Bendamustin Alkaloid® 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana hemioterapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnih ćelija i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje:

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tela 1. i 2. dana; svake četvrte nedelje, do 6 puta.

Monoterapija u lečenju indolentnih non-Hodgkin-ovih limfoma refraktornih na rituksimab

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tela 1. i 2. dana; svake treće nedelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana; svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene bendamustin-hidrohlorida kod dece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Način primene

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak 6.6). Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na

< 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Tokom perioda kada se ne primenjuje terapija preporučuje se strogo praćenje krvne slike (videti odeljak 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena. Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Tokom dojenja.
• Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0 mg/dL).
• Žutica.
• Teška supresija koštane srži i jako izražene promene u nalazima krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/mikrolitar, i/ili trombocita na < 75000/mikrolitar).
• Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka.
• Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom.
• Vakcinacija protiv žute groznice.

Mijelosupresija

Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuje se da parametri budu sledeći: broj leukocita > 4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100000/mikrolitar.

Infekcije

Prilikom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i infekcije sa smrtnim ishodom, uključujući bakterijske (pneumonija, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom, nakon upotrebe bendamustina, uglavnom u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom. Lečenje bendamustin-hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T ćelija nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4- pozitivnih T ćelija (< 200/mikrolitar), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP).

Kod svih pacijenata je tokom lečenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin-hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.

Treba uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim simptomima ili znacima promena ponašanja. Ako se sumnja na PML, treba preduzeti odgovarajuće dijagnostičke procedure i obustaviti lečenje dok se PML ne isključi.

Hepatitis B reaktivacija

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je do reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin-hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fatalnog ishoda. Pre započinjanja terapije bendamustin-

hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati eksperte za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B pre nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom lečenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtevaju lečenje bendamustin-hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Tokom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens–Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savetovati o znacima i simptomima ovih reakcija i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu bendamustina. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

Srčani poremećaji

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi kod pacijenata sa srčanim poremećajima se mora pažljivo pratiti i mora se nadoknaditi suplementima kalijuma kada je njegova koncentracija K+< 3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Prilikom lečenja bendamustin-hidrohloridom prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda sa smrtnim ishodom i srčana insuficijencija. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustina i, ukoliko se ne interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti. Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i koncentracije mokraćne kiseline i potrebno je razmotriti primenu hipourikemijskih lekova (alopurinol i rasburikaza) pre započinjanja terapije. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primenjuje istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin-hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu telesnu temperaturu (groznicu), jezu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmotriti uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Nemelanomski kancer kože

U kliničkim studijama primećen je povećan rizik od nemelanomskog kancera kože (bazocelularni karcinom i skvamozni celularni karcinom) kod pacijenata koji su lečeni sa bendamustinom. Svim pacijentima se preporučuje periodični pregled kože, posebno onim pacijentima koji imaju faktore rizika za kancer kože.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije ovim lekom. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

Metabolizam bendamustina uključuje citohrom P450 (CYP) 1A2 izoenzim (videti odeljak 5.2). Ctoga postoji mogućnost za ispoljavanje interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksična svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće bendamustin se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus. Ako je lečenje bendamustinom apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti efektivne metode kontracepcije pre i tokom terapije bendamustinom.

Muškarcima koji se leče bendamustinom savetuje se da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka lečenja. Treba potražiti savet o čuvanju sperme pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije bendamustinom.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je bendamustin kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja bendamustinom.

Lek bendamustin ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom lečenja bendamustinom prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Najčešća neželjene reakcije bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin- hidrohlorida.

NOS = Nije drugačije definisano (engl. Not otherwise specified) (*= kombinovana terapija sa rituksimabom)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeleženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i sindrom lize tumora i anafilaksa.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata lečenih alkilirajućim lekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nakon primene bendamustina infuzijom u trajanju od 30 minuta jednom na svake 3. nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji koji su se pojavili, CTC 2. stepena i koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a, smatrani su dozno ograničavajućim.

U naknadnom ispitivanju kada je bila primenjena infuzija bendamustina u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje otkriveno je da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.

Mere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; azotni plikavci

ATC šifra: L01AA09

Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastično i citocidno dejstvo bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U

ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju lečenje. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa lečenjem hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i

15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p < 0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja lečenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije bila je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p < 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Lečenje terapijom BEN prekinuto je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni non-Hodgkin-ovi limfomi

Indikacija za indolentne non-Hodgkin-ove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim non-Hodgkin-ovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je lečeno terapijom BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon lečenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Stopa ukupnog odgovora (eng. Overall Response Rate) bila je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo 77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim non-Hodgkin-ovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno lečenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2.

Stopa ukupnog odgovora bila je 76% uz medijanu trajanja odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenta sa uznapredovalim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa lečenjem melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP. Primenjivala se doza bendamustin-hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 ciklusa u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP. Pacijenti lečeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti lečeni MP terapijom (15 [95% CI 12-21] nasuprot 12 [95% CI 10-14]

meseci) (p=0,0566). Medijana vremena neuspeha lečenja iznosila je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP.

Distribucija

Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi- bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje citohrom P450 (CYP) 1A2 izoenzima. Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4.

Eliminacija

Prosečni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639,4 mL/min. Otprilike 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidovani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß , volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. Vrednosti PIK-a i ukupnog klirensa bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni sa koncentracijom bilirubina u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije zabeležena značajna razlika u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjene reakcije koje nisu bile primećene u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bile primećene kod životinja pri stepenu izloženosti leku sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koje mogu biti važne za kliničku primenu leka, su sledeće:

Histološka ispitivanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i krvarenje u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski nalazi pokazali su opsežne promene limfnog tkiva koje su ukazivale na imunosupresiju i tubularne promene u bubrezima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promene epitela prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da bendamustin ima embriotoksično i teratogeno dejstvo.

Bendamustin dovodi do hromozomskih aberacija i ima mutageno delovanje kako in vivo, tako i in vitro. U dugoročnim ispitivanjima na ženkama miša, bendamustin je pokazao kancerogeno delovanje.

Manitol

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine. Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja leka u polietilenskim kesama, rastvor treba odmah upotrebiti.

Neotvoreni lek čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 25 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top“ i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top” i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Prilikom rukovanja bendamustin-hidrohloridom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba pažljivo isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodootpornom adsorbujućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Rekonstitucija

Prašak treba rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 25 mg bendamustin- hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 100 mg bendamustin- hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

• Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Bendamustin Alkaloid sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.

Lek Bendamustin Alkaloid se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

• Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta. Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Bendamustin Alkaloid sadrži aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju antineoplastici i koristi se za lečenje određenih vrsta raka (citotoksični lek).

Lek Bendamustin Alkaloid se primenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje sledećih oblika raka:

• hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas,
• non-Hodgkin-ov limfom, kada nije bilo odgovora na prethodno lečenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju kratko trajao,
• multipli mijelom, u slučajevima kad terapija koja sadrži talidomid ili bortezomib nije odgovarajuća terapija za Vas.

• ako ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid ili na bilo

koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

• tokom dojenja; ako je lečenje lekom Bendamustin Alkaloid neophodno tokom dojenja, treba prekinuti dojenje (vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza“ kod dojenja);
• ako imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);
• ako imate žuticu (žuta boja kože ili beonjača prouzrokovane tegobama sa jetrom ili krvi);
• ako imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promene broja belih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi;
• ako ste imali veliku hiruršku intervenciju u prethodnih 30 dana pre početka lečenja;
• ako imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja belih krvnih ćelija (leukocitopenija);
• u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Bendamustin Alkaloid:

• u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadoknadi krvne ćelije. Pre nego što započnete primenu leka Bendamustin Alkaloid, pre svakog sledećeg ciklusa lečenja i u periodu

između dva ciklusa lečenja morate proveriti broj belih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvi;

• u slučaju infekcije. Obratite se lekaru, ako imate znake infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili plućne simptome;
• u slučaju da bolujete ili ste ranije preležali infekciju virusom hepatitsa B. Pre početka terapije, lekar će Vas obavezno testirati kako bi proverio imate li infekciju virusom hepatitisa B.
• u bilo koje vreme tokom ili posle lečenja, odmah recite Vašem lekaru ako primetite, ili neko primeti kod Vas: gubitak pamćenja, smetnje u razmišljanju, otežano hodanje ili gubitak vida – to može biti posledica veoma retke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može imati smrtni ishod (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).
• u slučaju kožnih reakcija tokom lečenja lekom Bendamustin Alkaloid. Reakcije na koži se mogu

pogoršavati;

• obratite se Vašem lekaru ako primetite bilo kakve sumnjive promene na koži, jer primena

ovog leka može povećati rizik od određenih vrsta karcinoma kože (nemelanomski karcinom kože).

• u slučaju bolnog crvenog ili purpurnog osipa koji se širi i plikova i/ili drugih lezija koje

počinju da se pojavljuju na sluzokoži (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste pre bili osetljivi na svetlost, imali infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu telesnu temperaturu;

• u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma);
• u slučaju da osetite bol u slabinama, primetite krv u mokraći ili smanjenu količinu izlučene mokraće. Kada je Vaša bolest u teškoj formi, Vaš organizam ne može da izbaci sve

produkte nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora i može prouzrokovati slabost bubrega i probleme sa srcem u roku od 48 sati od primene prve doze leka Bendamustin Alkaloid. Vaš lekar će se osigurati da budete adekvatno hidrirani i može da Vam propiše druge lekove kako bi se sprečio nastanak ovog sindroma;

• u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcije preosetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se javljaju u vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

Drugi lekovi i lek Bendamustin Alkaloid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Ako se lek Bendamustin Alkaloid uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, dejstvo leka na koštanu srž može biti pojačano.

Ako se lek Bendamustin Alkaloid uzima u kombinaciji sa lekovima koji menjaju imunski odgovor, ovo dejstvo leka može biti pojačano.

Citotoksični lekovi mogu smanjiti delotvornost živih virusnih vakcina. Dodatno citotoksični lekovi povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Bendamustin Alkaloid može izazvati genetsko oštećenje, a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je malformacije (oštećenja ploda). Ne smete uzimati lek Bendamustin Alkaloid tokom trudnoće osim ukoliko je tako zahtevao Vaš lekar. U slučaju primene leka Bendamustin Alkaloid treba potražiti savet lekara u vezi sa rizikom od nastanka mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dete, a preporučuje se i genetsko savetovanje.

Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kako pre, tako i tokom lečenja lekom Bendamustin Alkaloid.

Ako trudnoća nastupi tokom lečenja lekom Bendamustin Alkaloid neophodno je odmah o tome obavestiti lekara i potražiti genetsko savetovanje.

Dojenje

Lek Bendamustin Alkaloid se ne sme primeniti tokom dojenja. Ako je lečenje lekom Bendamustin Alkaloid neophodno tokom dojenja, morate prekinuti dojenje.

Plodnost

Muškarcima se ne savetuje da planiraju potomstvo tokom lečenja lekom Bendamustin Alkaloid i do 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Postoji rizik da lečenje lekom Bendamustin Alkaloid dovede do trajne neplodnosti kod muškaraca. Muškarci koji žele potomstvo nakon terapije, treba da potraže savet o čuvanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bendamustin Alkaloid ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica i nedostatak koordinacije.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Bendamustin Alkaloid se primenjuje davanjem u venu tokom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

Lečenje ne smete započeti ako je se broj belih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) smanjio ispod određenih vrednosti.

Lekar će određivati ove vrednosti u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Non-Hodgkin-ovi limfomi

Multipli mijelom

Lečenje treba prekinuti ako se broj belih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica smanji na određene vrednosti. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti belih krvnih ćelija i krvnih pločica porastu.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Zavisno od stepena oštećenja funkcije jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju umerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Nadležni lekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Način primene

Lečenje lekom Bendamustin Alkaloid smeju započeti samo lekari sa iskustvom u primeni antitumorske terapije.

Vaš lekar će Vam dati tačnu dozu leka Bendamustin Alkaloid i primeniti neophodne mere opreza. Vaš nadležni lekar će primeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30 - 60 minuta.

Trajanje primene

Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod lečenja lekom Bendamustin Alkaloid. Trajanje lečenja zavisi od bolesti i odgovora na lečenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa lečenjem lekom Bendamustin Alkaloid, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Bendamustin Alkaloid

S obzirom na to da ćete terapiju primiti od strane zdravstvenog radnika, malo je verovatno da nećete primiti odgovarajuću dozu u predviđeno vreme. Ukoliko se to ipak desi, Vaš lekar će zadržati uobičajeni raspored primene doze.

Ako naglo prestanete da primate lek Bendamustin Alkaloid

Vaš lekar će odlučiti hoće li prekinuti lečenje ili će Vam dati drugačiji lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka od dole navedenih neželjenih dejstava se mogu naći nakon što Vam lekar uradi laboratorijske analize.

Promene tkiva (nekroza) zapažene su veoma retko nakon nenamerne injekcije u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osećaj žarenja na mestu uvođenja igle može biti znak da se lek primenjuje izvan krvnog suda. Posledica takve primene leka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu leka Bendamustin Alkaloid je narušena funkcija koštane srži, koja se obično vraća u normalu nakon lečenja. Smanjena funkcija koštane srži može dovesti do smanjenja broja krvnih ćelija, što zauzvrat može dovesti do povećanog rizika od infekcije, anemije ili do povećanog rizika od krvarenja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija (ćelije krvi koje se bore protiv bolesti),
• smanjenje koncentracije crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin: protein u crvenim krvnim ćelijama koji prenosi kiseonik kroz telo),
• smanjen broj krvnih pločica (krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi),
• infekcije,
• mučnina,
• povraćanje,
• zapaljenje sluznica,
• glavobolja,
• povećana koncentracija kreatinina u krvi (proizvod metabolizma u Vašim mišićima),
• povećana koncentracija uree u krvi (proizvod metabolizma u mišićima),
• povišena telesna temperatura,
• zamor.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• krvarenje (hemoragija),
• poremećaj metabolizma prouzrokovan izumiranjem ćelija raka i oslobađanjem njihovog sadržaja u krvotok,
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazvati bledilo kože i prouzrokovati slabost ili zadihanost (anemija),
• smanjen broj neutrofila (vrsta belih krvnih ćelija koje su važne u borbi protiv infekcija),
• reakcije preosetljivosti, kao što su alergijsko zapaljenje kože (dermatitis), urtikarija,
• povećanje vrednosti enzima jetre AST/ALT (što može ukazati na zapaljenje ili oštećenje ćelija jetre),
• povećanje vrednosti enzima alkalne fosfataze (enzim koji se uglavnom stvara u jetri i kostima),
• povećanje koncentracije žučnih boja (supstance koje nastaju tokom normalnog raspadanja crvenih krvnih ćelija),
• mala koncentracija kalijuma u krvi (mineral koji je neophodan za funkciju nervnih i mišićnih ćelija, uključujući i one u Vašem srcu),
• poremećaj funkcije srca (palpitacije, angina pektoris),
• poremećaj srčanog ritma (aritmija),
• nizak ili povišen krvni pritisak (hipotenzija ili hipertenzija),
• poremećaj funkcije pluća,
• proliv,
• otežano pražnjenje creva,
• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis),
• gubitak apetita (anoreksija),
• opadanje kose,
• kožne promene,
• izostanak menstrualnog krvarenja (amenoreja),
• bol,
• nesanica,
• povišena telesna temperatura (groznica),
• dehidracija,
• vrtoglavica,
• osip praćen svrabom (urtikarija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor),
• neefikasna proizvodnja svih krvnih ćelija u koštanoj srži (sunđerasti materijal koji se nalazi u sredini kostiju gde se krvne ćelije proizvode),
• akutna leukemija,
• srčani udar, bol u grudima (infarkt miokarda),
• srčana slabost
• zapaljenje pluća (izazvano gljivicom Pneumocystis jirovecii).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• infekcija krvi (sepsa),
• teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije),
• smanjena funkcija koštane srži koja može dovesti do toga da se loše osećate i dati loše rezultate pri analizama krvi,
• znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije),
• pospanost,
• gubitak glasa (afonija),
• akutni cirkulatorni kolaps (poremećen krvotok, uglavnom zbog poremećenog rada srca što dovodi do smanjenog snabdevanja tkiva kiseonikom i nutrijentima i smanjene eliminacije toksina),
• crvenilo kože (eritem),
• zapaljenje kože (dermatitis),
• svrab (pruritus),
• osip na koži (makularni egzantem),
• pojačano znojenje (hiperhidroza).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek):

• primarno atipično zapaljenje pluća (pneumonija),
• razlaganje crvenih krvnih ćelija,
• nagli pad krvnog pritiska ponekad sa kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok),
• poremećaj čula ukusa,
• promene osetljivosti (parestezije),
• malaksalost i bol u udovima (periferna neuropatija),
• teško stanje koje dovodi do blokade specifičnih receptora u nervnom sistemu,
• poremećaji nervnog sistema,
• nedostatak koordinacije (ataksija),
• zapaljenje mozga (encefalitis),
• ubrzan rad srca (tahikardija),
• zapaljenje vena (flebitis),
• stvaranje tkiva u plućima (fibroza pluća),
• zapaljenje sluzokože jednjaka sa krvarenjem (hemoragijski ezofagitis),
• krvarenje iz želuca ili creva,
• neplodnost,
• višestruka slabost rada organa.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost (insuficijencija) jetre,
• slabost (insuficijencija) bubrega,
• nepravilni i često ubrzani otkucaji srca (atrijalna fibrilacija),
• bolni, crveni ili purpurni osip koji se širi i plikovi i/ili druge lezije počinju da se pojavljuju na sluzokožama (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste pre imali osetljivosti

na svetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu telesnu temperaturu,

• osip izazvan lekom u kombinaciji sa rituksimabom,
• zapaljenje pluća (pneumonitis),
• krvarenje iz pluća
• učestalo mokrenje, čak i noću, i povećan osećaj žeđi, čak i nakon uzimanja tečnosti (nefrogeni

dijabetes- diabetes insipidus)

Prijavljeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija (AML), karcinom bronhija) nakon lečenja lekom Bendamustin Alkaloid. Tačna povezanost sa primenom leka Bendamustin Alkaloid nije se mogla utvrditi.

Kontaktirajte Vašeg lekara ili odmah zatražite medicinsku pomoć ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava (nepoznata učestalost):

Ozbiljni osip na koži uključujući i Stevens-Johnson–ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se pojaviti kao crvenkaste makule nalik na mete ili kružne mrlje po telu

često sa plikovima u sredini, ljuštenjem kože, čirevima posebno izraženim u predelu usta, grla, nosa, na genitalijama i očima, a mogu im prethoditi groznica i simptomi slični gripu. Osip po celom telu, visoka telesna temperatura, uvećane limfne žlezde i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bendamustin Alkaloid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvoreni lek: staklenu bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti.

Obratite pažnju na rok trajanja nakon otvaranja ili pripreme rastvora.

Rastvor za infuziju: nakon rekonstitucije i razblaživanja leka u polietilenskim kesama, rastvor treba odmah upotrebiti.

Zdravstveni radnik je odgovoran da održava aseptične uslove prilikom rukovanja lekom.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je bendamustin-hidrohlorid.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg: jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg: jedna bočica sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida.

• Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lek Bendamustin Alkaloid i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Nakon rekonstitucije, koncentrat je bistar, bezbojan rastvor.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 25 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top“ i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top” i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

515-01-01604-20-001 od 01.08.2023.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

515-01-01605-20-001 od 01.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENjENE SU ISKLjUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Terapijske indikacije

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana hemioterapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnih ćelija i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje i način primene

Doziranje:

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tela 1. i 2. dana; svake četvrte nedelje, do 6 puta.

Monoterapija u lečenju indolentnih non-Hodgkin-ovih limfoma refraktornih na rituksimab

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tela 1. i 2. dana; svake treće nedelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana; svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% manjih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL) (vidite odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene bendamustin-hidrohlorida kod dece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (vidite odeljak

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka). Način primene

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (vidite odeljak „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”).

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na

< 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (vidite odeljak

„Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka).

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najmanju vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Tokom perioda kada se ne primenjuje terapija preporučuje se strogo praćenje krvne slike (vidite odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena. Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene vidite odeljak „Posebne mere opreza pri

„odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lista pomoćnih supstanci Manitol Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku

„Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)“.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine. Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja leka u polietilenskim kesama, rastvor treba odmah

upotrebiti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvoreni lek čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja leka vidite odeljak „Rok upotrebe“.

Priroda i sadržaj pakovanja

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 25 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top“ i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od brombutil gume obložene fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip- top” i polipropilenskim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prilikom rukovanja bendamustin-hidrohloridom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba pažljivo isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodootpornom adsorbujućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Rekonstitucija

Prašak treba rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 25 mg bendamustin- hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 100 mg bendamustin- hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

• Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Bendamustin Alkaloid sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.

Lek Bendamustin Alkaloid se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

• Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta. Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.