AYVAKYT® 100mg film tableta

Neoperabilni ili metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (engl. gastrointestinal stromal tumour, GIST).

Lek AYVAKYT je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) sa mutacijom D842V alfa receptora za faktor rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA).

Uznapredovala sistemska mastocitoza (engl. advanced systemic mastocytosis, AdvSM) Lek AYVAKYT je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata s agresivnom

sistemskom mastocitozom (engl. aggressive systemic mastocytosis, ASM), sistemskom mastocitozom s pridruženom hematološkom neoplazmom (engl. systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) ili leukemijom mastocita (engl. mast cell leukemia, MCL), nakon najmanje jedne sistemske terapije.

Indolentna sistemska mastocitoza (engl. indolent systemic mastocytosis, ISM)

Lek AYVAKYT je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa indolentnom sistemskom mastocitozom (ISM) sa umerenim do teškim simptomima koji nisu adekvatno kontrolisani simptomatskim lečenjem (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koje je avapritinib indikovan (videti odeljak 4.1).

Doziranje

Neoperabilni ili metastatski GIST

Za GIST, preporučena početna doza avapritiniba je 300 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primene”). Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Izbor pacijenata za lečenje neoperabilnog ili metastatskog GIST s mutacijom D842V PDGFRA treba da se zasniva na validiranoj metodi ispitivanja.

Treba izbegavati istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istovremena primena s umerenim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početna doza avapritiniba mora se smanjiti sa 300 mg na 100 mg oralno jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Za AdvSM, preporučena početna doza avapritiniba je 200 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primeneˮ). Ova doza od 200 mg jednom dnevno ujedno je i maksimalna preporučena doza koju pacijenti s AdvSM ne smeju da prekorače. Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Lečenje avapritinibom ne preporučuje se pacijentima s brojem trombocita < 50 x 109/L (videti Tabelu 2 i odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istovremena primena s umerenim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početna doza avapritiniba mora se smanjiti sa 200 mg na 50 mg oralno jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Indolentna sistemska mastocitoza

Za ISM, preporučena doza avapritiniba je 25 mg oralno jednom dnevno, na prazan stomak (videti „Način primene”). Ova doza od 25 mg jednom dnevno je takođe maksimalna preporučena doza koja se ne sme prekoračiti kod pacijenata sa ISM. Lečenje ISM treba da se nastavi sve dok ne dođe do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Mora se izbegavati istovremena upotreba avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5).

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Bez obzira na indikaciju može se razmotriti prekid lečenja sa ili bez smanjenja doze za kontrolu neželjenih reakcija i to na osnovu njihove težine i kliničke slike.

Dozu treba prilagoditi kako je preporučeno, na osnovu bezbednosti i podnošljivosti.

Smanjenja ili prilagođavanja doze zbog neželjenih reakcija se preporučuje pacijentima sa GIST, AdvSM ili ISM i navedeni su u tabelama 1 i 2.

Tabela 1. Preporučena smanjenja doze leka AYVAKYT zbog neželjenih reakcija

* pacijenti sa ISM kojima je potrebno smanjenje doze ispod 25 mg, jednom svakog drugog dana, moraju prekinuti terapiju.

Tabela 2. Preporučena prilagođavanja doze leka AYVAKYT zbog neželjenih reakcija

* Težina neželjenih reakcija procenjuje se prema verziji 4.03 i 5.0 zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI)

** Neželjene reakcije sa uticajem na aktivnosti svakodnevnog života (engl. Activities of Daily Living, ADLs) za neželjene reakcije Gradusa 2 ili višeg

Propuštene doze

Ako propusti dozu avapritiniba, pacijent treba da nadoknadi propuštenu dozu, osim ako je sledeća doza prema rasporedu za manje od 8 sati (videti „Način primeneˮ). Ako pacijent ne uzme dozu najmanje 8 sati pre sledeće doze, tu dozu treba da izostavi i nastavi lečenje sledećom dozom prema rasporedu.

Ako nakon uzimanja doze avapritiniba dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu, već da nastavi sa sledećom dozom prema rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata starosti 65 godina i više (videti odeljak 5.2). Klinički podaci kod pacijenata sa ISM starosti 75 godina i više su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin veći od 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrednost AST) i umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrednost AST). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) preporučuje se prilagođena početna doza avapritiniba. Početnu dozu avapritiniba treba smanjiti sa 300 mg na 200 mg oralno jednom dnevno za pacijente sa GIST, sa 200 mg na 100 mg oralno jednom dnevno za pacijente sa AdvSM, i sa 25 mg oralno jednom dnevno na 25mg oralno svaki drugi dan za pacijente sa ISM (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 30–89 mL/min po Cockcroft-Gaultov-oj formuli). Avapritinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15–29 mL/min) ili terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (CLcr < 15 mL/min), i njegova upotreba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom oboljenja bubrega se ne može preporučiti (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka AYVAKYT kod dece od 0 do 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek AYVAKYT je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se moraju uzeti na prazan stomak najmanje 1 sat pre ili najmanje 2 sata nakon obroka (videti odeljak 5.2).

Pacijenti moraju da progutaju celu tabletu sa čašom vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Krvarenja

Avapritinib je povezan s povećanom učestalošću hemoragijskih neželjenih reakcija, uključujući ozbiljne i teške neželjene reakcije, poput krvarenja u gastrointestinalnom sistemu i intrakranijalnog krvarenja, kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM. Gastrointestinalne hemoragijske neželjene reakcije bile su najčešće prijavljivane hemoragijske neželjene reakcije tokom lečenja neoperabilnog ili metastatskog GIST avapritinibom, a došlo je i do krvarenja jetre i tumorskog krvarenja kod pacijenata sa GIST (videti odeljak 4.8).

Rutinski nadzor hemoragijskih neželjenih reakcija kod pacijenata sa GIST ili AdVSM mora da obuhvati i medicinski pregled. Mora se pratiti kompletna krvna slika, uključujući trombocite i parametre koagulacije kod pacijenata sa GIST ili AdvSM, posebno kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do krvarenja i kod pacijenata lečenih antikoagulansima (npr. varfarin i fenprokumon) ili onih koji su istovremeno lečeni drugim lekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje

Neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja javile su se kod pacijenata sa GIST ili AdVSM koji su uzimali avapritinib.

Pre početka lečenja avapritinibom bilo kojom dozom treba pažljivo razmotriti rizik od intrakranijalnog krvarenja kod pacijenata sa potencijalno povećanim rizikom uključujući one sa anamnezom vaskularne aneurizme ili intrakranijalnim krvarenjem, cerebrovaskularnim insultom u prethodnoj godini, istovremenom upotrebom antikoagulanasa ili trombocitopenijom.

Pacijenti kod kojih dođe do pojave klinički značajnih neuroloških znakova i simptoma (npr. teška glavobolja, problemi s vidom, somnolencija i/ili fokalni ispadi) tokom lečenja avapritinibom moraju da prekinu sa uzimanjem doze avapritiniba i o tome odmah obaveste svog zdravstvenog radnika. Snimanje mozga magnetnom rezonancom (MR) ili kompjuterskom tomografijom (CT) može se obaviti prema odluci lekara na osnovu težine i kliničke slike.

Kod pacijenata s uočenim intrakranijalnim krvarenjem tokom lečenja avapritinibom, u bilo kojoj indikaciji, bez obzira na gradus, primena avapritiniba mora se trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Ozbiljne neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja zabeležene su kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su uzimali avapritinib (videti odeljak 4.8). Tačan mehanizam nije poznat.

Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja uz primenu avapritiniba kod pacijenata s metastazama na mozgu.

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Ozbiljne neželjene reakcije u vidu intrakranijalnog krvarenja zabeležene su kod pacijenata s AdvSM koji su uzimali avapritinib (videti odeljak 4.8). Tačan mehanizam nije poznat. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća kod pacijenata s brojem trombocita < 50 x 109/L i kod pacijenata s početnom dozom ≥ 300 mg.

Uzimajući u obzir gorenavedeno, pre početka lečenja mora se proveriti broj trombocita. Avapritinib se ne preporučuje kod pacijenata s brojem trombocita < 50 x 109/L. Nakon početka lečenja, broj trombocita mora se kontrolisati svake 2 nedelje tokom prvih 8 nedelja, bez obzira na početni broj trombocita. Nakon 8 nedelja lečenja, kontrolišite broj trombocita svake 2 nedelje (ili češće u skladu sa kliničkim indikacijama) ako su vrednosti manje od 75 x 109/L, svake 4 nedelje ako su vrednosti između 75 i 100 x 109/L i prema kliničkim indikacijama ako su vrednosti više od 100 x 109/L.

Upravljajte brojem trombocita < 50 x 109/L privremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Može biti potrebna potpora trombocitima, a neophodno je pridržavati se preporučenog prilagođavanja doze navedenog u Tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Prema kliničkim ispitivanjima, trombocitopenija je, uopšte uzev, bila reverzibilna smanjenjem doze ili prekidom uzimanja avapritiniba. Maksimalna doza za pacijente sa AdvSM ne sme da prelazi 200 mg jednom dnevno.

Dejstva na kognitivne funkcije

Dejstva na kognitivne funkcije, poput oštećenja pamćenja, kognitivnog poremećaja, konfuznog stanja i encefalopatije mogu se javiti kod pacijenata koji uzimaju avapritinib (videti odeljak 4.8). Mehanizam dejstva na kognitivne funkcije nije poznat.

Preporučuje se kliničko praćenje pacijenata sa GIST ili AdvSM zbog uočavanja mogućih znakova i simptoma dejstva na kognitivne funkcije kao što su nova ili povećana zaboravnost, konfuzija i/ili poteškoće s kognitivnim funkcionisanjem. Pacijenti sa GIST ili AdvSM moraju odmah da obaveste svog zdravstvenog radnika ako primete nove ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.

Kod pacijenata sa GIST ili AdvSM kod kojih su uočena dejstva na kognitivne funkcije povezana s lečenjem avapritinibom neophodno je pridržavati se preporučenog prilagođavanja doze navedenog u Tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Prema kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa GIST ili AdvSM, smanjenja doze ili prekidi primene leka poboljšali su dejstva na kognitivne funkcije Gradusa 2 ili višeg u poređenju s nepreduzimanjem mera.

Kod pacijenata sa ISM, kognitivni efekti mogu biti jedan od simptoma bolesti. Pacijenti sa ISM-om moraju obavestiti svog zdravstvenog radnika ako dožive nove ili pogoršanje kognitivnih simptoma

Zadržavanje tečnosti

Kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su uzimali avapritinib zabeleženi su slučajevi zadržavanja tečnosti, uključujući teške slučajeve lokalizovanog edema (facijalni, periorbitalni, periferni edem i/ili pleuralni izliv) ili generalizovanih edema, i to sa najmanje čestom učestalošću.Ostali lokalizovani edemi (edem larinksa i/ili perikardijalni izliv) povremeno su zabeleženi (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa AdvSM primećeni su lokalizovani (facijalni, periorbitalni, periferni, plućni edem, perikardijalni i/ili pleuralni izliv) ili generalizovani edem i ascites i to sa najmanje čestom učestalošću (videti odeljak 4.8). Ostali lokalizovani edemi (edem larinksa) povremeno su zabeleženi.

Zbog toga se preporučuje procena tih neželjenih reakcija kod pacijenata sa GIST ili AdvSM, uključujući redovnu procenu telesne mase i respiratornih simptoma. Neočekivano brzo povećanje telesne mase ili respiratorni simptomi koji ukazuju na zadržavanje tečnosti moraju se pažljivo ispitati i pacijentu treba obezbediti suportivno lečenje i uključiti drugu terapiju, kao što su diuretici. Za pacijente sa GIST ili AdVSM koji imaju ascites preporučuje se procena etiologije ascitesa.

Kod pacijenata sa ISM, prijavljeni su lokalizovani (periferni, facijalni) edemi sa sa najmanje čestom učestalošću (videti odeljak 4.8).

Produžetak QT intervala

U kliničkim studijama primećeno je produženje QT intervala kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM koji su lečeni avapritinibom (videti odeljak 4.8 i 5.1). Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Avapritinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa GIST i AdvSM sa poznatim produženjem QT intervala ili kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala (npr. zbog istovremenog uzimanja drugih lekova, postojeće bolesti srca i/ili poremećaja elektrolita). Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija, uključujući produženje QT intervala i povezane aritmije (videti odeljak 4.5). Ako se istovremena upotreba umerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbeći, pogledajte odeljak 4.2 za uputstva o prilagođavanju doze.

Kod pacijenata sa GIST i AdvSM treba uzeti u obzir procenu QT intervala pomoću elektrokardiograma (EKG) ako se avapritinib uzima istovremeno sa lekovima koji mogu da produže QT interval.

Kod pacijenata sa ISM, treba uzeti u obzir procenu QT intervala pomoću EKG-a, posebno kod pacijenata sa istovremenim faktorima koji mogu da produže QT (npr. starost, već postojeći poremećaji srčanog ritma, itd.).

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina i povraćanje su bile najčešće zabeležene gastrointestinalne neželjene reakcije kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM (videti odeljak 4.8). Pacijentei sa GIST ili AdvSM koji imaju dijareju, mučninu i povraćanje treba pregledati kako bi se isključile etiologije povezane s bolešću. Suportivno lečenje gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje može obuhvatiti lekove sa antiemetičkim, antidijarejskim ili antacidnim svojstvima.

Status hidratacije pacijenata sa GIST ili AdvSM kod kojih se javljaju gastrointestinalne neželjene reakcije mora se pažljivo pratiti i lečiti u skladu sa standardnom kliničkom praksom.

Laboratorijske analize

Lečenje avapritinibom kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM povezano je sa anemijom, neutropenijom i/ili trombocitopenijom. Kompletna krvna slika se mora redovno raditi tokom lečenja avapritinibom kod pacijenata sa GIST ili AdvSM. Videti takođe “Intrakranijalna krvarenja” iznad u ovom odeljku i u odeljku 4.8.

Kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim GIST i AdvSM lečenje avapritinibom povezano je s povećanjem vrednosti bilirubina i transaminaza jetre (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre (transaminaze i bilirubin) treba redovno pratiti kod pacijenata sa GIST ili AdvSM koji uzimaju avapritinib.

Inhibitori i induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A jer to može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim ili umerenim induktorima CYP3A jer to može smanjiti koncentraciju avapritiniba u plazmi (videti odeljak 4.5).

Fotoosetljivost

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti mora se izbegavati ili svesti na najmanju moguću meru zbog rizika od fototoksičnosti povezane sa avapritinibom. Pacijentima treba reći da nose zaštitnu odeću i koriste kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Aktivne supstance koje mogu uticati na avapritinib

Snažni i umereni CYP3A inhibitori

Istovremena primena avapritiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A povećava koncentraciju avapritiniba u plazmi i može dovesti do povećanja neželjenih reakcija. Istovremena primena itrakonazola (200 mg dva puta dnevno prvog dana, a zatim 200 mg jednom dnevno tokom 13 dana) sa jednokratnom dozom od 200 mg avapritiniba 4. dana kod zdravih osoba povećala je Cmax avapritiniba 1,4 puta i PIK0-inf 4,2 puta, u odnosu na dozu od 200 mg avapritiniba primenjenog samostalno.

Istovremenu upotrebu avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A (kao što su antimikotici, uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin; aktivne supstance za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije / sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/SIDA) kao što su kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir; kao i konivaptan za hiponatremiju i boceprevir za lečenje hepatitisa), uključujući grejpfrut ili sok od grejpfruta, treba izbegavati. Ako se istovremena upotreba sa snažnim inhibitorom CYP3A ne može izbeći, početnu dozu avapritiniba treba smanjiti sa 300 mg na 100 mg peroralno jednom dnevno za pacijente sa GIST, i sa 200 mg na 50 mg peroralno jednom dnevno za pacijente sa AdvSM. Kod pacijenta sa ISM, istovremena upotreba avapritiniba sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A mora se izbegavati (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Snažni i umereni CYP3A induktori

Istovremena primena avapritiniba sa snažnim induktorom CYP3A smanjila je koncentraciju avapritiniba u plazmi i može dovesti do smanjene efikasnosti avapritiniba. Istovremena primena rifampicina (600 mg jednom dnevno tokom 18 dana) sa jednokratnom dozom od 400 mg avapritiniba 9. dana kod zdravih osoba smanjila je Cmax avapritiniba za 74% i PIK0-inf za 92%, u odnosu na dozu od 400 mg avapritiniba primenjenog samostalno.

Istovremenu primenu avapritiniba sa snažnim i umerenim induktorima CYP3A (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcilin ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) treba izbegavati.

Dejstvo avapritiniba na druge aktivne supstance

In vitro studije su pokazale da je avapritinib direktan inhibitor CYP3A i vremenski zavisan inhibitor CYP3A. Stoga, avapritinib može da poveća koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP3A.

In vitro studije su pokazale da je avapritinib induktor CYP3A. Stoga, avapritinib može da smanji koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP3A.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni avapritiniba sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa jer se njihove koncentracije u plazmi mogu promeniti.

Avapritinib je inhibitor P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP in vitro. Stoga, avapritinib može da promeni koncentraciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba obavestiti da avapritinib može da izazove oštećenje fetusa (videti odeljak 5.3).

Pre početka lečenja lekom AYVAKYT mora se utvrditi status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i 6 nedelja nakon poslednje doze leka AYVAKYT. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 nedelje nakon poslednje doze leka AYVAKYT.

Pacijentkinjama treba reći da se odmah obrate svom lekaru ako zatrudne ili ako posumnjaju na trudnoću dok uzimaju lek AYVAKYT.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni avapritiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek AYVAKYT se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Ako se AYVAKYT koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok uzima AYVAKYT, ona mora da bude obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se avapritinib/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom AYVAKYT i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Ne postoje podaci o dejstvu leka AYVAKYT na plodnost kod ljudi. Međutim, na osnovu pretkliničkih nalaza kod životinja, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena lečenjem avapritinibom (videti odeljak 5.3).

Lek AYVAKYT može da uzrokuje neželjene reakcije kao što su dejstva na kognitivne funkcije i uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti treba da budu svesni da neželjene reakcije mogu da utiču na njihovu sposobnost koncentracije i reakcije. Pacijenti kod kojih dođe do pojave ovih neželjenih reakcija moraju biti posebno oprezni kada voze automobil ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Baza podataka o bezbednosti uključuje ukupno 585 pacijenata s GIST (sve doze), od kojih je 550 pacijenata uzimalo avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg; 193 pacijenta uključena u

kliničko ispitivanje AdvSM (sve doze), od kojih je 126 uzimalo avapritinib u početnoj dozi od

200 mg, i 246 pacijenata sa ISM (doze 25 mg-100 mg), od kojih je 141 pacijent primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg u Delu 2, pivotalnom delu PIONEER studije (videti odeljak 5.1).

Neoperabilni ili metastatski GIST

Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa tokom lečenja avapritinibom pri početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg bile su mučnina (45%), umor (40%), anemija (39%), periorbitalni edem (33%), edem lica (27%), povećana koncentracija bilirubina u krvi (28%), proliv (26%), povraćanje (24%), periferni edem (23%), pojačano lučenje suza (22%), smanjen apetit (21%) i oštećenje pamćenja (20%).

Ozbiljne neželjene reakcije pojavile su se kod 23% pacijenata koji su uzimali avapritinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije tokom lečenja avapritinibom bile su anemija (6%) i pleuralni izliv (1%).

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida lečenja bile su umor, encefalopatija i intrakranijalno krvarenje (svaka < 1%). Neželjene reakcije koje dovode do smanjenja doze uključivale su anemiju, umor, smanjenje broja neutrofila, povećanu koncentraciju bilirubina u krvi, oštećenje pamćenja, kognitivni poremećaj, periorbitalni edem, mučninu i edem lica.

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa tokom lečenja avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg bile su periorbitalni edem (38%), trombocitopenija (37%), periferni edem (33%) i anemija (22%).

Ozbiljne neželjene reakcije pojavile su se kod 12% pacijenata koji su uzimali avapritinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije tokom lečenja avapritinibom bile su subduralni hematom (2%), anemija (2%) i krvarenje (2%).

Kod pacijenata sa AdvSM lečenih dozom od 200 mg, 7,1% je imalo neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije. Kod dva pacijenta (1,6%) javio se subduralni hematom. Kognitivni poremećaj, depresivno raspoloženje, dijareja, poremećaj pažnje, smanjena koncentracija hemoglobina, promena boje kose, smanjen libido, mučnina, neutropenija, prevremena menopauza i trombocitopenija javili su se kod jednog pacijenta (po 0,8%). Neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze uključivale su trombocitopeniju, neutropeniju, periorbitalni edem, kognitivni poremećaj, periferni edem, smanjen broj trombocita, smanjen broj neutrofila, anemiju, asteniju, umor, artralgiju, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanje koncentracije bilirubina i smanjenje broja belih krvnih zrnaca.

Indolentna sistemska mastocitoza

U Delu 2 PIONEER studije, najčešća neželjena reakcija tokom lečenja avapritinibom u preporučenoj dozi od 25 mg bila je periferni edem (12%). Sveukupno, većina prijavljenih neželjenih reakcija edema bila je Gradusa 1 (94% za periferni edem, 90% za edem lica); nijedan nije bio Gradus ≥ 3 ili nije doveo do prekida terapije.

Nije bilo ozbiljnih neželjenih reakcija ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom kod 141 pacijenta koji je primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg u Delu 2 PIONEER studije. Prekid lečenja zbog neželjenih reakcija nastao je kod < 1% pacijenata koji su primali avapritinib.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u kliničkim studijama kod ≥ 1% pacijenata sa GIST su navedene u nastavku (Tabela 3), s izuzetkom neželjenih reakcija pomenutih u odeljku 4.4 koje su uključene bez obzira na učestalost, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Za pacijente sa AdvSM, neželjene reakcije koje su zabeležene u kliničkim studijama kod ≥ 3% pacijenata navedene su u nastavku (Tabela 4). Za pacijente sa ISM, neželjene reakcije prijavljene u Delu 2 PIONEER studije kod ≥ 5% pacijenata, navedene su u Tabeli 5.

Učestalost je definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neoperabilni ili metastatski GIST

Tabela 3. Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST lečenih avapritinibom

1 Intrakranijalno krvarenje (uključujući cerebralno krvarenje, intrakranijalno krvarenje, subduralni hematom, cerebralni hematom)

2Mentalni poremećaji (uključujući poremećaj pažnje, mentalne poremećaje, promene mentalnog statusa, demenciju)

3 Okularno krvarenje (uključujući krvarenje oka, krvarenje mrežnjače, krvarenje staklastog tela)

4 Gastrointestinalno krvarenje (uključujući želudačano krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, rektalno krvarenje, melena)

5 Edem (uključujući periorbitalni edem, periferni edem, edem lica, edem očnih kapaka, zadržavanje tečnosti, generalizovani edem, orbitalni edem, edem oka, edem, oticanje na periferiji, oticanje lica, oticanje oka, otok konjuktive, otok larinksa. Lokalizovani edem, edem usana)

-: nema zabeleženih neželjenih reakcija gradusa 3 ili višeg

Uznapredovala sistemska mastocitoza

Simptomi

Postoji ograničeno iskustvo sa slučajevima predoziranja prijavljenim u kliničkim studijama sa avapritinibom. Maksimalna doza avapritiniba koja je proučavana u kliničkim studijama je 600 mg peroralno jednom dnevno. Neželjene reakcije uočene pri ovoj dozi bile su u skladu sa bezbednosnim profilom pri dozi od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.8).

Lečenje

Ne postoji poznati antidot za predoziranje avapritinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, uzimanje avapritiniba treba prekinuti i uvesti suportivnu terapiju. S obzirom na veliki volumen distribucije avapritiniba i njegovo opsežno vezivanje za proteine, malo je verovatno da će se dijalizom postići značajna eliminacija avapritiniba iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze ATC šifra: L01EX18

Mehanizam dejstva

Avapritinib je inhibitor kinaze tipa 1 koji je pokazao biohemijsku in vitro aktivnost kod D842V PDGFRA mutacija i D816V KIT mutacija povezanih s rezistencijom na imatinib, sunitinib i regorafenib, s IC50 (koncentracija pri kojoj se postiže 50% maksimalne inhibicije) od 0,24 nanomolara odnosno 0,27 nanomolara i većom potentnošću protiv klinički značajnih mutacija na eksonu 11 KIT, eksonu 11/17 KIT i eksonu 17 KIT nego protiv „divljeg tipa” enzima KIT.

U ćelijskim testovima, avapritinib je inhibirao autofosforilaciju KIT D816V i PDGFRA D842V s IC50 od 4 nanomolara odnosno 30 nanomolara. U ćelijskim testovima, avapritinib je inhibirao proliferaciju u KIT mutantnim ćelijskim linijama, uključujući ćelijsku liniju mišjeg mastocitoma i ćelijsku liniju leukemije ljudskih mastocita. Avapritinib je takođe pokazao aktivnost inhibicije rasta u modelu ksenografta mišjeg mastocitoma s mutacijom na eksonu 17 KIT.

Farmakodinamsko dejstvo

Mogućnost produženja QT intervala

Sposobnost avapritiniba da produži QT interval procenjivana je kod 27 pacijenata koji su uzimali avapritinib u dozama od 300/400 mg (1,33 puta doza od 300 mg preporučena za pacijente sa GIST, 12 do 16 puta doza od 25 mg preporučena za pacijente sa ISM) jednom dnevno u otvorenom ispitivanju s jednom grupom pacijenata s GIST. Procenjena srednja promena QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 6,55 milisekunda (interval pouzdanosti [CI] od 90%: 1,80 do 11,29) pri uočenoj geometrijskoj srednjoj vrednosti Cmax od 899 nanogram/mL u stanju dinamičke ravnoteže (12,8 puta

veća od geometrijske sredine vrednosti Cmax avapritiniba u stanju dimaničke ravnoteže za dozu od 25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa ISM). Nije uočen uticaj na srčanu frekvenciju ili srčanu provodljivost (PR, QRS i RR intervale).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička ispitivanja neoperabilnog ili metastatskog GIST

Efikasnost i bezbednost avapritiniba procenjena je u multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji sa jednom grupom (BLU-285-1101; NAVIGATOR). U studiju su uključeni pacijenti sa potvrđenom dijagnozom GIST i performans statusom (PS) prema kriterijumima Istočne kliničke onkološke grupe (ECOG) od 0 do 2 (58% i 3% pacijenata je imalo ECOG status 1 i 2). Ukupno 217 pacijenata uzimalo je početnu dozu od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno.

Efikasnost je procenjena na osnovu ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) u skladu sa Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1 modifikovanim za pacijente sa neoperabilnim ili metastatskim GIST (mRECIST v1.1) i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), prema proceni izvršenoj u slepoj nezavisnoj centralnoj proceni (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Pored toga, ukupno 239 pacijenata je uzimalo terapiju avapritinibom u odgovarajućoj početnoj dozi u tekućoj otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER) u kojoj je PFS bio primarni parametar praćenja. Devedeset šest dodatnih pacijenata uzimalo je avapritinib u ovom ispitivanju nakon progresije bolesti na kontrolnom lečenju regorafenibom (engl. crossover). Prema poslednjem datumu preseka prikupljanja podatka (engl. cut-off date), od 9. marta 2020. godine, medijana trajanja lečenja bila je 8,9 meseci kod pacijenata s GIST uključenih u ovo ispitivanje, koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, što daje neke preliminarne komparativne podatke o bezbednosti.

D842V mutacija PDGFRA

Ukupno 38 pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su imali D842V PDGFRA mutaciju uključeno je i lečeno avapritinibom u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jednom dnevno. U studiji NAVIGATOR 71% pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST koji su imali D842V PDGFRA mutaciju imalo je smanjenja doze na 200 mg ili 100 mg jednom dnevno tokom lečenja. Medijana vremena do smanjenja doze bila je 12 nedelja. Pacijenti s GIST morali su da imaju neoperabilnu ili metastatsku bolest i dokumentovanu D842V PDGFRA mutaciju utvrđenu lokalno dostupnim dijagnostičkim testom. Nakon 12 meseci 27 pacijenata još uvek je uzimalo avapritinib, a 22% je uzimalo 300 mg jednom dnevno, 37% je uzimalo 200 mg jednom dnevno, a 41% je uzimalo 100 mg jednom dnevno.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su medijana starosti od 64 godine (raspon: od 29 do 90 godina), 66% muškaraca, 66% bele rase, ECOG PS od 0–2 (61% i 5% pacijenata imalo je ECOG status 1 odnosno 2), 97% je imalo metastatsku bolest, najveća ciljna lezija bila je > 5 cm za 58%, 90% je prethodno imalo hiruršku resekciju, a medijana broja prethodnih linija inhibitora tirozin kinaze 1 (raspon: od 0 do 5).

Rezultati o efikasnosti iz studije BLU-285-1101 (NAVIGATOR) za pacijente sa GIST koji imaju mutaciju D842V PDGFRA sažeti su u Tabeli 6. Podaci predstavljaju medijanu trajanja praćenja od 26 meseci za sve pacijente sa mutacijama D842V PDGFRA koji su bili živi, medijana OS nije dostignuta kod 74% živih pacijenata. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 24 meseca. Radiografsko smanjenje tumora primećeno je kod 98% pacijenata.

Nakon primene avapritiniba jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 15 dana.

Neoperabilni ili metastatski GIST (doza od 300 mg jednom dnevno)

Nakon jednokratne doze i ponovljene doze avapritiniba, sistemska izloženost avapritinibu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 30 do 400 mg jednom dnevno kod pacijenata s neoperabilnim ili metastatskim GIST. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (CV%) maksimalne koncentracije (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (PIK0-tau) avapritiniba u dozi od 300 mg jednom dnevno bile su 813 nanograma/mL (52%) odnosno 15400 h•nanogram/mL (48%). Odnos geometrijske srednje vrednosti akumulacije nakon ponovljene doze iznosio je od 3,1 do 4,6.

Uznapredovala sistemska mastocitoza (doza od 200 mg jednom dnevno)

Cmax i PIK avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se proporcionalno u rasponu doza od 30 mg do 400 mg jednom dnevno kod pacijenata s AdvSM. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrednost (CV%) Cmax i PIK0-24 avapritiniba u dozi od 200 mg jednom dnevno bile su 377 nanogram/mL (62%) odnosno 6600 h•nanogram/mL (54%). Odnos geometrijske srednje vrednosti akumulacije nakon ponovljene doze (30–400 mg) iznosio je od 2,6 do 5,8.

Indolentna sistemska mastocitoza (25 mg jednom dnevno)

Cmax i PIK avapritiniba su se proporcionalno povećali u rasponu doza od 25 mg do 100 mg jednom dnevno kod pacijenata sa ISM. Geometrijska sredina stabilnog stanja (CV%) Cmax i PIK0-24

avapritiniba u dozi od 25 mg jednom dnevno bila je 70,2 nanogram/mL (47,8%) i 1330 h•nanogram/mL (49,5%), respektivno. Geometrijski srednji odnos akumulacije nakon ponovljenih doziranja bio je 3,59.

Resorpcija

Nakon primene jednokratnih oralnih doza avapritiniba od 25 do 400 mg, medijana vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) kretala se u rasponu od 2 do 4 sata nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na osnovu populacijske procene prosečna oralna bioraspoloživost avapritiniba kod pacijenata sa GIST i AdvSM bila je 16% i 47% niža, retrospektivno u poređenju s onom kod pacijenata sa ISM.

Uticaj hrane

Cmax i PIKinf avapritiniba bile su povećane za 59% odnosno 29% kod zdravih osoba koje su uzimale avapritinib nakon obroka s visokim procentom masti (približno 909 kalorija, 58 grama ugljenih hidrata, 56 grama masti i 43 grama proteina) u poređenju s Cmax i PIKinf nakon noćnog posta.

Distribucija

98,8% avapritiniba veže se za proteine ljudske plazme in vitro, a vezivanje ne zavisi od koncentracije. Odnos distribucije između krvi i plazme je 0,95. Na osnovu populacijske procene očigledna zapremina volumena distribucije avapritiniba iznosi 971 L pri medijani telesne mase bez masnog tkiva od 54 kg. Inter-individualna varijabilnost Vc/F je 50,1%.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da je oksidativni metabolizam avapritiniba pretežno posredovan putem CYP3A4, CYP3A5 i u manjoj meri putem CYP2C9. Relativni doprinosi CYP2C9 i CYP3A metabolizmu in vitro avapritiniba bili su 15,1% odnosno 84,9%. Formiranje glukuronida M690 katališe uglavnom UGT1A3.

Nakon davanja pojedinačne doze od približno 310 mg (~100 mikrokiri) [14C] avapritiniba zdravim osobama, primarni metabolički putevi su bili oksidacija, glukuronidacija, oksidativna deaminacija i N-dealkilacija. Nepromenjeni avapritinib (49%) i metaboliti, M690 (hidroksi glukuronid; 35%) i M499 (oksidativna deaminacija; 14%) bili su glavne cirkulišuće radioaktivne komponente. Nakon peroralne primene 300 mg avapritiniba jednom dnevno kod pacijenata, PIK konstitutivnih enantiomera M499, BLU111207 i BLU111208 u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su približno 35% odnosno 42% PIK avapritiniba. U dozi od 25 mg jednom dnevno, odnos metabolita i matičnog udela za BLU111207 i BLU111208 bio je 10,3% odnosno 17,5%. U poređenju s avapritinibom (IC50 = 4 nanomolara), enantiomeri BLU111207 (IC50 = 41,8 nanomolara) i BLU111208 (IC50 = 12,4 nanomolara) bili su 10,5 i 3,1 puta manje snažni, retrospektivno, u odnosu na D816V mutacije KIT in vitro.

In vitro studije su pokazale da je avapritinib direktan inhibitor CYP3A4 i vremenski zavisan inhibitor CYP3A4, pri klinički značajnim koncentracijama (videti odeljak 4.5). In vitro avapritinib nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama, avapritinib je indukovao CYP3A (videti odeljak 4.5). In vitro avapritinib nije indukovao CYP1A2 ili CYP2B6 pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon pojedinačnih doza leka AYVAKYT kod pacijenata sa GIST, AdvSM i ISM, srednje poluvreme eliminacije avapritiniba iz plazme bilo je od 32 do 57 sati, od 20 do 39 sati i 38 do 45 sati, retrospektivno.

Populacijskom procenom utvrđeno je da je srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) avapritiniba bila 16,9 L/h. Kod pacijenata sa AdvSM vremenski-zavisna CL/F u Danu 9 je bio umanjen na 39,4% u odnosu na pacijente sa GIST i ISM. Međuindividualna varijabilnost u CL/F iznosila je 44,4%.

Nakon davanja jednokratne peroralne doze od približno 310 mg (~100 mikrokiri) [14C] avapritiniba zdravim osobama, 70% radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a 18% se izlučuje urinom. Udeo nepromenjenog avapritiniba bio je 11% i 0,23% primenjene radioaktivne doze izlučene fecesom odnosno urinom.

Dejstvo avapritiniba na transportne proteine

In vitro, avapritinib nije supstrat P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP u klinički značajnim koncentracijama.

Avapritinib je inhibitor P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP in vitro (videti odeljak 4.5). In vitro, avapritinib nije inhibirao OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2 u klinički značajnim koncentracijama.

Aktivne supstance koje smanjuju želudačnu kiselinu

Nisu sprovedene kliničke studije interakcije lekova. Na osnovu populacijskih i nekompartmentalnih farmakokinetičkih analiza dejstvo lekova za smanjenje želudačne kiseline na bioraspoloživost avapritiniba nije klinički značajno.

Posebne populacije

Populacijske farmakokinetičke analize pokazuju da starost (18–90 godina), telesna masa (40–156 kg), pol i koncentracija albumina nemaju uticaj na izloženost avapritinibu. Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (PPI) na bioraspoloživost (F) i uticaj telesne mase bez masnog tkiva na prividni srednji volumen distribucije (Vc/F) identifikovani su kao statistički značajni kovarijati s uticajem na izloženost avapritinibu. Telesna masa bez masnog tkiva (30 kg do 80 kg) pokazala je skroman uticaj na Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (+/- 5%), dok je istovremena primena PPI dovela do ~19% smanjenja PIK i Cmax. Ova manja dejstva na izloženost nisu klinički značajna s obzirom na varijabilnost FK (> 40 % CV) i ne očekuje se da će uticati na efikasnost i bezbednost. Nije pronađen značajan uticaj rase na farmakokinetiku avapritiniba, iako mali broj ispitanika crne rase (N=27) i Azijata (N = 26) ograničava zaključke koji se mogu izvesti na osnovu rase.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da je eliminacija putem jetre glavni put izlučivanja avapritiniba, oštećenje jetre može dovesti do povećanih koncentracija avapritiniba u plazmi. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, izloženosti avapritinibu bile su slične kod 72 osobe s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i AST > GGN ili ukupan bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrednost AST), 13 osoba s umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrednost AST) i 402 osobe s normalnom funkcijom jetre (ukupan bilirubin i AST unutar GGN). U kliničkoj studiji koja je ispitivala dejstvo teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku avapritiniba nakon primene jedne oralne doze od 100 mg avapritiniba, srednja nevezana PIK bila je 61% veća kod osoba sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) u poređenju sa odgovarajućim zdravim osobama sa normalnom funkcijom jetre. Niža početna doza se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, izloženost avapritinibu bila je slična kod 136 osoba s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60–89 mL/min), 52 osobe s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30–59 ml/min) i 298 osoba s očuvanom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 mL/min), što upućuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika avapritiniba kod pacijenata s teškim oštećenjem

funkcije bubrega (CLcr 15–29 mL/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti (CLcr <15 mL/min) nije ispitivana.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Krvarenje u mozgu i kičmenoj moždini kod pasa pri dozama većim ili jednakim 15 mg/kg/dan (približno 9,0; 1,8 i 0,8 puta više od izloženosti ljudi na osnovu PIK pri dozi od 25 mg, 200 mg i 300 mg jednom dnevno, respektivno) i edem koroidnog pleksusa u mozgu javio se kod pasa pri dozama većim ili jednakim 7,5 mg/kg/dan (približno ≥ 4,7; 1,0 i 0,4 puta većoj od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg i 300 mg jednom dnevno, retrospektivno). Pacovi su imali konvulzije, koje su mogle biti posledica inhibicije Nav 1,2 pri sistemskoj izloženosti ≥ 96, 12 i ≥ 8 puta većoj od izloženosti kod pacijenata pri kliničkoj dozi od 25 mg, 200 mg i 300 mg jednom dnevno.

U 6-mesečnoj toksikološkoj studiji ponovljenih doza na pacovima, pacovi su ispoljili hemoragijsku i cističnu degeneraciju žutog tela jajnika i vaginalnu mucifikaciju pri koncentracijama doze većim ili jednakim 3 mg/kg/dan sa marginama izloženosti od 15, 3 i 1,3 puta u odnosu na čoveka izloženost na osnovu PIK od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno. U 9-mesečnoj toksikološkoj studiji ponovljenih doza kod pasa, uočena je hipospermatogeneza (3/4 mužjaka) pri najvišoj testiranoj dozi, 5 mg/kg/dan (5,7; 1,2 i < 1 puta više od izloženosti ljudi (PIK) od 25 mg, 200 mg i 300 mg doza, respektivno).

Genotoksičnost/karcinogenost

Avapritinib nije bio mutagen in vitro na testu reverzibilne bakterijske mutacije (Ames test). Bio je pozitivan na in vitro testu hromozomske u kulturi limfocita ljudske periferne krvi, a negativan na mikronukleusnom testu koštane srži i na komet-testovima hromozomskog oštećenja jetre kod pacova, i zbog toga, uopšte uzev, nije genotoksičan. Karcinogeni potencijal avapritiniba je procenjen u 6-mesečnoj studiji na transgenim miševima gde su zabeležene veće incidence niže celularnosti kortikalne žlezde timusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan. Dugoročna studija karcinogenosti avapritiniba je u toku.

Toksičnost za reprodukciju i razvoj

Kombinovana studija posvećena plodnosti muškaraca i žena i ranog embrionalnog razvoja sprovedena je na pacovima pri oralnim dozama avapritiniba od 3; 10 i 30 mg/kg/dnevno za mužjake i 3; 10 i 20 mg/kg/dnevno za ženke. Nije zabeležen direktni uticaj na plodnost mužjaka i ženki pri najvećim dozama testiranim u ovoj studiji (100,8 i 62,6 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri 25 mg, 20,3 i 9,5 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri 200 mg i 8,7 i 4,1 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) na

300 mg).

Avapritinib se raspodeljuje u semenu tečnost u do 0,10 puta većoj koncentraciji od one u ljudskoj plazmi pri dozi od 25mg. Došlo je do povećanja preimplantacijskog gubitka i ranoj resorpciji sa marginama izloženosti od 15; 3 i 1,3 puta veće od izloženosti ljudi (PIK) pri kliničkim dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno. Smanjenje proizvodnje sperme i relativne težine testisa primećeno je kod mužjaka pacova kojima je davan avapritinib pri izlaganjima od 7 i 30 puta, 1 i 5 puta i 0,6 i 3 puta u dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg za ljude, respektivno.

U studiji toksičnosti za embrio-fetalni razvoj kod pacova, avapritinib je pokazao embriotoksične i teratogene uticaje (smanjenje telesne mase i vitalnosti fetusa i povećanje visceralnih i skeletnih malformacija). Oralna primena avapritiniba tokom perioda organogeneze bila je teratogena i embriotoksična kod pacova pri izlaganjima koja su bila približno 31,4; 6,3 i 2,7 puta veća od izloženosti ljudi (PIK) pri dozama od 25 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno.

Studije fototoksičnosti

Studija fototoksičnosti in vitro na 3T3 mišjim fibroblastima, kao i studija fototoksičnosti kod pigmentiranih pacova pokazalo je da avapritinib ima blagi potencijal fototoksičnosti.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna; kopovidon; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete talk;

makrogol 3350; polivinilalkohol; titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu (samo za film tablete od 100 mg, 200 mg i 300 mg); šelak lak 45% (20% esterifikovan) u etanolu;

brilliant blue FCF (E133); titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, crni (E 172); propilenglikol.

Nije primenljivo.

4 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem (polipropilen) za decu, sa zaštitnom folijom (indukcijski zatopljena folija s pulpom) i sredstvom za sušenje u kanisteru.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek AYVAKYT

Lek AYVAKYT sadrži aktivnu supstancu avapritinib.

Za šta se koristi lek AYVAKYT

Lek AYVAKYT se koristi kod odraslih za lečenje:

vrste raka digestivnog trakta koji se naziva gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kada se ne može lečiti hirurškom intervencijom(neresektabilan) ili se proširio na druge delove tela (metastatski) i koji ima specifičnu mutaciju (D842V) u genu za proteinsku kinazu alfa receptora za faktor rasta koji potiče iz trombocita (PDGFRA).

agresivne sistemske mastocitoze (ASM), sistemske mastocitoze sa udruženom hematološkom neoplazmom(SM-AHN) ili mastocitne leukemije (MCL), nakon najmanje jedne sistemske terapije. To su poremećaji u kojima telo proizvodi previše mastocita, vrste belih krvnih zrnaca. Simptomi nastaju kada previše mastocita uđe u različite organe Vašeg tela, kao što su jetra, koštana srž ili slezina. Ove mastocite takođe oslobađaju supstance kao što je histamin a koje izazivaju različite opšte simptome koje možda imate, kao i oštećenje organa pod njihovim uticajem.

ASM, SM-AHN i MCL se zajednički nazivaju naprednom sistemskom mastocitozom (AdvSM).

Kako lek AYVAKYT deluje

Lek AYVAKYT zaustavlja delovanje grupe proteina u telu zvanih kinaze. Mastociti kod pacijenata sa AdvSM ili ćelijama koje čine rak, običnoimaju promene (mutacije) u genima uključenim u stvaranje specifičnih kinaza povezanih sa rastom i širenjem ovih ćelija.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek AYVAKYT deluje ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se svom lekaru.

Lek AYVAKYT ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na avapritinib ili bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek AYVAKYT:

- ako ste imalivaskularnu aneurizmu(proširenje i slabljenje zida krvnih sudova) ili krvarenje u mozguu poslednjih godinu dana.

- ako imate nizak broj trombocita.

- ako uzimate lek koji razređuje krv da spreči stvaranje krvnihugrušaka, kao što su varfarin ili fenprokumon.

Budite posebno oprezni kada koristite ovaj lek:

- Može doći do pojave simptoma kao što su jaka glavobolja, problemi sa vidom, jaka pospanost ili teška slabost jedne strane tela (znaci krvarenja u mozgu). Ako se ovo dogodi, odmah se obratite svom lekaru i privremeno prekinite lečenje. Za pacijente sa AdvSM, Vaš lekar će proceniti Vaš broj trombocita pre nego što počnete sa lečenjem i pratiti ih po potrebi tokom lečenja avapritinibom.

- Lečenje ovim lekom može dovesti do većeg rizika od krvarenja. Avapritinib može izazvati krvarenje u digestivnom sistemu kao što su želudac, rektum ili creva. Kod pacijenata sa GIST, avapritinib takođe može izazvati krvarenje u jetri, kao i krvarenje tumora. Recitesvom lekaru ako ste imali ili imate bilo kakve probleme sa krvarenjem. Pre nego što počnete da uzimate avapritinib, Vaš lekar će možda odlučiti da Vam uradi analize krvi. Odmah potražite medicinsku pomoć ako

dođe do pojave sledećih simptoma: krv u stoliciili crna stolica, bol u stomaku, kašalj/povraćanje krvi.

- Takođe može doći do gubitka pamćenja, promena u pamćenju ili zbunjenosti (znaci uticaja na kognitivne (misaone) funkcije). Avapritinib ponekad može da promeni način na koji razmišljate i kako pamtite informacije. Obratite se svom lekaru u slučaju da osetite ove simptome ili ako član porodice, negovatelj ili neko ko Vas poznaje primeti da postajete zaboravni ili zbunjeni.

- Tokom lečenja ovim lekom, odmah obavestite svog lekara ako se veoma brzo ugojite, ako dođe do otoka lica ili udova, otežano dišete ili gubite dah. Ovaj lek može dovesti do toga da Vaše telo zadržava vodu (zadržavanje velike količinetečnosti).

- Avapritinib može izazvati poremećaj Vašeg srčanog ritma. Vaš lekar može da uradi testove kako bi procenio ovaj problem tokom lečenja avapritinibom. Recite svom lekaru ako osećate vrtoglavicu, nesvesticu ili imate poremećaj otkucaja srca dok uzimate ovaj lek.

- Možete imati ozbiljne probleme sa stomakom i crevima (proliv, mučnina i povraćanje). Odmah potražite medicinsku pomoć ako osetite ove simptome.

- Možda ćete postati osetljiviji na sunce dok uzimate ovaj lek. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Dok uzimate avapritinib, Vaš lekar će od Vas tražiti da redovno kontrolišete krv. Takođe će se redovno meriti Vaša telesna masa.

Za više informacija viditeodeljak 4.

Deca i adolescenti

Dejstvo leka AYVAKYT nije ispitivanokod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina. Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lekAYVAKYT

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Lek AYVAKYT može uticati na dejstvo drugih lekova, a neki drugi lekovi mogu uticati na dejstvo ovog leka.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek AYVAKYT ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

Sledeći lekovi mogu pojačati dejstvo avapritiniba i mogu pojačati njegova neželjena dejstva: - Boceprevir – koristi se za lečenje hepatitisa C

- Kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir – koriste se za lečenje HIV infekcija/AIDS-a

- Klaritromicin, eritromicin, telitromicin – koriste se za lečenje bakterijskih infekcija

- Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol – koriste se za lečenje ozbiljnih gljivičnih infekcija

- Konivaptan – koristi se za lečenje niskih nivoa natrijuma u krvi (hiponatremije)

Sledeći lekovi mogu smanjiti dejstvo avapritiniba:

- Rifampicin – koristi se za lečenje tuberkuloze (TBC) i nekih drugih bakterijskih infekcija

- Karbamazepin, fenitoin, fosfenitoin, primidon, fenobarbital – koriste se za lečenje epilepsije - Kantarion (Hypericum perforatum) - biljni lek koji se koristi za depresiju

- Bosentan – koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska

- Efavirenz i etravirin – koriste se za lečenje HIV infekcija/AIDS-a - Modafinil – koristi se za lečenje poremećaja spavanja

- Dabrafenib – koristi se za lečenje određenih vrsta raka

- Nafcilin – koristi se za lečenje određenih bakterijskih infekcija - Deksametazon – koristi se za smanjenje zapaljenja

Ovaj lek može uticati na efikasnost sledećih lekova ili povećati njihova neželjena dejstva: 3 od 9

- Alfentanil – koristi se za kontrolu bola tokom operacija i medicinskih procedura - Atazanavir – koristi se za lečenje HIV infekcije/AIDS-a

- Midazolam – koristi se za anesteziju, sedaciju ili za smanjenje anksioznosti - Simvastatin – koristi se za lečenje visokog holesterola

- Sirolimus, takrolimus – koristi se za sprečavanje odbacivanja presađenog organa

Obratite sesvomlekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Uzimanje leka AYVAKYT sa hranom ipićima

Ne bi trebalo da pijete sok od grejpfruta ili jesti grejpfrut dok ste na terapiji lekom AYVAKYT.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu tokom trudnoće osim ako je neophodno. Izbegavajte trudnoću dok se lečite ovim lekom jer može naštetiti Vašoj nerođenoj bebi. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o potencijalnim rizicima uzimanja leka AYVAKYT tokom trudnoće.

Vaš lekar će možda proveriti da li ste trudni pre nego što počnete sa lečenjem ovim lekom.

Žene koje mogu da zatrudne treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 6 nedelja nakon završetka lečenja. Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje 2 nedelje nakon završetka lečenja. Razgovarajte sa svojim lekarom o efikasnim metodama kontracepcije koje bi mogle biti prave za Vas.

Dojenje

Recite svom lekaru ako dojite ili planirate da dojite. Nije poznato da li se lek AYVAKYT izlučuje u majčino mleko. Ne bi trebalo da dojite tokom lečenja ovim lekom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze. Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljem načinu hranjenja bebe tokom ovog perioda.

Plodnost

Lek AYVAKYT može izazvati probleme sa plodnošću kod muškaraca i žena. Razgovarajte sa svojim lekarom ako vas ovo brine.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek AYVAKYT može izazvati simptome koji utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja (viditeodeljak 4). Stoga, lek AYVAKYT može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Budite posebno oprezni kada vozite automobil ili rukujete mašinama ako osetite ova neželjena dejstva.

Lek AYVAKYT sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosnosuštinski je„bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukolikoniste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Koju jačinu lekaAYVAKYT koristiti

Preporučena doza leka AYVAKYT zavisiće od Vaše bolesti – vidite nastavak teksta.

Lek AYVAKYT dostupan je u tabletama različitih jačina. Jačine su 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg. Vaš lekar će Vas posavetovati o jačini i broju tableta koje treba da uzmete:

Lečenje GIST

Preporučena doza je 300 mg kroz usta jednom dnevno.

Lečenje AdvSM

Preporučena doza je 200 mg kroz usta jednom dnevno.

Ako imate problema sa jetrom, Vaš lekar može da Vam započne sa manjomdozom leka AYVAKYT.

Ukoliko Vam se jave neželjena dejstva, Vaš lekar može promeniti Vašu dozu, privremeno prekinuti ili trajno prekinuti lečenje. Nemojte menjati dozu ili prestati da uzimate lek AYVAKYT osim ako Vam to ne kaže lekar.

Progutajte tabletu(e) leka AYVAKYT u celosti sa čašom vode, na prazan stomak. Nemojte jesti najmanje 2 sata pre i najmanje 1 sat nakon uzimanja leka AYVAKYT.

Ako povratite nakon uzimanja doze leka AYVAKYT, nemojte uzimati dodatnu dozu. Uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme za to.

Ako ste uzeliviše leka AYVAKYT nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite lekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć.

Ako ste zaboravilida uzmete lek AYVAKYT

Ako ste zaboravili da uzmete lek AYVAKYT, uzmite ga čim se setite, osim ako Vam sledeća zakazana doza nije u roku od 8 sati. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme za to.

Ne uzimajte dvostruku dozu u roku od 8 sati da biste nadoknadili zaboravljenu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnija neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih(videti i odeljak 2):

- jaka glavobolja, problemi sa vidom, jaka pospanost, teška slabost jedne strane tela (znaci krvarenja u mozgu)

- gubitak pamćenja, promene u pamćenju ili zbunjenost (znaci uticaja na kognitivne funkcije)

Ostala neželjena dejstva kod pacijenata sa GIST mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjen apetit

- gubitak pamćenja, promene u pamćenju ili zbunjenost (kognitivni uticaji) - vrtoglavica

- izmenjeno čulo ukusa

- povećana proizvodnja suza - bol u abdomenu (stomaku)

- mučnina, osećaj gađenja i povraćanje - dijareja

- suvoća koja utiče na oči, usne, usta i kožu - gorušica

- promena boje kose

- osip

- oticanje (npr. stopala, gležanja, lica, očiju, zglobova) - umor

- rezultati analiza krvi koji pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) i belih krvnih zrnaca

- rezultati analiza krvi koji pokazuju povećanoopterećenjejetrei visoke koncentracijebilirubina, supstance koju proizvodi jetra

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - crveno ili bolno oko, zamagljen vid

- dehidratacija

- smanjena koncentracija albumina u krvi - depresija

- anksioznost

- teškoće pri uspavljivanju (insomnija) - krvarenje u mozgu

- smanjena osetljivost, utrnulost, peckanje ili povećana osetljivost na bol u rukama i nogama - osećaj slabosti ilineuobičajene pospanosti

- poremećaj govora ili promuklost - poremećaj kretanja

- glavobolja - tremor

- krvarenje u oku

- povećana osetljivost na svetlost - povišen krvni pritisak

- otežano disanje - zapušen nos

- kašalj uključujući kašalj koji proizvodi sluz - gastrointestinalno krvarenje

- povećano nakupljanjetečnosti u stomaku

- otežano pražnjenje creva (konstipacija), nadutost (gasovi) - otežano gutanje

- bolna usta, usne ili jezik, drozd - povećanostvaranjepljuvačke

- crvenilo ili svrab kože - obezbojenost kože

- gubitak kose - bol

- mišićni spazmi - krv u mokraći

- povišena telesna temperatura ili osećaj opšte nelagodnosti - promene električne aktivnosti srca

- povećanje ili smanjenje telesne mase

- rezultati analiza krvi koji pokazuju nizakbroj krvnih pločica (trombocita), često povezan sa lakim stvaranjem modrica ili krvarenjem

- rezultati analiza krvi koji pokazuju izmenjene količine minerala u krvi - rezultati analiza krvi koji pokazuju smanjenu funkciju bubrega

- rezultati analiza krvi koji pokazuju pojačano raspadanje mišića

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje tumora

- tečnost oko srca - krvarenje u jetri

Ostala neželjena dejstva kod pacijenata sa AdvSM mogu uključivati

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - izmenjeno čulo ukusa

- gubitak pamćenja, promene u pamćenju ili zbunjenost (kognitivni uticaji) - dijareja

- mučnina, osećaj gađenja i povraćanje - promena boje kose

- oticanje (npr. stopala, gležanja, lica, očiju, zglobova) - umor

- rezultati analiza krvi koji pokazuju smanjenbroj krvnih pločica (trombocita), često povezan sa lakim stvaranjem modrica ili krvarenjem

- rezultati analiza krvi koji pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) i belih krvnih zrnaca

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - glavobolja

- vrtoglavica

- smanjena osetljivost, utrnulost, peckanje ili povećana osetljivost na bol u rukama i nogama - krvarenje u mozgu

- povećano stvaranjesuza - krvarenje iz nosa

- otežano disanje - gorušica

- povećanozadržavanjetečnosti u stomaku - suvoća koja utiče na oči, usne, usta i kožu

- otežano pražnjenje creva (konstipacija), nadutost (gasovi) - bol u stomaku

- gastrointestinalno krvarenje - osip

- gubitak kose - bol

- povećanje telesne mase

- promene električne aktivnosti srca - pojava modrica

- rezultati analiza krvi koji pokazuju povećano opterećenjejetrei visoku koncentraciju bilirubina, supstance koju proizvodi jetra

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - tečnost oko srca

- crvenilo ili svrab kože

- rezultati analiza krvi koji pokazuju smanjenu funkciju bubrega

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici boce i na spoljašnjoj kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne upotrebljavati lek ukoliko primetite da je boca oštećena ili da je otvarana ili menjana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek AYVAKYT

Aktivna supstanca je avapritinib. Jedna film tableta sadrži 100 mg avapritiniba. Pomoćne supstancesu:

- Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kopovidon; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat (vidite odeljak 2 „Lek AYVAKYT sadrži natrijum“).

- Film (obloga) tablete: talk; makrogol 3350; polivinilalkohol; titan-dioksid (E171);

- Mastilo za štampu sadrži: šelak lak 45% (20% esterifikovana) u etanolu; brilliant blue FCF (E133);titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, crni(E172); propilenglikol.

Kako izgleda lek AYVAKYT i sadržaj pakovanja

AYVAKYT, 100 mg, film tablete su okrugle, bele tablete prečnika od 9 mm, sa oznakom „BLU“ na jednoj strani i „100“ na drugoj strani, odštampanoplavim mastilom.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem (polipropilen) za decu, sa zaštitnom folijom (indukcijski zatopljena folija s pulpom) i sredstvom za sušenje u kanisteru.

Držite kanister sa sredstvom za sušenje u boci.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O. Milorada Jovanovića 9 Beograd

Proizvođač:

BLUEPRINT MEDICINES (NETHERLANDS) B.V., Gustav Mahlerplein 2

Amsterdam Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Mart, 2025.

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek”, na period od 12 meseci. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbijeće jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku, i ažuriraće Uputstvo za lek ukoliko je neophodno.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole: 000586480 2024 od 18.03.2025.