupi u poređenju sa 81,5% (95% CI, 73,0% - 87,8%) u LMB grupi, sa prilagođenim Cox HR 0,33 (95% CI, 0,14 – 0,79). Po preporuci IDMC (nezavisne komisije za praćenje podataka) na osnovu ovog rezultata, randomizacija je zaustavljena i pacijentima iz LMB grupe je dozvoljeno da pređu u R-LMBgrupu da primerituksimab.

Primarne analize efikasnosti su urađene kod328 randomizovanih pacijenata sa srednjim praćenjem od 3,1 godine. Rezultati su opisaniu Tabeli 14.

Tabela 14. Pregled rezultata primarne efikasnosti (ITT populacija)

43 od 61

Analiza primarne efikasnosti je pokazala EFS korist od dodavanja rituksimaba LMB hemioterapiji u odnosu na primenu samo LMB hemioterapije, sa vrednosti EFS HR 0,32 (90% CI 0,17 - 0,58) iz Cox regresione analize sa prilagođavanjem nacionalne grupe, histologije i terapijske grupe. Iako nije pokazana velika razlika u broju pacijenata koji postižu CR između dve grupe pacijenata, korist od dodavanja rituksimaba je pokazana i u sekundarnom parametru efikasnosti sa vrednostima OS HR 0,36 (95% CI, 0,16 –0,81).

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom, i u pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 0 do <6 meseci sa CD20 pozitivnim limfomom difuznih krupnih B-ćelija. Videti odeljak 4.2. za informacije o primeni kod dece.

Kliničko iskustvo kodreumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbednost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF-inhibitore je prikazana u pivotalnoj randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj, multicentričnojstudiji (Studija 1).

Studija 1 je uključivala 517 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Pacijenti koji ispunjavaju uslove imali su aktivni reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR). Rituksimab je primenjen kao dve intravenske infuzije odvojene intervalom od 15 dana. Pacijenti su primili 2 puta po 1000 mg intravenske infuzije rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa metotreksatom. Svi pacijenti su istovremeno primali oralno prednizon od 60 mg 2.-7. dana i 30 mg 8.-14. dana nakon prve infuzije. Primarni parameter praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u 24. nedelji. Nakon 24. nedelje praćeni su dugoročni parametri praćenja, uključujući radiografsku procenu pacijenata u 56. nedelji i u 104. nedelji. Tokom ovog vremena, 81% pacijenata, iz prvobitne placebo grupe, primalo je rituksimab između 24. i 56. nedelje, prema protokolu otvorene produženestudije.

Ispitivanja rituksimaba kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata bez prethodnog lečenja metotreksatom i pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat koji nisu lečeni inhibitorima TNF-alfa) su postigla svoje primarne parameter praćenja. Rituksimab nije indikovan za ove pacijente, pošto su podaci o bezbednosti dugotrajnog lečenja rituksimabom nedovoljni, posebno u pogledu rizika od razvoja maligniteta i PML.

Ishodi aktivnosti bolesti

Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom značajno je povećao procenat pacijenata koji su postigli najmanje 20% poboljšanja ACR skora u poređenju sa pacijentima lečenih samo metotreksatom (Tabela 15). U svim razvojnim studijama, korist od lečenja bila je slična kod pacijenata nezavisno od starosti, pola, površine tela, rase, broja prethodnih tretmana ili statusa bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje je takođe zabeleženo na svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, ukupna procena stanja od strane lekara i samog pacijenta), vrednost indeksa invaliditeta (HAK), procena bola i C-reaktivni proteini (mg/dL).

Tabela 15 Klinički odgovor za primarni parametar praćenja studije 1 (ITT populacija)

44 od 61

†Ishod u 24. nedelji

Statistički značajna razlika u odnosu na placebo + metotreksat u trenutku primarnog parametra praćenja: ***p ≤ 0,0001

Pacijenti lečeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno veće smanjenje skora aktivnosti bolesti (DAS28) nego pacijenti lečeni samo metotreksatom (Tabela 15). Slično tome, dobar do umeren odgovor Evropske lige protiv reumatizma (EULAR) postignut je kod značajno više pacijenata lečenih rituksimabom koji su lečeni i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo metotreksatom (Tabela 15).

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje zgloba je procenjeno radiografski i izraženo kao promena modifikovanog Total Sharp Score (mTSS) i njegovih komponenti, stepen erozije i skora suženja zglobnog prostora.

U Studiji 1 nakon 56 nedelja, pacijenti sa neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na jednu ili više terapija inhibitorima TNF, koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom pokazali su značajno manju radiografsku progresiju od pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat. Od pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat, 81% je primilo rituksimab ili kao spas između 16. i 24. nedelje ili u produženom ispitivanju, pre 56. nedelje. Veći procenat pacijenata koji su primali originalni tretman rituksimabom/metotreksatom takođe nije imao erozivnu progresiju tokom 56 nedelja (Tabela 16).

Tabela 16 Radiografskirezultati nakon 1 godine ( prilagođena ITT populacija)

150 pacijenata prvobitno randomizovanih sa placebo + metotreksat u Studiji 1 primilo je najmanje jedan ciklus rituksimaba + metotreksata u periodu od godinu dana

*p <0,05, **p<0,001. Skraćenica: NS: nije značajno

Dugoročno je primećena inhibicija stope progresivnog oštećenja zgloba. Radiografska analiza nakon 2 godine u Studiji 1 pokazala je značajno smanjenu progresiju strukturnog oštećenja zgloba kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa samim metotreksatom, kao i značajno veći procenat pacijenata bez progresije oštećenja zgloba tokom perioda od 2 godine.

Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života

45 od 61

Uočeno je značajno smanjenje indeksa invaliditeta (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index,HAQ-DI) i zamora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) kod pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo metotreksatom. Udeo pacijenata lečenih rituksimabom koji pokazuju minimalnu klinički značajnu razliku (MCID) u HAQ-DI (definisanom kao pojedinačno smanjenje ukupnog rezultata od >0,22) je takođe bilo većenego kodpacijenata koji su primali samo metotreksat (Tabela 17).

Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za zdravlje, sa značajnim poboljšanjem kako fizičkog (engl. Physical Health Score, PHS), tako i mentalnog zdravstvenog skora (engl. Mental Health Score, MHS) u upitniku SF-36.

Dodatno, značajno veći procenat pacijenata je postigao MCID za ove rezultate (Tabela 17).

Tabela 17 Ishodi u pogledu fizičke fukcije i kvaliteta života u 24. nedelji Studije 1

†Ishod u 24. nedelji

Značajna razlika u odnosu na placebo u trenutku procene primarnog parametra praćenja: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥0,22; MCID SF-36 PHS >5,42;MCID SF-36 MHS >6,33

Efikasnost kod seropozitivnih pacijenata sa autoantitelima (RF i/ili anti-CCP)

Pacijenti koji su seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitela na ciklični citrulinisani peptid (anti-CCP) koji su lečeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom pokazali su pojačan odgovor u poređenju sa pacijentima negativnimna oba parametra.

Ishodi efikasnosti kod pacijenata lečenih rituksimabom analizirani su na osnovu statusa autoantitela pre početka lečenja. U 24. nedelji, pacijenti koji su na početku bili seropozitivni na RF i/ili anti-CCP imali su značajno povećanu verovatnoću postizanja ACR20 i ACR50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedelji, gde je seropozitivnost autoantitela takođe značajno povećala verovatnoću postizanja ACR70. U 48. nedelji seropozitivni pacijenti su imali 2-3 puta veće šanse da postignu ACR odgovore u poređenju sa seronegativnim pacijentima. Seropozitivni pacijenti su takođe imali značajno veće smanjenje DAS28-ESRskora (eng. Eritrocite Sedimentation Rate) u poređenju sa seronegativnim pacijentima (Slika 1).

Tabela 18 Rezime efikasnosti u odnosu na status autoantitela pre započinjanja terapije

46 od 61

Stepeni statističkeznačajnosti su definisani kao *p <0,05, **p <0,001, *** p <0,0001.

Slika 1 Promena DAS28-ESR indeksa od početne vrednosti, prema početnom statusu autoantitela

Dugotrajna efikasnost višestrukihciklusa lečenja

47 od 61

Lečenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom tokom više ciklusa rezultiralo je održivim poboljšanjem kliničkih znakova i simptoma RA, na šta ukazuju ACR, DAS28-ESR i EULAR odgovori, što je bilo očigledno u svim ispitivanim populacijama pacijenata (Slika 2).

Zapaženo je održivo poboljšanje fizičke funkcije na šta ukazuje HAQ-DI rezultat i procenat pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2 ACR odgovori za 4 ciklusa lečenja (24 nedelje nakon svakog ciklusa (kod pacijenta, tokom posete) kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF-inhibitor (n=146)

Klinički laboratorijski nalazi

Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom bilo je pozitivno na antitela na lek (ADA) u kliničkim studijama nakon terapije rituksimabom. Pojava ADA nije bila povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo ADA može biti povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili alergijskim reakcijama nakon druge infuzije u narednim ciklusima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka rituksimab u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa autoimunskim artritisom. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskojpopulaciji.

Kliničko iskustvo kod granulomatoze sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) i mikroskopskog poliangiitisa

Indukcija remisije kod odraslih

U GPA/MPA Studiji 1, ukupno 197 pacijenata starosti 15 godina i starijih sa teškom, aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (75%) i mikroskopskim poliangiitisom (24%), bilo je uključeno u aktivno kontrolisanu, randomizovanu, dvostruko slepu, multicentričnu studiju neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni ciklofosfamid svakoga dana (2mg/kg/dan) tokom 3-6 meseci, ili rituksimab (375 mg/m2) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja tokom praćenja. Pacijenti u obe grupe primali su 1000 mg metilprednizolona intravenski (i.v.) (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi) dnevno, tokom 1. do 3. dana, nakon čega su primali oralni prednizon (1mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Smanjenje doze prednizona trebalo je da se završi 6 meseci nakon otpočinjanja terapije u studiji.

48 od 61

Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci, koja je definisana Birmingen skorom aktivnosti vaskulitisa za Wegener-ovu granulomatozu (BVAS/WG) koji iznosi 0 i da pacijent nije na terapiji glukokortikoidima. Prethodno je definisana granica neinferiornosti od 20%. Studija je pokazala neinferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci (Tabela 19).

Efikasnost je pokazana i kod pacijenata koji su novodijagnostikovani i kod pacijenata sa relapsom bolesti (Tabela 20).

Tabela 19. Procenat odraslih pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju nakon 6 meseci (Inteant-to treat populacija*)

CI = interval pouzdanosti

* Pretpostavljen najgori slučaj

aneinferiornost je pokazana jer je donja granica (- 3.2%) bila veća od prethodno definisane granice neinferiornosti (- 20%).

bInterval pouzdanosti od 95,1% reflektuje dodatnih 0,001 alfa koji je uračunat u interim analizu efikasnosti.

Tabela 20. Potpuna remisija nakon 6 meseci prema statusu bolesti

Pretpostavljen najgori slučaj se primenjuje za pacijente kod kojih nedostaju podaci

Potpuna remisija nakon 12 i 18 meseci

U grupi pacijenata lečenih rituksimabom, 48% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12 meseci, i 39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18 meseci. Kod pacijenata lečenih ciklofosfamidom (nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom), 39% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12 meseci i 33% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 18 meseci. Primećeno je 8 slučajeva relapsa u grupi pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa 4 relapsa u grupi pacijenata lečenih ciklofosfamidom.

Klinički laboratorijski nalazi

Ukupno 23/99 (23%) pacijenata lečenih rituksimabom u studiji su imali pozitivne nalaze ADA nakon 18 meseci. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bilo ADA pozitivan na početku studije. Nije bilo očiglednog negativnog uticaja prisustva ADA na bezbednost ili efikasnost u ispitivanju indukcije remisije.

Trerapija održavanja kod odraslih

49 od 61

Ukupno 117 pacijenata (88 sa GPA, 24 sa MPA i 5 sa ANCA vaskulitisom ograničenim na bubrege) u remisiji bolesti je randomizovano da primaju azatioprin (59 pacijenata) ili rituksimab (58 pacijenata) u prospektivnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji. Uključeni pacijenti su bili starosti od 21 do 75 godina sa novodijagnostikovanom ili relapsirajućom bolesti u potpunoj remisiji nakon kombinovanog lečenja glukokortikoidima i pulsnim ciklofosfamidom. Većina pacijenata je bila ANCA pozitivna pri postavljanju dijagnoze ili tokom bolesti; imala histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih sudova sa kliničkim fenotipom GPA/MPA ili ANCA vaskulitis ograničen na bubrege ili oboje.

Terapija za indukciju remisije uključivala je intravenski prednizon, primenjen prema odluci istraživača, i kojem je kod nekih pacijenata prethodila pulsna terapija metilprednizolonom i pulsnu terapiju ciklofosfamidom dok postizanja remisije nakon 4 do 6 meseci. Nakon postizanja remisije, a u roku od najviše 1 meseca nakon poslednje pulsne doze ciklofosfamida, pacijenti su randomizovani da primaju ili rituksimab (dve intravenske infuzije od 500 mg razdvojene sa dve nedelje (1. i 15. dan), a zatim 500 mg intravenski svakih 6 meseci tokom 18 meseci) ili azatioprin (primenjen oralno u dozi od 2 mg/kg/dan tokom 12 meseci, zatim 1,5 mg/kg/dan tokom 6 meseci i na kraju 1 mg/kg/dan tokom 4 meseca (prekid lečenja nakon ova 22 meseca)). Doza prednizona je postepeno smanjivana, a zatim držana na maloj dozi (približno 5 mg dnevno) tokom najmanje 18 meseci nakon randomizacije. Smanjenje doze prednizona i odluka o prekidu terapije prednizonom nakon 18. meseca izvršeni su prema odluci istraživača.

Svi pacijenti su praćeni do 28. meseca (10 meseci, nakon poslednje infuzije rituksimaba odnosno 6 meseci nakon poslednje doze azatioprina). Profilaksa pneumonije Pneumocistis jirovecii bila je potrebna za sve pacijente sa brojem CD4+ T-limfocita manjim od 250 po kubnom milimetru.

Primarniparametar praćenja bioje stopa teškog relapsa u 28. mesecu.

Rezultati

U 28. mesecu, teškirelaps (definisan ponovnom pojavom kliničkih i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa ([BVAS] > 0) koji bi mogao dovesti do insuficijencije ili oštećenja organa ili može biti opasan po život) nastupio je kod 3 pacijenta (5%) u grupi koja je primala rituksimab i 17 pacijenata (29%) u grupi koja je primala azatioprin (p=0,0007). Manji relapsi (koji nisu opasni po život i nisu uključivali veliko oštećenje organa) su se javili kod sedam pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (12%) i osam pacijenata u grupi koja je primala azatioprin (14%).

Krive kumulativne stope incidence su pokazale da je vreme do prvog teškog relapsa bilo duže kod pacijenata sa rituksimabompočevši od 2. meseca i održavalo se do 28. meseci (Slika 3).

Slika 3 Kumulativna incidenca prvog teškog relapsa tokom vremena

50 od 61

Napomena: Pacijenti su cenzurisani u 28. mesecu ako nisu imali događaj.

Laboratorijske evaluacije

Ukupno 6/34 (18%) pacijenata lečenih rituksimabom iz kliničkog ispitivanja terapije održavanja razvilo je ADA. Nije bilo očiglednog negativnog uticaja prisustva ADA na bezbednost ili efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije održavanja.

Pedijatrijska populacija

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA)

Studija WA25615 (PePRS) bila je multicentrična, otvorena, nekontrolisana studija sa jednom grupom od 25 pedijatrijskih pacijenata (≥2 do <18 godina) sa teškim, aktivnim GPA ili MPA. Medijana uzrasta pacijenata u studiji bila je: 14 godina (raspon: 6-17 godina) i većina pacijenata (20/25 [80%]) je bilo ženskog pola. Ukupno 19 pacijenata (76%) je imalo GPA i 6 pacijenata (24%) je imalo MPA na početku studije. Osamnaest pacijenata (72%) je imalo novodijagnostikovanu bolest pri uključivanju u studiju (13 pacijenata sa GPA i 5 pacijenata sa MPA) i 7 pacijenata je imalo relaps bolesti (6 pacijenata sa GPA i 1 pacijent sa MPA).

51 od 61

Dizajn studije se sastojao od početne šestomesečne faze indukcije remisije, sa najmanje 18 meseci praćenja, do maksimalnih 54 meseca (ukupno 4,5 godina). Pacijenti su primali najmanje 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg/dan, ne više od 1 g/dan) pre prve intravenske infuzije rituksimaba. Ako su bile klinički indikovane, dodatne dnevne doze (do tri) metilprednizolona su mogle biti primenjene intravenski. Režim indukcije remisije sastojao se od četiri intravenske infuzije rituksimaba jednom nedeljno u dozi od 375 mg/m2 telesne mase, 1., 8., 15. i 22. dana ispitivanja u kombinaciji sa oralnim prednizolonom ili prednizonom u dozi od 1 mg/kg/dan (maksimalno60 mg/dan) sa smanjivanjemdoze na minimum od 0,2 mg/kg/dan (maksimalno 10 mg/dan) do 6. meseca. Nakon faze indukcije remisije, pacijenti su mogli, prema odluci istraživača, da prime dodatne infuzije rituksimaba u 6. mesecu ili nakon, radi održavanja remisije prema PVAS rezultatu i kontrole aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti) ili radipostizanje prve remisije.

Svih 25 pacijenata je primilo sve četiri intravenske infuzije jednom nedeljno u šestomesečnoj fazi indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata je praćeno najmanje 18 meseci.

Ciljevi ove studije su bili procena bezbednosti, farmakokinetičkih parametara i efikasnosti rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani sa efikasnošću bili su eksplorativni i prvenstveno su se ocenjivali na osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata (engl. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21).

Ukupna doza glukokortikoida (intravenskai oralna) do 6. meseca:

Dvadeset četiri od 25 pacijenata (96%) u studiji WA25615 postiglo je smanjenje oralnog glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili ≤ 10 mg/dan, u zavisnosti od toga koja doza je bila manja) u ili do 6. meseca tokom protokolomdefinisanog postepenog smanjenja oralnih glukokortikoida.

Smanjenje medijane ukupne oralno primenjene doze glukokortikoida primećeno je od 1. nedelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mgprednizona [interkvartalni raspon: 35 – 60]) do 6. meseca (medijana = 7,5 mg [interkvartalni raspon: 4-10]), koje je naknadno održano do 12. meseca (medijana = 5 mg [interkvartalni raspon: 2-10]) i18. mesecu (medijana = 5 mg [interkvartalni raspon: 1-5]).

Lečenje tokom perioda praćenja

Tokom ukupnog perioda trajanja studije, pacijenti su primili između 4 i 28 infuzija rituksimaba (tokom perioda do 4,5 godina [53,8 meseci]). Pacijenti su primali do četiri doze rituksimaba u dozi 375 mg/m2, približno svakih 6 meseci prema odluci istraživača. Do fiksnog datuma završetka praćenja za sve pacijente (engl. common close out), ukupno 17 od 25 pacijenata (68%) je primilo dodatnu terapiju rituksimabom u ili posle 6. meseca, 14 od ovih 17 pacijenata je dobilo dodatnu terapiju rituksimabom između 6. i 18. meseca.

Tabela 21 Studija WA25615 (PePRS) - Remisija prema PVAS rezultatu u 1., 2., 4., 6., 12. i 18. mesecu

52 od 61

*PVAS od 0 i postignuto smanjenje glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili 10 mg/dan, šta god je niže) u trenutku sprovođenja ocene.

aRezultati efikasnosti su eksplorativni i za te mere ishoda nije provedeno formalno statističko ispitivanje. Do 6. meseca svi pacijenti su primali istu terapiju lekom MabThera (4 infuzije u dozi od 375 mg/m2). Tokom razdoblja praćenja (nakon 6. meseca) lečenje se primenjivalo prema odluci ispitivača.

Laboratorijskaevaluacija

Ukupno 4/25 pacijenata (16%) razvilo je ADA tokom celokupnog perioda studije. Ograničeni podaci pokazuju da nije primećen trend povezan sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod ADA pozitivnih pacijenata.

Nije bilo očiglednog trenda ili negativnog uticaja prisustva ADA na bezbednost ili efikasnost u pedijatrijskim GPA i MPA kliničkim ispitivanjima.

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka rituksimab u pedijatrijskoj populaciji uzrasta < 2 godine za indikacije teškog aktivnogGPA ili MPA. Videtiodeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.

Kliničko iskustvo kod pemfigusa vulgarisa

PV Studija 1 (studija ML22196)

Efikasnost i bezbednost rituksimaba u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom malim dozama glukokortikoida (prednizona) procenjena je kod novodijagnostikovanih pacijenata sa umerenim do teškim pemfigusom (74 pemphigus vulgaris [PV] i 16 pemphigus foliaceus [PF]) u randomizovanoj, otvorenoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji. Pacijenti su bili uzrasta između 19 i 79 godina i nisu primali prethodne terapije za pemfigus. U populaciji pacijenata sa PV, 5 (13%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimab i 3 (8%) pacijenata u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona imalo je umereni oblik bolesti, a 33 (87%) pacijenata u grupi koja je primala rituksimaba i 33 (92%) pacijenta u grupi koja je primala standardnu dozu prednizona imalo je težak oblik bolesti prema Harmanovim kriterijumima za procenu težine bolesti.

Pacijenti su stratifikovani prema težini bolesti na početku ispitivanja (umerena ili teška) i randomizovani 1:1 da primaju ili rituksimab i male doze prednizona ili standardne doze prednizona. Pacijenti randomizovani u grupu rituksimaba primili su inicijalnu intravensku infuziju od 1000 mg rituksimaba prvog dana studije u kombinaciji sa 0,5 mg/kg/dan oralnog prednizona i smanjivanjem doze tokom 3 meseca ako su imali umerenu bolesti, ili 1 mg/kg/dan oralnog prednizona i smanjivanjem doze tokom 6 meseci ako su imali tešku bolest, a drugu intravensku infuziju od 1000 mg 15. dana studije. Za održavanje, infuzije rituksimaba od 500 mg su primenjivane u 12. i 18. mesecu. Pacijenti randomizovani u grupu sa standardnom dozom prednizona primali su početno 1 mg/kg/dan oralni prednizon sa smanjivanjem doze tokom 12 meseci ako su imali umerenu bolest ili 1,5 mg/kg/dan oralni prednizon sa smanjivanjem doze tokom 18 meseci ako su imali tešku bolest. Pacijenti u grupi koja je primala rituksimab koji su imali relaps mogli su da prime dodatnu infuziju rituksimaba od 1000 mg u kombinaciji sa ponovnimuvođenjem ili povećanom dozom prednizona. Infuzije terapiju održavanja ili lečenje relapsa primenjivale su senajranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije.

Primarni parametar praćenja studije bila je potpuna remisija (potpuna epitelizacija i odsustvo novih i/ili prethodno postojećih lezija) u 24. mesecu bez upotrebe terapije prednizonom tokom dva meseca ili duže (potpuna remisija bez primene kortikosteroida tokom≥ 2 meseca).

Rezultati PV Studije 1

53 od 61

Studija je pokazala statistički značajne rezultate za rituksimab i male doze prednizona u odnosu na standardnu dozu prednizona u postizanju CRoff (potpune remisije bez primene kortikosteroida) ≥ 2 meseca u 24. mesecu kod pacijenata sa PV (videti Tabelu 22).

Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV koji su postigli potpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom dva meseca ili duže u 24. mesecu (populacija predviđena za lečenje – PV)

Broj pacijenata koji su primali rituksimab i male doze prednizona koji nisu bili na terapiji prednizonom ili na minimalnoj terapiji (doza prednizona od 10 mg ili manje dnevno) u poređenju sa pacijentima sa standardnom dozom prednizona tokom perioda lečenja od 24 meseca pokazuje da primena rituksimaba smanjuje potrebu za primenom steroida (Slika 4).

Slika 4 Broj pacijenata koji nisu primali kortikosteroide ili su primali minimalnu dozu kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) tokom vremena

Post-hoc retrospektivna laboratorijska evaluacija

Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV, koji su lečeni rituksimabom, bili su pozitivni na ADA antitela do 18 meseca. Klinički značaj formiranja ADA kod PV pacijenata koji su lečeni rituksimabom nije jasan.

PV studija 2 (Studija WA29330)

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, dvostruko maskiranoj, multicentričnoj studiji sa aktivnim komparatorom, efikasnost i bezbednost rituksimaba u poređenju sa mofetil mikofenolatom (MMF) su procenjeni kod pacijenata sa umerenim do teškim PV koji su primali 60-120 mg/dan oralnog prednizona ili ekvivalent (1,0-1,5 mg/kg/dan) na uključivanju u studiju i kojima je ta doza postupno smanjivana da bi 1. dana iznosila 60 ili80 mg na dan. Pacijenti su imali potvrđenu dijagnozu PV u prethodna 24 meseca i

54 od 61

dokaze o umerenoj do teškoj bolesti (koja se definisala kao ukupan rezultat za aktivnost bolesti prema indeksu zahvaćenosti pemfigusom [engl. Pemphigus Disease Area Index, PDAI] ≥ 15).

Sto trideset pet pacijenata je randomizovano za terapiju sa rituksimabom u dozi od 1000 mg primenjenog 1. i 15. dana i u 24. i 26. nedelji ili za oralnu primenu MMF u dozi 2 g/dan tokom 52 nedelje u kombinaciji sa 60 mg ili 80 mg oralnog prednizona sa ciljem smanjivanja na 0 mg/dan prednizona do 24. nedelje.

Primarni parameter efikasnosti ove studije bio je procenjen u 52. nedelji i uključivao je procenu efikasnost rituksimaba u odnosu na MMF sa 0 mg/dan prednizona ili ekvivalenta u postizanju trajne potpune remisije definisane kao postizanje zarastanja lezija bez novih aktivnih lezija (tj. PDAI rezultat za aktivnost bolesti 0), i održavanje ovog odgovora tokom najmanje 16 uzastopnih nedelja, tokom perioda lečenja od 52 nedelje.

Rezultati PV studije 2

Studija je pokazala superiornost rituksimaba u odnosu na MMF u kombinaciji sa oralno primenjenim kortikosteroidima čija se doza postepeno smanjivala s obzirom na postizanje potpune remisije bez primene kortikosteroida u trajanju od ≥ 16 nedelja u 52. nedelji kod pacijenata sa PV (Tabela 23). Kod većine pacijenata iz prilagođene ITT populacije bolest je bila novodijagnostikovana (74 %), dok je 26% pacijenata je imaloranijeutvrđenu bolest (trajanje bolesti ≥ 6 meseci i prethodno lečenjePV).

Tabela 23. Procenat pacijenata sa PV koji su postigli održanupotpunu remisiju bez terapije kortikosteroidima tokom 16 ili više nedelja u 52. nedelji (modifikovana populacija predviđena za lečenje)

Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu dozu oralnih kortikosteroida, ukupan broj širenja bolesti i promenu kvaliteta života u vezi sa zdravljem, mereno indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti [engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI]) potvrdila je statistički značajne rezultate rituksimaba u poređenju sa MMF. Testiranje sekundarnih parametara praćenja je kontrolisano na višestrukost.

Izlaganje glukokortikoidima

Kumulativna doza oralnih kortikosteroida bila je značajno manja kod pacijenata lečenih rituksimabom. Medijana (minimalna, maksimalna) kumulativne doze prednizona u 52. nedelji bila je 2775 mg (450, 22180) u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je primala MMF (p=0,0005).

Širenje bolesti

55 od 61

Ukupan broj širenja bolesti bio je značajno manji kod pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa MMF (6 naspram 44, p<0,0001) i bilo je manje pacijenata koji su imali bar jedno širenje bolesti (8,1% prema 41,3%).

Laboratorijske evaluacije

Do 52. nedelje, ukupno 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV lečenih rituksimabom bilo je pozitivno na ADA (nastanak antitela je u 19 slučajeva bio izazvan terapijom, a u 1 slučaju pospešen terapijom). Nije bilo očiglednognegativnog uticaja prisustva ADA na bezbednost ili efikasnost u PV studiji 2.

Non-Hodgkin-ov limfomkod odraslihpacijenata

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 298 NHL pacijenata koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba kao monoterapiju ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procenjene vrednosti za tipičnu populaciju bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,14 L/dan, specifični klirens (CL2) kome su verovatno doprineli količina B ćelija ili veličine tumora 0,59 L/dan, i centralnog volumena distribucije (V1) 2,7 L. Procenjeno srednje poluvreme eliminacije rituksimaba bilo je 22 dana (opseg od 6,1 do 52 dana). Broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina merljivih tumorskih lezija doprinose donekle varijabilnosti CL2 rituksimaba, prema podacima dobijenim analizom rezultata kod 161 pacijenta koji su primali375 mg/m2 kao intravensku infuziju jedanput nedeljno tokom 4 nedelje. Pacijenti sa većim brojem CD19- pozitivnih ćelija ili većom tumorskom masom imali su veći CL2. Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon korekcija vezanih za broj CD19-pozitivnih ćelija i veličinu tumorske mase. V1 varirao je u zavisnosti od površine tela (BSA) i primenjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do 2,32 m2) i primenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, pol i WHO status nisu imali nikakvog uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza ukazuje da prilagođavanje doze rituksimaba primenjenog u kombinaciji sa bilo kojom drugom terapijom ne bi dovelo do značajnog smanjenja u farmakokinetičkoj varijabilnosti.

Nakon primene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u četiri nedeljne doze kod 203 pacijenta sa NHL koji ranije nisu primali rituksimab, srednja Cmax nakon četvrte infuzije iznosila je 486 mikrograma/mL (opseg 77,5 do 996,6 mikrograma/mL). Rituksimab se može detektovati u serumu pacijenata 3-6 mesecinakonzavršetka poslednjeterapije.

Nakon primene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u osam nedeljnih doza kod 37 pacijenata sa NHL koji ranije nisu dobijali rituksimab, srednja Cmax povećavala se nakon svake infuzije, od srednje vrednosti od 243 mikrograma/mL (opseg 16 - 582 mikrograma/mL) nakon prve infuzije, do 550 mikrograma/mL (opseg 171 -1177 mikrograma/mL) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primeni samog rituksimaba.

DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL/BL/BAL/BLL, farmakokinetika se procenjivala u podgrupi od 35 pacijenata uzrasta 3 godine i više. Farmakokinetika je bila uporediva u obe starosne grupe (≥3 do <12 godina u poređenju sa ≥12 do <18 godina). Nakon dve intravenske infuzije rituksimaba od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa indukcioneterapije (ciklus 1 i 2), praćene jednom intravenskom infuzijom rituksimaba od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa konsolidacije (ciklus 3 i 4), maksimalna koncentracija je bila najveća nakon četvrte infuzije (ciklus 2) pri čemu je geometrijska srednja vrednost iznosila 347 mikrograma/mL. Nakon toga je geometrijska srednja vrednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 mikrograma/mL). Sa ovim režimom

56 od 61

doziranja, Ctrough vrednostisu održani (geometrijska srednja vrednost: 41,8 mikrograma/mL (pre doze u 2. ciklusu, posle 1 ciklusa), 67,7 mikrograma/mL (pre doze u 3. ciklusu, posle 2 ciklusa) i 58,5 mikrograma/mL (pre doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa)). Srednje poluvreme eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godine i višebilo je 26 dana.

Farmakokinetičke karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL bile su slične onima koje su primećene kod odraslih NHL pacijenata.

Nisu dostupni farmakikinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 meseci do < 3 godine, međutim, predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (PIK, Ctrough) u ovoj starosnoj grupi u poređenju sa ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja početna veličina tumora povezana je sa većom izloženošću zbog manjeg klirensa koji zavisi od vremena, međutim, sistemska izloženost na koju utiču različite veličine tumora ostaje u opsegu izloženosti koji je bio efikasan i koji je imao prihvatljiv bezbednosni profil.

Tabela 24 Predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara koji prate režim doziranja rituksimaba u pedijatrijskomDLBCL/BL/BAL/BLL

Rezultati su predstavljeni kao medijana (min – max); Ctrough se odnosi na vrednost pre primene doze u 4. ciklusu.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primenjivan kao i.v. infuzija u dozi od 375 mg/m2 pri prvom ciklusu koja je povećavana na 500 mg/m2 svakog ciklusa, u 5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa HLL. Srednja Cmax (N=15) bila je 408 mikrograma/mL (opseg 97 – 764 mikrograma/mL) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 isrednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).

Reumatoidni artritis

Posle dve intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dve nedelje, srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens bio je 0,23 L/dan (raspon 0,091 do 0,67 L/dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Analiza populacione farmakokinetike istih podataka dala je slične vrednosti za sistemski klirens i poluvreme eliminacije (0,26 L/dan odnosno 20,4 dana). Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA i pol najznačajnije kovarijable kojima se objašnjavaju i razlike u farmakokinetičkim parametrima između pojedinih pacijenata. Po podešavanju za BSA, muškarci su imali veći volumen distribucije i brži klirens od žena. Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa stoga nije potrebno podešavanje doze. Nema farmakokinetičkih podataka za pacijente sa oštećenjem funkcijebubrega ili jetre.

Farmakokinetika rituskimaba je bila procenjivana nakon intravenske primene dve doze, od 500 mg i1000 mg, prvog i 15. dana, u četiri studije. U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna primenjenoj dozi, u odnosu na ograničen raspon proučavanih doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 157 do 171 mikrograma/mL za dozu od 2 x 500 mg, i raspon od 298 do 341 mikrograma/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 183 do 198 mikrograma/mL za dozu od 2 x 500 mg i raspon od 355 do 404 mikrograma/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno proluvreme eliminacije je imalo raspon od 15 do 16 dana za dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000

57 od 61

mg. Srednje vrednosti Cmax su bile 16% do 19% veće nakon druge nego nakon prve infuzije, za obe primenjene doze.

Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dve intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primenjene u ponovnom lečenju u drugom ciklusu. Srednja vrednost Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bio je 170 do 175 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 317 do 370 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrednost Cmax iznosila je 207 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 377 do 386 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvreme eliminacije nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa lečenja.

Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje na terapiju TNF-inhibitorom uz istirežim doziranja (2 x 1000 mg, i.v., u razmaku od 2 nedelje) bili su slični sa srednjim maksimalnim koncentracijama u serumu od 369 mikrograma/mL i srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Populacija odraslih pacijenata

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka od 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, koji su primili 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedeljno, 4 doze, procenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrednost klirensa iznosila je 0,313 L/dan (raspon od 0,116 do 0,726 L/dan) i volumen distribucije 4,50 L (raspon od 2,25 do 7,39 L). Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [opseg]) 372,6 (252,3-533,5) mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 2,1 (0-29,3) mikrograma/mL i kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (PIK180) 10302 (3653-21874) mikrograma/mL* dana. Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA slični su parametrima primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pedijatrijska populacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, 25 dece (uzrasta 6-17 godina) sa GPA i MPA koja su primala četiri doze od 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedeljno, procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije je 22 dana (opseg, 11 do 42 dana). Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221 L/dan (opseg 0,0996 do 0,381 L/dan) a srednja vrednost volumena distribucije bila je 2,27 L (opseg 1,43 do 3,17 L). Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (Cmax iznosila je (medijana [opseg]) 382,8 (270,6- 513,6) mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 0,9 (0 - 17,7) mikrograma/mL, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (PIK180) iznosila 9787 (4838-20446) mikrograma/mL*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bili su slični onima kod odraslih sa GPA ili MPA, kada se uzme u obzir efekat telesne površine na klirens i volumendistribucije.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV koji primaju rituksimab 1000 mg 1., 15., 168. i 182. dana su sažeti u Tabeli 25.

Tabela 25. Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata s PV iz 2. ispitivanja kodPV

58 od 61

Nakon prve dve primene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara ciklusu 1), farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV su bili slični onima kod pacijenata sa GPA/MPA i pacijenata sa RA. Nakon poslednje dve primene (168. i 182. dana, što odgovara ciklusu 2), klirens rituksimaba se smanjio dok je centralni volumen distribucije ostaonepromenjen.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod cynomolgus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cynomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (primena 20.-50. dan gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom.

Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem koncentracija IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Standardni testovi da se ispita mutagenost nisu obavljeni, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu obavljena specifična ispitivanja kojima bi se utvrdilo dejstvo rituksimaba na fertilitet. U ispitivanjima opšte toksičnosti na cynomolgus majmunima nisu opaženi štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki.

Natrijum-hlorid

Natrijum-citrat, dihidrat (E331) Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Nisu primećene inkompatibilinosti između rituksimaba i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica 4 godine

59 od 61

Rok upotrebe posle razblaživanja:

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba u fiziološkom rastvoru je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 30 dana na 2oC do 8oC i potom još 24 sata na sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba u 5% rastvoru glukoze je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2oCdo 8oC i potom još 12 satina sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2o - 8oC). Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Blitzima, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je prozirna staklena (tip I) bočica sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 100 mg rituksimaba u 10 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dve staklene bočice i Uputstvo za lek.

Blitzima, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je prozirna staklena (tip I) bočica sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu i Uputstvo za lek.

Lek Blitzima je dostupanu sterilnim, apirogenim bočicama bez konzervansa, za jednokratnu upotrebu.

Koristite sterilan špric i iglu za pripremu leka Blitzima. Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Blitzima i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje preprimene.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lek Blitzima

Lek Blitzima sadrži aktivnu supstancu rituksimab. To je vrsta proteina, koja se zove monoklonsko antitelo. Rituksimab se vezuje za vrstu belih krvnih zrnaca, B limfocita. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, on izaziva njenu smrt.

Za šta se koristi lek Blitzima

Lek Blitzima se može koristiti za lečenje nekoliko različitih oboljenja kod odraslih osoba i dece. Vaš lekar Vam može propisati lek Blitzima za lečenje:

a) Non-Hodgkin-ovog limfoma

To je oboljenje limfnog tkiva (deo imunskog sistema) koje utiče na B limfocite.

Kod odraslih, lek Blitzima se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima u sklopu hemioterapije. Kod odraslih, ukoliko lek Blitzima deluje, može se koristiti kao kontinuirana terapija tokom 2 godine posle završetka početnog lečenja.

Kod dece i adolescenata, lek Blitzima se koristi u kombinaciji sa hemioterapijom.

b) Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešća forma leukemije kod odraslih osoba. HLL zahvata određene limfocite, B ćelije, koji potiču iz koštane srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju puno abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u koštanoj srži i u krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije, koje se postepeno uklanjaju iz organizma biološkim procesima.

c) Granulomatozasa poliangiitisom ili mikroskopskipoliangiitis

Lek Blitzima se koristi za lečenje granulomatoze sa poliangiitisom (ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskog poliangiitisa kod odraslih i dece uzrasta 2 godine i starije, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima. Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom zahvataju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

d) Pemfigus vulgaris (Pemphigus vulgaris)

Lek Blitzima se koristi za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim oblikom pemfigus vulgarisa. Pemfigus vulgaris je autoimunsko oboljenje koje izaziva pojavu bolnih plikova na koži i sluzokoži usne duplje, nosa, grla i genitalnog područja.

Ne smete primitilek Blitzima ako:

• ste preosetljivi na rituksimab, na druge slične proteine ili na bilo koji od sastojaka ovog leka (navedenih u delu 6).

• Imate aktivnu, ozbiljnu infekciju

• Imate oslabljen imunski sistem

• Imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku, nekontrolisanu bolest srca i bolujete od granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili pemfigus vulgaris.

2 od 12

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte koristiti lek Blitzima. Ukoliko niste sigurni, trebalo bi da pitate svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, pre nego što primite lek Blitzima.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što primite lek Blitzima, obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, ukoliko:

imate ili ste ikada imali infekciju hepatitisom. U retkim slučajevima, lek Blitzima može aktivirati hepatitis B koji veoma retko može biti fatalan. Ukoliko ste u prošlosti imali infekciju hepatitisa B, Vaš lekar će sprovesti detaljne analize u cilju otkrivanja znakova infekcije.

ste imali srčane probleme (kao što su angina, nepravilan srčani ritam ili srčanu slabost) ili poteškoće u disanju.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, trebalo bi da pitate svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, pre nego što primite lek Blitzima. Možda je potrebno da Vaš lekar posebno obrati pažnju na Vas u toku lečenja lekom Blitzima.

Ukoliko bolujete od granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili pemfigus vulgarisa takođe recite Vašem lekaru:

• ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je nazeb. Ćelije na koje deluje lek Blitzima pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe pre nego što primite lek Blitzima. Takođe Vas molimo da kažete svom lekaru ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.

• Ako smatrate da Vam je u bliskoj budućnosti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno sa lekom Blitzima ili mesecima pošto primite lek Blitzima. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek Blitzima.

Deca i adolescenti

Non-Hodgkin-ov limfom

Lek Blitzima se može koristiti za lečenje dece i adolescenata uzrasta od 6 meseci i starije sa non-Hodgkin-ovim limfomom, naročito CD20 pozitivan difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), Burkitov limfom (BL)/Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B-ćelija) (BAL) ili limfoma sličnom Burkitovom limfomu (BLL).

Recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek, ukoliko ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina.

Granulomatoza sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis

Lek Blitzima se može koristiti za lečenje dece i adolescenata uzrasta od 2 godine i starije sa granulomatozom sa poliangiitisom(ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom.

Za sada nema dovoljno informacija o primeni leka Blitzima kod dece i adolescenata sa drugim oboljenjima. Recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek, ukoliko ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Blitzima

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

3 od 12

Ovo je posebno važno jer lek Blitzima može uticati na način delovanja drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Blitzima.

Posebno treba da kažete lekaru:

• ako uzimate lekove za terapiju visokog krvnog pritiska. Može se desiti da se od Vas zatraži da 12 satipre infuzije leka Blitzima ne uzimate lekove za terapiju visokog krvnogpritiska. Razlog je štose nekim pacijentima tokom primanja leka Blitzima snizikrvni pritisak.

• ako ste bilo kada primali lekove koji utiču na imunitet, kao što je hemioterapija ili imunosupresivne lekove.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni) kažite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri, pre nego što primite lek Blitzima.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Razlog je što lek Blitzima prolazi kroz posteljicu i može da utiče na bebu.

Žene u reproduktivnom periodu i njihovi partneri moraju primenjivati efikasnu kontracepciju u periodu lečenja lekom Blitzima. Ovo se takođe odnosi i na period od još 12 meseci posle primanja poslednje doze leka Blitzima.

Lek Blitzima se u veoma malim količinama izlučuje u majčino mleko. Budući da dugoročni efekti na odojčad nisu poznati, iz predostrožnosti dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Blitzima niti u periodu od 6 meseci nakon primanja poslednje doze leka Blitzima.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Blitzima ne utiče ili zanemarljivo utiče na Vašu sposobnost da upravljate automobilom ili rukujete mašinama.

Lek Blitzima sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 52,6 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u bočici od 10 mL, odnosno 263,2 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u bočici od 50 mL. To predstavlja 2,6% (u bočici od 10 mL), odnosno 13,2% (u bočici od 50 mL) maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma od 2 g kod odraslih osoba.

Način primene

Lek Blitzima će Vam dati lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa ovakvim načinom lečenja. Pažljivo će Vas nadzirati dok primate ovaj lek. To je zbog moguće pojave neželjene rakcije na lek.

Lek Blitzima ćete uvek primatikap po kap, u vidu infuzije.

Lekovi koji se daju pre svake primene leka Blitzima

Pre nego što primite lek Blitzima dobićete druge lekove (premedikacija) kojima će se sprečiti ili ublažiti moguće reakcije na lek Blitzima.

4 od 12

Doziranje i učestalost primanja terapije

a) Ako se lečite od non-Hodgkin-ovog limfoma

• Ako se lečite samo lekom Blitzima

Primaćete infuziju leka Blitzima jednom nedeljno, ukupno četiri infuzije. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka Blitzima.

• Ako primate lek Blitzima zajedno sa hemioterapijom

Primaćete infuziju leka Blitzima istog dana kad i hemioterapiju. Uobičajeno je svake 3 nedelje do 8 puta.

• Ukoliko povoljno odgovorite na terapiju, možda ćete primati lek Blitzima svaka 2 ili 3 meseca u toku 2 godine. Vaš lekar može promeniti učestalost doziranja u skladu sa Vašim odgovorom na lek.

• Ukoliko imate manje od 18 godina, primaćete lek Blitzima sa hemioterapijom, do 6 puta u periodu od 3,5 do 5,5 meseci.

b) Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije

Kada se lečite lekom Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom, primaćete infuziju leka Blitzima svakih 28 dana, sve dok ne primite ukupno 6 doza. Prvu infuziju ćete primiti nultog dana prvog ciklusa, a svaki sledeći ciklus ćete primiti infuziju prvog dana ciklusa (ukupno 6 ciklusa). Hemioterapiju treba dati posle infuzije leka Blitzima. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da istovremeno dobijete još neku terapiju.

c) Ako se lečite odgranulomatoze sa poliangiitisom ili od mikroskopskog poliangiitisa

Lečenje lekom Blitzima obuhvata četiri infuzije koje se daju jednom nedeljno. Pre započinjanja terapije lekom Blitzima, obično se daje injekcija kortikosteroida. Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti. Ukoliko imate 18 ili više godina i imate povoljan odgovor na terapiju lekom Blitzima, može Vam biti propisana terapija održavanja. Lek Blitzima ćete dobiti u dve pojedinačne infuzije sa razmakom od dve nedelje, nakon čega ćete dobijati 1 infuziju svakih 6 meseci u periodu od najmanje 2 godine. U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapije lekom Blitzima, Vaš lekar može produžiti trajanje terapije (i do 5 godina).

d) Ako se lečite od pemfigus vulgarisa

Svaki ciklus terapije sadrži dve pojedinačne infuzije koje se primenjuju sa razmakom od 2 nedelje. Ukoliko imate povoljan odgovor na terapiju lekom Blitzima, može Vam biti propisana terapiju održavanja. Ova terapija će se primenjivati u 12. i 18. mesecu nakon uvodne terapije, a zatim svakih 6 meseci po potrebi ili će Vaš lekar to promeniti u zavisnosti od toga kako reagujete na lek..

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašemlekaru ilifarmaceutu.

5 od 12

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti i teška i zahtevati lečenje. Retko, neke od ovih reakcija mogu da budu sa smrtnim ishodom.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Tokom primene infuzije ili u prva 24 sata od infuzije možete dobiti povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, zamor, glavobolja, otežano disanje, povećanje krvnog pritiska, zviždanje u plućima, nelagodnost u grlu, otok jezika ili grla, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo ili nepravilan srčani ritam, srčani udar ili smanjen broj trombocita. Ranija srčana oboljenja kao što su angina pektoris ili srčana insuficijencija mogu se pogoršati. Ako kod Vas ili Vašeg deteta dođe do razvoja ovih simptoma, to odmah kažite osobi koja Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada ovi simptomi prestanu ili se ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš doktor će možda odlučiti da ne nastavi sa lečenjem lekom Blitzima ukoliko razvijete ozbiljnu reakciju na infuziju.

Infekcije

Odmah obavestite Vašeg lekaraako se kod Vas ili Vašeg deteta pojave znakovi infekcije koji obuhvataju:

povišena telesna temperatura, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako osećate slabost ili da se generalno osećate loše.

gubitak pamćenja, problem sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida, što može biti posledica vrlo retke, ozbiljne infekcije mozga, koja može biti fatalna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

povišenu telesnu temperaturu, glavobolju i ukočenost u vratu, poremećaj koordinacije pokreta (ataksija), promene u ponašanju, halucinacije, izmenjeno stanje svesti, epileptične napadeili komu – koji mogu biti uzrokovani ozbiljnom infekcijom mozga (enterovirusni meningoencefalitis) i dovesti do fatalnog ishoda.

U toku lečenja lekom Blitzima možete lakše dobiti infekciju.

Često su to nazebi, ali su zabeleženi i slučajevi zapaljenja pluća, infekcije mokraćnih puteva i ozbiljnih virusnih infekcija. Navedene su u odeljku: Ostale reakcije.

Ukoliko se lečite od granulomatoznog poliangiitisa, mikroskopskog poliangiitisa ili pemfigus vulgarisa, ove informacije možete naći i u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je da čuvate ovu Karticu sa upozorenjima i pokažete je Vašem partneru ili staratelju.

Reakcije na koži

Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu biti opasna po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura. Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite neke od ovih simptoma.

Ostale reakcije obuhvataju:

a) Ako se Vi ili Vaše dete lečite od non-Hodgkin-ovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod višeod 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis

6 od 12

• mali broj belih krvnih zrnaca, ponekad sa povišenom telesnom temperaturom, mali broj trombocita (krvnih pločica) u krvi

• mučnina

• gubitak kose u pečatima, jeza, glavobolja

• oslabljen imunitet, što je posledica manjeg broja antitela koja se zovu “imunoglobulini” (IgG) u krvi, koji pomažu u zaštiti od infekcija.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• infekcija krvi (sepsa), zapaljenje pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog porekla, zapaljenjesinusa, hepatitis B

• mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), mali broj svih vrsta krvnih ćelija

• alergijske reakcije (preosetljivost)

• povećana koncentracija šećera u krvi, gubitak telesne mase, otok lica i tela, povećane vrednosti enzima (LDH) u krvi, smanjena koncentracija kalcijuma u krvi

• neuobičajeni osećaji na koži, kao što su trnjenje, peckanje, bockanje, pečenje, osećaj mravinjanja po koži, smanjen osećaj čula dodira

• nemir, nesanica

• crvenilo lica i drugih delova tela kao posledica širenja krvnih sudova

• vrtoglavica, uznemirenost (anksioznost)

• pojačano suzenje, problem sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)

• osećaj zvonjenja u ušima, bol u uhu

• poremećaj funkcije srca (srčani napad, nepravilan rad srca, ubrzan srčani ritam)

• visok ili nizak krvni pritisak (sniženje krvnog pritiska nakon zauzimanja uspravnog položaja)

• stezanje mišića u disajnim putevima što uzrokuje šištanje pri disanju (bronhospazam), zapaljenje, nadraženost pluća, grla i sinusa, nedostatak daha, curenje iz nosa

• povraćanje, proliv, bol u trbuhu, iritacija i/ili ulceracija grla i usta, otežano gutanje, otežano pražnjenje creva (konstipacija), poremećaj varenja

• poremećaji ishrane, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase

• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje

• mišićni poremećaji- napetost u mišićima, bol u zglobovima i mišićima, bol u leđima i vratu

• opšta nelagodnost, uznemirenost ili zamor, drhtanje, znakovi gripa

• disfunkcija više organa.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek) su:

• poremećaji zgrušavanja krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih zrnaca i pojačana razgradnja crvenih krvnih zrnaca (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi

• neraspoloženje i gubitak interesovanja i zadovoljstva u uobičajenim aktivnostima, nervoza

• promene osećaja čula ukusa

• poremećajirada srca, kao što je usporen srčani ritam ili bol u grudima (angina)

• astma, smanjen dotok krvi u organe

• otokabdomena.

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek) su:

• privremeno povećanje nekih vrsta antitela u krvi (imunoglobulina-IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadom ćelija karcinoma

• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica

7 od 12

• srčana slabost (insuficijencija)

• zapaljenje krvnih sudova, uključujući i zapaljenja koja dovode do pojave simptoma na koži

• respiratorna insuficijencija (slabost disanja)

• oštećenjezida creva (perforacija)

• pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život; crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, u ustima, na genitalijama, na kapcima, moguća povišena telesna temperatura

• slabost (insuficijencija) bubrega

• težak gubitak vida.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca koje ne nastupa odmah

• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) neposredno posle infuzije, što se može povući, ali može biti fatalno u retkim slučajevima

• gubitak sluha i slabljenje drugih čula

• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis)

Deca i adolescenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom

Uopšteno, neželjene reakcije koje se javljaju kod dece i adolescenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom su slične neželjenim reakcijama koje se javljaju kod odraslih osoba sa non-Hodgkin-ovim limfomom ili hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešća neželjena reakcija je povišena telesna temperatura udružena sa smanjenim vrednostima belih krvnih ćelija (neutrofila), zapaljenje ili rane na sluzokoži usta i alergijske reakcije (preosetljivost).

b) Ako se Vi ili Vaše dete lečite odgranulomatoze sa poliangiitisom ili od mikroskopskog poliangiitisa

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod višeod 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• infekcije, kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva (bol prilikom mokrenja), prehlade i infekcije herpes virusom

• alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije

• proliv

• kašalj i otežano disanje

• krvarenje iz nosa

• povišen krvni pritisak

• bol u zglobovima ili leđima

• trzaji i drhtanje mišića

• vrtoglavica

• tremor (drhtavica, često drhtanje ruku)

• teškoće sa spavanjem (nesanica)

• otok šaka i stopala.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• loše varenje

• otežano pražnjenje creva (konstipacija)

• osipi kože, uključujući akne ili bubuljice

• naleti crvenila ili crvenilo kože

• povišena telesna temperatura

8 od 12

• zapušen nos ili curenje iz nosa

• napeti i bolni mišići

• bol u mišićima ili u šakama i stopalima

• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

• nizak broj trombocita u krvi

• povećanje koncentracijekalijuma u krvi

• promene u srčanom ritmu, ili ubrzanjesrčanog rada.

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji primaju lek) su:

• pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život; crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži:usta, genitalija ili očnih kapaka, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura

• ponovna pojava hepatitis B infekcije.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) su:

• ozbiljne virusne infekcije

• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni(enterovirusni meningoencefalitis)

Deca i adolescenti sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom

Uopšteno, neželjene reakcije koje se javljaju kod dece i adolescenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom su slične neželjenim reakcijama koje se javljaju kod odraslih osoba sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom. Najčešće primećene neželjene reakcije su infekcije, alergijske reakcije i mučnina (nauzeja).

c) Ako se lečite od pemfigus vulgarisaVeoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije

• glavobolja

• infekcije kao što su infekcije grudnog koša

• dugotrajna depresija

• gubitak kose

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• infekcije, kao što su prehlada, infekcije herpes virusom, infekcije oka, gljivične infekcije usne duplje kandidom i infekcije mokraćnih puteva (bol prilikom mokrenja)

• promene raspoloženja kao što su razdražljivost i depresija

• promene na koži kao što je svrab, urtikarija i benigni čvorići

• osećaj umora ili vrtoglavice

• groznica

• bol u zglobovima i leđima

• bol u stomaku

• bol u mišićima

• ubrzanje srčanog rada.

9 od 12

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) su:

• ozbiljne virusne infekcije

• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni(enterovirusni meningoencefalitis)

Lek Blitzima može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovode lekari. Ukoliko koristite lek Blitzima sa drugim lekovima, pojedina neželjena dejstva mogu biti izazvana tim lekovima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Blitzima posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2oC - 8oC). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe posle razblaživanja:

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba u fiziološkom rastvoru je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 30 dana na 2oC do 8oC i potom još 24 sata na sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba u 5% rastvoru glukoze je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2oC do 8oC i potom još 12 satina sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Blitzima

Aktivna supstanca leka Blitzima jerituksimab.

10 od 12

Blitzima, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju Jedna bočica sadrži 100 mg rituksimaba.

Jedan mL koncentrata sadrži 10 mg rituksimaba.

Blitzima, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju Jedna bočica sadrži 500 mg rituksimaba.

Jedan mL koncentrata sadrži 10 mg rituksimaba.

Pomoćne supstance:natrijum-hlorid; natrijum-citrat, dihdrat;polisorbat 80;voda za injekcije.

Kako izgleda lek Blitzima i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar bezbojanrastvor.

Blitzima, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je prozirna staklena (tip I) bočica sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 100mg rituksimaba u 10 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dve staklene bočice i Uputstvo za lek.

Blitzima, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je prozirna staklena (tip I) bočica sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 500mg rituksimaba u 50 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet

OKTAL PHARMA DOO BEOGRAD, Beograd- Palilula, Viline vode BB

Proizvođači

NUVISAN FRANCE SARL, Francuska, Biot, 2400 route des Colles

NUVISAN GMBH

Nemačka, Neu-Ulm, Wegenerstr. 13

MILLMOUNT HEALTHCARE LIMITED,

Irska, Stamullen, Block7 City North Business Campus,

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

11 od 12

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Blitzima, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 000456224 2023 od 29.04.2024. Blitzima, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 000456226 2023 od 29.04.2024.

12 od 12