AYVAKYT® 100mg film tableta

Neoperabilni ili metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (engl. gastrointestinal stromal tumour, GIST).

Lek AYVAKYT je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) sa mutacijom D842V alfa receptora za faktor rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA).

Uznapredovala sistemska mastocitoza (engl. advanced systemic mastocytosis, AdvSM) Lek AYVAKYT je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata s agresivnom

sistemskom mastocitozom (engl. aggressive systemic mastocytosis, ASM), sistemskom mastocitozom s pridruženom hematološkom neoplazmom (engl. systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) ili leukemijom mastocita (engl. mast cell leukemia,MCL), nakon najmanje jedne sistemske terapije.

Indolentna sistemska mastocitoza (engl. indolent systemic mastocytosis, ISM)

Lek AYVAKYT je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa indolentnom sistemskom mastocitozom (ISM) sa umerenim do teškim simptomima koji nisu adekvatno kontrolisani simptomatskim lečenjem (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koje je avapritinib indikovan (videti odeljak 4.1).

Doziranje

Neoperabilni ili metastatski GIST

Za GIST, preporučena početna doza avapritiniba je 300 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primene”). Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Izbor pacijenata za lečenje neoperabilnog ili metastatskog GIST s mutacijom D842V PDGFRA treba da se zasniva na validiranoj metodi ispitivanja.

Treba izbegavati istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istovremena primena s umerenim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početna doza avapritiniba mora se smanjiti sa 300 mg na 100 mg oralno jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Za AdvSM, preporučena početna doza avapritiniba je 200 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primeneˮ). Ova doza od 200 mg jednom dnevno ujedno je i maksimalna preporučena doza koju pacijenti s AdvSM ne smeju da prekorače. Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ilido pojave neprihvatljive toksičnosti.

2 od 29

Lečenje avapritinibom ne preporučuje se pacijentima s brojem trombocita <50 x 109/L (videti Tabelu 2 i odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istovremena primena s umerenim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početna doza avapritiniba mora se smanjiti sa 200 mg na 50 mg oralno jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Indolentna sistemska mastocitoza

Za ISM, preporučena doza avapritiniba je 25 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primene”). Ova doza od 25 mg jednom dnevno je takođe maksimalna preporučena doza koja se ne sme prekoračiti kod pacijenata sa ISM. Lečenje ISM treba da se nastavi svedok ne dođe do progresije bolesti ili dopojave neprihvatljive toksičnosti.

Mora se izbegavati istovremena upotreba avapritiniba sa snažnimili umerenim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5).

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Bez obzira na indikaciju može se razmotriti prekid lečenja sa ili bez smanjenja doze za kontrolu neželjenih reakcija i to na osnovu njihove težine i kliničke slike.

Dozu treba prilagoditikako je preporučeno, na osnovu bezbednosti i podnošljivosti.

Smanjenja ili prilagođavanja doze zbog neželjenih reakcija se preporučuje pacijentima sa GIST, AdvSM ili ISM inavedeni su u tabelama 1 i 2.

Tabela 1. Preporučena smanjenja doze leka AYVAKYT zbog neželjenih reakcija

Smanjenje doze

Prvo

Drugo Treće

GIST (početna doza 300 mg)

200 mg jednom dnevno

100 mg jednom dnevno

-

AdvSM (početna doza 200 mg)

100 mg jednom dnevno

50 mg jednom dnevno 25 mg jednom dnevno

ISM (početna doza 25mg) *

25 mg jednom svakog drugog dana

-

-

*pacijenti sa ISMkojima je potrebno smanjenje doze ispod 25 mg, jednom svakog drugog dana, moraju prekinuti terapiju.

Tabela 2. Preporučena prilagođavanja doze leka AYVAKYT zbog neželjenih reakcija Neželjena reakcija Težina* Prilagođavanje doze Pacijenti sa GIST, AdvSM ili ISM

Intrakranijalno krvarenje (videti odeljak 4.4)

Dejstva na kognitivne funkcije**

(videti odeljak 4.4)

Ostale neželjene reakcije

Svi gradusi

Gradus 1

Gradus 2 ili Gradus 3

Gradus 4

Gradus 3 ili Gradus 4

Trajno prekinite lečenje lekom AYVAKYT.

Nastavite s istom dozom, smanjite dozu ili prekinite lečenje do poboljšanja na početno stanje ili povlačenja. Nastavite s istom dozom ili sa smanjenom dozom.

Prekinite lečenje do poboljšanja na početno stanje, Gradus 1, ili povlačenja. Nastavite sa istom dozom ili sa smanjenom dozom.

Trajno prekinite lečenje lekom AYVAKYT.

Prekinite lečenje do Gradusa 2

3 od 29

(videti takođe odeljak 4.4 i odeljak 4.8)

Pacijenti sa AdvSM

Trombocitopenija Manje od 50 x 109/L (videti odeljak 4.4)

ili nižeg. Nastavite s istom dozom ili sa smanjenom dozom, ako je to opravdano.

Prekinite doziranje dok broj trombocita ne bude ≥ 50 x 109/L, a zatim nastavite lečenje smanjenom dozom (videti Tabelu 1). Ako se broj trombocita ne poveća iznad 50 x 109/L, treba razmotriti potporu trombocitima.

* Težina neželjenih reakcija procenjuje se prema verziji 4.03 i 5.0 zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI)

** Neželjene reakcije sa uticajem na aktivnosti svakodnevnog života (engl. Activities of Daily Living, ADLs) za neželjene reakcije Gradusa 2 ili višeg

Propuštene doze

Ako propusti dozu avapritiniba, pacijent treba da nadoknadi propuštenu dozu, osim akojesledeća doza prema rasporedu za manje od 8 sati (videti„Način primeneˮ). Ako pacijent ne uzme dozu najmanje 8 sati pre sledeće doze, tu dozu treba da izostavi i nastavi lečenje sledećom dozom prema rasporedu.

Ako nakon uzimanja doze avapritiniba dođedo povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu, već da nastavi sa sledećom dozom prema rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata starosti65 godina i više (videti odeljak 5.2). Klinički podaci kod pacijenata sa ISM starosti 75 godina i više su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] iaspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin veći od 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrednost AST) i umerenim oštećenjemfunkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrednost AST). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) preporučuje se prilagođena početna doza avapritiniba. Početnu dozu avapritiniba treba smanjiti sa 300 mg na 200 mg oralno jednom dnevno za pacijente sa GIST, sa 200 mg na 100 mg oralno jednom dnevno za pacijente sa AdvSM, i sa 25 mg oralno jednom dnevno na 25mg oralno svaki drugi dan za pacijente sa ISM (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjemfunkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 30–89 mL/min po Cockcroft-Gaultov-oj formuli). Avapritinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega (CLcr 15–29 mL/min) ili terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (CLcr <15 mL/min), i njegova upotreba kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega ili terminalnim stadijumom oboljenja bubrega se ne može preporučiti (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka AYVAKYT kod dece od 0 do 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

4 od 29

Način primene

Lek AYVAKYT je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se moraju uzeti na prazan stomak najmanje 1 sat pre ili najmanje 2 sata nakon obroka (videti odeljak 5.2).

Pacijenti moraju da progutaju celu tabletu sa čašom vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Krvarenja

Avapritinib je povezan s povećanom učestalošću hemoragijskih neželjenih reakcija, uključujući ozbiljne i teške neželjene reakcije, poput krvarenja u gastrointestinalnom sistemu i intrakranijalnog krvarenja, kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM. Gastrointestinalne hemoragijske neželjene reakcije bile su najčešće prijavljivane hemoragijske neželjene reakcije tokom lečenja neoperabilnog ili metastatskog GIST avapritinibom, a došlo je i do krvarenja jetre i tumorskog krvarenja kod pacijenata sa GIST (videti odeljak 4.8).

Rutinski nadzor hemoragijskih neželjenih reakcija kod pacijenata sa GIST ili AdVSM mora da obuhvati i medicinskipregled. Mora se pratiti kompletna krvna slika, uključujući trombocite i parametre koagulacijekod pacijenata sa GIST ili AdvSM, posebno kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do krvarenja i kod pacijenata lečenih antikoagulansima (npr. varfarin i fenprokumon) ili onih koji su istovremeno lečeni drugim lekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje

Neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja javile su se kod pacijenata sa GIST ili AdVSM koji su uzimali avapritinib.

Pre početka lečenja avapritinibombilo kojom dozomtreba pažljivo razmotriti rizik od intrakranijalnog krvarenja kod pacijenata sa potencijalno povećanim rizikom uključujući one sa anamnezom vaskularneaneurizme ili intrakranijalnimkrvarenjem, cerebrovaskularnim insultom u prethodnoj godini, istovremenom upotrebom antikoagulanasa ili trombocitopenijom.

Pacijenti kod kojih dođe do pojave klinički značajnih neuroloških znakova i simptoma (npr. teška glavobolja, problemi s vidom, somnolencija i/ili fokalni ispadi) tokom lečenja avapritinibom moraju da prekinu sa uzimanjem doze avapritiniba i o tome odmah obaveste svog zdravstvenog radnika. Snimanje mozga magnetnom rezonancom (MR) ili kompjuterskom tomografijom (CT) može se obaviti prema odluci lekara na osnovu težine i kliničke slike.

Kod pacijenata s uočenim intrakranijalnim krvarenjem tokom lečenja avapritinibom, u bilo kojoj indikaciji, bez obzira na gradus, primena avapritiniba mora se trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Ozbiljne neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja zabeležene su kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su uzimali avapritinib (videti odeljak 4.8). Tačan mehanizam nije poznat.

Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja uz primenu avapritiniba kod pacijenata s metastazama na mozgu.

5 od 29

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Ozbiljne neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja zabeležene su kod pacijenata s AdvSM koji su uzimali avapritinib (videti odeljak 4.8). Tačan mehanizam nije poznat. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća kod pacijenata s brojem trombocita <50 x 109/L i kod pacijenata s početnom dozom ≥ 300 mg.

Uzimajući u obzir gorenavedeno, pre početka lečenja mora se proveriti broj trombocita. Avapritinib se ne preporučuje kod pacijenata s brojem trombocita < 50 x 109/L. Nakon početka lečenja, broj trombocita mora se kontrolisati svake 2 nedelje tokom prvih 8 nedelja, bez obzira na početni broj trombocita. Nakon 8 nedelja lečenja, kontrolišite broj trombocita svake 2 nedelje (ili češće u skladu sa kliničkim indikacijama) ako su vrednosti manje od 75 x 109/L, svake 4 nedeljeako su vrednosti između 75 i 100 x 109/L i prema kliničkim indikacijama ako su vrednosti više od 100 x 109/L.

Upravljajte brojem trombocita < 50 x 109/Lprivremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Može biti potrebna potpora trombocitima, a neophodno je pridržavati se preporučenog prilagođavanja doze navedenog u Tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Prema kliničkim ispitivanjima, trombocitopenija je, uopšte uzev, bila reverzibilna smanjenjem doze ili prekidom uzimanja avapritiniba. Maksimalna doza za pacijente sa AdvSM ne sme da prelazi 200 mg jednom dnevno.

Dejstva na kognitivnefunkcije

Dejstva na kognitivne funkcije, poput oštećenja pamćenja, kognitivnog poremećaja, konfuznog stanja i encefalopatije mogu se javiti kod pacijenata koji uzimaju avapritinib (videti odeljak 4.8). Mehanizam dejstva na kognitivne funkcije nije poznat.

Preporučuje se kliničko praćenje pacijenata sa GIST ili AdvSM zbog uočavanja mogućih znakova i simptoma dejstva na kognitivne funkcije kao što su nova ili povećana zaboravnost, konfuzija i/ili poteškoće s kognitivnim funkcionisanjem. Pacijenti sa GIST ili AdvSM moraju odmah da obaveste svog zdravstvenog radnika ako primete nove ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.

Kod pacijenata sa GIST ili AdvSM kod kojih su uočena dejstva na kognitivne funkcije povezana s lečenjem avapritinibom neophodno je pridržavati se preporučenog prilagođavanja doze navedenog u Tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Prema kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa GIST ili AdvSM, smanjenja doze ili prekidi primene leka poboljšali su dejstva na kognitivne funkcije Gradusa 2 ili višeg u poređenju s nepreduzimanjem mera.

Kod pacijenata sa ISM, kognitivni efekti mogu biti jedan od simptoma bolesti. Pacijenti sa ISM-om moraju obavestiti svog zdravstvenog radnika ako dožive nove ili pogoršanje kognitivnih simptoma

Zadržavanje tečnosti

Kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su uzimali avapritinib zabeleženi su slučajevi zadržavanja tečnosti, uključujući teške slučajeve lokalizovanog edema (facijalni, periorbitalni, periferni edem i/ili pleuralni izliv) ili generalizovanih edema, i to sa najmanje čestom učestalošću.Ostali lokalizovani edemi (edem larinksa i/ili perikardijalni izliv) povremeno su zabeleženi (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa AdvSM primećeni su lokalizovani (facijalni, periorbitalni, periferni, plućni edem, perikardijalni i/ili pleuralni izliv) ili generalizovani edem i ascites i to sa najmanje čestomučestalošću (videti odeljak 4.8). Ostali lokalizovani edemi (edem larinksa) povremeno su zabeleženi.

Zbog toga se preporučuje procena tih neželjenihreakcija kod pacijenata sa GIST ili AdvSM, uključujući redovnu procenu telesne mase i respiratornih simptoma. Neočekivano brzo povećanje telesne mase ili respiratorni simptomi koji ukazuju na zadržavanje tečnosti moraju se pažljivo ispitati i pacijentu treba obezbediti suportivno lečenje i uključiti drugu terapiju, kao što su diuretici. Za pacijentesa GIST ili AdVSM koji imaju ascites preporučuje se procena etiologije ascitesa.

6 od 29

Kod pacijenata sa ISM, prijavljeni su lokalizovani (periferni, facijalni) edemi sa sa najmanje čestom učestalošću (videti odeljak 4.8).

Produžetak QT intervala

U kliničkim studijama primećeno je produženje QT intervala kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM koji su lečeni avapritinibom(videtiodeljak 4.8 i 5.1). Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Avapritinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenatasa GIST i AdvSM sa poznatim produženjem QT intervala ili kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala (npr. zbog istovremenog uzimanja drugih lekova, postojeće bolesti srca i/ili poremećaja elektrolita). Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija, uključujući produženje QT intervala i povezane aritmije (videti odeljak 4.5). Ako se istovremena upotreba umerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbeći, pogledajte odeljak 4.2 za uputstva o prilagođavanju doze.

Kod pacijenata sa GIST i AdvSM treba uzeti u obzir procenu QT intervala pomoću elektrokardiograma (EKG) ako se avapritinib uzima istovremeno sa lekovima koji mogu da produže QT interval.

Kod pacijenata sa ISM, treba uzeti u obzir procenu QT intervala pomoću EKG-a, posebno kod pacijenata sa istovremenim faktorima koji mogu da produže QT (npr. starost, već postojeći poremećaji srčanog ritma, itd.).

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina i povraćanje su bile najčešće zabeležene gastrointestinalne neželjene reakcije kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM (videti odeljak 4.8). Pacijentei sa GIST ili AdvSM koji imaju dijareju, mučninu i povraćanje treba pregledati kako bi se isključile etiologije povezane s bolešću. Suportivno lečenje gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje može obuhvatiti lekove sa antiemetičkim, antidijarejskim ili antacidnim svojstvima.

Status hidratacije pacijenata sa GIST ili AdvSM kod kojih se javljaju gastrointestinalne neželjene reakcije mora se pažljivo pratiti i lečiti u skladu sa standardnom kliničkom praksom.

Laboratorijske analize

Lečenje avapritinibom kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM povezano je sa anemijom, neutropenijom i/ili trombocitopenijom. Kompletna krvna slika se mora redovno raditi tokom lečenja avapritinibomkod pacijenata sa GIST ili AdvSM. Videti takođe “Intrakranijalna krvarenja” iznad u ovom odeljku i u odeljku 4.8.

Kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM lečenje avapritinibom povezano je s povećanjem vrednostibilirubina i transaminaza jetre (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre (transaminaze i bilirubin) treba redovno pratiti kod pacijenata sa GIST ili AdvSM koji uzimaju avapritinib.

Inhibitori i induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnimili umerenim inhibitorima CYP3A jer to može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim ili umerenim induktorima CYP3A jer to može smanjiti koncentraciju avapritiniba u plazmi (videti odeljak 4.5).

Fotoosetljivost

7 od 29

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti mora se izbegavati ili svesti na najmanju moguću meru zbog rizika od fototoksičnosti povezane sa avapritinibom. Pacijentima treba reći da nose zaštitnu odeću i koriste kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Aktivne supstance koje mogu uticati na avapritinib

Snažni i umereni CYP3A inhibitori

Istovremena primena avapritiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A povećava koncentraciju avapritiniba u plazmi i može dovesti do povećanja neželjenih reakcija. Istovremena primena itrakonazola (200 mg dva puta dnevno prvog dana, a zatim 200 mg jednom dnevno tokom 13 dana) sa jednokratnom dozom od 200 mg avapritiniba 4. dana kod zdravih osoba povećala je Cmax avapritiniba 1,4 puta i PIK0-inf 4,2 puta, u odnosu na dozu od 200 mg avapritiniba primenjenog samostalno.

Istovremenu upotrebu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A (kao što su antimikotici, uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin; aktivne supstance za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije / sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/SIDA) kao što su kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir; kao i konivaptan za hiponatremiju i boceprevir za lečenje hepatitisa), uključujući grejpfrut ili sok od grejpfruta, treba izbegavati. Ako se istovremena upotreba sa snažnim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početnu dozu avapritiniba treba smanjiti sa 300 mg na 100 mg peroralno jednom dnevno za pacijente sa GIST, i sa 200 mg na 50 mg peroralno jednom dnevno za pacijente sa AdvSM. Kod pacijenta sa ISM, istovremena upotreba avapritiniba sa snažnimili umerenim inhibitorima CYP3A mora se izbegavati (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Snažni i umereni CYP3A induktori

Istovremena primena avapritiniba sa snažnim induktorom CYP3A smanjila je koncentraciju avapritiniba u plazmi i može dovesti do smanjene efikasnosti avapritiniba. Istovremena primena rifampicina (600 mg jednom dnevno tokom 18 dana) sa jednokratnom dozom od 400 mg avapritiniba 9. dana kod zdravih osoba smanjila je Cmax avapritiniba za 74% i PIK0-inf za 92%, u odnosu na dozu od 400 mg avapritiniba primenjenog samostalno.

Istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim i umerenim induktorima CYP3A (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcilin ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) treba izbegavati.

Dejstvo avapritiniba na druge aktivne supstance

In vitrostudije su pokazale da je avapritinib direktan inhibitor CYP3A i vremenski zavisan inhibitor CYP3A. Stoga, avapritinib može da poveća koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP3A.

In vitrostudije su pokazale da je avapritinib induktor CYP3A. Stoga, avapritinib može da smanji koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP3A.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni avapritiniba sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa jer se njihove koncentracije u plazmi mogu promeniti.

Avapritinib je inhibitor P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP in vitro. Stoga, avapritinib može da promeni koncentraciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera.

8 od 29

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba obavestiti da avapritinib može da izazove oštećenje fetusa (videti odeljak 5.3).

Pre početka lečenja lekom AYVAKYT mora se utvrditi status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i 6 nedelja nakon poslednje doze leka AYVAKYT. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 nedelje nakon poslednje doze leka AYVAKYT.

Pacijentkinjama treba reći da se odmah obrate svom lekaruako zatrudne ili ako posumnjaju na trudnoću dok uzimaju lek AYVAKYT.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni avapritiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek AYVAKYT se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Ako se AYVAKYT koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok uzima AYVAKYT, ona mora da bude obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se avapritinib/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom AYVAKYT i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Ne postoje podaci o dejstvu leka AYVAKYT na plodnost kod ljudi. Međutim, na osnovu pretkliničkih nalaza kod životinja, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena lečenjem avapritinibom (videti odeljak 5.3).

Lek AYVAKYT može da uzrokuje neželjene reakcije kao što su dejstva na kognitivne funkcije i uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti treba da budu svesni da neželjene reakcije mogu da utiču na njihovu sposobnost koncentracije i reakcije. Pacijenti kod kojih dođe do pojave ovih neželjenih reakcija moraju biti posebno oprezni kada voze automobil ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Baza podataka o bezbednosti uključuje ukupno 585 pacijenata s GIST (sve doze), od kojih je 550 pacijenata uzimalo avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg; 193 pacijenta uključena u

9 od 29

kliničko ispitivanje AdvSM (sve doze), od kojih je 126 uzimalo avapritinib u početnoj dozi od

200 mg, i 246 pacijenata sa ISM (doze 25 mg-100 mg), od kojih je 141 pacijent primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg u Delu 2, pivotalnom delu PIONEER studije(videti odeljak 5.1).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa tokom lečenja avapritinibom pri početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg bile su mučnina (45%), umor (40%), anemija (39%), periorbitalni edem (33%), edem lica (27%), povećana koncentracija bilirubina u krvi (28%), proliv (26%), povraćanje (24%), periferni edem (23%), pojačano lučenje suza (22%), smanjen apetit (21%) i oštećenje pamćenja (20%).

Ozbiljne neželjene reakcije pojavile su se kod 23% pacijenata koji su uzimali avapritinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije tokom lečenja avapritinibom bile su anemija (6%) i pleuralni izliv (1%).

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida lečenja bile su umor, encefalopatija i intrakranijalno krvarenje (svaka < 1%). Neželjene reakcije koje dovode do smanjenja doze uključivale su anemiju, umor, smanjenje broja neutrofila, povećanu koncentraciju bilirubina u krvi, oštećenje pamćenja, kognitivni poremećaj, periorbitalni edem, mučninu i edem lica.

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa tokom lečenja avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg bile su periorbitalni edem (38%), trombocitopenija (37%), periferni edem (33%) i anemija (22%).

Ozbiljne neželjene reakcije pojavile su se kod 12% pacijenata koji su uzimali avapritinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije tokom lečenja avapritinibom bile su subduralni hematom (2%), anemija (2%) i krvarenje (2%).

Kod pacijenata sa AdvSM lečenih dozom od 200 mg, 7,1% je imalo neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije. Kod dva pacijenta (1,6%) javio se subduralni hematom. Kognitivni poremećaj, depresivno raspoloženje, dijareja, poremećaj pažnje, smanjena koncentracija hemoglobina, promena boje kose, smanjen libido, mučnina, neutropenija, prevremena menopauza i trombocitopenija javili su se kod jednog pacijenta (po 0,8%). Neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze uključivale su trombocitopeniju, neutropeniju, periorbitalni edem, kognitivni poremećaj, periferni edem, smanjen broj trombocita, smanjen broj neutrofila, anemiju, asteniju, umor, artralgiju, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanje koncentracijebilirubina i smanjenje broja belih krvnih zrnaca.

Indolentna sistemska mastocitoza

U Delu 2 PIONEER studije, najčešća neželjena reakcija tokom lečenja avapritinibom u preporučenoj dozi od 25 mg bila je periferni edem (12%). Sveukupno, većina prijavljenih neželjenih reakcija edema bila je Gradusa 1 (94% za periferni edem, 90% za edem lica); nijedan nije bio Gradus ≥ 3 ili nije doveo do prekida terapije.

Nije bilo ozbiljnih neželjenih reakcija ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodomkod 141 pacijenta koji je primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg u Delu 2 PIONEER studije. Prekid lečenja zbog neželjenih reakcija nastao je kod < 1% pacijenata koji su primali avapritinib.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u kliničkim studijama kod ≥ 1% pacijenata sa GIST su navedene u nastavku (Tabela 3), s izuzetkom neželjenih reakcija pomenutih u odeljku 4.4 koje su uključene bez obzira na učestalost, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Za pacijente sa AdvSM, neželjene reakcije koje su zabeležene u kliničkim studijama kod ≥ 3% pacijenata navedene su u nastavku (Tabela 4). Za pacijente sa ISM, neželjene reakcije prijavljene u Delu 2 PIONEER studije kod ≥ 5% pacijenata, navedene su u Tabeli 5.

10 od 29

Učestalost je definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neoperabilni ili metastatski GIST

Tabela 3. Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST lečenih avapritinibom

Klasa sistema organa / kategorija učestalosti

Neželjene reakcije

Svi gradusi

%

Gradusi≥3

%

Infekcije i infestacije

Često Konjunktivitis 2,0 -Neoplazme - benigne, maligne i neodređene(uključujući ciste i polipe)

Povremeno Tumorsko krvarenje 0,2 0,2 Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često

Često

Anemija

Smanjen broj belih krvnih zrnaca Smanjen broj neutrofila Trombocitopenija

Smanjen broj limfocita

39,6 20,4 14,0 3,1 15,8 8,9 8,4 0,9 4,7 2,2

Poremećaji metabolizma iishrane

Veoma često

Često

Smanjen apetit Hipofosfatemija Hipokalemija Hipomagnezemija Hiponatremija Dehidratacija Hipoalbuminemija Hipokalcemija

21,1 0,5 8,9 2,5 6,0 0,9 3,8 0,4 1,3 0,7 1,8 0,5 2,4 -2,2 0,4

Psihijatrijski poremećaji

Često

Stanje konfuzije 4,7 0,5 Depresija 4,2 0,4 Anksioznost 1,8 -Nesanica 3,8 -

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Često

Povremeno Poremećaji oka Veoma često

Oštećenje pamćenja Kognitivni poremećaj Ošamućenost Poremećaj ukusa

Intrakranijalno krvarenje1 Mentalno oštećenje2 Periferna neuropatija Somnolencija

Afazija Hipokinezija Glavobolja

Poremećaj ravnoteže Poremećaj govora Tremor Encefalopatija

Pojačano lučenje suza

11 od 29

22,7 0,9 11,8 0,9 10,5 0,2 12,7 -

1,6 1,1 5,6 0,7 8,5 0,4 1,8 -1,8 -1,3 0,2 8,0 0,2 1,6 -4,5 -2,2 0,2 0,9 0,5

22,2 -

Klasa sistema organa / kategorija učestalosti

Često

Neželjene reakcije

Krvarenje u oku3 Zamagljen vid Konjunktivalno krvarenje Fotofobija

Svi gradusi

%

1,1 2,9 2,4 1,6

Gradusi≥3

%

-

-

-

-

Poremećaji uha i labirinta

Često Vrtoglavica 2,4 -Kardiološkiporemećaji

Povremeno Perikardijalni izliv 0,9 0,2 Vaskularniporemećaji

Često Hipertenzija 3,3 1,1 Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često

Pleuralni izliv 6,0 0,9 Dispneja 6,0 0,7 Zapušenost nosa 1,5 -Kašalj 2,2 -

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Često

Bol u stomaku Povraćanje Dijareja Mučnina Suvoća

Gastroezofagealni refluks Gastrointestinalno krvarenje4 Ascites

Zatvor Disfagija Stomatitis Nadutost

Hipersekrecija pljuvačke

10,9 1,1 24,2 0,7 26,4 2,7 45,1 1,5 10,9 0,2 12,9 0,5 2,2 1,6 7,5 1,3 5,8 -2,4 0,4 2,4 -1,6 -1,5 -

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često Povremeno

Hiperbilirubinemija Krvarenje u jetri

27,5 5,8 0,2 0,2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Često

Promena boje kose Osip

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije Fotoosetljivost

Hipopigmentacija kože Pruritus

Alopecija

15,3 0,2 12,7 1,6 1,3 -1,1 -1,1 -2,9 -9,6 -

Poremećaji mišićno - koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često

Mialgija 2,0 -Artralgija 1,8 -Bol u leđima 1,1 -Mišićni spazmi 1,6 -

Poremećaji bubregai urinarnog sistema

Akutno oštećenjefunkcijebubrega 2,0 0,9 Često Povećana koncentracija kreatinina u krvi 4,4 -

Hematurija 1,1 -

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

5

Veoma često Zamor

12 od 29

70,2 4,7 39,6 5,3

Klasa sistema organa / kategorija učestalosti

Često

Ispitivanja Veoma često

Često

Neželjene reakcije

Astenija Pireksija Malaksalost Osećaj hladnoće

Povećane vrednosti transaminaza

Produžen QT interval na elektrokardiogramu Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi Smanjenje telesne mase

Povećanje telesne mase

Svi gradusi

%

7,8 1,8 2,5 2,9

12,4 2,0 3,3 7,5 4,7

Gradusi≥3

%

1,6 0,2 0,2

-

0,9 0,2 0,4 0,2

-

Povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi 1,3 -

1 Intrakranijalno krvarenje (uključujući cerebralno krvarenje, intrakranijalno krvarenje, subduralni hematom, cerebralni hematom)

2Mentalni poremećaji (uključujući poremećaj pažnje, mentalneporemećaje, promene mentalnog statusa, demenciju)

3 Okularno krvarenje (uključujući krvarenje oka, krvarenje mrežnjače, krvarenje staklastogtela)

4 Gastrointestinalno krvarenje (uključujući želudačano krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, rektalno krvarenje, melena)

5 Edem (uključujući periorbitalni edem, periferni edem, edem lica, edem očnih kapaka, zadržavanje tečnosti, generalizovani edem, orbitalni edem, edem oka, edem, oticanje na periferiji, oticanjelica, oticanjeoka, otok konjuktive, otoklarinksa. Lokalizovani edem, edemusana)

-: nema zabeleženih neželjenih reakcija gradusa 3 ili višeg

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Tabela 4.

Klasa

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s uznapredovalom sistemskom mastocitozom lečenih avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg

sistema

organa / Neželjene reakcije kategorija

učestalosti

Svi gradusi

%

Gradusi≥3

%

Poremećaji krvi i limfnog sistema Trombocitopenija* Anemija* Neutropenija*

Često Leukopenija* Psihijatrijski poremećaji

46,8 23,0 23,0 11,9 21,4 19,0 8,7 2,4

Često Stanje konfuzije 1,6 -Poremećaji nervnog sistema

Veoma Dejstvo na čulo ukusa* 15,9 0,8

često Kognitivni poremećaj Glavobolja

Oštećenje pamćenja* Često Ošamućenost

Periferna neuropatija1 Intrakranijalno krvarenje2

11,9 1,6 7,9 -5,6 -5,6 -4,8 -2,4 0,8

Poremećaji oka

13 od 29

Često Pojačano lučenje suza 6,3 -Kardiološkiporemećaji

Povremeno Perikardijalni izliv 0,8 -Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često

Epistaksa 5,6 -Pleuralni izliv 2,4 -

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma Dijareja često Mučnina

Povraćanje* Gastroezofagealni refluks* Ascites*

Često Suvoća* Konstipacija

Bol u abdomenu* Gastrointestinalno krvarenje3

14,3 1,6 12,7 -

8,7 0,8 4,8 -4,0 0,8 4,0 -3,2 -3,2 -2,4 1,6

Hepatobilijarni poremećaji

Često Hiperbilirubinemija* 7,9 0,8 Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često Često

Povremeno

Promena boje kose 15,1 -

Osip* 7,9 0,8 Alopecija 7,1 -Fotosenzitivne reakcije 0,8 -

Poremećaji bubregai urinarnog sistema

Povremeno Akutno oštećenjefunkcijebubrega* 0,8 -Poremećaji mišićno - koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često Artralgija 4,8 0,8

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma Edem4

često Zamor*

69,8 4,8 18,3 2,4

Često Ispitivanja

Često

Bol 3,2 -

Povećanje telesne mase 6,3 -Povećane vrednostialkalnefosfatazeu krvi 4,8 1,6 Povećane vrednostitransaminaze* 4,8 -Produžen QT interval na elektrokardiogramu 1,6 0,8

Povrede, trovanjai proceduralne komplikacije

Često Kontuzija 3,2 -1 Periferna neuropatija (uključujući paresteziju, perifernu neuropatiju, hipoesteziju)

2 Intrakranijalno krvarenje (uključujući intrakranijalno krvarenje, subduralni hematom)

3 Gastrointestinalno krvarenje (uključujući krvarenjeu želucu, gastrointestinalno krvarenje, melenu)

4 Edem (uključujući periorbitalni edem, periferni edem, edem lica, edem očnih kapaka, zadržavanje tečnosti, generalizovani edem, edem, periferni otok, oticanje lica, otok oka, konjuktivalni edem, edem larinksa, lokalozovani edem)

*Sadrži objedinjene termine koji predstavljaju slične medicinske koncepte.

-: nema zabeleženih neželjenih reakcija

Indolentna sistemska mastocitoza

Tabela 5. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa indolentnom sistemskom mastocitozom

14 od 29

Klasa sistema organa / kategorija učestalosti

Avapritinib (25 mg jednom dnevno) +

Neželjene reakcije Najbolja suportivna nega

Svi gradusi %

Gradusi≥ 3

%

Psihijatrijski poremećaji

Često Insomnija 5,7 -Vaskularni poremećaji

Često Naleti crvenila 9,2 1,4 Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često Reakcije fotosenzitivnosti 2,8 -Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često Periferni edem1 12,1 -Često Edem lica 7,1 -Ispitivanja

Često Povećana vrednost alkalnefosfatazeu 6,4 0,7

1Periferni edem (uključujući periferni edem i periferni otok) -: nema prijavljenih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Intrakranijalno krvarenje

Neoperabilni ili metastatski GIST

Intrakranijalno krvarenje se dogodilo kod 10 (1,7%) od 585 pacijenata sa GIST (sve doze) i kod 9 (1,6%) od 550 pacijenata sa GIST koji su uzimali avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Slučajevi intrakranijalnog krvarenja (svi gradusi) javljali su se u rasponu od 8 nedelja do 84 nedelje nakon početka primene avapritiniba, pri čemu je medijana vremena do pojave ovog slučaja bila 22 nedelje. Medijana vremena do poboljšanja i povlačenja bila je 25 nedelja za intrakranijalno krvarenje gradusa ≥2.

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Intrakranijalno krvarenje se desilo kod ukupno (bez obzira na uzrok) 4 (3,2%) od 126 pacijenata sa AdvSM koji su uzimali avapritinib u početnoj dozi od 200 mg jednom dnevno, bez obzira na broj trombocita pre početka terapije. Kod 3 od ova 4 pacijenta procenjeno je da je događaj bio povezan sa avapritinibom (2,4%). Rizik od intrakranijalnih hemoragijskih događaja je veći kod pacijenata sa brojem trombocita <50 x 109/L. Intrakranijalno krvarenje se dogodilo kod ukupno (bez obzira na uzrok) 3 (2,5%) od 121 pacijenta sa AdvSM koji su uzimali početnu dozu od 200 mg jednom dnevno i imali broj trombocita ≥ 50 x 109/L pre početka terapije (videti odeljak 4.4). Kod 2 od 3 pacijenta procenjeno je da je događaj bio povezan sa avapritinibom (1,7%). Od 126 pacijenata lečenih preporučenom početnom dozom od 200 mg jednom dnevno 5 je imalo broj trombocita < 50x109/L pre početka terapije, od kojih je jedan pacijent doživeo intrakranijalno krvarenje.

Slučajevi intrakranijalnog krvarenja (svi gradusi) javljali su se u rasponu od 12,0 nedelja do 15,0 nedelja nakon početka primene avapritiniba, pri čemu je medijana vremena do pojave ovog slučaja bila 12,1 nedelja.

U kliničkim studijama sa avapritinibom, učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća kod pacijenata koji su uzimali početnu dozu od ≥ 300 mg jednom dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali preporučenu početnu dozu od 200 mg jednom dnevno. Od 50 pacijenata koji su primili početnu dozu od ≥ 300 mg jednom dnevno, 8 (16,0%) je imalo intrakranijalno krvarenje (bez obzira na uzrok) bez obzira na broj trombocita pre početka terapije. Kod 6 od 8 pacijenta procenjeno je da je događaj bio povezan sa avapritinibom (12,0%). Od ovih 50 pacijenata 7 je imalo broj trombocita

15 od 29

< 50x 109/Lpre početka terapije, od kojih su 4 pacijenta doživela intrakranijalno krvarenje, koje je procenjeno kao krvarenje povezano sa avapritinibom u 3 od 4 slučaja. Četiri od 43 pacijenta sa brojem trombocita ≥ 50 x109/L pre početka terapije imalo je intrakranijalno krvarenje, koje je procenjeno kao krvarenje povezano sa avapritinibom u 3 od 4 slučaja.

Intrakranijalno krvarenje sa smrtnimishodomdogodilo se kod manje od 1% pacijenata sa AdvSM (sve doze).

Maksimalna doza za pacijente s AdvSM ne sme da prelazi 200 mg jednom dnevno.

Indolentna sistemska mastocitoza

Nisu prijavljene intrakranijalne hemoragije kod 141 pacijenta sa ISM koji su primali 25 mg avapritiniba tokom 24-nedeljnog trajanja Dela 2 PIONEER studije.

Dejstva na kognitivne funkcije

Kod pacijenata koji uzimaju avapritinib može se javiti širok spektar dejstava na kognitivne funkcije koji su, uopšte uzev, reverzibilni (uz intervenciju). Dejstva na kognitivne funkcije se kontrolišu prekidom i/ili smanjenjem doze, a u 2,7% slučajeva došlo je do trajnog prekida terapije avapritinibom kod pacijenata sa GIST i AdvSM.

Neoperabilni ili metastatski GIST

Dejstva na kognitivne funkcije javila su se kod 194 (33%) od 585 pacijenata sa GIST (sve doze) i kod 182 (33%) od 550 pacijenata sa GIST koji su uzimali avapritinib u početnim dozama od 300 ili

400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata kod kojih je došlo do takvog događaja (bilo kojeg gradusa) medijana vremena do nastupa događaja bila je 8 nedelja.

Većina dejstava na kognitivne funkcije bila je Gradusa 1, a Gradus ≥ 2 javio se kod 11% od 550 pacijenata. Među pacijentima kod kojih je došlo do dejstva na kognitivne funkcije Gradusa ≥ 2 (uticaj na aktivnosti svakodnevnog života) medijana vremena do poboljšanja bila je 15 nedelja.

Poremećaj pamćenja se javio kod 20% pacijenata i < 1% ovih događaja bio je Gradusa 3. Poremećaj kognitivnih funkcija se javio kod 12% pacijenata; < 1% ovih događaja bio je Gradusa 3. Stanje konfuzije javilo se kod 5% pacijenata; < 1% ovih događaja bio je Gradusa 3. Encefalopatija se javila kod < 1% pacijenata; <1% ovih događaja bio je Gradusa 3. Ozbiljne neželjene reakcije u pogledu dejstava na kognitivne funkcije zabeležene su kod 9 od 585 (1,5%) pacijenata sa GIST (sve doze), od kojih je 7 od 550 (1,3%) slučajeva zabeleženo u grupi pacijenata sa GIST koji su uzimali početnu dozu od 300 ili 400 mg jednom dnevno.

Sveukupno1,3% pacijenata je zahtevalo trajni prekid terapije avapritinibom zbog dejstva na kognitivne funkcije.

Dejstva na kognitivne funkcije javila su se kod 37% pacijenata starosti ≥ 65 godina koji su uzimali lek u početnim dozama od 300 ili 400 mg jednom dnevno.

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Dejstva na kognitivne funkcije javila su se kod 51 (26%) od 193 pacijenata sa AdvSM (sve doze) i kod 23 (18%) od 126 pacijenata sa AdvSM koji su uzimali avapritinib u početnoj dozi od 200 mg (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa AdvSM koji su lečeni početnom dozom od 200 mg kod kojih je došlo do takvog događaja (bilo kojeg gradusa), medijana vremena do nastupa događaja bila je 12 nedelja (raspon: 0,1 nedelja do 108,1 nedelja).

Većina dejstava na kognitivne funkcije bila je Gradusa 1, a Gradus ≥ 2 javio se kod 7% od 126 pacijenata koji su lečeni početnom dozom od 200 mg. Među pacijentima kod kojih je došlo do dejstva na kognitivne funkcije Gradusa ≥2 (uticaj na aktivnosti svakodnevnog života) medijana vremena do poboljšanja bila je 6 nedelja.

16 od 29

Kod pacijenata sa AdvSM koji su lečeni početnom dozom od 200 mg, poremećaj kognitivnih funkcija se javio kod 12% pacijenata, oštećenje pamćenja se javilo kod 6% pacijenata, a stanje konfuzije kod 2% pacijenata. Nijedan od ovih događaja nije bio Gradusa 4.

Ozbiljne neželjene reakcije u pogledu dejstava na kognitivne funkcije zabeležene su kod 1 od 193 (< 1%) pacijenata sa AdvSM (sve doze), a nijedna nije uočena u grupi pacijenata sa AdvSM koji su uzimali početnu dozu od 200 mg jednom dnevno.

Sveukupno1,6% pacijenata sa AdvSM (sve doze) zahtevalo je trajni prekid terapije avapritinibom zbog neželjene reakcije u pogledu dejstva na kognitivne funkcije, 8% je zahtevalo prekid uzimanja leka, a 9% je zahtevalo smanjenje doze.

Dejstva na kognitivne funkcije javila su se kod 20% pacijenata starosti ≥ 65 godina koji su uzimali lek u početnoj dozi od 200 mg jednom dnevno.

Indolentna sistemska mastocitoza

U Delu 2 PIONEER studije, kognitivni uticajisu sejavili kod 2,8% pacijenata sa ISM koji su primali 25 mg avapritiniba (videti odeljak 4.4); svi kognitivni uticajisu bili Gradusa 1 ili 2. Sveukupno, nijedan od pacijenata koji su primali avapritinib u Delu 2 PIONEER studijenije zahtevao trajni prekid lečenja zbog kognitivnih efekata.

Anafilaktičke neželjene reakcije

Indolentna sistemska mastocitoza

Anafilaksa je uobičajena klinička manifestacija ISM. U Delu 2 PIONEER studije, pacijenti koji su primali 25 mg avapritiniba imali su manje epizoda anafilakse tokom vremena (5% tokom ~8-nedeljnog perioda skrininga u odnosu na 1% tokom Dela 2).

Starije osobe

Neoperabilni ili metastatski GIST

U ispitivanjima NAVIGATOR i VOYAGER (N = 550) (videti odeljak 5.1), 39% pacijenata je imalo 65 godina i više, a 9% imalo je 75 godina i više. U poređenju sa mlađim pacijentima (< 65), više pacijenata od 65 godina i starijih je prijavilo neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze (55% prema 45%) i prekida uzimanja leka (18% prema 4%). Vrste prijavljenih neželjenih reakcija bile su slične bez obzira na godine. Stariji pacijenti su prijavili više neželjenih reakcija Gradusa 3 ili višeg u poređenju sa mlađim pacijentima (63% naspram 50%).

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Kod pacijenata koji su lečeni dozom od 200 mg u ispitivanjima EXPLORER i PATHFINDER (N = 126) (videti odeljak 5.1), 63% pacijenata je imalo 65 godina ili više, a 21% imalo je 75 godina i više. U poređenju sa mlađim pacijentima (< 65), više pacijenata od 65 godina i starijih je prijavilo neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze (62% prema 73%). Sličan deo pacijenata je prijavio neželjene reakcije koje su dovele do prekida doze (9% prema 6%). Vrste prijavljenih neželjenih reakcija bile su slične bez obzira na godine. Stariji pacijenti su prijavili više neželjenih reakcija Gradusa 3 ili višeg (63,3%) u poređenju sa mlađim pacijentima (53,2%).

Indolentna sistemska mastocitoza

U Delu 2 PIONEERstudije(N=141) (videti odeljak 5.1), 9 (6%) pacijenata je imalo 65 godina ili više, a 1 (<1%) pacijent je imao 75 godina ili više. Nije uključen nijedan pacijent stariji od 84 godine. Sveukupno, nisu primećene značajne razlike u bezbednosti između pacijenata ≥ 65 godina i onih < 65 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave

17 od 29

svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)1139 51131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postoji ograničeno iskustvo sa slučajevima predoziranja prijavljenim u kliničkim studijama sa avapritinibom. Maksimalna doza avapritiniba koja je proučavana u kliničkim studijama je 600 mg peroralno jednom dnevno. Neželjene reakcije uočene pri ovoj dozi bile su u skladu sa bezbednosnim profilom pri dozi od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.8).

Lečenje

Ne postoji poznati antidot za predoziranje avapritinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, uzimanje avapritiniba treba prekinuti i uvesti suportivnu terapiju. S obzirom na veliki volumen distribucije avapritiniba i njegovo opsežno vezivanje za proteine, malo je verovatno da će se dijalizom postići značajna eliminacija avapritiniba iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitoriprotein kinaze ATC šifra: L01EX18

Mehanizam dejstva

Avapritinib je inhibitor kinaze tipa 1 koji je pokazao biohemijsku in vitroaktivnost kod D842V PDGFRA mutacija i D816V KIT mutacija povezanih s rezistencijom na imatinib, sunitinib i regorafenib, s IC50 (koncentracija pri kojoj se postiže 50% maksimalne inhibicije) od 0,24 nanomolara odnosno 0,27 nanomolara i većompotentnošću protiv klinički značajnih mutacija na eksonu 11 KIT, eksonu 11/17 KIT i eksonu 17 KIT nego protiv „divljeg tipa” enzima KIT.

U ćelijskim testovima, avapritinib je inhibirao autofosforilaciju KIT D816V i PDGFRA D842V s IC50 od 4 nanomolara odnosno 30 nanomolara. U ćelijskim testovima, avapritinib je inhibirao proliferaciju u KIT mutantnim ćelijskim linijama, uključujući ćelijsku liniju mišjeg mastocitoma i ćelijsku liniju leukemije ljudskih mastocita. Avapritinib je takođe pokazao aktivnost inhibicije rasta u modelu ksenografta mišjeg mastocitoma s mutacijom na eksonu 17 KIT.

Farmakodinamskodejstvo

Mogućnost produženja QT intervala

Sposobnost avapritiniba da produži QT interval procenjivana je kod 27 pacijenata koji su uzimali avapritinib u dozama od 300/400 mg(1,33 puta doza od 300 mg preporučena za pacijente sa GIST, 12 do 16 puta doza od 25 mg preporučena za pacijente sa ISM) jednom dnevno u otvorenom ispitivanju s jednom grupom pacijenata s GIST. Procenjena srednja promena QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 6,55 milisekunda (interval pouzdanosti [CI] od 90%: 1,80 do 11,29) pri uočenoj geometrijskoj srednjoj vrednosti Cmax od 899 nanogram/mL u stanju dinamičke ravnoteže (12,8 puta

18 od 29

veća od geometrijske sredine vrednostiCmax avapritiniba u stanju dimaničke ravnoteže za dozu od 25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa ISM). Nije uočen uticajna srčanu frekvenciju ili srčanu provodljivost (PR, QRS i RR intervale).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička ispitivanja neoperabilnog ili metastatskog GIST

Efikasnost i bezbednost avapritiniba procenjena je u multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji sa jednom grupom (BLU-285-1101; NAVIGATOR). U studiju su uključeni pacijenti sa potvrđenom dijagnozom GIST i performans statusom (PS) prema kriterijumima Istočne kliničke onkološke grupe (ECOG) od 0 do 2 (58% i 3% pacijenata je imalo ECOG status 1 i 2). Ukupno 217 pacijenata uzimalo je početnu dozu od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno.

Efikasnost je procenjena na osnovu ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) u skladu sa Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1 modifikovanim za pacijente sa neoperabilnim ili metastatskim GIST (mRECIST v1.1) i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), prema proceni izvršenoju slepoj nezavisnoj centralnojproceni (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Pored toga, ukupno 239 pacijenata je uzimalo terapiju avapritinibom u odgovarajućoj početnoj dozi u tekućoj otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER) u kojoj je PFS bio primarniparametar praćenja. Devedeset šest dodatnih pacijenata uzimalo je avapritinib u ovom ispitivanju nakon progresije bolesti na kontrolnom lečenju regorafenibom (engl. crossover). Prema poslednjem datumu preseka prikupljanja podatka (engl. cut-off date), od 9. marta 2020. godine, medijana trajanja lečenja bila je 8,9 meseci kod pacijenata s GIST uključenih u ovo ispitivanje, koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, što daje neke preliminarne komparativne podatke o bezbednosti.

D842V mutacija PDGFRA

Ukupno 38 pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su imali D842V PDGFRA mutaciju uključeno je i lečeno avapritinibom u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno. U studiji NAVIGATOR 71% pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su imali D842V PDGFRA mutaciju imalo je smanjenja doze na 200 mg ili 100 mg jednom dnevno tokom lečenja. Medijana vremena do smanjenja doze bila je 12 nedelja. Pacijenti s GIST morali su da imaju neoperabilnu ili metastatsku bolest i dokumentovanu D842V PDGFRA mutaciju utvrđenu lokalno dostupnim dijagnostičkim testom. Nakon 12 meseci 27 pacijenata još uvek je uzimalo avapritinib, a 22% je uzimalo 300 mg jednom dnevno, 37% je uzimalo 200 mg jednom dnevno, a 41% je uzimalo 100 mg jednom dnevno.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su medijana starosti od 64 godine (raspon: od 29 do 90 godina), 66% muškaraca, 66% bele rase, ECOG PS od 0–2 (61% i 5% pacijenata imalo je ECOG status 1 odnosno 2), 97% je imalo metastatsku bolest, najveća ciljna lezija bila je > 5 cm za 58%, 90% je prethodno imalo hiruršku resekciju, a medijana broja prethodnih linija inhibitora tirozin kinaze 1 (raspon: od 0 do 5).

Rezultati o efikasnosti iz studije BLU-285-1101 (NAVIGATOR) za pacijente sa GIST koji imaju mutaciju D842V PDGFRA sažeti su u Tabeli 6. Podaci predstavljaju medijanu trajanja praćenja od 26 meseci za sve pacijente sa mutacijama D842V PDGFRA koji su bili živi, medijana OS nije dostignuta kod 74% živih pacijenata. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 24 meseca. Radiografsko smanjenje tumora primećeno je kod 98% pacijenata.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti za D842V mutaciju PDGFRA kod pacijenata s GIST (studija NAVIGATOR)

Parametar efikasnosti N = 38

19 od 29

mRECIST 1,1 ORR1, (%)(95% CI) CR

PR

DOR (meseci), medijana (CI)

95 (82,3; 99,4) 13

82

22,1 (14,1;NE)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; CR = potpun odgovor; DOR = trajanje odgovora; mRECIST 1,1 = Kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora v1.1 modifikovani za pacijente s neoperabilnim ili metastatskim GIST; N = broj pacijenata; NE = ne može se proceniti; ORR = ukupna stopa odgovora; PR = delimičan odgovor

1 ORR se definiše kao pacijenti koji su postigli CR ili PR (CR + PR)

Kod pacijenata s GIST s D842V PDGFRA mutacijom, lečenim početnim dozama od 300 ili 400 mg jednom dnevno ORR na osnovu centralnog radiološkog pregleda prema kriterijumima RECIST v1.1 bila je 95%.

Na osnovu preliminarnih rezultata tekuće studije faze 3 BLU-285-1303 (VOYAGER) u podgrupi od 13 pacijenata sa D842V PDGFRA mutacijama, zabeležen je delimičan odgovor kod 3 od 7 pacijenata u grupi koja je uzimala avapritinib (43% ORR) i ni kod jednog od 6 pacijenata u grupi koja je uzimala regorafenib (0% ORR). Medijanu PFS nije bilo moguće proceniti kod pacijenata sa D842V PDGFRA mutacijama koji su randomizovani i smešteni u grupu koja uzima avapritinib (95% CI: 9,7; NE) u poređenju sa 4,5 meseci kod pacijenata koji su uzimali regorafenib (95% CI: 1,7; NE).

Klinička ispitivanja uznapredovale sistemske mastocitoze

Efikasnost i bezbednost avapritiniba procenjena je u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom BLU-285-2202 (PATHFINDER). Od pacijenata koji ispunjavaju uslove se zahtevalo da imaju ECOG PS od 0 do 3. Pacijenti sa visokim i veoma visokim rizikom od AHN, kao što su AML ili visokorizični MDS, i malignitetima pozitivnim na hromozom Filadelfija bili su isključeni. Bili su dozvoljeni lekovi za palijativnu i suportivnu terapiju. Populacija u kojoj se mogao proceniti odgovor prema modifikovanim kriterijumima IWG-MRT-ECNM prema proceni centralnog odbora uključuje pacijente s dijagnozom AdvSM, koji su primili najmanje 1 dozu avapritiniba, imali su najmanje 2 procene koštane srži nakon početne vrednosti i učestvovali su u ispitivanju najmanje 24 nedelje ili su obavili posetu za završetak ispitivanja.Primarna mera ishoda efikasnosti bila je ORR prema modifikovanim kriterijumima IWG-MRT-ECNM prema odluci centralnog odbora.

Od 107 pacijenata uključenih u ispitivanje, 67 pacijenata je primilo barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i lečeno je početnom dozom od 200 mg peroralno jednom dnevno.

Procena primarnogparametra praćenja efikasnosti zasnivala se na ukupno 47 pacijenata s AdvSM koji su se mogli proceniti prema modifikovanim kriterijumima odgovora IWG-MRT-ECNM i koji su uključeni u ispitivanje, a koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jednom dnevno sa 78,7% pacijenata koji su prethodno primili midostaurin, 17,0% koji su prethodno uzimali kladribin, 14,9% koji su prethodno uzimali interferon alfa, 10,6% koji su prethodno uzimali hidroksikarbamid i 6,4% koji su prethodno uzimali azacitidin. Trideset sedam (79%) od 47 pacijenata s AdvSM koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba imalo je jedno ili više smanjenja doze tokom lečenja s medijanom vremena do smanjenja doze od 6 nedelja. Karakteristike studijske populacije bile su: medijana starosti od 69 godina (raspon: 31 do 86 godina), 70% muškaraca, 92% bele rase, ECOG PS od 0-3 (66% i 34% pacijenata imalo je ECOG PS od 0–1 odnosno 2–3), a 89% je imalo detektabilnu KIT D816V mutaciju. Pre početka lečenja avapritinibom, medijana za mastocitni infiltrat koštane srži bila je 70%, medijana vrednostitriptaze u serumu bila je 325 nanogram/mL, a medijana za frakciju KIT D816V mutantnog alela (MAF) bila je 26,2%.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata s AdvSM uključenih u ispitivanje, koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jednom dnevno, s medijanom trajanja praćenja od 12 meseci, sažeti su u Tabeli 7.

20 od 29

Tabela 7. Rezultati efikasnosti kod pacijenata s uznapredovalom sistemskom mastocitozom koji su primili najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju u ispitivanju PATHFINDER

Parametar efikasnosti

ORR1 prema modifikovanom IWG-MRT-ECNM, n (%) (95% interval pouzdanosti)

Odgovor prema modifikovanoj IWG-MRT-ECNM kategoriji, n (%)

CR CRh PR CI

DOR2 (meseci), medijana (95% interval pouzdanosti)

Stopa DOR nakon 12 meseci, %

Stopa DOR nakon 24 meseca, %

Vreme do odgovora (meseci), medijana (min., maks.)

Vreme do CR/CRh (meseci), medijana (min., maks.)

Ukupno

N = 47 28 (60)

(44,3; 73,6)

1 (2) 4 (9)

19 (40) 4 (9)

N = 28 NR

(NE, NE)

100,0

85,6

N = 28 1,9

(0,5; 12,2)

N = 5 3,7

(1,8; 14,8)

ASM

N = 8 5 (63)

(24,5; 91,5)

0

2 (25) 3 (38)

0

N = 5 NR

(NE, NE)

100,0

NE

N = 5 2,3

(1,8; 5,5)

N = 2 2,8

(1,8; 3,7)

SM-AHN

N = 29 19 (66)

(45,7; 82,1)

1 (3) 2 (7)

13 (45) 3 (10)

N = 19 NR

(NE, NE)

100,0

83,3

N = 19 1,9

(0,5; 5,5)

N = 3 5,6

(1,8; 14,8)

MCL

N = 10 4 (40)

(12,2; 73,8)

0

0

3 (30) 1 (10)

N = 4 NR

(NE, NE)

100,0

NE

N = 4 3,6

(1,7; 12,2)

N = 0

NE

Skraćenice: CI = kliničko poboljšanje; CR = potpuna remisija; CRh = potpuna remisija sa delimičnim oporavkom periferne krvne slike; DOR = trajanje odgovora; NE = ne može se proceniti; NR = nije dostignuto; ORR = ukupna stopa odgovora; PR = delimična remisija

1 ORR prema modifikovanim kriterijumima IWG-MRT-ECNM definiše se kao pacijenti koji su postigli CR, CRh, PR ili CI (CR + CRh, PR + CI)

2 Procenjeno na osnovu Kaplan–Mejero-ve analize

Među pacijentima koji su lečeni avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg jednom dnevno nakon najmanje jedne prethodne sistemske terapije, 83,1% pacijenata je imalo ≥ 50% smanjenje mastocita koštane srži, dok je 58,5% pacijenata imalo potpunu eliminaciju nakupina mastocita koštane srži; 88,1% pacijenata je imalo ≥ 50% smanjenje serumske triptaze, pri čemu je 49,3% imalo smanjenje serumske triptaze < 20 nanogram/mL; 68,7% pacijenata je imalo ≥ 50% smanjenje KIT D816V MAF u krvi, a 60,0% pacijenata je imalo smanjenje zapremine slezine za ≥ 35% u odnosu na početnu vrednost.

U potpornom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 1 s jednom grupom, BLU-285-2101 (EXPLORER), ORR prema kriterijumima mIWG-MRT-ECNM bila je 73% (95% interval pouzdanosti: 39,0; 94,0) za 11 pacijenata s AdvSM koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jednom dnevno.

21 od 29

Kliničke studije indolentne sistemske mastocitoze

Efikasnost i bezbednost avapritiniba je procenjena u studiji BLU-285-2203 (PIONEER), randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, trodelnoj studiji sprovedenoj kod odraslih pacijenata sa ISM sa umerenim do teškimsimptomima koji nisu adekvatno kontrolisani uz najbolju suportivnu negu. U delu 2 (pivotalni deo), pacijenti su randomizovani da primaju avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg oralno jednom dnevno uz najbolju suportivnu negu (141 pacijent) u odnosu na placebo sa najboljom suportivnomnegom (71 pacijent). Nasumični deo studije sastojao se od perioda od 24 nedelje. Deo3 studije BLU-285-2203 je u toku.

Primarniparametar praćenja u Delu 2 bioje srednja promena od početne do 24. nedelje u ukupnom skoru simptoma (TSS) mereno ISM obrascem za procenu simptoma (ISM-SAF). ISM-SAF je alatka za rezultate o kojoj izveštavaju pacijenti i koja se sastoji od upitnika od 12 stavki razvijenih posebno za procenu simptoma kod pacijenata sa ISM. Ocene ozbiljnosti koje je prijavio pacijent za 11 ISM simptoma (bol u kostima, bol u stomaku, mučnina, fleke, svrab, crvenilo, umor, vrtoglavica, magla u mozgu, glavobolja, dijareja; 0=ništa; 10=najgore moguće zamisli) se sabiraju da bi se izračunao TSS (opseg 0-110), sa višim rezultatima koji predstavljaju veće opterećenje simptoma. 12. tačka upitnika procenjuje broj epizoda dijareje.

Za potrebe studije, uključenim pacijentima je na skriningu bio potreban ukupan skor simptoma (TSS) od 28 ili više. Od pacijenata se zahtevalo da nisu uspeli da postignu adekvatnu kontrolu simptoma za 1 ili više osnovnih simptoma uz najmanje 2 simptomatske terapije, uključujući, ali ne ograničavajući se na: H1 antihistaminike, H2 antihistaminike, inhibitore protonske pumpe, inhibitore leukotriena, kromolin natrijum, kortikosteroide ili omalizumab.

Dodatniključnisekundarniparametri praćenja efikasnosti koje su prijavili pacijenti bili su proporcija pacijenata lečenih avapritinibom koji su postigli smanjenje od ≥ 50% i ≥ 30% od početne vrednosti do 24. nedelje u TSS u poređenju sa placebom. Objektivne mere opterećenja mastocitom su takođe prijavljene kao ključnisekundarniparametri praćenja efikasnosti i uključivale su udeo pacijenata sa smanjenjem od ≥ 50% od početne vrednosti do 24. nedelje u serumskoj triptazi, frakciji alela KIT D816V periferne krvi i u mastocitima koštane srži.

Karakteristike populacije studije su bile: srednja starost od 51 godina (opseg: 18 do 79 godina), 73% su bile žene, 80% su bile bele, a 94% je imalo KIT D816V mutaciju. Na početku, srednja vrednost TSS je bila 50,93 (opseg: 12,1 do 104,4), srednja vrednost triptaze u serumu je bila 39,20 nanogram/mL (opseg: 3,6 do 501,6 nanogram/mL), medijana KIT D816V mutantne frakcije alela bila je 0,32% prema digitalnoj- lančanojreakcijikapljične polimeraze (ddPCR) i srednji infiltrat mastocita koštane srži bio je 7%.

Većina pacijenata (99,5%) je istovremeno primala najbolju suportivnu negu na početku (srednja vrednost od 3 terapije). Najčešće terapije bile su H1 antihistaminici (98,1%), H2 antihistaminici (66%), inhibitori leukotriena (34,9%) i kromolin natrijum (32,1%).

Lečenje avapritinibom pokazalo je statistički značajna poboljšanja za sve primarne i ključne sekundarneparametre praćenja efikasnosti u poređenju sa placebom, kao što je rezimirano u Tabeli 8.

Tabela 8. Smanjenje ISM-SAF TSS i mere opterećenja mastocitom kod pacijenata sa

indolentnom sistemskom mastocitozom u PIONEER-u 24. nedelji

22 od 29

AYVAKYT (25 mg jednom dnevno) +

Parametar efikasnosti BSC

N = 141

Placebo + BSC

N = 71

Jednostrana p-vrednost

ISM-SAF TSS

Srednja promena u TSS

Promena u odnosu na osnovnu (95% CI)

Razlika u odnosu na placebo (95% CI)

-15,58 -9,15

(-18,61; -12,55) (-13,12; -5,18)

0,003 -6,43*

(-10,90; -1,96)

% pacijenata koji su postigli ≥ 50% smanjenje TSS (95% CI)

% pacijenata koji su postigli ≥ 30% smanjenje TSS(95% CI)

25 (17,9; 32.8)

45

(37,0; 54,0)

10 (4,1; 19,3)

30

(19,3; 41,6)

0,005

0,009

Mere opterećenja mastocitom

% pacijenata sa ≥ 50% smanjnje u serumskoj triptazi(95% CI)

% kod pacijenata sa ≥ 50% smanjenje u perifernoj krvi KIT

D816V frakcija alela ili se ne može detektovati (95% CI)

% kod pacijenta sa ≥ 50% smanjenje mastocita koštane srži ili bez agregata (95% CI)

N = 141 54

(45,3; 62,3)

N = 118 68

(58,6; 76,1)

N = 106 53

(42,9; 62,6)

N = 71

Nakon primene avapritiniba jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 15 dana.

Neoperabilni ili metastatski GIST (doza od 300 mg jednom dnevno)

Nakon jednokratne doze i ponovljene doze avapritiniba, sistemska izloženost avapritinibu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 30 do 400 mg jednom dnevno kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (CV%) maksimalne koncentracije (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (PIK0-tau) avapritiniba u dozi od 300 mg jednom dnevno bile su 813 nanograma/mL (52%) odnosno 15400 h•nanogram/mL (48%). Odnos geometrijske srednje vrednosti akumulacije nakon ponovljene doze iznosio je od 3,1 do 4,6.

Uznapredovala sistemska mastocitoza (doza od 200 mg jednom dnevno)

Cmax i PIK avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se proporcionalno u rasponu doza od 30 mg do 400 mg jednom dnevno kod pacijenata s AdvSM. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (CV%) Cmax i PIK0-24 avapritiniba u dozi od 200 mg jednom dnevno bile su 377 nanogram/mL (62%) odnosno 6600 h•nanogram/mL (54%). Odnos geometrijske srednje vrednosti akumulacije nakon ponovljene doze (30–400 mg) iznosio je od 2,6 do 5,8.

Indolentna sistemska mastocitoza (25 mg jednom dnevno)

Cmax i PIK avapritiniba su se proporcionalno povećali u rasponu doza od 25 mg do 100 mg jednom dnevno kod pacijenata sa ISM. Geometrijska sredina stabilnog stanja (CV%) Cmax i PIK0-24

24 od 29

avapritiniba u dozi od 25 mg jednom dnevno bila je 70,2 nanogram/mL (47,8%) i 1330 h•nanogram/mL (49,5%), respektivno. Geometrijski srednji odnos akumulacije nakon ponovljenih doziranja bio je 3,59.

Resorpcija

Nakon primene jednokratnih oralnih doza avapritiniba od 25 do 400 mg, medijana vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) kretala se u rasponu od 2 do 4 sata nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na osnovu populacijske procene prosečna oralna bioraspoloživost avapritiniba kod pacijenata sa GIST i AdvSM bila je 16% i 47% niža, retrospektivnou poređenju s onom kodpacijenata sa ISM.

Uticaj hrane

Cmax i PIKinf avapritiniba bile su povećane za 59% odnosno 29% kod zdravih osoba koje su uzimale avapritinib nakon obroka s visokim procentom masti (približno 909 kalorija, 58 grama ugljenih hidrata, 56 grama masti i 43 grama proteina) u poređenju s Cmax i PIKinf nakonnoćnog posta.

Distribucija

98,8% avapritiniba veže se za proteine ljudske plazme in vitro, a vezivanje ne zavisi od koncentracije. Odnos distribucije između krvi i plazme je 0,95. Na osnovu populacijske proceneočigledna zapremina volumena distribucijeavapritiniba iznosi 971 L pri medijani telesne mase bez masnog tkiva od 54 kg. Inter-individualna varijabilnost Vc/F je 50,1%.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitropokazala su da je oksidativni metabolizam avapritiniba pretežno posredovan putem CYP3A4, CYP3A5 i u manjoj meri putem CYP2C9. Relativni doprinosi CYP2C9 i CYP3A metabolizmu in vitroavapritiniba bili su 15,1% odnosno 84,9%. Formiranje glukuronida M690 katališe uglavnom UGT1A3.

Nakon davanja pojedinačne doze od približno 310 mg (~100 mikrokiri) [14C] avapritiniba zdravim osobama, primarni metabolički putevi su bili oksidacija, glukuronidacija, oksidativna deaminacija i N-dealkilacija. Nepromenjeni avapritinib (49%) i metaboliti, M690 (hidroksi glukuronid; 35%) i M499 (oksidativna deaminacija; 14%) bili su glavne cirkulišuće radioaktivne komponente. Nakon peroralne primene 300 mg avapritiniba jednom dnevno kod pacijenata, PIK konstitutivnih enantiomera M499, BLU111207 i BLU111208 u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su približno 35% odnosno 42% PIK avapritiniba. U dozi od 25 mg jednom dnevno, odnos metabolita i matičnog udela za BLU111207 i BLU111208 bio je 10,3% odnosno 17,5%. U poređenju s avapritinibom (IC50 = 4 nanomolara), enantiomeri BLU111207 (IC50 = 41,8 nanomolara) i BLU111208 (IC50 = 12,4 nanomolara) bilisu 10,5 i 3,1 puta manje snažni, retrospektivno, u odnosu na D816V mutacije KIT in vitro.

In vitrostudije su pokazale da je avapritinib direktan inhibitor CYP3A4 i vremenski zavisan inhibitor CYP3A4, pri klinički značajnim koncentracijama (videti odeljak 4.5). In vitroavapritinib nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama, avapritinib je indukovao CYP3A (videti odeljak 4.5). In vitroavapritinib nije indukovao CYP1A2 ili CYP2B6 pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon pojedinačnih doza leka AYVAKYT kod pacijenata sa GIST, AdvSM i ISM, srednje poluvreme eliminacije avapritiniba iz plazme bilo je od 32 do 57 sati, od 20 do 39 satii 38 do 45 sati, retrospektivno.

25 od 29

Populacijskom procenom utvrđeno je da je srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) avapritiniba bila 16,9 L/h. Kod pacijenata sa AdvSM vremenski-zavisna CL/F u Danu 9 je bio umanjen na 39,4% u odnosu na pacijente sa GIST i ISM. Međuindividualna varijabilnost u CL/F iznosila je 44,4%.

Nakon davanja jednokratne peroralne doze od približno 310 mg (~100 mikrokiri) [14C] avapritiniba zdravim osobama, 70% radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a 18% se izlučuje urinom. Udeo nepromenjenog avapritiniba bio je 11% i 0,23% primenjene radioaktivne doze izlučene fecesom odnosno urinom.

Dejstvo avapritiniba na transportne proteine

In vitro, avapritinib nije supstrat P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP u klinički značajnim koncentracijama.

Avapritinib je inhibitor P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP in vitro (videti odeljak 4.5). In vitro, avapritinib nije inhibirao OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2 u klinički značajnim koncentracijama.

Aktivne supstance koje smanjuju želudačnu kiselinu

Nisu sprovedene kliničke studije interakcije lekova. Na osnovu populacijskih i nekompartmentalnih farmakokinetičkih analiza dejstvo lekova za smanjenje želudačne kiseline na bioraspoloživost avapritiniba nije klinički značajno.

Posebne populacije

Populacijske farmakokinetičke analize pokazuju da starost (18–90 godina), telesna masa (40–156 kg), pol i koncentracija albumina nemaju uticajna izloženost avapritinibu. Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (PPI) na bioraspoloživost (F) i uticaj telesne mase bez masnog tkiva na prividni srednji volumen distribucije (Vc/F) identifikovani su kao statistički značajni kovarijati s uticajem na izloženost avapritinibu. Telesna masa bez masnog tkiva (30 kg do 80 kg) pokazala je skroman uticaj na Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (+/- 5%), dok je istovremena primena PPI dovela do ~19% smanjenja PIK i Cmax. Ova manja dejstva na izloženost nisu klinički značajna s obzirom na varijabilnost FK (> 40 % CV) i ne očekuje se da će uticati na efikasnost i bezbednost. Nije pronađen značajan uticaj rase na farmakokinetiku avapritiniba, iako mali broj ispitanika crne rase (N=27) i Azijata (N = 26) ograničava zaključke koji se mogu izvesti na osnovu rase.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je eliminacija putem jetre glavni put izlučivanja avapritiniba, oštećenje jetre može dovesti do povećanihkoncentracija avapritiniba u plazmi. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, izloženosti avapritinibu bile su slične kod 72 osobe s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i AST > GGN ili ukupan bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrednost AST), 13 osoba s umerenim oštećenjemfunkcije jetre (ukupan bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrednost AST) i 402 osobe s normalnom funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST unutar GGN). U kliničkoj studiji koja je ispitivala dejstvo teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku avapritiniba nakon primene jedne oralne doze od 100 mg avapritiniba, srednja nevezana PIK bila je61% veća kod osoba sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) u poređenju sa odgovarajućim zdravim osobama sa normalnom funkcijom jetre. Niža početna doza se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, izloženost avapritinibu bila je slična kod 136 osoba s blagim oštećenjemfunkcijebubrega (CLcr 60–89 mL/min), 52 osobe s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30–59 ml/min) i 298 osoba s očuvanomfunkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 mL/min), što upućuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjemfunkcijebubrega. Farmakokinetika avapritiniba kod pacijenata s teškim oštećenjem

26 od 29

funkcije bubrega (CLcr 15–29 mL/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti (CLcr <15 mL/min) nije ispitivana.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Krvarenje u mozgu i kičmenoj moždini kod pasa pri dozama većim ili jednakim 15 mg/kg/dan (približno 9,0; 1,8 i 0,8 puta više od izloženosti ljudi na osnovu PIK pri dozi od 25 mg, 200 mg i 300 mg jednom dnevno, respektivno) i edem koroidnog pleksusa u mozgu javio se kod pasa pri dozama većim ili jednakim 7,5 mg/kg/dan (približno ≥ 4,7;1,0 i0,4 puta većoj od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg i300 mg jednom dnevno, retrospektivno). Pacovi su imali konvulzije, koje su mogle biti posledica inhibicije Nav 1,2 pri sistemskoj izloženosti ≥ 96, 12 i≥ 8 puta većoj od izloženosti kod pacijenata pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg i 300 mg jednom dnevno.

U 6-mesečnoj toksikološkoj studiji ponovljenih doza na pacovima, pacovi su ispoljili hemoragijsku i cističnu degeneraciju žutog tela jajnika i vaginalnu mucifikaciju pri koncentracijama doze većim ili jednakim 3 mg/kg/dan sa marginama izloženosti od 15, 3 i 1,3 puta u odnosu na čoveka izloženost na osnovu PIK od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno. U 9-mesečnoj toksikološkoj studiji ponovljenih doza kod pasa, uočena je hipospermatogeneza (3/4 mužjaka) pri najvišoj testiranoj dozi, 5 mg/kg/dan (5,7; 1,2 i < 1 puta više od izloženosti ljudi (PIK) od 25 mg, 200 mg i 300 mg doza, respektivno).

Genotoksičnost/karcinogenost

Avapritinib nije bio mutagen in vitro na testu reverzibilne bakterijske mutacije (Ames test). Bio je pozitivan na in vitro testu hromozomske u kulturi limfocita ljudske periferne krvi, a negativan na mikronukleusnom testu koštane srži i na komet-testovima hromozomskog oštećenja jetre kod pacova, i zbog toga, uopšte uzev, nije genotoksičan. Karcinogeni potencijal avapritiniba je procenjen u 6-mesečnoj studiji na transgenim miševima gde su zabeležene veće incidence niže celularnosti kortikalne žlezde timusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan. Dugoročna studija karcinogenosti avapritiniba je u toku.

Toksičnost za reprodukciju i razvoj

Kombinovana studija posvećena plodnosti muškaraca i žena i ranog embrionalnog razvoja sprovedena je na pacovima pri oralnim dozama avapritiniba od 3; 10 i 30 mg/kg/dnevno za mužjake i 3; 10 i 20 mg/kg/dnevno za ženke. Nije zabeležen direktni uticaj na plodnost mužjaka i ženkipri najvećim dozama testiranim u ovoj studiji (100,8 i 62,6 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri 25 mg, 20,3 i 9,5 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri 200 mg i 8,7 i 4,1 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) na

300 mg).

Avapritinib se raspodeljuje u semenu tečnost u do 0,10puta većoj koncentraciji od one u ljudskoj plazmi pri dozi od 25mg. Došlo je do povećanja preimplantacijskog gubitka i ranoj resorpciji sa marginama izloženosti od 15; 3 i 1,3 puta veće od izloženosti ljudi (PIK) pri kliničkim dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno. Smanjenje proizvodnje sperme i relativne težine testisa primećeno je kod mužjaka pacova kojima je davan avapritinib pri izlaganjima od 7 i 30 puta, 1 i 5 puta i 0,6 i 3 puta u dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg za ljude, respektivno.

U studiji toksičnosti za embrio-fetalni razvoj kod pacova, avapritinib je pokazao embriotoksične i teratogene uticaje(smanjenje telesne mase i vitalnosti fetusa i povećanje visceralnih i skeletnih malformacija). Oralna primena avapritiniba tokom perioda organogeneze bila je teratogena i embriotoksična kod pacova pri izlaganjima koja su bila približno 31,4;6,3 i 2,7 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno.

Studije fototoksičnosti

Studija fototoksičnosti in vitrona 3T3 mišjim fibroblastima, kao i studija fototoksičnosti kod pigmentiranih pacova pokazalo je da avapritinib ima blagi potencijal fototoksičnosti.

27 od 29

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna; kopovidon; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete talk;

makrogol 3350; polivinilalkohol; titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu (samo za film tablete od 100 mg, 200 mg i 300 mg); šelak lak 45% (20% esterifikovan) u etanolu;

brilliant blue FCF (E133); titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, crni(E 172); propilenglikol.

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

4 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem (polipropilen) za decu, sa zaštitnom folijom (indukcijski zatopljena folija s pulpom) i sredstvom za sušenje u kanisteru.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

28 od 29