Benmak® 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Prva linija u terapiji hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili u okviru 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u terapiji multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnim ćelijama i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje:

Monoterapija u terapiji hronične limfocitne leukemije:

U dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje do 6 puta.

Monoterapija u terapiji indolentnih ne-Hodgkin limfoma refraktornih na rituksimab:

U dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120-150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu 1,2–3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbedmost i efikasnost bendamustin-hidrohlorida kod dece još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za preporuke o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Način primene:

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 6.6).

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Terapija se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75 000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).

Terapiju treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na

< 75 000/ mikrolitar. Terapija se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar, a trombocita na > 100 000/ mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid terapije se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Uputstvo za rekonstituciju i razblaženje leka pre primene videti u odeljku 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Tokom dojenja;
• Teško oštećenje funkcije jetre (vrednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL);
• Žutica;
• Teška supresija koštane srži i jako izražene promene u laboratorijskim nalazima krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/ mikrolitar, i/ili trombocita na < 75 000/ mikrolitar);
• Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka;
• Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom;
• Vakcinacija protiv žute groznice.

Mijelosupresija

Kod pacijenata na terapiji bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se sledeće vrednosti parametara: broj leukocita > 4000/ mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/ mikrolitar.

Infekcije

Prilikom primene bendamustin-hidrohlorida zabeležene su ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonija) i oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana Pneumocystis jiroveci (PJP), infekcija varičela zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom, nakon upotrebe bendamustina, uglavnom u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom. Terapija bendamustinom može dovesti do produžene limfocitopenije (< 600/mikrolitar) i malih vrednosti CD4-pozitivnih T-ćelija (T-pomoćne ćelije, < 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T ćelija je mnogo izraženija ukoliko se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i malim vrednostima CD4-pozitivnih T-ćelija nakon terapije bendamustin-hidrohloridom su skloniji (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenih vrednosti CD4- pozitivnih T-ćelija (< 200/mikrolitar) potrebno je uzeti u obzir profilaksu pneumonije uzrokovane Pneumocystis jiroveci (PJP). Potrebno je pratiti sve pacijente u slučaju pojave respiratornih znakova i simptoma tokom terapije. Pacijentima treba savetovati da prijave nove znakove infekcije, uključujući groznicu-povišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Ukoliko se pojave znakovi (oportunističkih) infekcija, potrebno je razmotriti obustavu upotrebe bendamustin-hidrohlorida.

Treba razmotriti PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili biheivioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, treba preduzeti odgovarajuće dijagnostičke procene i obustaviti terapiju dok se PML ne isključi.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je do reaktivacije ovog virusa nakon primene bendamustin hidrohlorida. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili do smrtnog ishoda. Pacijenti treba da se testiraju na HBV infekciju pre početka terapije bendamustin hidrohloridom. Trebalo bi konsultovati eksperte za bolesti jetre i terapiju hepatitisa B, pre početka terapije kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnim oboljenjem) i tokom terapije kod pacijenata koji su pozitivni na HVB infekciju. Kod pacijenata nosilaca HBV-a kojima je potrebna terapija bendamustin hidrohloridom, treba pažljivo pratiti znakove i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Pri primeni bendamustin hidrohlorida prijavljeni su i slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekroze (TEN), reakcija na lek sa eozonofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.

Lekari koji propisuju lek moraju savetovati pacijente da obrate pažnju na znakove ili simptome ovih reakcija i da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko razviju neke od tih simptoma. Neki događaji su se pojavili nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu bendamustin-hidrohlorida. Terapiju treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

Srčani poremećaji

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi kod pacijenata sa srčanim poremećajima, mora se pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Prijavljeni su smrtni slučajevi kao posledica infarkta miokarda i srčane insuficijencije kod terapije bendamustin-hidrohloridom. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente koji trenutno imaju ili imaju u anamnezi srčana oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsku terapiju mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata je zabeležen sindrom lize tumora (TLS), koji je povezan sa primenom bendamustin-hidrohlorida. Obično nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustin-hidrohlorida i ukoliko se ne interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti.

Preventivne mere, kao što su odgovarajuća hidratacija, pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito koncentracije kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti i primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinol i rasburikaza), pre započinjanja terapije. Zabeleženo je i nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekroze pri istovremenoj primeni bendamustina i alopurinola.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin- hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju groznicu-povišenu telesnu temperaturu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide. Pacijenti koji su imali 3. ili veći stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Nemelanomski kancer kože

U kliničkim studijama, primećen je povećani rizik od nemelanomskih kancera kože (karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija) kod pacijenata koji su primali terapije koje sadrže bendamustin. Svim pacijentima se preporučuje periodični pregled kože, posebno onima sa faktorima rizika za kancer kože.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije ovim lekom. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon završetka terapije. Pre započinjanja terapije bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga, potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin-hidrohlorida kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin-hidrohlorid i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svaka terapija koja narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustin-hidrohlorida.

Kombinacija bendamustin-hidrohlorida sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

U metabolizmu bendamustina učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2). Zbog toga, postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2 kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sa drugim lekovima su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustin-hidrohlorida kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće bendamustin-hidrohlorid ne treba primenjivati, osim, ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba informisati o rizicima za fetus. Ako je terapija bendamustin- hidrohloridom apsolutno neophodna tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom terapije, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Plodnost

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije pre i tokom terapije bendamustin-hidrohloridom.

Muškarcima koji su na terapiji bendamustin-hidrohloridom savetuje se da ne začinju dete tokom i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka terapije, zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije bendamustin-hidrohloridom.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je bendamustin-hidrohlorid kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom terapije bendamustin- hidrohloridom.

Bendamustin-hidrohlorid ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije bendamustin-hidrohloridom prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne delatnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom primene bendamustin-hidrohlorida. Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata na terapiju bendamustin-hidrohloridom.

NOS = nije drugačije definisano

(* = u kombinaciji sa rituksimabom)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka, sindrom lize tumora i anafilaksa.

Rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloidne leukemije je povećan kod pacijenata koji koriste alkilirajuće agense (uključujući bendamustin). Može da dođe do nastanka sekundarnog maligniteta i nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nakon primene infuzije bendamustin-hidrohlorida u trajanju od 30 minuta, jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.

U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija bendamustin-hidrohlorida u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje ustanovljena MTD bila je 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.

Terapija

Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i primena transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu primeniti hematološki faktori rasta.

Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, azotni plikavci

ATC šifra: L01AA09

Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastični i citocidni efekat bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (kancerom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni kancer pluća, kancer jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, kancer dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni kancer pluća).

Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskh linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju terapiju. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa terapijom hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imaju značajno duže srednje preživljavanje bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p <0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja terapije). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p< 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Terapija BEN prekinuta je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkin limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkin limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim ne- Hodgkin limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je na terapiji BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primali medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon terapije rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa.

Trajanje terapije zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosilo je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo

77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkin limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodnu terapiju rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz srednje trajanje odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključivalo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa terapijom melfalanom i prednizonom (MP). Tolerancija u obe ispitivane grupe je bila u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom odgovarajućih medicinskih proizvoda sa znatno većim smanjenjem doze u grupi koja je primala BP. Primenjivala se doza bendamustin-hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje terapije zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti na terapiji BP imaju duže srednje preživljavanje bez progresije bolesti nego pacijenti na terapiji MP (15 [95% Cl 12-21] nasuprot 12 [95% Cl 10-14] meseci) (p=0,0566). Medijana vremena neuspeha terapije iznosilo je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Trajanje remisija je 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP).

Distribucija

Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije, doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika, iznosilo je 28,2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N- desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Prosečni ukupni klirens, nakon intravenske infuzije doze, od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta, kod 12 ispitanika, iznosio je 639,4 mL/minutu. Oko 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30-70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu <1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike, u Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. PIK i ukupni klirens bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni serumskom bilirubinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije zabeležena značajna razlika u Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjena dejstva koja nisu bila primećena u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bila primećena kod životinja pri stepenu izloženosti leka sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za kliničku primenu leka, su sledeća:

Histološka ispitivanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluzokože i krvarenje u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski nalazi pokazali su opsežne promene limfnog tkiva koje su ukazivale na imunosupresiju i tubularne promene u bubrezima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promene epitela prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da bendamustin ima embriotoksično i teratogeno dejstvo. Bendamustin dovodi do hromozomskih aberacija i ima mutageno delovanje kako in vivo, tako i in vitro. U dugoročnim ispitivanjima na ženkama miša, bendamustin je pokazao kancerogeno delovanje.

Manitol

Lek se ne može mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice. Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6).

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C i 60 % relativne vlažnosti vazduha, ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neotvoren lek: Bočicu staklenu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja ili razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Benmak, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 25 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 25 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Benmak, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 50 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 100 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Prilikom rukovanja bendamustin-hidrohloridom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluzokožama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom), sa vodonepropusnom adsorbujućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Rekonstitucija

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Nakon rekonstituisanja pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mililitru i izgleda kao bistar, bezbojan rastvor.

• Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Benmak sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL. Benmak se mora razblažiti 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

• Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta. Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Benmak je lek koji sadrži aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid (u nastavku bendamustin). Pripada grupi lekova koji se nazivaju antineoplastici, lekovi koji se koriste za lečenje određenih vrsta raka (citotoksični lek).

Lek Benmak se primenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje sledećih oblika raka:

• Hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas;
• Non-Hodgkin-ov limfom, kada nije bilo odgovora na prethodno lečenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju kratko trajao;
• Multiplog mijeloma, u slučajevima kada lečenje talidomidom ili bortezomibom nije odgovarajuća terapija za Vas.

• ste preosetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka ( navedene u odeljku 6);
• tokom dojenja, ukoliko je lečenje lekom Benmak neophodno tokom dojenja, morate da prestanete sa dojenjem (pogledati odeljak upozorenja i mere opreza kod dojenja);
• imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);
• imate žuticu (žuta prebojenost kože ili beonjača prouzrokovane tegobama usled bolesti jetre ili krvi);
• imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promene broja belih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi;
• ste imali veliku hiruršku intervenciju u prethodnih 30 dana pre početka lečenja;
• imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja belih krvnih ćelija (leukocitopenija);
• u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmacetom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Benmak

• U slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadoknadi krvne ćelije. Pre nego što započnete primenu leka Benmak, pre svakog sledećeg ciklusa lečenja i u periodu između dva ciklusa lečenja morate proveriti broj belih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvi;
• U slučaju infekcije. Obratite se lekaru, ukoliko imate znake infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili simptome plućne infekcije;
• U slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma).

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom tokom primene leka Benmak

• U slučaju mučnine, povraćanja, Vaš lekar Vam može dati lek za smanjenje mučnine (antiemetik);
• U slučaju da osetite bol u slabinama, primetite krv u mokraći ili smanjenu količinu izlučene mokraće. Kada ste teško oboleli, Vaš organizam ne može da izbaci sve raspadnute produkte nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora i može prouzrokovati prestanak funkcije bubrega i tegobe sa srcem u roku od 48 sati od primene prve doze leka Benmak. Vaš lekar je svestan ovog rizika i može da Vam propiše propiše druge lekove kako bi se sprečio nastanak ovog sindroma;
• U slučaju kožnih reakcija tokom terapije lekom Benmak. Reakcije se mogu pogoršavati;
• U slučajevima bolnog crvenog ili purpurnog osipa koji se širi i blistera i/ili u slučajevima da se druge povrede počinju pojavljivati u sluzokožama (npr. u ustima ili na usnama), posebno ako ste pre bili osetljivi na svetlost, infekcija respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili groznica;
• U slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcije preosetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se

javljaju u vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

Odmah obavestite lekara ukoliko bilo kada tokom ili posle lečenja, primetite ili neko primeti kod Vas: gubitak pamćenja, smetnje u razmišljanju, otežano hodanje ili gubitak vida - to može biti posledica veoma retke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može biti fatalna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Obratite se svom lekaru ako primetite bilo kakve sumnjive promene na koži, jer može postojati povećani rizik od određenih vrsta karcinoma kože (nemelanomski rak kože) prilikom upotrebe ovog leka.

Deca i adolescenti

Ne postoji iskustvo u vezi sa primenom bendamustin-hidrohlorida kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Benmak

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Bendamustin-hidrohlorid može da utiče na dejstvo drugih lekova. Međutim, i oni mogu uticati na dejstvo bendamustin-hidrohlorida.

Ukoliko se lek Benmak primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, dejstvo leka na koštanu srž može biti pojačano.

Ukoliko se lek Benmak primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji menjaju imunski odgovor, ovo dejstvo leka može biti pojačano.

Antitumorski citotoksični lekovi mogu smanjiti delotvornost živih virusnih vakcina. Dodatno citotoksični lekovi povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.---

Trudnoća

Lek Benmak može izazvati genetsko oštećenje, a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je malformacije (oštećenja ploda). Ne smete uzimati lek Benmak tokom trudnoće, osim ukoliko je tako zahtevao Vaš lekar. U slučaju primene leka Benmak, treba da potražite savet lekara u vezi sa rizikom od mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dete, a preporučuje se i genetsko savetovanje.

Plodnost

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti delotvornu metodu kontracepcije kako pre, tako i tokom terapije lekom Benmak. Ako trudnoća nastupi tokom terapije lekom Benmak, morate odmah o tome obavestiti lekara i potražiti genetsko savetovanje.

Ako ste muškarac, treba da izbegavate da začnete dete tokom terapije lekom Benmak, kao i do 6 meseci nakon prestanka terapije. Postoji rizik da terapija lekom Benmak dovede do neplodnosti i možda ćete želeti da potražite savet o čuvanju sperme pre početka lečenja.

Muškarcima koji primaju terapiju lekom Benmak, ne savetuje se da planiraju potomstvo tokom, kao i do 6 meseci nakon završetka terapije. Pre početka lečenja, treba da potražite savet u vezi sa čuvanjem sperme, zbog moguće trajne neplodnosti.

Dojenje

Lek Benmak se ne sme primeniti tokom dojenja. Ako je terapija lekom Benmak neophodna tokom dojenja,

morate prekinuti dojenje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Benmak ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica i nedostatak koordinacije.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Benmak se primenjuje davanjem u venu, tokom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

Lečenje ne smete započeti ako je broj belih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) pao na vrednosti prikazane u tabelama ispod.

Lekar će određivati vrednosti belih krvnih ćelija i krvnih pločica u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkin limfomi

Multipli mijelom

Lečenje treba prekinuti ako se broj belih krvnih ćelija (leukocita) i/ili broj krvnih pločica smanji na određene vrednosti. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti belih krvnih ćelija i krvnih pločica porastu.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Zavisno od stepena oštećenja funkcije jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju umerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Nadležni lekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Način primene

Lečenje lekom Benmak smeju započeti samo lekari sa iskustvom u primeni antitumorske terapije. Vaš lekar će Vam dati tačnu dozu leka Benmak uz primenu neophodnih mera opreza. Vaš nadležni lekar će primeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30-60 minuta.

Trajanje primene

Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod lečenja lekom Benmak. Trajanje lečenja zavisi od

bolesti i odgovora na lečenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa lečenjem lekom Benmak, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primenite lek Benmak

S obzirom na to da ćete terapiju primiti od strane zdravstvenog radnika, lekara ili medicinske sestre malo je verovatno da nećete primiti odgovarajuću dozu leka u predviđeno vreme. Ukoliko se to ipak desi, Vaš lekar će zadržati uobičajeni raspored primene doze.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Benmak

Vaš Lekar će odlučiti hoće li prekinuti lečenje ili će Vam dati drugačiji lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Vaš lekar Vam može savetovati da uradite neke laboratorijske analize, a neki od rezultata mogu biti navedeni u daljem tekstu.

Propadanje tkiva (nekroza) je veoma retko zapaženo nakon nenamerne injekcije -curenja leka Benmak u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osećaj žarenja na mestu uvođenja igle može biti znak da lek primenjuje izvan krvnog suda. Posledica takve primene može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu leka Benmak je narušena funkcija koštane srži, koja se obično povlači nakon lečenja. Smanjena funkcija koštane srži može dovesti do smanjenja broja krvnih ćelija što može povećati rizik od pojave infekcije, anemije ili povećanog rizika od krvarenja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• snanjen broj belih krvnih ćelija (ćelije krvi koje se bore protiv bolesti, leukocitopenija);
• smanjenje koncentracije crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin, protein u crvenim krvnim ćelijama koji prenosi kiseonik kroz krv);
• smanjen broj krvnih pločica (bezbojne krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi, trombocitopenija).
• infekcije;
• glavobolja;
• mučnina;
• povraćanje;
• zapaljenje sluzokože;
• povećane vrednosti kreatinina u krvi (hemijski produkt razgradnje proizvoden u Vašim mišićima);
• povećane vrednosti uree u krvi (hemijski produkt nastao metaboličkom razgradnjom );
• groznica-povećana telesna temperatura;
• umor.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje (hemoragija);
• poremećaj metabolizma prouzrokovan izumiranjem ćelija raka i oslobađanjem njihovog sadržaja u krvotok;
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazvati bledilo kože i prouzrokovati slabost i zadihanost (anemija);
• smanjen broj neutrofila (vrsta belih krvnih ćelija koje imaju značajnu ulogu u borbi protiv infekcija, neutropenija);
• reakcije preosetljivosti, kao što su alergijska zapaljenja kože (dermatitis), urtikarija;
• povećanje vrednosti enzima jetre AST/ALT (koje može da ukaže na zapaljenje ili oštećenje ćelija jetre);
• povećanje vrednosti enzima alkalne fosfataze (enzim koji se uglavnom proizvodi u jetri i kostima)
• povećanje koncentracije žučnih boja (supstanca koja nastaje prirodnom razgradnjom crvenih krvnih ćelija);
• male koncentracije kalijuma u krvi (mineral koji je neophodan za normalno funkcionisanje nerava i mišića, uključujući i one u vašem srcu);
• poremećaj funkcije srca (palpitacije, angina pektoris);
• poremećaj srčanog ritma (aritmija);
• snižen ili povišen krvni pritisak (hipotenzija ili hipertenzija);
• poremećaj funkcije pluća;
• proliv;
• otežano pražnjenje creva;
• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis);
• gubitak apetita (anoreksija);
• opadanje kose;
• kožne promene;
• izostanak menstrualnog krvarenja (amenoreja);
• bol;
• nesanica;
• vrtoglavica;
• groznica-povišena telesna temperatura;
• dehidratacija;
• osip praćen svrabom (urtikarija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod naviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• neefikasna proizvodnja krvnih ćelija u koštanoj srži (sunđerasta materija unutar Vaših kostiju gde se stvaraju ćelije krvi, mijelodisplastični sindrom);
• akutna leukemija;
• nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor);
• srčani udar, bol u grudima (infarkt miokarda);
• srčana slabost,
• zapaljenje pluća (izazvano gljivicom Pneumocystis jirovecii)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija krvi (sepsa);
• smanjenje funkcije koštane srži, koje može dovesti do toga da se osećate loše ili do loših rezultata testova krvi;
• teške alergijske reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije);
• znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije);
• pospanost;
• gubitak glasa (afonija);
• akutni cirkulatorni kolaps; (poremećena cirkulacija krvi kroz krvotok kao posledica poremećaja srčanog rada, što dovodi do smanjenog snabdevanja tkiva kiseonikom i drugim hranljivim materijama i smanjene eliminacije toksina);
• crvenilo kože (eritem);
• zapaljenje kože (dermatitis) ;
• svrab (pruritus);
• kožni osip (makularni egzantem);
• pojačano znojenje (hiperhidroza);
• smanjena funkcija koštane srži koja može dovesti do toga da se loše osećate i dati loše rezultate pri laboratorijskim analizama krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• primarno atipično zapaljenje pluća (pneumonija);
• razlaganje crvenih krvnih ćelija;
• nagli pad krvnog pritiska ponekad sa reakcijama na koži ili osipom (anafilaktički šok);
• poremećaj čula ukusa;
• promene osetljivosti (parestezije);
• malaksalost i bol u ekstremitetima (periferna neuropatija);
• teško stanje koje rezultuje blokadom specifičnih receptora u nervnom sistemu (antiholinergički sindrom);
• poremećaji nervnog sistema;
• nedostatak koordinacije (ataksija);
• zapaljenje mozga (encefalitis);
• ubrzan srčani rad (tahikardija);
• zapaljenje vena (flebitis);
• stvaranje ožiljnog tkiva u plućima (fibroza pluća);
• zapaljenje sluzokože jednjaka sa krvarenjem (hemoragijski ezofagitis);
• krvarenje iz želuca ili creva;
• neplodnost;
• višestruka slabost rada organa.

Nepoznata učestalost: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• nepravilan i često ubrzan rad srca (atrijalna fibrilacija);
• pneumonitis;
• krvarenje iz pluća;
• slabost rada jetre;
• bolan crveni ili purpurni osip koji se širi i plikovi i/ili pojavljivanje drugih povreda na sluzokožama (npr. u ustima ili na usnama), posebno ako ste pre imali pojačanu osetljivi na svetlost, infekcija respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili groznica- povišena telesna temperatura;
• otkazivanje bubrega;
• osip uzrokovan kombinovanom terapijom sa rituksimabom.

Obratite se Vašem lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć ukoliko primetite neke od dole navedenih neželjenih reakcija: (nepoznata učestalost):

Ozbiljni osipi na koži uključujući Steven Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrozu. Oni mogu da se pojave na trupu u vidu crvenkastih pega ili koncentričnih krugova često sa mehurićem u sredini, ljuštenja kože, ulceracija u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima i mogu im prethoditi povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu.

Rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih telesnih organa (reakcija na lek sa eozonofilijom i sistemskim simptomima, takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosteljivosti na lek).

Prijavljeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija (AML), karcinom bronhija) nakon terapije lekom Benmak. Ne može se jasno utvrditi njihova povezanost sa lekom Benmak.

Ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara , farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Benmak posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „ Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti sa 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 3,5 sati, pri temperaturi od 25°C i 60% relativne vlažnosti vazduha i 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je bendamustin-hidrohlorid.

Benmak 25 mg: Jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida (u obliku bendamustin-hidrohlorid monohidrata).

Benmak 100 mg: Jedna bočica sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida (u obliku bendamustin-hidrohlorid monohidrata).

Nakon rekonstituisanja, 1 mL koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida (u obliku bendamustin- hidrohlorid monohidrata).

• Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lek Benmak i sadržaj pakovanja

Beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Benmak, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju :

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 25 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 25 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Benmak, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju :

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 50 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 100 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD

Beogradskog bataljona 4, Beograd – Čukarica

Proizvođač:

SYNTHON HISPANIA S.L.

C/Castello, 1, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija i

SYNTHON S.R.O

Brněnská 32/čp. 597, Blansko, Češka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Benmak, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (25 mg):

515-01-01595-21-001 od 30.03.2022.

Benmak, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (100 mg):

515-01-01596-21-001 od 30.03.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Prva linija u terapiji hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili u okviru 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u terapiji multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnim ćelijama i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje i način primene

Doziranje:

Monoterapija u terapiji hronične limfocitne leukemije:

U dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje do 6 puta.

Monoterapija u terapiji indolentnih ne-Hodgkin limfoma refraktornih na rituksimab:

U dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120-150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina u serumu 1,2–3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dL) (videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbedmost i efikasnost bendamustin-hidrohlorida kod dece još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za preporuke o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene:

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Terapija se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75 000/mikrolitar (videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka).

Terapiju treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na

< 75 000/ mikrolitar. Terapija se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar, a trombocita na > 100 000/ mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid terapije se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Uputstvo za rekonstituciju i razblaženje leka pre primene videti u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol

Inkompatibilnost

Lek se ne može mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice. Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materjala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C i 60 % relativne vlažnosti vazduha, ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvoren lek: Bočicu staklenu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja ili razblaženja leka videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Benmak, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju :

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 25 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 25 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Benmak, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju :

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla tipa I zapremine 50 mL, sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim flip-top zatvaračem (poklopcem).

Jedna bočica od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 100 mg bendamustin- hidrohlorida i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prilikom rukovanja bendamustin-hidrohloridom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluzokožama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom), sa vodonepropusnom adsorbujućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Rekonstitucija

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Rastvorite jednu bočicu leka Benmak koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Nakon rekonstituisanja pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mililitru i izgleda kao bistar, bezbojan rastvor.

• Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Benmak sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL. Benmak se mora razblažiti 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

• Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta. Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.