Apaurin® 10mg tableta

Odrasli

1. Isključivo za kratkoročno ublažavanje simptoma (2-4 nedelje) kod anksioznosti koja je teškog oblika, onesposobljujepacijenta ili izaziva neprihvatljivetegobe, a javlja se ilisama iliudružena sa nesanicom ili kratkotrajnimpsihosomatskim, organskimilipsihičkimoboljenjem.

2. Cerebralna paraliza. 3. Mišićnispazam.

4. Kaododatna terapija upojedinimvrstama epilepsije(npr. mioklonus). 5. Simptomatskolečenjeakutnealkoholneapstinencije.

6. Premedikacija nervoznihpacijenata prestomatološkihintervencija. 7. Premedikacija prehirurškihintervencija.

Deca

1. Kontrola napetostiirazdražljivostiu cerebralnojspastičnostiu određenimslučajevima. 2. Kao dodatna terapija u kontroli mišićnih spazama kod tetanusa.

3. Oralna premedikacija (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Za postizanjeanksiolitičkogefekta treba datinajnižu efektivnu dozu; lečenjenetreba da traje duže od4 nedeljei lektreba postepenopovlačitiiz terapije. Kod pacijenata kodkojihjedužetrajala terapija

benzodiazepinima možebitipotreban idužiperiodza povlačenje leka iz terapije. Nepreporučujese dugotrajna hronična upotreba leka.

Odrasli

Anksiozna stanja, opsesivno-kompulsivne neuroze idrugi psihijatrijskiporemećaji: 5-30 mg dnevnou podeljenimdozama.

Insomnija udružena saanksioznošću: 5-15 mgprespavanja. Cerebralna paraliza: 5-60 mg dnevno u podeljenim dozama.

Spasticitet gornjeg motornog neurona: 5-60 mgdnevno u podeljenim dozama.

Mišićni spazam različite etiologije, fibrozitis, cervikalni spondilitis: 5-15mgdnevno u podeljenim dozama. Dodatna terapija pojedinih tipova epilepsije: 2-60 mg dnevno u podeljenim dozama.

Alkoholna apstinencija: 5-20 mg, ponoviti ukoliko je neophodno za 2 do 4 sata.

Oralna premedikacija kod stomatoloških intervencija: 5 mg noć uoči intervencije, 5 mgujutru i 5 mg dva sata pre intervencije.

Oralna premedikacija pre operacije: 5-20mg.

Deca

Za postizanje odgovarajućih doza manjih od 5 mg koje se koriste za primenu leka u pedijatrijskoj populaciji, preporučuje se primena drugih oblika diazepama.

Spasticitet kod dece sa minimalnim oštećenjem mozga: 5-40 mgdnevno u podeljenim dozama. Oralna premedikacija pre operacije (videti odeljak 4.4): 2-10 mg.

Stariji i iznemogli pacijenti

Doze je potrebno prepoloviti u odnosu na one preporučene u tekstu iznad.

Oštećena funkcija bubrega i jetre (videti odeljak 4.4)

Upotreba diazepama kod pacijenata sa oštećenjem funkcijejetre može dovesti do kome, pa je zato potrebno smanjiti dozu ili razmotriti primenu drugog leka. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega takođetreba smanjiti dozu.

Način primene Oralna upotreba.

- Poznata preosetljivost na benzodiazepine ili na bilokoju pomoćnu supstancu u leku (videti odeljak 6.1).

- Fobična ili opsesivna stanja; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu sejavitiparadoksalnereakcije). - Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili hronična teška respiratorna

insuficijencija (insuficijencija ventilacijese možepogoršati). - Miastenia gravis (stanjese možepogoršati).

- Apnea u snu (stanjese možepogoršati).

- Težakoblikinsuficijencije jetre(poluvreme eliminacije možebitiproduženo). - Akutna porfirija.

- Diazepamnetreba koristitikao monoterapiju kodpacijenata sa depresijomilionihkojisu anksiozniili depresivni, jer kod njih možeuzrokovatipojavu suicida.

Rizik od istovremene upotrebe opioida

Istovremena upotreba diazepama i opioida može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovog rizika, istovremeno propisivanje sedativa, kao što su benzodiazepini ili slični lekovi, uključujući i diazepam, sa opioidima bi trebalo da bude rezervisano za pacijente koji nemaju alternativne mogućnosti lečenja. Ukoliko je doneta odluka da se diazepam propiše istovremeno sa opioidima, treba ga dati u

najmanjoj mogućoj dozi, a trajanje lečenja treba da bude što kraće (videti takođe i opšte preporuke u odeljku 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog eventualne pojave respiratorne depresije i sedacije. U tom smislu, strogo je preporučeno da se pacijenti i njihovi negovatelji (gde je prikladno) obaveste o mogućim simptomima (videti odeljak 4.5).

Tolerancija

Nakon ponavljane primene leka tokom nekoliko nedelja može doći do gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promenama na mozgu (posebno arteriosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu biti veoma široke (videti odeljak 4.3); kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo prilagoditi.

Zavisnost

Rizik od pojave zavisnosti (fizičke i psihičke) raste sa porastom doze i trajanja lečenja, i veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i zloupotrebu lekova ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Iz tog razloga:

- neophodne su redovne kontrole ovih pacijenata,

- treba izbegavati rutinsko propisivanje ovih lekova, - terapiju treba postepeno ukidati.

Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.

Obustava terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće(videti odeljak 4.2).

U slučaju da se razvila fizička zavisnost, nagli prekid terapije može da dovede do pojave simptoma obustave kao što su: glavobolja, bol u mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i razdražljivost, poremećaj spavanja, dijareja i promene raspoloženja. U teškim slučajevima moguća je pojava sledećih simptoma: derealizacija, depersonalizacija, konfuzno stanje, utrnulost i bridenje ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt, psihotične reakcije uključujući halucinacije ili epileptičke napade. Simptomi obustave mogu biti izraženiji kod pacijenta koji su u prošlosti bili zavisni od alkohola ili narkotičkih lekova, ali se mogu javiti i nakon nagle obustave terapije kod pacijenata koji su dobijali uobičajene terapijske doze tokom kratkog vremenskog perioda.

Rebound nesanica i anksioznost

Po prestanku terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog za primenu benzodiazepina, i to u pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim reakcijama uključujući promene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje spavanja i uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje doze.

Usled naglog prekida terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa epilepsijom i drugih pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade može doći do pojave konvulzija ili epileptičnog statusa.

Konvulzije su uočene i nakon nagle obustave primene leka kod pojedinaca koji zloupotrebljavaju alkohol ili lekove.

Obustava terapije treba da bude postepena, da bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od indikacije (videti odeljak 4.2). Stanje pacijenta se mora proceniti nakon perioda ne dužeg od 4 nedelje, a potom u redovnim vremenskim intervalima, da bi se procenila potreba za daljim lečenjem, posebno ukoliko pacijent više nema simptome. U principu, lečenje ne bi smelo da traje duže od 8-12 nedelja, uključujući i period postepene obustave leka. Lečenje se ne sme produžavati bez prethodne reevaluacije stanja pacijenta.

Može biti od koristi obavestiti pacijenta na početku terapije da je lečenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze leka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na mogućnost pojave rebound fenomena i tako smanjiti strepnju od pojave ovih simptoma po prestanku uzimanja leka. Postoje indikacije kod kojih, u slučaju benzodiazepina kratkog dejstva, simptomi obustave mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada su doze velike.

Kada se koriste benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se ne prelazi na primenu benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu da se razviju simptomi obustave.

Amnezija

Anterogradna amnezija se može javiti i pri primeni terapijskih doza, iako se naročito uočava pri primeni visokih doza. Ovo stanje se najčešće javlja nekoliko sati nakon uzimanja leka i zbog toga, da bi se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primene leka (videti odeljak 4.8). Efekti amnezije mogu biti povezani sa neodgovarajućim ponašanjem.

Teški gubitak / žalost

Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano primenom benzodiazepina.

Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije

Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija, razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bes, košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja. Veća je verovatnoća da se ove reakcije jave kod dece i starijih osoba, a poseban oprez je neophodan prilikom propisivanja benzodiazepina pacijentima sa poremećajima ličnosti. Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, lečenje benzodiazepinima treba prekinuti.

Posebne grupe pacijenata Pacijenti sa depresijom

Diazepam se ne sme primenjivati kao jedini lek u terapiji depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata može da se izazove suicid.

Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i lekova

Diazepam treba koristiti sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i lekova (rizik od zloupotrebe/ zavisnosti).

Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama

Primena diazepama se ne preporučuje (usled nedovoljno dokaza o efikasnosti i bezbednosti).

Pacijenti koji pokazuju suicidalne tendencije

Osobe koje pokazuju suicidalne tendencije ne smeju imati pristup većim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.

Pacijenti sa psihotičnim poremećajem

Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa psihotičnim poremećajem.

Pedijatrijska populacija

Benzodiazepine ne davati deci bez prethodne pažljive procene; dužina lečenja se mora svesti na minimum. Bezbednost i efikasnost primene diazepama kod dece mlađe od 6 meseci nijedokazana.

Stariji i iscrpljeni pacijenti

Starijim i iscrpljenim pacijentima treba davati smanjene doze leka (videti odeljak 4.2).

Usled miorelaksantnog efekta postoji rizik od padova i posledičnih fraktura kuka kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini nisu indikovani kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti neophodno smanjiti dozu leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primenjivati opšte mere opreza. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega poluvreme eliminacije diazepama nije klinički značajno promenjeno, pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje kardiorespiratorne funkcije

Niže doze se preporučuju pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne depresije.

Pomoćne supstance

Apaurin, tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Nije preporučena istovremena upotreba Alkohol

Diazepamnetreba koristitiistovremenosa alkoholom(pojačansedativni efekat: negativanuticaj na sposobnost vožnje/upravljanja motornimvozilima).

Natrijum oksibat

Izbegavatiistovremenu upotrebu (pojačani efekat natrijumoksibata).

InhibitoriHIV-proteaze

Izbegavatiistovremenu primenu (povećanrizikodproduženesedacije)- videti niže zazidovudin.

Razmotritiistovremenu upotrebu

Farmakodinamske interakcije

Ukoliko se diazepam primenjuje istovremeno sa drugim lekovima sa centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva lekova; poseban oprez je neophodanako su u pitanju supstance koje mogu pojačatidejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi, antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za opštu anesteziju i narkotičkianalgetici. Istovremena primena sa ovim lekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primena sa narkotičkim analgeticima može pospešitipsihičku zavisnost zbog pojačavanja euforičnog efekta.

Antiepileptici

Rezultati farmakokinetskih studija mogućih interakcija diazepama i antiepileptika su oprečni. Prijavljene su i snižene i povišene, ali i nepromenjene vrednosti nivoa lekova u krvi.

Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. S posebnim oprezom treba podesiti doze u početnim fazama lečenja.

Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantiona ili barbiturata.

Potvrđeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mesta vezivanja za proteine plazme (povišene vrednosti nivoa u serumu: povećan rizik od pospanosti).

Narkotički analgetici

Pojačanje euforije može voditi povećanoj fiziološkoj zavisnosti.

Drugi lekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama

Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen, tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.

Opioidi:

Istovremena upotreba sedativnih lekova kao što su benzodiazepini ili njima slični lekovi kao što je lek Apaurin sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog efekta na CNS. Doza i trajanje istovremene upotrebe treba da budu ograničeni (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji utiču na enzime jetre (posebno citohrom P450)

- Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol, esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.

Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj meri flukonazol i vorikonazol su snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati nivoe benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti pojačan i produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebna redukcija doze benzodiazepina.

Rifampicin

Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su primenjivali 600 mg ili1,2 g rifampicina dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao četiri puta.Istovremena primena sa rifampicinom značajno snižava koncentraciju diazepama, što smanjuje njegov efekat. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu rifampicina idiazepama.

Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici

Pojačan hipotenzivni efekat nastajeprilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora, antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona, beta blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila, natrijum-nitroprusida i diuretika.

Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.

Dopaminergici

Moguć antagonizam dejstvu levodope.

Antacidi

Istovremena upotreba možeodložitiresorpciju diazepama.

Antivirusni lekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc, indinavir, nelfinavir, sakvinavir)

Antivirusni lekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu.

Zidovudin

Diazepampovećava klirens zidovudina.

Oralni kontraceptivi

Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačano dejstvo diazepama.

Poznato je da istovremena primena diazepama i kombinovanih oralnih kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove reakcije nije poznat. Nisu prijavljeni slučajevi neuspele kontracepcije.

Teofilin

Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za adenozinske receptore u mozgu. Na tajnačin onemogućava se farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i psihomotornog dejstva diazepama.

Kofein

Istovremena upotreba možedovestidosmanjenogsedativnogianksiolitičkog dejstva diazepama.

Sok od grejpfruta

Inhibicija CYP3A4 možepovećatikoncentracije diazepama u plazmi(sa mogućimpojačanjemsedacijei amnezijom). Vrednost Cmax je povećana 1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je pojačanje dejstva diazepama. Ova interakcija jeod malogznačaja kodzdravihosoba, alinije jasnoda li drugifaktorikaoštosu starije životno doba iliciroza jetrepovećavaju rizik odpojave neželjenih dejstava prilikomistovremeneupotrebe.

Klozapin

Mehanizam: Farmakodinamički sinergizam.

Efekat: Teška hipotenzija, respiratorna depresija, nesvestica i potencijalno fatalni respiratorni i/ili srčani zastoj. Zbog toga se istovremena primena ne preporučuje i treba je izbegavati.

Farmakokinetičke interakcije

Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita: N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline. Inhibitori enzima CYP3A4 i/ili CYP2C19 dovode dopovećanja koncentracije diazepama, dok lekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin, kantarion ipojedini antiepileptici mogu značajno sniziti koncentracije diazepama u plazmi.

Karbamazepin

Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa iz plazme i skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno dejstvo diazepama.

Fenitoin

Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Smanjeno dejstvo diazepama.

Diazepam deluje na metabolizam fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod dejstvom diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati nepromenjen. Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu. Neophodno je pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili obustavi diazepama.

Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)

Usled inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je koncentracija benzodiazepina u plazmi.

Flukonazol: flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana, primenjen istovremeno sa pojedinačnom dozomdiazepama od 5 mg, povećava PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvreme eliminacije sa 31 na 73 sata.

Vorikonazol: studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da primena 400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno drugog dana sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg povećava PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvreme eliminacije sa 31 na 61 sat.

Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina. Izbegavati istovremenu primenu ili snizitidozu diazepama.

Fluvoksamin

Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primena fluvoksamina produžava poluvreme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi (PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti, smanjenja psihomotornih performansi i slabljenjepamćenja. Stoga se preporučuje primena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim metaboličkimputevima.

Kortikosteroidi

Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.

Cimetidin

Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjuje klirens i produžava poluvreme eliminacije. U studiji u kojoj je primenjivano 300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedelje, kombinovane vrednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog metabolita demetildiazepama u plazmi su povećane za 57%, ali nije bilo uticaja na vreme reakcije i druge motorne i intelektualne testove. Moguće je pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Omeprazol

Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol produžava poluvreme eliminacije i povećava vrednosti PIK diazepama za 30 do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 brzih metabolizera, ali ne i kod sporih metabolizera, sa nižim klirensom diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Esomeprazol

Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena primena esomeprazola produžava poluvreme eliminacije i povećava vrednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Izoniazid

Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama. Istovremena primena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela je do produženja poluvremena eliminacije i povećanja PIK diazepama za 35%.Pojačan je efekat diazepama.

Itrakonazol

Povišena je koncentracija diazepama u plazmi usled inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca primena 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je PIK pojedinačne oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova interakcija nije bila od kliničkog značaja, što je potvrđenopsihomotornim testovima. Moguće je pojačano dejstvo diazepama.

Fluoksetin

Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan nadzor pri istovremenoj primeni.

Disulfiram

Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.

Cisaprid

Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta oralno primenjenog diazepama.

Levodopa

U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primena sa diazepamom smanjila dejstvo levodope.

Ketamin

Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano dejstvo. Pojačana sedacija.

Trudnoća

Nijepotvrđena bezbednost primene diazepama u periodu trudnoće. Netreba ga koristitiu prvomitrećem trimestru trudnoće. Postoji maliporastrizika odkongenitalnih malformacija, posebnorascepa usne, prilikom upotrebebenzodiazepina u prvomtrimestru trudnoće, aliuzročna povezanost nijeutvrđena.

Ukolikoje lekpropisanženiu reproduktivnomperiodu, treba jeupozoriti da sejavisvome lekaru radi ukidanja terapijeukolikoplanira trudnoću ilisumnja da jetrudna.

Ukolikose, iz opravdanih medicinskihrazloga, lekkoristiu kasnojtrudnoćiilitokomporođaja u visokim dozama, kod neonatusa se, kaoposledica farmakološke aktivnost leka, mogu očekivatihipotermija, hipotonija (»sindrom mlitavog deteta, engl. Floppy Infant Syndrome«), nepravilnosti srčanog ritma, oslabljena ishrana iumerena respiratorna depresija.

Poredtoga, deca majkikojesu hroničnokoristilebenzodiazepineu toku kasnijetrudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu bitiu riziku odrazvoja apstinencijalnogsindroma u postnatalnomperiodu.

Laktacija

Benzodiazepnisu nađeniu majčinommleku. Rezultati ukazuju da odnos koncentracija u mleku i plazmi iznosi između 0,2 i 2,7. Iz tog razloga postoji rizik od akumulacije leka kod odojčadi. Benzodiazepine ne treba davati ženama koje doje.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno preživljavanje kod mladunčadi pacova pri primeni visokih doza. Nema podataka koji se odnose na ljude.

Sedacija, amnezija ioštećenjefunkcije mišića mogu imatinegativni efekat na sposobnost upravljanja motornimvozilomirukovanja mašinama. Uslučaju nedovoljnogsna, još je veća verovatnoća smanjenja opreza (videti odeljak4.5. Interakcijesa drugimlekovima i druge vrsteinterakcija).

Oštećena funkcija isedacija se mogu javitinarednogjutra inekoliko dana kasnijeposleprimene leka. Pacijentetreba upozoritida uticajna centralni nervnisistemmožetrajatiinarednogdana oddana primene leka, inakonprimenesamojedne dozeleka.

Pospanost, otupelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i duple slike javljaju se uglavnom na početku lečenja i obično nestaju nakon ponavljane primene leka. Kod starijih pacijenata može se javiti konfuzno stanje pri primeni viših doza. Povećan je i rizik od pada ipreloma kod starijih pacijenata koji koriste benzodiazepine.

Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno kod dece.

Amnezija

Pri primeni terapijskih doza leka može se javiti anterogradna amnezija, rizik je povećan pri primeni većih doza. Efekat amnezije može biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (videti odeljak 4.4).

Zavisnost

Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave rebound fenomena ili fenomena obustave (videti odeljak 4.4). Prijavljena je i zloupotreba benzodiazepina.

Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sledeći način: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Sistemorgana Poremećajikrvi ilimfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

Učestalost Retko Veoma retko

Veoma retko

Često

Neželjena dejstva Krvne diskrazije

Leukopenija, trombocitopenija, agranulocitoza

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu

Konfuzija

Retko Psihijatrijske iparadoksalne reakcije kao štosuuzbuđenost, nemir, agitacija, razdražljivost, agresivnost, deluzije, bes, halucinacije, psihoze, gubitak pamćenja, košmari, neprikladno ponašanje idrugi poremećaji ponašanjaa

Emocionalna otupelost, smanjena pažnjai depresijab

Poremećaji nervnog sistema

Poremećajioka

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni,

torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremećaji reproduktivnog sistema idojki

Veoma često Često

Povremeno

Retko Nepoznato

Retko Retko Povremeno Retko

Nepoznato

Povremeno

Retko Retko

Povremeno

Povremeno

Retko

Retko

Pospanost

Ataksija, smanjena motorna sposobnost, tremor

Anterogradnaamnezija c

Otežana koncentracija, poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, glavobolja, nerazgovetangovor

Gubitak svesti, nesanica, dizartrija

Prolazni poremećaji vida: zamućen vid, duple slike, nistagmus

Bradikardija, srčana slabost uključujući zastoj srca Hipotenzija, sinkopa

Respiratorna depresija Respiratornizastoj, pojačana bronhijalna sekrecija

Apnea, pogoršanje opstruktivne bolesti puća

Gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje, konstipacija, dijareja), pojačano lučenje pljuvačke

Suvoća usta, pojačan apetit

Žutica, izmenjene vrednosti parametara jetre (povišene vrednostiALT, AST, alkalne fosfataze)

Alergijske reakcije nakoži(svrab, eritem, osip)

Miastenija

Retencija urina, inkontinencija

Ginekomastija, impotencija, povećan ili smanjen libido

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Umor, simptomiobustave (anksioznost, panika, palpitacije, preznojavanje, tremor, gastrointestinalne tegobe, uznemirenost, agresija, poremećaj senzorne percepcije, grčevi mišića, opšta slabost, gubitakapetita, paranoidna psihoza, delirijum, epileptički napadi, glavobolja, bolu mišićima, depresija, nesanica, nemir, konfuzija ipojavarebound fenomena). d

Nepoznato Anafilaksa

Ispitivanja Veoma retko Povišena vrednosttransaminaza

a Poznata reakcija na benzodiazepine i slične lekove. Ove reakcije mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod dece i starijih osoba. U slučaju pojave simptoma prekinuti primenu diazepama (videti odeljak 4.4).

b Već postojeća depresija može se ispoljiti pri primeni benzodiazepina.

c Može se javiti i pri primeni terapijskih doza; rizik je veći sa primenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim ponašanjem (videti odeljak 4.4).

d

Verovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine lečenja, doze leka i stepena zavisnosti. U težim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus, utrnulost i bridenje ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, gubitak apetita, agitacija, palpitacije, tahikardija, napadi panike, vertigo, kratkotrajan gubitak pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije. Konvulzije se mogu češće javiti kod pacijenata sa postojećim konvulzivnim poremećajima, ili kod onih koji uzimaju lekove koji snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomipredoziranostibenzodiazepinima su uglavnompojačaniterapijski efekti(ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost, duboksan, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) iliparadoksalna ekscitacija. Uvećinislučajeva jepotrebnosamopraćenjevitalnihfunkcija.

Izrazita predoziranost možedovestidokome, arefleksije, kardio-respiratorne depresijeiapneje, zahtevajući adekvatneprotivmere(ventilacija, kardiovaskularnesuportivne mere).

Respiratornidepresivni efektibenzodiazepina sutežikodosoba sa teškimhroničnimopstruktivnim bolestima disajnihputeva. Kodteškihoblika predoziranostitakođe može doćidorabdomiolizei hipotermije.

Lečenje

Održavatiprohodnost disajnihputeva iadekvatnu ventilaciju.

Razmotritiprimenu aktivnoguglja (50 gkod odraslih, 1 g/kgkoddece) kododraslihkojisu uzeli višeod 100 mg ili dece koja su uzela višeod1 mg/kg, u roku odjednogsata, poduslovomda nisu previšepospani.

Potrebno jepraćenjestanja svesti, respiracije, pulsneoksimetrijei krvnogpritiska.

Kodosoba sa sniženimnivoomsvesti(GKS<8; AVPU skala P iliU) ilismanjenimnivoomsaturacije kiseonikomna pulsnojoksimetriji, treba razmotritigasnu analizu arterijske krvi.

Za lečenje hipotenzijeu ležećempoložaju podićinoge u krevetu iobezbeditiadekvatnu naknadu tečnosti. Ukolikosesmatra da jeuzrok hipotenzijesnižensistemski vaskularniotpor, odkoristi mogu bitilekovisa alfa-adrenergičkomaktivnošću kaošto jenoradrenalinili dopaminu visokojdozi(10-

30 mikrograma/kg/min). Dozu inotropnogleka treba titriratiu skladu sa krvnimpritiskom.

Ukolikoje iporedsvihpreduzetih mera idaljeprisutna hipotenzija, razmotriti monitoringcentralnog nervnogpritiska.

Uzavisnostiodkliničkogstanja pacijenta mogu bitiindikovanesuportivne mere.

Benzodiazepinisene eliminišu u značajnoj meri dijalizom.

Flumazenil, benzodiazepinskiantagonista, serutinskine koristikaodijagnostičkitest kodosoba sa sniženim nivoomsvesti. Ponekadse možekoristitikaoalternativa veštačkojventilacijikoddece kod kojihranije nisu bilikorišćenibenzodiazepini ilikodpacijenata sa hroničnomopstruktivnombolešću da bise izbegla veštačka ventilacija. Nijeneophodnoiliprimereno da seu slučajevima trovanja u potpunostiantagonizuje dejstvobenzodiazepina. Flumazenilima kratkopoluvreme eliminacije(okosat vremena) iu ovojsituaciji možebitipotrebna primena infuzije. Flumazenilje kontraindikovankodpacijenata kojisu uzelivišelekova, naročito nakonistovremenogtrovanja benzodiazepinima itricikličnimantidepresivima ilinekimdrugim lekomkojiuzrokujenapade. Razlogjeu tome, štobenzodiazepini mogu da suzbiju napade indukovane drugimlekom, pa antagonističko dejstvoflumazenila može izazvatitežakoblikstatusa epileptikusa kojije veoma teško kontrolisati.

Kontraindikacijeza upotrebu flumazenila su simptomikarakterističniza primenu tricikličnihantidepresiva kaoštosu širokiQRS kompleks iliproširenezenice. Kontraindikovana jeprimena ikodpacijenata nakon srčanogzastoja.

Treba ga sa oprezomkoristitikodpacijenata kojiu anamneziimaju napade, povredu glave ili hronično koristebenzodiazepine.

Povremeno možebitipotrebna upotreba respiratora, pričijemje korišćenju generalnobilo maloproblema, mada su koddece mogućepromene u ponašanju.

U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.

Efekti predoziranja su ozbiljniji ukoliko se uzimaju sa centralno aktivnim lekovima, naročito alkoholom, i u slučaju nepreduzimanja suportivnih mera, ishod može biti fatalan.

Farmakoterapijskagrupa: Anksiolitici, derivati benzodiazepina

ATC šifra: N05BA01

Diazepam predstavlja lek iz grupe benzodiazepina sa antikonvulzivnim, sedativnim, miorelaksantnim i svojstvima koja dovode do amnezije.

Benzodiazepini, u koje spada diazepam, vezuju se za receptore u različitim područjima mozga i kičmene moždine. Ovo vezivanje pojačava inhibitorna dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA). Funkcije GABA

uključuju učešće CNS-a u započinjanju spavanja, kao i učešće u kontroli hipnoze, pamćenja, anksioznosti, epilepsije i ekcitabilnosti neurona.

Apsorpcija

Diazepamsebrzoipotpunoresorbujeiz gastrointestinalnogtrakta; maksimalnekoncentracijeleka u plazmi sepostižu 30-90 minuta posle oralneprimene, a stabilna koncentracija u plazmisepostiženakon5-6 dana i direktnojepovezana sa dozom.

Distribucija

Diazepamprolazi krvno-moždanu barijeru ivisokojesolubilanu lipidima, štodovodi dobrzogsmanjenja početnih efekata jer seredistribuira umasne naslageitkiva. Diazepamse veoma snažnovezujeza proteine plazme(98-99%). Diazepam i njegovi metaboliti se takođe izlučuju u mleko dojilja, a prolaze i kroz placentalnu barijeru, što može dovesti do akumulacije kod odojčadi ili fetusa.

Biotransformacija

Diazepamse ekstenzivno metabolišeu jetri, a pored desmetildiazepama, odaktivnih metabolita nastaju i oksazepamitemazepam. Diazepamima bifaznopoluvreme eliminacijesa početnomfazombrze distribucije koju pratiproduženoterminalnopoluvreme eliminacije od1-2 dana; njegovodejstvotrajejoš duže zahvaljujućidugompoluvremenu eliminacijenjegovog glavnogaktivnog metabolita desmetildiazepama (nordiazepama), od2-5 dana, što dovodi do veće relativne proporcije ovog metabolita u telu tokom dugotrajne primene. Poluvreme eliminacijediazepama produženo jekod novorođenčadi, kodstarijih osoba i kodpacijenata sa oboljenjemjetreilibubrega.

Eliminacija

Izlučujeseurinom, uglavnomu formi metabolita, biloslobodnihiliu konjugovanojformi.

Nije primenljivo.

laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; povidon;

talk (E553b);

magnezijum-stearat (E470b); Colour blue: patent blue V (E131);

brilliant black BN (E151).

Inkompatibilije nisu poznate.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.