Bensedin® 10mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju

Odrasli

Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status epilepticus), konvulzije nastale usled trovanja i febrilne konvulzije. Primenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primenjuje se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se smanjila anksioznost, obezbedila sedacija, blaga anestezija i anterogradna amnezija.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:

• za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usled trovanja i febrilnih konvulzija;
• za terapiju tetanusa;
• za preoperativnu pripremu i premedikaciju.

Primena leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj populaciji mora se procenjivati od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.2).

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol i etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primena benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. kontinuirana infuzija

velikih doza za lečenje tetanusa ili epileptičnog statusa) i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja toksičnosti propilenglikola (videti odeljak 4.4).

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg telesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg telesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usled trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti posle 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg telesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol i etanol (videti odeljak 4.4). Evropska agencija za lekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilenglikolu u sledećim pedijatrijskim populacijama:

Primena leka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilenglikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primeni leka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba doneti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procene potencijalne koristi i rizika lečenja (videti odeljak 4.4).

Epileptički status, konvulzije nastale usled trovanja i febrilne konvulzije:

Putem intravenske injekcije:

Deca uzrasta 1 mesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Deca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu telesne mase svaka 1-4 sata.

Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg telesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Injekciju treba primeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 mL/min).

Novorođenčad:

Primena leka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji se ne sme primeniti prevremeno rođenim bebama i novorođenčadi (videti odeljak 4.4).

Način primene:

Intramuskularna i intravenska upotreba.

Diazepam može da se primeni kao spora intravenska injekcija (1 mL/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.

Resorpcija intramuskularno primenjenog diazepama može biti varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega intramuskularni (IM) način primene treba koristiti samo ako intravenska (IV) primena nije moguća.

Razblaživanje

Za sporu intravensku infuziju: lek rastvoriti u najmanje 250 mL rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno pre primene. Ovakav rastvor dobro promućkati pre upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam

adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primene diazepama intravenskom infuzijom (videti odeljak 6.2).

Diazepam ne mešati sa drugim lekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja verovatnoće pojave neželjenih reakcija u toku intravenske primene, injekcije treba primeniti sporo (1 mL/min). Nakon primene leka savetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primene. Takođe je neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.

Prilikom intravenske primene leka postoji mogućnost pojave lokalne reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba primeniti u veliku venu antekubitalne jame.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr. mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilenglikolom i etanolom (videti odeljak 4.4). Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju je namenjen za kratkotrajnu primenu za rešavanje akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primena diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primenu leka treba zameniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.

Medicinski nadzor

Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom najmanje 1 sat posle primene leka i budu otpušteni samo u pratnji odrasle osobe uz upozorenje da ne smeju da upravljaju vozilima i rukuju mašinama tokom narednih 24 sata.

U zavisnosti od primenjene doze leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilenglikola – videti preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (videti takođe odeljak 4.4).

• Poznata preosetljivost na diazepam, druge benzodiazepine, propilenglikol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u odeljku 6.1);
• Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se javiti paradoksalne reakcije);
• Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija ventilacije se može pogoršati);
• Sindrom apnee u snu (stanje se može pogoršati);
• Izražena neuromuskulatorna respiratorna slabost, uključujući miasteniju gravis (stanje se može pogoršati);
• Teško oštećenje funkcije jetre (poluvreme eliminacije može biti produženo);
• Akutna porfirija.

Diazepam se ne sme primenjivati kao monoterapija u terapiji depresije i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata može uzrokovati pojavu suicida.

Intramuskularna primena diazepama može izazvati povećanje koncentracije kreatinin fosfokinaze u serumu, pri čemu se najveća koncentracija postiže 12-24 sata nakon primene injekcije. Ova činjenica se mora uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi infarkta miokarda.

Rizik pri istovremenoj primeni opioida

Istovremena primena diazepama i opioida može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Usled ovih rizika, istovremeno propisivanje sedativnih lekova poput benzodiazepina ili sličnih lekova kao što je diazepam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće. Ukoliko je doneta odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa opioidima, treba primenjivati najmanju efikasnu dozu a trajanje terapije treba da bude što kraće (videti i opšte preporuke doziranja u odeljku 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U ovom pogledu se preporučuje informisanje pacijenata i njihovih staratelja (kada je to primenjivo) o značajnosti prepoznavanja ovih simptoma (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a

Treba izbegavati istovremenu primenu diazepama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Istovremena primena ovih lekova može pojačati kliničke efekte diazepama, uključujući duboku sedaciju, klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (videti odeljak 4.5).

Tolerancija

Nakon ponavljane primene leka tokom nekoliko nedelja može doći do gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promenama na mozgu (posebno arteriosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu biti veoma široke (videti odeljak 4.3); kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo prilagoditi.

Zavisnost

Rizik od pojave zavisnosti (fizičke i psihičke) raste sa povećanjem doze i dužine trajanja lečenja i veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i zloupotrebu lekova ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Iz tog razloga:

• neophodne su redovne kontrole ovih pacijenata,
• treba izbegavati rutinsko propisivanje ovih lekova,
• terapiju treba postepeno ukidati.

Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.

Obustava terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (videti odeljak 4.2).

U slučaju da se razvila fizička zavisnost, nagli prekid terapije može da dovede do pojave simptoma obustave kao što su: glavobolja, bol u mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i razdražljivost, poremećaj spavanja, dijareja i promene raspoloženja. U teškim slučajevima moguća je pojava sledećih simptoma: derealizacija, depersonalizacija, stanje konfuzije, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt, psihotične reakcije uključujući halucinacije ili epileptične napade. Simptomi obustave mogu biti izraženiji kod pacijenata koji su u prošlosti bili zavisni od alkohola ili narkotičkih lekova, ali se mogu javiti i nakon nagle obustave terapije kod pacijenata koji su dobijali uobičajene terapijske doze tokom kratkog vremenskog perioda.

Rebound nesanica i anksioznost

Po prestanku primene terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog za primenu benzodiazepina, i to u pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim reakcijama uključujući promene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje spavanja i uznemirenost. S obzirom na

to da je rizik od pojave fenomena obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje doze.

Usled naglog prekida terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa epilepsijom i drugih pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade može doći do pojave konvulzija ili epileptičkog statusa. Konvulzije su uočene i nakon nagle obustave primene leka kod pojedinaca koji zloupotrebljavaju alkohol ili lekove.

Obustava terapije treba da bude postepena, da bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od indikacije (videti odeljak 4.2). Stanje pacijenta se mora proceniti nakon perioda ne dužeg od 4 nedelje, a potom u redovnim vremenskim intervalima, da bi se procenila potreba za daljim lečenjem, posebno ukoliko pacijent više nema simptome. U principu, lečenje ne bi smelo da traje duže od 8-12 nedelja, uključujući i period postepene obustave leka. Terapija se ne sme produžavati bez prethodne reevaluacije stanja pacijenta.

Može biti od koristi obavestiti pacijenta na početku terapije da je lečenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze leka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja pacijenata ukoliko se pojave ovi simptomi tokom perioda obustave leka. Postoje naznake da, u slučaju benzodiazepina kratkog dejstva, simptomi obustave mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada su doze velike.

Kada se koriste benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se ne prelazi na primenu benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu da se razviju simptomi obustave.

Amnezija

Anterogradna amnezija se može javiti i pri primeni terapijskih doza, iako se naročito uočava pri primeni velikih doza. Ovo stanje se najčešće javlja nekoliko sati nakon primene leka i zbog toga, da bi se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primene leka (videti odeljak 4.8). Efekti amnezije mogu biti povezani sa neodgovarajućim ponašanjem.

Težak gubitak/žalost

Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano primenom benzodiazepina.

Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije

Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija, razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bes, košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja.

Veća je verovatnoća da se ove reakcije jave kod dece i starijih osoba, a poseban oprez je neophodan prilikom propisivanja benzodiazepina pacijentima sa poremećajima ličnosti. Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, lečenje benzodiazepinima treba prekinuti.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa depresijom

Diazepam se ne sme primenjivati kao jedini lek u terapiji depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata može da se izazove suicid.

Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i lekova i pacijenti na terapiji disulfiramom

Diazepam treba primenjivati sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i lekova (rizik od zloupotrebe/zavisnosti). Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se ne sme primenjivati istovremeno sa disulfiramom zbog sadržaja etanola. Reakcije se mogu pojaviti i do dve nedelje od obustave disulfirama (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama

Primena diazepama se ne preporučuje (usled nedovoljno dokaza o efikasnosti i bezbednosti).

Pacijenti koji pokazuju suicidalne tendencije

Osobe koje pokazuju suicidalne tendencije ne smeju imati pristup većim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.

Pacijenti sa psihotičnim poremećajem

Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa psihotičnim poremećajem.

Pedijatrijska populacija

Benzodiazepine ne treba davati deci bez prethodne pažljive procene; dužina lečenja se mora svesti na minimum. Usled sadržaja propilenglikola i etanola u leku Bensedin rastvor za injekciju/infuziju, primena preporučenih doza diazepama kod pedijatrijskih pacijenata može odgovarati dozi propilenglikola koja može prekoračiti preporučeni limit izloženosti definisan od strane EMA-e. U takvim situacijama, odluku o primeni leka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba doneti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procene koristi i rizika (videti odeljak 4.2 i deo koji se odnosi na toksičnost propilenglikola i sadržaj etanola u tekstu ispod).

Stariji i iscrpljeni pacijenti

Starijim i iscrpljenim pacijentima treba primeniti smanjene doze leka (videti odeljak 4.2). Usled miorelaksantnog efekta postoji rizik od padova i posledičnih fraktura kuka kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini nisu indikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti neophodno smanjiti dozu leka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti potrebno medicinsko praćenje (videti odeljak 4.4 i deo o toksičnosti propilenglikola u tekstu ispod).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primenjivati opšte mere opreza. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega poluvreme eliminacije diazepama nije klinički značajno promenjeno, pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno medicinsko praćenje (videti odeljak 4.4 i deo o toksičnosti propilenglikola u tekstu ispod).

Oštećenje kardiorespiratorne funkcije

Manje doze se preporučuju pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne depresije (videti odeljak 4.2).

Diazepam injekcije treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska može dovesti do kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Pomoćne supstance Propilenglikol

Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol (400 mg po mL) i etanol (240 mg po mL) – videti takođe sadržaj etanola u nastavku teksta. Različita neželjena dejstva su prijavljena prilikom primene propilenglikola u velikim dozama ili tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući hiperosmolalnost, laktatnu acidozu, poremećaj funkcije bubrega (akutna tubularna nekroza), akutnu bubrežnu insuficijenciju, kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija), poremećaje centralnog nervnog sistema (depresija, koma, konvulzije), respiratornu depresiju, dispneu, poremećaj funkcije jetre, hemolitičnu reakciju (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinuriju ili poremećaj funkcije većeg broja sistema organa. Neželjena dejstva su uglavnom reverzibilna po prestanku primene propilenglikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.

Bezbednosne granice propilenglikola za različite populacije:

Novorođenčad

Kod novorođenčadi Evropska agencija za lekove je za pomoćnu supstancu propilenglikol definisala granicu od 1 mg/kg/dan (što odgovara 9/mikrograma/kg/dnevno po dozi leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju). Prekoračenje ovog praga može izazvati ozbiljne neželjene reakcije u ovoj populaciji kada se istovremeno primenjuje sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola).

Odojčad i deca mlađa od 5 godina

Za odojčad i decu mlađu od 5 godina Evropska agencija za lekove je za pomoćnu supstancu propilenglikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju). Istovremena primena propilenglikola u ovoj graničnoj dozi ili većoj sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola) može izazvati neželjene efekte u ovoj populaciji.

Odrasli i deca starija od 5 godina

Za odrasle i decu stariju od 5 godina Evropska agencija za lekove je za pomoćnu supstancu propilenglikol definisala granicu od 500 mg/kg/dan (što odgovara 6,25 mg/kg/dan po dozi leka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju).

Pacijenti sa oštećenjem funckije jetre i bubrega

Zabeležena su različita neželjena dejstva koja se pripisuju propilenglikolu, poput bubrežne disfunkcije (akutna tubularna nekroza), akutne bubrežne insuficijencije i disfunkcije jetre. Zbog toga je Evropska agencija za lekove za pomoćnu supstancu propilenglikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju) kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Odluku o primeni leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u dozi koja prevazilazi odgovarajuće limite izloženosti za propilenglikol definisane od strane EMA treba doneti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procene potencijalne koristi i rizika terapije. Ukoliko se lečenje smatra adekvatnim, potrebno je medicinsko praćenje.

Treba imati na umu aditivni efekat leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sa drugim lekovima koji sadrže propilenglikol i/ili bilo koji supstrat alkohol dehidrogenaze i/ili dijetetskim unosom ovih ekscipijenasa.

Etanol

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte, naročito kod male dece sa slabim ili nerazvijenim metaboličkim kapacitetom – videti odeljak 4.3 i toksičnost propilenglikola u tekstu iznad.

Pojedinačna doza od 20 mg (npr. dve ampule) ovog leka primenjena odrasloj osobi telesne mase 70 kg će dovesti do izloženosti etanolu od 13,71 mg/kg, što može izazvati povećane koncentracije alkohola u krvi (engl. Blood alcohol concentration) od približno 2,35 mg/100 mL.

U poređenju sa ovim, kod odrasle osobe koja popije času vina ili 500 mL piva se očekuje BAC vrednost od približno 50 mg/100 mL.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe može primeniti u vidu kontinuirane intravenske infuzije. Intravenska infuzija maksimalne preporučene doze od 10 mg/kg telesna mase/24 sata za lečenje tetanusa kod odrasle osobe telesne mase 70 kg bi dovela do primene 700 mg (npr. 70 ampula) ovog leka tokom perioda od 24 sata. Teorijski, ovo bi dovelo do izloženosti 480 mg/kg etanola, što bi moglo dovesti do skoka koncentracije alkohola u krvi (BAC) od približno 80 mg/100 mL. Imajući u vidu sporu primenu u vidu infuzije tokom perioda od 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.

Aditivni efekat terapije lekom Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sa drugim proizvodima koji sadrže etanol i/ili dijetetskim unosom etanola treba uzeti u obzir.

Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve kiseline i 1,32 mg natrijum-benzoata po ampuli (2 mL).

Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedelje starosti).

Benzilalkohol

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 30 mg benzilalkohola po ampuli (2 mL), što je ekvivalentno 15 mg/mL benzilalkohola.

Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući poteškoće sa disanjem (engl. gasping syndrome) kod male dece. Kod male dece postoji povećan rizik od ove pojave zbog akumulacije leka.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primenjivati kod novorođenčadi (do 4 nedelje starosti) i prevremeno rođenih beba.

Lek Bensedin ne treba primenjivati duže od nedelju dana kod male dece (mlađe od 3 godine), osim ako je preporuka lekara bila drugačija.

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni, dojite ili ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene reakcije (metaboličku acidozu).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj. suštinski je bez natrijuma.

Posebnu pažnju treba obratiti na moguće interakcije drugih lekova sa diazepamom kod starijih pacijenata.

Opioidi

Istovremena primena lekova sa sedativnim efektom, poput benzodiazepina ili sličnih lekova kao što je diazepam, sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usled aditivnih depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje istovremene terapije (videti odeljak 4.4).

Nije preporučena istovremena upotreba

Alkohol

Diazepam ne treba primenjivati istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima/rukovanja mašinama).

Natrijum oksibat

Izbegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).

Inhibitori HIV-proteaze

Izbegavati istovremenu primenu (povećan rizik od produžene sedacije) - videti u nastavku informacije vezane za zidovudin.

Razmotriti istovremenu upotrebu

Farmakodinamske interakcije

Ukoliko se diazepam primenjuje istovremeno sa drugim lekovima sa centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva lekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi, antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primena sa ovim lekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju

respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primena sa narkotičkim analgeticima može pospešiti psihičku zavisnost zbog pojačavanja euforičnog efekta.

Antiepileptici

Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama i antiepileptika su suprotni. Prijavljene su i smanjene i povećane, ali i nepromenjene koncentracije lekova u krvi.

Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u jetri, što smanjuje efikasnost diazepama.

U početnim fazama terapije doze treba prilagoditi uz poseban oprez.

Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili barbiturata.

Prijavljeno je da natrijum-valproat istiskuje diazepam sa mesta vezivanja za proteine plazme (povećana koncentracija u serumu: povećan rizik od pospanosti).

Narkotički analgetici

Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.

Drugi lekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama

Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen, tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.

Lekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)

Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol, esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.

Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj meri flukonazol i vorikonazol su snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti pojačan i produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno smanjenje doze benzodiazepina.

Rifampicin

Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca koji su primenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta. Istovremena primena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju diazepama, što smanjuje njegovo dejstvo. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu rifampicina i diazepama.

Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici

Pojačano hipotenzivno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora, antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona, beta- blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila, natrijum-nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.

Dopaminergici

Moguć antagonizam na dejstvo levodope.

Antivirusni lekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc, indinavir, nelfinavir, sakvinavir)

Antivirusni lekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu.

Zidovudin

Diazepam povećava klirens zidovudina.

Oralni kontraceptivi

Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačava dejstvo diazepama.

Poznato je da istovremena primena diazepama i kombinovanih oralnih kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove reakcije nije poznat. Nisu prijavljeni slučajevi neuspele kontracepcije.

Teofilin

Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i psihomotornog dejstva diazepama.

Kofein

Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i anksiolitičkog dejstva diazepama.

Sok od grejpfruta

Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrednost Cmax je povećana 1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je povećano dejstvo diazepama.

Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene upotrebe.

Antipsihotici

Koncentracije zotepina u plazmi mogu biti povećane. Kod nekoliko pacijenata koji su istovremeno uzimali benzodiazepine i klozapin prijavljeni su teška hipotenzija, kolaps, gubitak svesti, respiratorna depresija, i respiratorni zastoj sa potencijalnim smrtnim ishodom. Takođe je prijavljena i salivarna hipersekrecija. Potreban je oprez pri započinjanju terapije klozapinom kod pacijenata koji već uzimaju diazepam. Postoji povećan rizik od hipotenzije, bradikardije i respiratorne depresije prilikom parenteralne primene benzodiazepina i intramuskularne primene olanzapina.

Farmakokinetičke interakcije

Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita: N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline. Inhibitori enzima CYP3A4 i/ili CYP2C19 dovode do povećanja koncentracije diazepama, dok lekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije diazepama u plazmi.

Karbamazepin

Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa iz plazme i skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno dejstvo diazepama.

Fenitoin

Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam deluje na metabolizam fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod dejstvom diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati nepromenjen. Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu. Neophodno je pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili obustavi diazepama.

Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)

Usled inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je koncentracija benzodiazepina u plazmi.

Flukonazol: flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana, primenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava vrednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvreme eliminacije sa 31 na 73 sata.

Vorikonazol: studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da primena 400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno drugog dana sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg povećava vrednosti PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvreme eliminacije sa 31 na 61 sat.

Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina. Izbegavati istovremenu primenu ili smanjiti dozu diazepama.

Fluvoksamin

Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primena fluvoksamina produžava poluvreme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi (PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti, smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Zbog toga se preporučuje primena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim metaboličkim putevima.

Kortikosteroidi

Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.

Cimetidin

Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjuje klirens i produžava poluvreme eliminacije. U studiji u kojoj je primenjivano 300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedelje, kombinovane vrednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog metabolita demetildiazepama u plazmi su povećane za 57%, ali nije bilo uticaja na vreme reakcije i druge motorne i intelektualne testove. Moguće je pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Omeprazol

Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol produžava poluvreme eliminacije i povećava vrednosti PIK diazepama za 30% do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 brzih metabolizera, ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Možda će biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Esomeprazol

Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena primena esomeprazola produžava poluvreme eliminacije i povećava vrednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Izoniazid

Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama. Istovremena primena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela je do produženja poluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK diazepama za 35%. Pojačano je dejstvo diazepama.

Itrakonazol

Povećane su vrednosti koncentracije diazepama u plazmi usled inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca primena 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrednosti PIK pojedinačne oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova interakcija nije bila od kliničkog značaja, što je potvrđeno psihomotornim testovima. Moguće je pojačano dejstvo diazepama.

Fluoksetin

Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan nadzor pri istovremenoj primeni.

Disulfiram

Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.

Cisaprid

Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta oralno primenjenog diazepama.

Levodopa

U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primena sa diazepamom smanjila dejstvo levodope.

Ketamin

Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano dejstvo. Pojačana sedacija.

Trudnoća

Nije potvrđena bezbednost primene diazepama tokom trudnoće kod ljudi, niti postoje dokazi o neškodljivosti njegove primene iz studija na životinjama.

Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol (videti odeljke 2 i 4.4). Iako nije pokazano da propilenglikol izaziva reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod ljudi ili životinja, može doći do izloženosti fetusa. Diazepam se ne sme koristiti tokom trudnoće, naročito tokom prvog i trećeg trimestra, osim ukoliko za to postoje opravdani razlozi.

Ukoliko je lek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je upozoriti da se obrati svom lekaru radi ukidanja terapije, ukoliko planira trudnoću ili sumnja da je trudna.

Rezultati retrospektivnih studija ukazuju da postoji povećan rizik od kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi majki koje su dobijale diazepam tokom prvog trimestra trudnoće.

Novorođenčad majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Povećanje srčane frekvence kod fetusa javilo se nakon primene diazepama tokom porođaja. Hipoaktivnost, hipotonija, hipotermija, apnea, problemi sa hranjenjem, hiperbilirubinemija i kernikterus su prijavljeni kod novorođenčadi majki koje su primale velike doze diazepama (veće od 30 mg) neposredno pred porođaj.

Dojenje

Diazepam je detektovan u majčinom mleku. Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol (videti odeljke 2 i 4.4), koji je takođe detektovan u majčinom mleku. Primenu diazepama tokom perioda dojenja treba razmotriti za svaki slučaj individualno.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno preživljavanje kod mladunčadi pacova pri primeni visokih doza. Nema podataka koji se odnose na ljude.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, niti rukovanje mašinama.

Pacijentu treba skrenuti pažnju da se tokom terapije diazepamom mogu javiti oslabljena mišićna funkcija, tremor, somnolencija, amnezija, smanjena koncentracija i umor (videti odeljak 4.8).

Dejstvo se može uočiti odmah nakon započinjanja terapije i može trajati nekoliko dana nakon prestanka terapije zbog dugog poluvremena eliminacije diazepama.

Pospanost, otupelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i duple slike javljaju se uglavnom na početku terapije i obično nestaju nakon ponavljane primene leka. Kod starijih pacijenata može se javiti stanje konfuzije pri primeni većih doza. Povećan je i rizik od padova i preloma kod starijih pacijenata koji uzimaju benzodiazepine.

Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno kod dece.

Amnezija

Pri primeni terapijskih doza leka može se javiti anterogradna amnezija, rizik je povećan pri primeni većih doza. Efekat amnezije može biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (videti odeljak 4.4).

Zavisnost

Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave rebound fenomena ili fenomena obustave (videti odeljak 4.4). Prijavljena je i zloupotreba benzodiazepina.

Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sledeći način: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

a poznata reakcija na benzodiazepine i slične lekove. Ove reakcije mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod dece i starijih osoba. U slučaju pojave simptoma prekinuti primenu diazepama (videti odeljak 4.4).

b već postojeća depresija može se ispoljiti pri primeni benzodiazepina.

c može se javiti i pri primeni terapijskih doza; rizik je veći sa primenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim ponašanjem (videti odeljak 4.4).

d verovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine lečenja, doze leka i stepena zavisnosti. U težim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, gubitak apetita, agitacija, palpitacije, tahikardija, napadi panike, vertigo, kratkotrajan gubitak pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije. Konvulzije se mogu češće javiti kod pacijenata sa postojećim konvulzivnim poremećajima ili kod onih koji uzimaju lekove koji snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost, dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih funkcija.

Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije, kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahteva adekvatne protivmere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mere). Respiratorni depresorni efekti

benzodiazepina su teži kod osoba sa teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških oblika predoziranosti može doći i do rabdomiolize i hipotermije.

Trovanje propilenglikolom prijavljeno je retko nakon primene većih doza od preporučenih (videti odeljak 4.4).

Lečenje

Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.

Potrebno je praćenje stanja svesti, respiracije, pulsne oksimetrije i krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima. Kod osoba sa smanjenim nivoom svesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.

Korigovati hipotenziju postavljanjem pacijenta u odgovarajući položaj i podešavanjem visine kreveta, i obezbeđivanjem adekvatne nadoknade tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski vaskularni otpor, od koristi mogu biti lekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30 mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog leka treba titrirati u skladu sa krvnim pritiskom.

Ukoliko je i pored svih preduzetih mera i dalje prisutna teška hipotenzija, razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.

U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane suportivne mere. Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj meri.

Flumazenil, antagonist benzodiazepina, se rutinski ne koristi kao dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa veštačkoj ventilaciji kod dece kod koje ranije nisu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, da bi se izbegla veštačka ventilacija. Nije neophodno ili primereno da se u slučajevima trovanja u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvreme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna primena infuzije. Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više lekova, naročito nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim antidepresivima ili nekim drugim lekom koji izaziva epileptične napade. Razlog je u tome što benzodiazepini mogu da suzbiju napade indukovane drugim lekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik epileptičkog statusa koji je veoma teško kontrolisati.

Ne preporučuje se primena flumazenila kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju benzodiazepine tokom dužeg vremenskog perioda. Iako flumazenil ispoljava neznatno intrinzično antikonvulzivno dejstvo, nagla supresija protektivnog efekta agonista benzodiazepina može pospešiti pojavu konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.

Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su široki QRS kompleks ili proširene zenice. Kontraindikovana je primena i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.

Treba ga sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade, povredu glave ili su na hroničnoj terapiji benzodiazepinima.

Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je korišćenju generalno bilo neznatnih problema, iako su kod dece bile moguće promene u ponašanju.

U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.

Efekti predoziranja su teži ukoliko su korišćeni lekovi sa centralnim dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju nepreduzimanja suportivnih mera, može doći do smrtnog ishoda.

Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina

ATC šifra: N05BA01

Diazepam je lek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno, sedativno i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i amneziju.

Koristi se u lečenju anksioznosti i napetosti, kao sedativ i u premedikaciji, u kontroli mišićnog spazma i tetanusa, kao i u simptomatskom lečenju akutne alkoholne apstinencije. Primenjuje se kod pacijenata koji treba da budu podvrgnuti ortopedskim procedurama, endoskopiji i kardioverziji.

Diazepam se metaboliše u dva aktivna metabolita od kojih jedan, demetildiazepam ima produženo poluvreme eliminacije. Diazepam je dugodelujući benzodiazepin i zbog toga ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije.

Diazepam se metaboliše u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Oštećenje funkcije jetre ili bubrega može prolongirati dejstvo diazepama. Preporučuje se da stariji i iscrpljeni pacijenti inicijalno primaju polovinu preporučene doze diazepama.

Tokom produžene primene, npr. u terapiji tetanusa, doze treba generalno smanjiti nakon 6-7 dana, kako bi se smanjila moguća akumulacija i produženo depresorno dejstvo na CNS.

Nema drugih informacija od onih koje su već navedene u ovom Sažetku karakteristika leka.

Etanol, bezvodni;

Propilenglikol;

Benzilalkohol;

Natrijum-benzoat (E211); Benzoeva kiselina (E210); Voda za injekcije.

Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne mešati sa drugim lekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Bensedin ne razblaživati u špricu. Za sporu intravensku infuziju: lek rastvoriti u najmanje 250 mL rastvora za infuziju, 0,9% rastvor natrijum-hlorida (0,9% NaCl), neposredno pre primene. Ovakav rastvor dobro promućkati pre upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primene diazepama intravenskom infuzijom.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 30 C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja leka pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke odpornosti tip I) zapremine 2 mL sa belim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 mL rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži aktivnu supstancu diazepam. Diazepam pripada grupi lekova koji se zovu benzodiazepini. Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ima umirujući efekat i može olakšati uspavljivanje.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se primenjuje putem injekcije u venu (intravenski), u vidu infuzije ili kao injekcija u mišić (intramuskularno). Ovaj lek se primenjuje kod odraslih i dece za postizanje sedacije tokom ispitivanja i lečenja.

Takođe se koristi kao premedikacija za smirenje pacijenata pre intervencija i za sedaciju pacijenata u jedinicama intenzivne nege.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za prekidanje konvulzija u lečenju epileptičnih napada i za kontrolu spazama mišića prisutnih kod tetanusa. Takođe se koristi za kontrolu simptoma obustave alkohola.

• ste alergični (preosetljivi) na diazepam, druge benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• imate fobiju (strah od pojedinih objekata ili situacija), opsesije, poremećaj ličnosti ili druge mentalne bolesti,
• imate probleme sa disanjem, osećaj nedostatka daha ili slabost mišića u grudima koji su odgovorni za disanje (uključujući bolest koja se naziva miastenia gravis),
• imate stanje pod nazivom apnea u snu (kratkotrajni zastoj disanja tokom sna),
• imate nasledni poremećaj koji se karakteriše stvaranjem plikova po koži, jakim bolovima u stomaku (porfirija),
• imate teško oštećenje funkcije jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što primite lek Bensedin.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ukoliko:

• bolujete od depresije (sa ili bez anksioznosti),
• ste stariji od 60 godina,
• imate problema sa bubrezima, jetrom, srcem ili plućima,
• imate poteškoće sa disanjem,
• imate epilepsiju ili ste ranije imali konvulzivne napade,
• ste ranije zloupotrebljavali ili bili zavisni od alkohola ili od nekih lekova,
• ste nedavno imali smrtni slučaj u porodici,
• se kod Vas javljaju ideje o samoubistvu,
• imate arteriosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje, između ostalog, dovodi do slabije prokrvljenosti mozga).

Prilikom intravenske primene diazepama, može doći do usporenog disanja i usporenog srčanog rada. U retkim slučajevima ovo je rezultiralo zastojem disanja ili srčanog rada. Kako bi se izbegla ova neželjena dejstva, lek će Vam biti primenjen kao spora injekcija ili infuzija u najmanjoj dozi neophodnoj za postizanje odgovarajućeg dejstva.

Drugi lekovi i lek Bensedin

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju može uticati na dejstvo nekih lekova kao što i drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju.

Istovremena primena leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju i opioida (lekovi za ublažavanje jakih bolova, lekovi koji se primenjuju kao supstituciona terapija i određeni lekovi protiv kašlja) povećava rizik od pospanosti, poteškoća sa disanjem (respiratorna depresija), kome i može biti opasna po život. Zbog ovoga istovremenu primenu treba razmotriti samo kada druge terapijske opcije nisu moguće.

Ipak, ukoliko Vaš lekar propiše lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju zajedno sa opioidima, doza i dužina primene istovremene terapije će biti ograničeni od strane Vašeg lekara.

Obavestite svog lekara o svim lekovima opioidima koje koristite i striktno se pridržavajte doza koje Vam je preporučio lekar. Može biti od koristi da obavestite prijatelje ili rodbinu o gore navedenim znakovima i simptomima. Javite se Vašem lekaru ukoliko se jave navedeni simptomi.

Amnezija (potpuni ili delimični gubitak pamćenja) – može se javiti amnezija prilikom primene ovog leka. Veća je verovatnost da se javi prilikom upotrebe velikih doza sledećih lekova, uključujući i lekove koji se izdaju bez recepta:

• antidepresiva (npr. fluvoksamin, fluoksetin),
• antipsihotika poput klozapina (lekovi koji se koriste za lečenje mentalnih poremećaja),
• antihistaminika (lekovi koji se koriste za lečenje alergija),
• opštih anestetika,
• sedativa (lekovi za smirenje),
• eritromicina (lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija),
• mišićnih relaksanasa (npr. suksametonijum, tubokurarin),
• nekih lekova koji se koriste za ublažavanje jakih bolova (opioidni analgetici, npr. morfin) - ukoliko se uzimaju istovremeno sa diazepamom mogu dovesti do euforije, što može izazvati želju za nastavkom uzimanja ovih lekova (stvaranje zavisnosti) ili Vas učiniti veoma pospanim,
• barbiturata poput fenobarbitala (lekova koji se koriste za lečenje epilepsije i mentalnih poremećaja),
• lekova za snižavanje povišenog krvnog pritiska, diuretika (lekovi za pojačano izbacivanje tečnosti), nitrata (lekovi za bolesti srca), pošto može doći do prekomernog sniženja krvnog pritiska,
• antacida (lekovi za ublažavanje kiseline u želucu), jer mogu usporiti resorpciju diazepama.

Primena sledećih lekova sa diazepamom može uticati na Vaše psihičko stanje, učiniti Vas jako pospanim, usporiti disanje i sniziti krvni pritisak:

• disulfiram (lek za lečenje zavisnosti od alkohola). Uzimanje ovog leka sa diazepamom Vas može učiniti veoma pospanim i usporiti izlučivanje diazepama;
• lekove za lečenje epilepsije npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ili natrijum-valproat (diazepam može uticati na koncentraciju ovih lekova u krvi). Diazepam dodatno može da utiče na dejstvo fenitoina;
• teofilin (lek za lečenje astme i drugih problema sa disanjem), jer može da oslabi dejstvo diazepama;
• cimetidin, omeprazol ili esomeprazol (lekove za lečenje čira na želucu) mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma;
• rifampicin (antibiotik - za lečenje infekcija), jer može da ubrza izlučivanje diazepama iz organizma. Dejstvo diazepama može biti oslabljeno;
• amprenavir, atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir ili sakvinavir (lekovi za lečenje virusnih infekcija); flukonazol, itrakonazol, ketokonazol ili vorikonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija) jer mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma i povećaju rizik od neželjenih reakcija. Možete osećati pospanost duže vreme ili imati probleme sa disanjem;
• izoniazid (lek za lečenje tuberkuloze) - može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma;
• oralni kontraceptivi, (pilule za sprečavanje začeća) jer mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma i pojačaju njegovo dejstvo. Može doći do pojave probojnog krvarenja pri istovremenoj primeni, ali zaštita od trudnoće ostaje efikasna;
• cisaprid (lek koji se koristi za lečenje želudačnih tegoba), jer može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma;
• kortikosteroidi (lekovi za lečenje različitih zapaljenjskih procesa), mogu oslabiti dejstvo diazepama;
• levodopa (lek za lečenje Parkinsonove bolesti). Diazepam može oslabiti dejstvo levodope;
• valproinska kiselina (lek za lečenje epilepsije i mentalnih oboljenja) može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma i pojača njegovo dejstvo;
• ketamin (anestetik), diazepam može da pojača dejstvo ketamina;
• lofeksidin (lek koji pomaže u ublažavanju simptoma kada prekinete sa primenom opioida);
• nabilon (lek za lečenje mučnine i povraćanja);
• alfa-blokatore ili moksonidin (lekovi za snižavanje visokog krvnog pritiska).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što primite lek Bensedin.

Primena leka Bensedin sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte konzumirati alkohol dok primate lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. Alkohol može pojačati sedativno dejstvo leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju i učiniti da se osećate veoma pospano.

Sok od grejpfruta može povećati količinu diazepama u Vašoj krvi. Ukoliko ste starijeg životnog doba, imate cirozu jetre ili bilo koje stanje navedeno u odeljku 2, dejstvo leka Bensedin može biti pojačano, pa je potrebno da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Napici koji sadrže kofein mogu smanjiti dejstvo diazepama.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ne treba primenjivati ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili dojite. Ukoliko Vaš lekar odluči da primeni ovaj lek tokom odmakle trudnoće, porođaja ili carskog reza, kod Vaše bebe se mogu javiti nepravilan srčani rad, niska telesna temperatura, mlitavost i poteškoće sa disanjem ili hranjenjem.

Novorođenčad majki koje su primale ovaj lek duži vremenski period tokom odmakle trudnoće mogu razviti zavisnost i biti u riziku od simptoma obustave nakon rođenja.

Novorođenčad majki koje su primenjivale ovaj lek u prvom trimestru trudnoće mogu imati povećan rizik od deformiteta pri rođenju.

Ukoliko dojite, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. S obzirom na to da se diazepam izlučuje u majčino mleko, treba izbegavati primenu ovog leka u periodu dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilom, niti rad sa mašinama.

Lek Bensedin sadrži etanol, propilenglikol, benzilalkohol, natrijum-benzoat (E211) i benzoevu kiselinu (E210).

Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži etanol, bezvodni (240 mg/mL). Ovaj lek sadrži 30,5 vol. % etanola (alkohola), odnosno manje od 500 mg po dozi, što odgovara 12 mL piva, 6 mL vina po dozi. Mala količina alkohola prisutna u ovom leku neće imati izražene efekte.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol (400 mg/mL).

Ukoliko Vaše dete ima manje od 5 godina, posavetujete se sa lekarom ili farmaceutom pre primene ovog leka, naročito ukoliko dete već koristi druge lekove koji sadrže propilen glikol ili alkohol. Ukoliko ste trudni, dojite, imate oboljenje jetre ili bubrega, nemojte koristiti ovaj lek, osim prema preporuci lekara. Vaš lekar može sprovesti dodatne kontrole tokom primene ovog leka.

Propilen glikol prisutan u ovom leku može imati iste efekte kao i konzumiranje alkohola i povećati verovatnoću ispoljavanja neželjenih efekata. Ovaj lek se primenjuje isključivo prema preporuci lekara.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol (15 mg/mL).

Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih efekata, uključujući poteškoće sa disanjem - „sindrom dahtanja“ (engl. gasping syndrome) kod male dece. Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primenjivati kod novorođenčadi (do 4 nedelje starosti) i prevremeno rođenih beba.

Lek Bensedin ne treba koristiti duže od nedelju dana kod male dece (mlađe od 3 godine), osim prema preporuci lekara.

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni ili dojite. Kada se primenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene efekte (metaboličku acidozu).

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene efekte (metaboličku acidozu).

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve kiseline i 1,32 mg natrijum- benzoata po ampuli (2 mL).

Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedelje starosti).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar, medicinska sestra ili stomatolog će Vam primeniti lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. Takođe će odrediti odgovarajuću dozu ovog leka za Vas, kao i način i vreme primene. Doza se određuje u zavisnosti od stanja koje se leči, telesne mase i uzrasta.

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg telesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg telesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usled trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti posle 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg telesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol i etanol (videti odeljak 4.4). Evropska agencija za lekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilenglikolu u sledećim pedijatrijskim populacijama:

Primena leka Bensedin, rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilenglikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primeni leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju treba doneti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procene potencijalne koristi i rizika lečenja (videti odeljak 4.4).

Epileptički status, konvulzije nastale usled trovanja i febrilne konvulzije: Putem intravenske injekcije:

Deca uzrasta 1 mesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Deca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu telesne mase svaka 1-4 sata. Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg telesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Injekciju treba primeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 mL/min).

Novorođenčad

Primena leka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lek Bensedin, sadrži benzilalkohol koji se ne sme primeniti prevremeno rođenim bebama i novorođenčadi (videti odeljak 4.4).

Ako ste primili više leka Bensedin nego što je trebalo

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ako imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Bensedin

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena.

Ako naglo prestanete da primate lek Bensedin

O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu zahtevati hitnu medicinsku pomoć.

Odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri ako se kod Vas javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• respiratorna depresija (usporeno i/ili plitko disanje).

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zastoj disanja,
• gubitak svesti,
• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača).

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu (ozbiljna alergijska reakcija) koja se manifestuje zviždanjem u grudima, oticanjem usana, jezika i grla ili tela, osipom, gubtikom svesti ili poteškoćama sa gutanjem.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pospanost.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• umor,
• simptomi obustave leka (za detaljan opis simptoma pogledajte tačku 3. Ako naglo prestanete da uzimate lek Bensedin),
• konfuzija,
• ataksija (nemogućnost izvođenja preciznih i koordinisanih pokreta) i smanjena motorna sposobnost, tremor,
• uznemirenost,
• panika,
• subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije),
• preznojavanje,
• nevoljno podrhtavanje pojedinih delova tela (tremor),
• epileptični napadi

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• mišićna slabost,
• gubitak pamćenja,
• problemi sa koncentracijom,
• poremećaj ravnoteže,
• vrtoglavica,
• glavobolja,
• nerazgovetan govor,
• stomačni problemi kao što su mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva (konstipacija), proliv,
• pojačano lučenje pljuvačke,
• alergijske reakcije na koži – svrab, crvenilo kože, otok, osip.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• psihičke neželjene reakcije kao što su uzbuđenost, uznemirenost, nemir, razdražljivost, agresija, gubitak pamćenja, deluzija (pogrešna mišljenja i uverenja), bes, psihoze, noćne more ili halucinacije (kada vidite ili čujete stvari kojih nema), neprikladno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja. Ovi simptomi mogu biti ili postati jako ozbiljni. Ove reakcije se češće javljaju kod dece i starijih osoba.
• smanjena pažnja,
• depresija,
• emocionalna otupelost,
• nesanica (poremećaj spavanja),
• srčani problemi kao što su usporen rad srca (bradikardija), srčana slabost i srčani zastoj,
• nizak krvni pritisak, sinkopa (iznenadni i kratkotrajni gubitak svesti),
• pojačan sekret u plućima,
• suva usta,
• pojačan apetit,
• promene u vrednostima pojedinih enzima jetre (otkrivaju se laboratorijskim analizama),
• nemogućnost pražnjenja bešike (retencija), gubitak kontrole mokrenja (inkontinencija),
• uvećanje dojki kod muškaraca,
• impotencija, promene u seksualnom nagonu (povećan ili smanjen libido),
• poremećaji krvi (može se manifestovati kao bol u grlu, krvarenje iz nosa, infekcije).

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija (leukopenija),
• povećane vrednosti pojedinih enzima u krvi (transaminaze).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• zamućen vid, duple slike, nevoljni trzaji očiju (ove reakcije se povlače po prestanku primene leka).

Kod pacijenata koji dugotrajno uzimaju diazepam može se razviti tolerancija na lek (lek postaje manje efikasan) ili zavisnost na lek. Po prekidu dugotrajne primene diazepama može doći do pojave sledećih simptoma obustave: glavobolja, bol u mišićima, uznemirenost, nemir, konfuzija, razdražljivost, nesanica, halucinacije i konvulzije. Vaš lekar će Vam postepeno smanjivati dozu diazepama kako bi se izbegla pojava ovih simptoma.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Bensedin je diazepam.

2 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10 mg diazepama.

Pomoćne supstance: etanol, bezvodni; propilenglikol; benzilalkohol; natrijum-benzoat (E211); benzoeva kiselina (E210); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Bensedin i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar, bezbojan do zelenkasto-žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke odpornosti tip I) zapremine 2 mL sa belim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 mL rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00996-22-001 od 21.03.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Odrasli

Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens. Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status epilepticus), konvulzije nastale usled trovanja i febrilne konvulzije. Primenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primenjuje se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se smanjila anksioznost, obezbedila sedacija, blaga anestezija i anterogradna amnezija.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:

• za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usled trovanja i febrilnih konvulzija;
• za terapiju tetanusa;
• za preoperativnu pripremu i premedikaciju.

Primena leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj populaciji mora se procenjivati od slučaja do slučaja (videti odeljak „Doziranje i način primene”).

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol i etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primena benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. kontinuirana infuzija velikih doza za lečenje tetanusa ili epileptičnog statusa) i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja toksičnosti propilenglikola (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg telesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg telesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usled trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti posle 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg telesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primenjuje lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilenglikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilenglikol i etanol (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Evropska agencija za lekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilenglikolu u sledećim pedijatrijskim populacijama:

Primena leka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilenglikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primeni leka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba doneti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procene potencijalne koristi i rizika lečenja (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Epileptički status, konvulzije nastale usled trovanja i febrilne konvulzije: Putem intravenske injekcije:

Deca uzrasta 1 mesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu telesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Deca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu telesne mase svaka 1-4 sata. Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg telesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg telesne mase intravenski. Injekciju treba primeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 mL/min).

Novorođenčad:

Primena leka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji se ne sme primeniti prevremeno rođenim bebama i novorođenčadi (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene:

Intramuskularna i intravenska upotreba.

Diazepam može da se primeni kao spora intravenska injekcija (1 mL/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.

Resorpcija intramuskularno primenjenog diazepama može biti varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega intramuskularni (IM) način primene treba koristiti samo ako intravenska (IV) primena nije moguća.

Razblaživanje

Za sporu intravensku infuziju: lek rastvoriti u najmanje 250 mL rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno pre primene. Ovakav rastvor dobro promućkati pre upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primene diazepama intravenskom infuzijom (videti odeljak „Inkompatibilnost”).

Diazepam ne mešati sa drugim lekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja verovatnoće pojave neželjenih reakcija u toku intravenske primene, injekcije treba primeniti sporo (1 mL/min). Nakon primene leka savetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primene. Takođe je neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.

Prilikom intravenske primene leka postoji mogućnost pojave lokalne reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba primeniti u veliku venu antekubitalne jame.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr. mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilenglikolom i etanolom (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju je namenjen za kratkotrajnu primenu za rešavanje akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primena diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primenu leka treba zameniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.

Medicinski nadzor

Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom najmanje 1 sat posle primene leka i budu otpušteni samo u pratnji odrasle osobe uz upozorenje da ne smeju da upravljaju vozilima i rukuju mašinama tokom narednih 24 sata.

U zavisnosti od primenjene doze leka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilenglikola – videti preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (videti takođe odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Etanol, bezvodni;

Propilenglikol;

Benzilalkohol;

Natrijum-benzoat (E211); Benzoeva kiselina (E210); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne mešati sa drugim lekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Bensedin ne razblaživati u špricu. Za sporu intravensku infuziju: lek rastvoriti u najmanje 250 mL rastvora za infuziju, 0,9% rastvor natrijum-hlorida (0,9% NaCl), neposredno pre primene. Ovakav rastvor dobro promućkati pre upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primene diazepama intravenskom infuzijom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrebiti odmah.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30 C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja leka pogledati odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje leka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke odpornosti tip I) zapremine 2 mL sa belim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 mL rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.