Avonex® 30mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Avonex je indikovan za lečenje:

• Pacijenata sa dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim ispitivanjima, ovo je bilo okarakterisano sa dve ili više akutnih egzacerbacija (relapsa) u prethodne tri godine bez dokaza o kontinuiranoj progresiji između relapsa; lek Avonex usporava progresiju invaliditeta i smanjuje učestalost relapsa.
• Pacijenata sa jednim demijelinizacionim događajem sa aktivnim inflamatornim procesom, ukoliko je dovoljno težak da zahteva lečenje intravenskim kortikosteroidima, ako su alternativne dijagnoze isključene, i ako je definisano da su pod visokim rizikom da razviju klinički potvrđenu multiplu sklerozu (videti odeljak 5.1).

Primena leka Avonex se mora obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvila progresivna MS.

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju ove bolesti. Doziranje

Odrasli

Preporučena doza u terapiji relapsne MS je 30 mikrograma (0,5 mL rastvora za injekciju), u obliku intramuskularne (i.m.) injekcije, jednom nedeljno (videti odeljak 6.6). Primena veće doze (60 mikrograma) jednom nedeljno, nije pokazala dodatnu korist.

Titracija

Kako bi se kod pacijenata smanjila učestalost i težina simptoma sličnih gripu (videti odeljak 4.8), na početku lečenja se može sprovesti titracija doze. Titraciju doze je moguće postići primenom početne doze koja predstavlja ¼ pune doze, a zatim nedeljnim povećanjem doze za ¼ pune doze, dok se ne dostigne puna doza (30 mikrograma nedeljno) u četvrtoj nedelji.

Alternativna shema titracije doze može se postići započinjanjem terapije sa približno ½ doze leka Avonex jednom nedeljno pre povećanja do pune doze. Kako bi se postigla odgovarajuća efikasnost terapije, nakon početnog perioda titracije doze, potrebno je postići i održavati primenu pune doze od 30 mikrograma jednom nedeljno.

AVOSTARTCLIP pribor za titraciju namenjen je samo za upotrebu sa napunjenim injekcionim špricem. Može se upotrebiti za postizanje povećanja doze za ¼ ili ½. Svaki AVOSTARTCLIP treba upotrebiti samo jednom, nakon čega ga treba baciti zajedno sa neiskorišćenom količinom leka Avonex u špricu.

Za ublažavanje simptoma sličnih gripu povezanih sa primenom leka Avonex savetuje se primena antipiretičkog analgetika pre primene injekcije, kao i sledećih 24 sata nakon primene svake injekcije. Ti simptomi su obično prisutni tokom prvih nekoliko meseci lečenja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Avonex kod adolescenata uzrasta od 12 do 16 godina još uvek nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, međutim ne može se dati preporuka o doziranju.

Bezbednost i efikasnost leka Avonex kod dece uzrasta ispod 12 godina, još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kliničke studije nisu uključile dovoljan broj pacijenata od 65 godina starosti i više kako bi se utvrdilo da li oni drugačije reaguju nego mlađi pacijenti. Ipak, na osnovu klirensa aktivne supstance nema teorijskih razloga za bilo kakva prilagođavanja doze kod starijih pacijenata.

Način primene

Mesto primene intramuskularne injekcije treba menjati svake nedelje (videti odeljak 5.3).

Lekari mogu propisati 25G iglu od 25 mm promera, pacijentima kojima je ovakva igla pogodnija za primenu intramuskularne injekcije.

Trenutno nije poznato koliko dugo treba da traje terapija. Dve godine nakon započinjanja terapije, potrebno je uraditi kliničku evaluaciju pacijenta, i na osnovu individualne procene nadležnog lekara, razmotriti nastavak terapije. Terapiju treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije hronična progresivna MS.

• Pacijenti koji u anamnezi imaju preosetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti koji trenutno imaju tešku depresiju i/ili suicidalne ideacije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Lek Avonex treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa prethodnim ili trenutnim depresivnim poremećajima, posebno kod onih sa prethodnim suicidalnim ideacijama (videti odeljak 4.3). Poznato je da se depresija i suicidalne ideacije sa povećanom učestalošću javljaju kod populacije sa multiplom sklerozom, kao i da su povezane sa primenom interferona. Pacijente treba savetovati da odmah prijave svom lekaru bilo koje simptome depresije i/ili suicidalnih ideacija.

Pacijente koji pokazuju simptome depresije tokom terapije treba pažljivo pratiti i adekvatno lečiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu terapije lekom Avonex (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Lek Avonex treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi, pacijenata na terapiji antiepilepticima, posebno ukoliko epilepsija nije odgovarajuće kontrolisana antiepilepticima (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Primenu leka Avonex treba sprovoditi pod pažljivim nadzorom i opreznošću kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega i jetre i kod pacijenata sa teškom mijelosupresijom.

Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tokom terapije lekovima koji sadrže interferon beta, zabeleženi su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Događaji su zabeleženi u različitim fazama lečenja i mogu se pojaviti u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko godina nakon početka primene interferona beta. Rana klinička slika uključuje trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu telesnu temperaturu, CNS simptome (npr. konfuzija, pareza) i poremećaj funkcije bubrega.

Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj trombocita, povišenu koncentraciju laktat-dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ako se uoče klinički simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za određivanje broja trombocita, vrednosti LDH u serumu, razmaz krvi i ispitivanje funkcije bubrega. Ukoliko se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez odlaganja započeti lečenje (razmotriti plazmaferezu) i preporuka je da se odmah prekine terapija lekom Avonex.

Nefrotski sindrom: Tokom terapije lekovima koji sadrže interferon beta, zabeleženi su slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim oblicima prisutnih nefropatija, uključujući fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), lipoidnu nefrozu (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membranoznu glomerulopatiju (MGN). Događaji su zabeleženi u različitim vremenskim trenucima u toku terapije i mogu se javiti i nakon nekoliko godina primene interferona beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova ili simptoma (npr. edem, proteinurija, oštećenje funkcije bubrega) naročito kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom za nastanak bubrežnih oboljenja.

Neophodno je odmah započeti terapiju nefrotskog sindroma i razmotriti prekid terapije lekom Avonex.

U postmarkentiškom periodu, pri primeni interferona beta prijavljeni su hepatičko oštećenje uključujući povećanje vrednosti hepatičkih enzima u serumu, hepatitis, autoimunski hepatitis i insuficijencija jetre (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile pri istovremenoj primeni drugih lekova koji mogu biti povezani sa hepatičkim oštećenjem. Mogućnost aditivnog dejstva istovremene primene više različitih lekova ili drugih hepatotoksičnih supstanci (npr. alkohola) nije bila utvrđena. Kod pacijenata je potrebno pratiti znake hepatičkog oštećenja, a oprez je potreban i kada se interferoni koriste istovremeno sa drugim lekovima povezanim sa hepatičkim oštećenjem.

Pacijente sa srčanim oboljenjima kao što su angina pektoris, kongestivna srčana insuficijencija ili aritmija, treba pažljivo nadzirati u slučaju pogoršanja njihovog kliničkog stanja tokom terapije lekom Avonex.

Simptomi slični gripu povezani sa terapijom lekom Avonex mogu biti stresni za pacijente sa navedenim srčanim oboljenjima.

Promene vrednosti laboratorijskih testova mogu se dovesti u vezu sa upotrebom interferona. Zato, dodatno uz laboratorijske testove koji se redovno sprovode prilikom praćenja pacijenata sa MS, za vreme terapije lekom Avonex preporučuje se određivanje ukupnog i pojedinačnog broja belih krvnih ćelija, broja trombocita i biohemijska analiza krvi, uključujući testove za kontrolu funkcije jetre. Kod pacijenata sa

mijelosupresijom može biti potrebno temeljnije praćenje kompletne krvne slike, uz određivanje diferencijalne krvne slike i broja trombocita.

Kod pacijenata se mogu razviti antitela na lek Avonex. Nastala antitela kod pojedinih pacijenata smanjuju aktivnost interferona beta-1a in vitro (neutrališuća antitela). Neutrališuća antitela su povezana sa smanjenjem bioloških in vivo dejstava leka Avonex i mogu potencijalno biti povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti. Procenjeno je da je plato incidence stvaranja neutrališućih antitela dostignut nakon 12 meseci terapije. Novije kliničke studije kod pacijenata lečenih lekom Avonex tokom tri godine, ukazuju da se kod približno 5% do 8% pacijenata razviju neutrališuća antitela.

Pošto se koriste različite metode za određivanje antitela u serumu na interferone, ograničena je mogućnost upoređivanja antigenosti među različitim lekovima.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija kod ljudi.

Interakcija leka Avonex sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije bila ispitivana sistematski. Kliničke studije pokazuju da pacijenti sa MS mogu primati lek Avonex i kortikosteroide ili ACTH tokom relapsa.

Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima zavisnih od hepatičkog citohrom P450 sistema kod ljudi i životinja. Procenjeno je dejstvo primene visoke doze leka Avonex na metabolizam zavisan od P450 kod majmuna i nisu primećene promene metaboličkog kapaciteta jetre. Oprez je potreban kada se lek Avonex primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čija eliminacija značajno zavisi od hepatičkog citohrom P450 sistema, npr. neke grupe antiepileptika i antidepresiva.

Trudnoća

Veliki broj podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) iz registara i iskustva nakon stavljanja leka u promet ukazuje na to da ne postoji povećan rizik od velikih kongenitalnih anomalija nakon izlaganja interferonu beta pre začeća ili tokom prvog trimestra trudnoće. Međutim, trajanje izlaganja tokom prvog trimestra nije pouzdano, jer su podaci prikupljani u trenutku kada je interferon beta bio kontraindikovan tokom trudnoće, a lečenje verovatno prekidano čim bi se otkrila i/ili potvrdila trudnoća. Iskustva sa izlaganjem tokom drugog i trećeg trimestra su vrlo ograničena.

Ispitivanja na životnjama (videti odeljak 5.3) pokazala su da postoji mogućnost povećanog rizika za spontani pobačaj. Rizik za spontani pobačaj kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se adekvatno proceniti na osnovu postojećih podataka, ali oni za sada ne ukazuju na povećani rizik.

U slučaju kliničke potrebe, primena leka Avonex tokom trudnoće može se uzeti u obzir. Dojenje

Dostupni su ograničeni podaci o prenosu interferona beta-1a u majčino mleko, koji, zajedno sa hemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta, ukazuju na to da su koncentracije interferona beta- 1a izlučenog u humano mleko zanemarljive. Ne očekuju se nikakvi štetni efekti na odojče/novorođenče.

Lek Avonex se može koristiti tokom dojenja. Plodnost

Sprovedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblicima interferona beta-1a. Pri primeni vrlo visokih doza leka na testiranim životinjama uočena je pojava anovulatornih i abortivnih efekata (videti odeljak 5.3).

Nema dostupnih podataka o dejstvu interferona beta-1a na plodnost kod muškaraca.

Nisu sprovedena ispitivanja o dejstvima leka Avonex na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjena dejstva povezana sa centralnim nervnim sistemom mogu imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, kod osetljivih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Najčešće neželjeno dejstvo vezano za terapiju lekom Avonex je pojava simptoma sličnih gripu. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripu su mijalgija, povišena telesna temperatura, jeza, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Titracija doze leka Avonex, na početku terapije, pokazalo je smanjenje težine i učestalosti simptoma sličnih gripu. Simptomi slični gripu su najizraženiji na početku terapije i učestalost im opada sa nastavkom lečenja.

Prolazni neurološki simptomi koji mogu biti slični pogoršanju MS mogu se javiti nakon primene injekcije. Prolazne epizode hipertonije i/ili teške mišićne slabosti koja onemogućava voljne pokrete mogu se javiti bilo kada tokom lečenja. Ove epizode su ograničenog trajanja, povremeno su povezane sa primenom injekcija i mogu se javiti nakon primene sledećih injekcija. U nekim slučajevima ovi simptomi povezani su sa simptomima sličnim gripu.

Učestalost neželjenih dejstava izražena je u pacijent-godinama prema sledećim kategorijama: Veoma često (≥1/10 pacijent-godina);

Često (≥1/100 do <1/10 pacijent-godina); Povremeno (≥1/1000 do <1/100 pacijent-godina); Retko (≥1/10000 do <1/1000 pacijent-godina); Veoma retko (<1/10000 pacijent-godina);

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Pacijent-vreme je zbir individualnih jedinica vremena kada je pacijent tokom studije bio izložen leku Avonex pre pojave neželjenog dejstva. Na primer, 100 pacijent-godina može biti posmatrano kod 100 pacijenata koji su bili na lečenju tokom jedne godine ili kod 200 pacijenata koji su bili na lečenju tokom pola godine.

Neželjene reakcije otkrivene u studijama (klinička ispitivanja i opservacione studije sa periodom praćenja od dve do šest godina), kao i ostale neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem iz prometa, sa nepoznatom učestalošću, prikazane su u donjoj tabeli.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.

*odlika grupe lekova koji sadrže interferon beta (videti odeljak 4.4).

┼ odlika grupe lekova koji sadrže interferon, videti u nastavku teksta Plućna arterijska hipertenzija.

¹ Reakcije na mestu primene injekcije koje uključuju bol, zapaljenje i veoma retke slučajeve apscesa ili celulitisa za koje je ponekad potrebna hirurška intervencija, bile su prijavljene.

² Učestalost javljanja je veća na početku lečenja.

³ Epizoda sinkope se može pojaviti posle primene injekcije leka Avonex, to je normalno pojedinačna epizoda koja se obično pojavljuje na početku lečenja i ne javlja se pri sledećim primenama injekcija.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) su zabeleženi kod lekova koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim trenucima, uključujući do nekoliko godina nakon početka terapije interferonom beta.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni objavljeni podaci ukazuju da je bezbednosni profil kod adolescenata uzrasta od 12 do 16 godina koji primaju lek Avonex, u dozi od 30 mikrograma, intramuskularno, jednom nedeljno, sličan onome koji je zabeležen kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Ipak, u slučaju predoziranja, pacijente treba hospitalizovati radi posmatranja i primene odgovarajuće suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulansi; interferoni

ATC šifra: L03AB07

Interferoni pripadaju grupi prirodnih proteina koje stvaraju eukariotske ćelije kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim, antiproliferativnim i imunomodulatornim aktivnostima. Razlikuju se tri glavna oblika interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta svrstavaju se u grupu interferona tipa I, a interferon gama je interferon tipa II. Ovi interferoni imaju neke sličnosti ali im je biološka aktivnost potpuno različita. Oni se takođe mogu razlikovati prema mestu gde se sintetišu u ćeliji.

Interferon beta stvaraju različite vrste ćelija uključujući fibroblaste i makrofage. Prirodni interferon beta i lek Avonex (interferon beta-1a) su glikozilovani, i preko azota imaju vezan ugljenovodonični kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utiče na njihovu stabilnost, aktivnost, biodistribuciju i poluvreme eliminacije u krvi. Ipak, dejstva interferona beta koja su zavisna od glikozilacije nisu u potpunosti utvrđena.

Mehanizam dejstva

Lek Avonex postiže svoja biološka dejstva vezivanjem za specifične receptore na površini humanih ćelija. Ovo vezivanje dovodi do kompleksnog niza intracelularnih događaja što vodi ekspresiji brojnih, interferonom-indukovanih produkata gena i markera. Ovo uključuje: MHC klase I, Mx protein, 2'/5'- oligoadenilat sintetazu, β2-mikroglobulin i neopterin. Neki od ovih produkata su mereni u serumu i ćelijskim frakcijama krvi pacijenata lečenih lekom Avonex. Posle pojedinačne intramuskularne doze leka Avonex, koncentracije ovih produkata u serumu ostaju povišene od najmanje četiri dana do jedne nedelje.

Nije poznato da li se mehanizam dejstva leka Avonex kod MS odvija na isti način kao prethodno opisana biološka dejstva, jer ni patofiziologija MS nije u potpunosti razjašnjena.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dejstva liofilizovanog leka Avonex u terapiji MS bila su prikazana u placebo kontrolisanoj studiji kod 301 pacijenata (lek Avonex n=158; placebo n=143) sa relapsnom MS okarakterisanom sa najmanje 2 egzacerbacije u prethodne 3 godine ili najmanje jednom egzacerbacijom u godini pre prijave kada je period bolesti bio manji od 3 godine. Pacijenti sa EDSS od 1,0 do 3,5 na početku studije bili su uključeni u kliničko ispitivanje. U skladu sa dizajnom studije, pacijenti su bili praćeni tokom različitog vremenskog perioda. 150 pacijenata lečenih lekom Avonex završilo je jednu godinu na ispitivanju i 85 pacijenata završilo je dve godine na ispitivanju. U studiji je kumulativni procenat pacijenata kod kojih je došlo do progresije onesposobljenosti (prema Kapplan-Meier tabličnoj analizi života), po završetku dve godine, iznosio 35% kod pacijenata koji su primali placebo i 22% kod pacijenata lečenih lekom Avonex. Progresija onesposobljenosti je merena kao povećanje za 1,0 bod na EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) skali, a održala se tokom najmanje šest meseci. Takođe je pokazano da je stopa relapsa na godišnjem nivou smanjena za jednu trećinu. Taj kasniji klinički efekat primećen je nakon više od jedne godine terapije.

Dvostruko slepa, randomizovana studija upoređivanja doza kod 802 pacijenta sa relapsnom MS (lek Avonex u dozi od 30 mikrograma n=402, lek Avonex u dozi od 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike između doza leka Avonex od 30 mikrograma i 60 mikrograma u kliničkim i opštim MRI parametrima.

Dejstva leka Avonex u lečenju MS bila su takođe pokazana u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sprovedenoj kod 383 pacijenta (lek Avonex n=193; placebo n=190) koji su imali jedan demijelinizacioni događaj povezan sa najmanje dve kompatibilne MRI lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja zabeležen je u grupi lečenoj lekom Avonex. Dejstvo na MRI parametre je takođe primećeno.

Procenjeni rizik drugog događaja u placebo grupi je bio 50% za tri godine i 39% za dve godine, a u grupi koja je dobijala lek Avonex 35% (tri godine) i 21% (dve godine). U post-hoc analizi, oni pacijenti sa početnim MRI sa najmanje jednom Gd-napredujućom lezijom i devet T2 lezija imali su dvogodišnji rizik

pojave drugog događaja od 56% u placebo grupi i 21% u grupi lečenoj lekom Avonex. Iako je studija većim delom dizajnirana tako da proceni vreme do nastanka drugog događaja nego dugotrajne procene razvoja bolesti, ipak je efekat ranog lečenja lekom Avonex nepoznat čak i u toj visoko rizičnoj podgrupi. Pored toga, trenutno nema dobro utvrđene definicije visoko rizičnog pacijenta, mada konzervativniji pristup prihvata najmanje devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i najmanje jednu novu T2 ili jednu novu Gd- napredujuću leziju na sledećem skenu urađenom najmanje tri meseca nakon početnog snimka. U svakom slučaju, lečenje treba uzeti u obzir samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko rizični.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci o efikasnosti/bezbednosti terapije lekom Avonex, u dozi od 15 mikrograma, primenjenoj intramuskularno, jednom nedeljno (n=8) upoređeni sa podacima dobijenim kod pacijenata koji nisu primali terapiju (n=8), sa periodom praćenja od 4 godine, pokazali su rezultate koji su u skladu sa onima kod odraslih, iako su se vrednosti EDSS skora povećale u grupi koja je primala terapiju tokom četvorogodišnjeg perioda praćenja, što ukazuje na progresiju bolesti. Nije dostupno direktno poređenje sa trenutno preporučenom dozom za odrasle.

Farmakokinetički profil leka Avonex je ispitivan indirektno testom za merenje antivirusne aktivnosti interferona. Ovaj test je ograničen jer je osetljiv na interferon, ali nije dovoljno specifičan za interferon beta. Alternativne tehnike određivanja nisu dovoljno osetljive.

Antivirusna aktivnost leka Avonex u serumu dostiže svoj maksimum između 5 i 15 sati nakon intramuskularne primene i opada sa poluvremenom eliminacije od približno 10 sati. Sa odgovarajućim prilagođavanjem brzine resorpcije sa mesta primene injekcije, izračunata biološka raspoloživost je približno 40%. Bez tih prilagođavanja izračunata biološka raspoloživost je veća. Subkutana primena ne može biti zamena za intramuskularnu primenu.

Karcinogeneza

Nema dostupnih podataka o karcinogenom dejstvu interferona beta-1a na životinjama ili kod ljudi.

Hronična toksičnost

Tokom studije toksičnosti ponovljenih doza koja je trajala 26 nedelja i u kojoj se jednom nedeljno rezus majmunima intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji sa drugom imunomodulatornom supstancom, anti CD40 ligand monoklonskim antitelom, nije bilo imunskog odgovora na interferon beta-1a ni znakova toksičnosti.

Lokalna podnošljivost

Intramuskularna iritacija nije bila procenjena kod životinja posle ponovljene primene injekcije na istom mestu.

Mutagenost

Sprovedeni su ograničeni ali odgovarajući testovi za određivanje mutagenosti. Rezultati su bili negativni.

Smanjenje plodnosti

Sprovedene su studije plodnosti i razvoja na rezus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri primeni vrlo visokih doza, kod životinja uključenih u testiranje primećeni su anovulatorni i abortivni efekti. Slični, dozno zavisni efekti na plodnost primećeni su i prilikom primene drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili primećeni teratogeni efekti ili efekti na razvoj ploda, ali dostupni podaci o efektima interferona beta-1a za vreme pre- i postnatalnog perioda su ograničeni.

Nema dostupnih podataka o dejstvima interferona beta-1a na plodnost mužjaka.

Natrijum-acetat, trihidrat; Sirćetna kiselina, glacijalna; Arginin-hidrohlorid; Polisorbat 20;

Voda za injekcije.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). NE ZAMRZAVATI.

Lek Avonex se može čuvati na sobnoj temperaturi (između 15 °C i 30 °C) do nedelju dana.

Čuvati u originalnom pakovanju (zapečaćenom plastičnom kontejneru), radi zaštite od svetlosti (videti odeljak 6.5).

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla (Tip I), zapremine 1 mL, sa ''tamper'' zatvaračem i potisnim čepom (brombutil) koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju.

Intermedijerno pakovanje je zapečaćeni plastični kontejner koji sadrži jedan napunjeni injekcioni špric i jednu iglu za intramuskularnu primenu injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri intermedijerna pakovanja (ukupno 4 napunjena injekciona šprica, 4 x 0,5 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Avonex je dostupan u obliku rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, spremnog za primenu.

Kada se jednom izvadi iz frižidera, lek Avonex u napunjenom injekcionom špricu, treba ostaviti da se zagreje do sobne temperature (15 °C - 30 °C) tokom otprilike 30 minuta.

Ne smeju se koristiti spoljašnji izvori toplote, poput vruće vode, za zagrevanje leka Avonex.

Ukoliko rastvor za injekciju sadrži vidljive čestice ili ukoliko nije bistar i bezbojan, napunjeni injekcioni špric se ne sme koristiti. U pakovanju je priložena i igla za intramuskularnu primenu injekcija. Lek ne sadrži konzervans. Jedan napunjeni injekcioni špric leka Avonex sadrži samo jednu dozu. Potrebno je baciti neiskorišćenu dozu iz svakog injekcionog šprica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Avonex je protein koji se naziva interferon beta-1a. Interferoni su prirodne supstance koje se stvaraju u Vašem organizmu kako bi pomogle u zaštiti od infekcija i bolesti. Protein u leku Avonex sačinjen je od istih supstanci kao i interferon beta koji se nalazi u ljudskom organizmu.

Čemu je namenjen lek Avonex

Lek Avonex se koristi u terapiji multiple skleroze (MS). Terapija lekom Avonex može pomoći u sprečavanju pogoršanja simptoma, ali neće izlečiti MS.

Svaki pacijent ima svoj sopstveni skup simptoma MS. On može uključiti:

• osećaj gubitka ravnoteže ili vrtoglavicu, probleme sa hodanjem, ukočenost i grčeve mišića, umor, utrnulost lica, ruku ili nogu
• akutni ili hronični bol, probleme sa bešikom ili crevima, seksualne probleme i probleme sa vidom
• teškoće pri razmišljanju i koncentraciji, depresiju.

MS se takođe može ispoljiti i povremenim pogoršanjem simptoma: ovo stanje se naziva relaps.

Lek Avonex može pomoći da se smanji broj relapsa koje imate i da uspori onesposobljavajuće efekte MS. Vaš lekar će Vam savetovati koliko dugo možete da koristite lek Avonex ili kada da prestanete sa njegovim korišćenjem.

Kako lek Avonex deluje

Multipla skleroza je oboljenje koje se povezuje sa oštećenjem nerava (mozga ili kičmene moždine). Kod MS, odbrambeni sistem Vašeg organizma reaguje protiv svog mijelina – zaštitne ovojnice nervnih vlakana. Kada je mijelin oštećen, onemogućen je prenos poruka između mozga i drugih delova tela. Ovo je razlog nastanka simptoma kod MS. Izgleda da lek Avonex deluje tako što zaustavlja napad odbrambenog sistema Vašeg organizma na mijelin.

• ako ste alergični (preosetljivi) na interferon beta ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenu u odeljku 6)
• ako imate tešku depresiju ili razmišljate o tome da izvršite samoubistvo.

Obavestite odmah svog lekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Avonex, ukoliko imate ili ste ranije imali:

• depresiju ili probleme koji utiču na Vaše raspoloženje
• razmišljanja da izvršite samoubistvo.

Promene u raspoloženju, razmišljanja o samoubistvu, osećaj neuobičajene tuge, zabrinutosti ili osećaj manje vrednosti, morate odmah prijaviti svom lekaru.

• epilepsiju ili druge vrste napada koji nisu kontrolisani lekovima
• ozbiljne probleme sa bubrezima ili jetrom
• smanjen broj belih krvnih zrnaca ili trombocita, što može dovesti do povećanog rizika od infekcije, krvarenja ili anemije
• srčane probleme, koji mogu dovesti do simptoma kao što su bol u grudima (angina), posebno nakon bilo koje aktivnosti; oticanje zglobova, nedostatak vazduha (kongestivna srčana insuficijencija); ili nepravilni srčani ritam (aritmije).

Obavestite svog lekara ako imate neka od gore navedenih stanja, ili ako se ona pogoršaju tokom primene leka Avonex.

Tokom terapije lekom Avonex može doći do stvaranja tromba u malim krvnim sudovima. Oni mogu uticati na Vaše bubrege. Ovo može da se dogodi nekoliko nedelja ili nekoliko godina nakon početka terapije lekom Avonex.

Vaš lekar Vam može proveriti krvni pritisak, rezultate laboratorijskih analiza krvi (broj trombocita) i funkciju Vaših bubrega.

Obavestite svog lekara da koristite lek Avonex:

• Ako radite analizu krvi. Lek Avonex može uticati na rezultate.

Drugi lekovi i lek Avonex

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, naročito one koji se koriste za lečenje epilepsije ili depresije. Lek Avonex može uticati na druge lekove ili oni mogu uticati na lek Avonex. Ovo uključuje bilo koje druge lekove uključujući i lekove koji se izdaju bez recepta.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primenite ovaj lek.

Ne očekuju se štetni efekti na novorođenče /odojče prilikom dojenja. Lek Avonex se može primenjivati tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osećate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima. Lek Avonex može uzrokovati da neki ljudi osećaju vrtoglavicu. Ako se to desi Vama, ili ako imate bilo koje neželjeno dejstvo koje može uticati na Vašu sposobnost, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Avonex

Ovaj lek sadrži manje od 23 mg (1 mmol) natrijuma po nedeljnoj dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Jedna injekcija leka Avonex, jednom nedeljno.

Pokušajte da primenjujete lek Avonex u isto vreme istog dana svake nedelje.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Avonex nije namenjen za primenu kod dece uzrasta ispod 12 godina.

Ako ste se odlučili da započnete terapiju lekom Avonex, Vaš lekar Vam može obezbediti Avostartclip, pribor za titraciju doze. Avostartclip se pričvrsti za špric i omogućava Vam da postepeno povećavate svoju dozu leka Avonex, kada prvi put započnete sa terapijom. To pomaže pri ublažavanju simptoma sličnih gripu koji se javljaju kod nekih ljudi kada počnu da primenjuju lek Avonex. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako se koristi Avostartclip, pribor za titraciju doze.

Samostalna primena injekcije (samoubrizgavanje)

Injekciju leka Avonex možete dati sami sebi bez pomoći svog lekara, ako ste prošli odgovarajuću obuku. Detaljna uputstva kako da samostalno primenite injekciju leka nalaze se na kraju ovog uputstva (videti odeljak 7. „Kako da primenite injekciju leka Avonex”).

Ako imate problema pri rukovanju špricem, obratite se svom lekaru koji bi Vam mogao pomoći.

Koliko dugo treba koristiti lek Avonex

Vaš lekar će Vam reći koliko dugo da primenjujete lek Avonex. Važno je da nastavite da redovno primenjujete lek Avonex. Ništa ne menjajte u primeni leka, bez predhodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ako ste primenili više leka Avonex nego što treba

Treba da primenite samo jednu injekciju leka Avonex, jednom nedeljno. Ako ste primili više od jedne injekcije leka Avonex u periodu od tri dana, odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu za savet.

Ako ste zaboravili da primenite lek Avonex

Ako ste propustili svoju uobičajenu nedeljnu dozu, primenite injekciju što je pre moguće. Zatim sačekajte da prođe nedelju dana, pre nego što primenite sledeću injekciju leka Avonex. Dalje nastavite da primenjujete injekciju svake nedelje na taj novo ustanovljeni dan. Ako želite određeni dan za primenu injekcije leka Avonex, razgovarajte sa svojim lekarom o prilagođavanju doze, da biste se vratili na željeni dan.

Ne uzimajte dve injekcije da biste nadoknadili propuštenu injekciju.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva: zahtevaju medicinsku pomoć. Ozbiljne alergijske reakcije

Ako Vam se pojavi bilo koje od sledećeg:

• oticanje lica, usana ili jezika
• otežano disanje
• osip.

Odmah pozovite lekara. Prestanite sa primenom leka Avonex dok ne porazgovarate sa svojim lekarom.

Depresija

Ako Vam se pojavi neki od simptoma depresije:

• osećaj neuobičajene tuge, zabrinutosti ili osećaj manje vrednosti.

Odmah pozovite lekara.

Problemi sa jetrom

Ako Vam se pojavi neki od sledećih simptoma:

• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• svrab svuda po telu
• mučnina i povraćanje
• pojava modrica na koži.

Odmah pozovite lekara, jer to mogu biti znaci mogućih problema sa jetrom.

Neželjena dejstva zabeležena u toku kliničkih ispitivanja

Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• simptomi slični gripu – glavobolja, bolovi u mišićima, jeza ili povišena telesna temperatura: videti ispod

Simptomi slični gipu

• glavobolja

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak apetita
• osećaj slabosti i umora
• poremećaj sna
• depresija
• naleti crvenila
• curenje iz nosa
• proliv
• mučnina ili povraćanje
• utrnulost ili trnci po koži
• osip, modrice na koži
• pojačano znojenje, noćno znojenje
• bolovi u mišićima, zglobovima, rukama, nogama ili vratu
• grčevi mišića, ukočenost u zglobovima i mišićima
• bol, modrice i crvenilo na mestu primene injekcije
• promena vrednosti rezultata laboratorijske analize krvi. Simptomi koje možete primetiti su umor, ponovljene infekcije, neobjašnjive modrice ili krvarenje.

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak kose
• poremećaj menstrualnog ciklusa
• osećaj pečenja na mestu primene injekcije

Retka neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• otežano disanje
• problemi sa bubrezima uključujući ožiljke koji mogu smanjiti funkciju Vašeg bubrega Ako primetite neki od ovih simptoma:
• penušav urin
• umor
• oticanje, posebno zglobova i očnih kapaka i povećanje telesne mase

Obavestite svog lekara jer to mogu biti znaci mogućih problema sa bubrezima.

• stvaranje krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima koji mogu oštetiti Vaše bubrege (trombotička trombocitopenijska purpura ili hemolitički uremijski sindrom). Simptomi uključuju: češću pojavu modrica, krvarenje, povišenu telesnu temperaturu, izraženu slabost, glavobolju, vrtoglavicu ili blagu nesvesticu. Vaš lekar može otkriti promene u Vašoj krvnoj slici ili promene u funkcionisanju bubrega.

Ako Vas muči bilo koje od neželjenih dejstava, razgovarajte sa svojim lekarom. Druga neželjena dejstva

• smanjena ili povećana aktivnost štitaste žlezde
• nervoza ili anksioznost, emocionalna nestabilnost, iracionalne misli ili halucinacije (videti ili čuti stvari koje ne postoje), konfuzija ili suicidnost
• ukočenost, vrtoglavica, konvulzije ili grčevi i migrene
• neugodan osećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzan ili nepravilan rad srca ili problemi sa srcem koji mogu uključiti sledeće simptome: smanjena fizička sposobnost, nemogućnost ležanja na leđima u krevetu, nedostatak vazduha ili oticanje zglobova
• problemi sa jetrom kao što je iznad opisano
• koprivnjača ili osip sa plikovima, svrab, pogoršanje simptoma psorijaze ako je imate
• oticanje ili krvarenje na mestu primene injekcije, ili bol u grudima nakon primene injekcije
• povećanje ili smanjenje telesne mase
• promena vrednosti rezultata laboratorijskih testova, uključujući i promene vrednosti testova funkcije jetre
• plućna arterijska hipertenzija: oboljenje teškog suženja krvnih sudova u plućima što dovodi do visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima koji prenose krv iz srca u pluća. Plućna arterijska hipertenzija je primećena u različitim vremenskim trenucima tokom terapije, uključujući nekoliko godina nakon početka terapije sa lekovima koji sadrže interferon beta.

Ako Vas muči bilo koje od neželjenih dejstava, razgovarajte sa svojim lekarom. Neželjena dejstva nakon primene injekcije

• Nesvestica: Vašu prvu injekciju leka Avonex može Vam dati Vaš lekar. Tom prilikom može se javiti nesvestica. Može doći i do kratkotrajnog gubitka svesti. Malo je verovatno da će se to ponovo desiti.
• Odmah nakon primene injekcije, mišići mogu biti napeti ili možete osetiti veliku slabost – kao da imate relaps. To je retko. Dešava se samo tokom primene injekcije i dejstva brzo prolaze. Ona se mogu dogoditi bilo kada nakon početka terapije lekom Avonex.
• Ako primetite bilo kakvu iritaciju ili probleme sa kožom posle primene injekcije, obratite se Vašem lekaru.

Simptomi slični gripu

Neki ljudi su primetili da se nakon primene injekcije leka Avonex osećaju kao da imaju grip. Znaci su:

• glavobolja
• bolovi u mišićima
• jeza ili povišena telesna temperatura.

Ovi simptomi nisu pravi grip.

Ne možete ih preneti na bilo koga drugog. Češći su kod prve primene leka Avonex. Vaš lekar Vam može obezbediti Avostartclip, pribor za titraciju doze, koji Vam omogućava postepeno povećanje doze na početku

terapije, što pomaže ublažavanju simptoma sličnih gripu. Ako nastavite da primenjujete injekcije, simptomi slični gripu postepeno se smanjuju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U cilju unapređenja sledljivosti ovog leka, potrebno je da Vaš lekar ili farmaceut u Vaš karton zabeleže naziv i broj serije proizvoda koji Vam je dat. Bilo bi dobro da i sami zabeležite ove detalje za slučaj da Vas neko ubuduće pita o njima.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Čuvati u originalnom pakovanju (zapečaćenom plastičnom kontejneru), radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Lek Avonex se može čuvati i na sobnoj temperaturi (između 15 °C i 30 °C) do nedelju dana.

NE primenjujte lek Avonex ukoliko primetite da je:

• Napunjen injekcioni špric polomljen.
• Zapečaćen plastični kontejner oštećen ili otvoren.
• Rastvor obojen ili primetite bilo kakve znake vidljivih promena, kao što je zamućenje rastvora ili prisustvo čestica u rastvoru.
• Zaštitni poklopac polomljen.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: interferon beta-1a.

Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,5 mL sadrži 30 mikrograma (6 miliona i.j.) interferona beta-1a. Koncentracija je 30 mikrograma u 0,5 mL rastvora za injekciju.

• Pomoćne supstance su: natrijum-acetat, trihidrat; sirćetna kiselina, glacijalna; arginin-hidrohlorid; polisorbat 20; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Avonex i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Bistar i bezbojan rastvor.

Lek Avonex rastvor za injekciju je dostupan kao injekcija već spremna za primenu.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla (Tip I), zapremine 1 mL, sa ''tamper'' zatvaračem i potisnim čepom (brombutil) koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju.

Intermedijerno pakovanje je zapečaćeni plastični kontejner koji sadrži jedan napunjeni injekcioni špric i jednu iglu za intramuskularnu primenu injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri intermedijerna pakovanja (ukupno 4 napunjena injekciona šprica, 4 x 0,5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

BIOGEN (DENMARK) MANUFACTURING APS

Biogen Allé 1, Hillerød, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacioniranoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-03673-19-002 od 10.08.2020.