Arteflumid® 14mg film tableta

Lek Arteflumid je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih, relapsno-remitentnom multiplom sklerozom(MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Lečenje mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase: - pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno

- pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba da pređu na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Lek Arteflumid dostupan je samo u jačini od 14 mg, tako da nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.

1 od 22

Posebne populacije Stariji pacijenti

Lek Arteflumid potrebno je primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih zbog nedostataka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (kod dece mlađe od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije još uvek utvrđena. Nema dostupnih podataka o primeni leka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom lečenja teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora seisključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajnim oštećenjem funkcije koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Pre terapije

Pre početka terapijeteriflunomidom treba proveriti: krvni pritisak

vrednost alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT) kompletnu krvnu sliku, uključujući leukocitarnu formulu i broj trombocita

Tokom terapije

Tokom terapijeteriflunomidom treba kontrolisati:

2 od 22

krvni pritisak

operiodično proveriti

alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

ovrednost enzima jetretreba proveravati svake četirinedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga,

opotrebno je razmotriti dodatno praćenjeukoliko se teriflunomid primenjuje kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kada se primenjujesa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bolu abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili taman urin. Vrednost enzima jetre treba odrediti na svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje svakih 8 nedelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije.

o Akose vrednost ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje,

tokom terapijetreba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8meseci da se koncentracija u plazmi smanjiispod0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilokom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

Delovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 meseci terapije.

Tokom primene teriflunomida, primećeni su slučajevi lekom uzrokovanog oštećenja funkcijejetre (engl. drug induced liver injury, DILI), koji su ponekad bili životno ugrožavajući. Većina slučajeva oštećenja funkcije jetre uzrokovane lekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod istovremene primene drugih hepatotoksičnih lekova i/ili kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI tokom primene teriflunomida pa te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci oštećenja funkcije jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinutii razmotriti postupak ubrzane eliminacijeleka ako postoji sumnja na oštećenje funkcijejetre. Treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad gornje granične vrednosti, ULN).

Ukoliko se terapija prekine, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do povratka na uobičajene vrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

3 od 22

Krvni pritisak

Tokom lečenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvnipritisak se mora kontrolisati pre početka terapijeteriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvnipritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom lečenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak lečenja teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim studijama nije zabeleženo povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, akopacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapijelekom Arteflumidte iznova procenitikoristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se možerazmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijentekoji primaju Arteflumidtreba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju teriflunomidom pre izlečenja infekcije/ infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre započinjanja terapije lekom Arteflumidpacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) kao i slučajevi plućne hipertenzije.

Rizik može biti povećan kod pacijenata koji imaju intersticijalnu bolest pluća u anamnezi. ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novojavljanjeili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg istraživanja po potrebi.

Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološko dejstvo

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju treba da budu skorašnji rezultati analize kompletne krvne slike, uključujući leukocitnu formulu i broj trombocita, a tokom terapije lekom Arteflumidtreba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima isimptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan jerizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracijeteriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Arteflumid i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije kože

Tokom primene teriflunomida prijavljenesu ozbiljnereakcije kože, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne reakcije kože (Stevens- Johnson-ovsindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindromili DRESS), mora se prekinuti sa primenomteriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa

4 od 22

reakcijomi odmah započeti postupakubrzane eliminacije. U ovakvimslučajevima pacijenti se nesmeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Pri primeni teriflunomida prijavljeni su slučajevi novonastale psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir prirodu bolesti i anamnestičke podatke, može se razmotriti prekid terapijei uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomidprijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene teriflunomida. Međutim, postojevelike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lek Arteflumidrazvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid lečenja lekom Arteflumid i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim antigenom (prva vakcinacija) ili tzv. recall antigenom (ponovnoizlaganje) bila bezbedna i efektivna tokom terapije lekom Arteflumid. Primena živih atenuisanih vakcina može nositi rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivanistovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna bezbednost primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lek Arteflumidili prelazak sa leka Arteflumid na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se lečenje teriflunomidom započinje nakonlečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon terapijeteriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija lekomArteflumid započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek Arteflumid.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalnevrednosti. Početak primene leka Arteflumidtokom tog perioda dovešće do istovremene izloženostifingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2 bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Arteflumid, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnoganalizatora za

5 od 22

određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. analizator gasa u krvi, engl. blood gas analyser). Zbog toga je potrebnopreispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije kalcijuma u serumu prilagođeno u odnosu na vrednost ukupnog albumina.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenta prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, odkojihsu neki biliakutni, kodpacijenata kojisu primaliteriflunomide (videtiodeljak4.8). Klinički simpromi su uključivali bolu abdomen, mučninu i/ili povraćanje. Koncentracijeamilaza i lipaza u serumu bile su povećane kod ovih pacijenata. Vreme do pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente treba upoznati sa simptomima koji su karakteristični za pankreatitis. U slučaju sumnje na pankreatitis, prikupiti podatke o vrednostima enzima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ukoliko se pankreatitis potvrdi, treba prekinutiterapiju teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2)

Laktoza

S obzirom na to da Arteflumid tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (pojedinačna doza od 70 mg) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da je mehanizam dejstva prekid enterohepatičnog kruženja i/ili gastrointestinalna dijaliza teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u

6 od 22

obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najviše vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti tokom terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim(videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Podaci o primeni teriflunomida kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih mana ako se primenjuje tokom trudnoće. Primena teriflunomida je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepciju tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi veća od0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu metodekontracepcije.

7 od 22

Devojčicama i/ilinjihovimroditeljima/starateljima potrebnoje objasnitipotrebu da seobratenadležnomlekaru čimdevojčica dobije menstrualno krvarenjetokomterapijeteriflunomidom.

Potrebno je omogućiti savetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje koje su u reproduktivnomperiodu. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinja se mora upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstrualnog krvarenja ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapiju teriflunomidom. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se smanjenjem koncentracije koncentracije teriflunomida u krvi, primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstrualnog krvarenja može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Ukoliko se postupak ubrzane eliminacije ne koristi očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi smanjila ispod 0,02 mg/L. Zato koncentracije teriflunomida u plazmi treba meriti pre nego što pacijentknja pokuša da ostanete trudna. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida lečenja teriflunomidom:

može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Arteflumid nema ili ima zanemarljiv uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primećena kod primene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracijeipravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima irukovanja mašinama.

8 od 22

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiju teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8%, 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povišene vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uopšteno posmatrano, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bile blagog do umerenog intenziteta, prolaznog karaktera i retko su zahtevale prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan kod ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva pri primeni teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg su navedene u nastavku teksta. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često(≥1/10), često(≥1/100 do<1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

9 od 22

10 od 22

a: videti odeljaksa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često“ kod dece, na osnovu kontrolisanih kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremeno“ kod odraslih osoba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokomprvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid lečenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sledeće:

11 od 22

Povećanje vrednosti ALT (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na početni status – bezbednost populacije u placebom kontrolisanimstudijama

>3 ULN >5 ULN >10 ULN >20 ULN

ALT >3 ULN i TBILI >2 ULN

placebo (N=997) 66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) 5/994 (0,5%)

teriflunomid 14 mg (N=1002)

80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 3/999 (0,3%)

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manja ili jednaka trostrukoj vrednosti ULN češće je primećena u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja vrednosti iznad trostrukog ULN i veće bila je podjednaka u svim terapijskim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci lečenja a povukla su se nakon prekida terapije.

Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenta utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebomkontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su tokompostmarketinškogperioda.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom smanjenje broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj vremenom stabilizovao tokom lečenja, ali na smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene ispitivanjima nervnog sprovođenja iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Lečenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen jekod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kodprimene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

12 od 22

Teške reakcije kože

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja jeprimenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja jeprimenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, zabeleženi su retki slučajevi pankreatitisa, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Oštećenje pankreasa se može javiti u bilo kom trenutku tokom primene leka, i može zahtevati hospitalizaciju i/ili odgovarajuću terapiju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil nakon primene teriflunomida jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bio je u velikoj meri sličan bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata. Međutim u pedijatrijskoj studiji, u duplo slepoj fazi (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo) slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata koji su primali teriflunomid, dok u placebo grupi nije bilo takvih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je korektivno lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj teškog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Kod dva od tri pacijenta sa pankreatitisom bila je neophodna hospitalizacija. Klinički simptomi kod ovih pacijenata su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje i povećanje vrednosti amilaze i lipazeu serumu. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, primene postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i simptomatskog lečenja.

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle: - Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su primali placebo.

- Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Između ostalog, nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće su se javljale u grupi koja je primala teriflunomid.

- Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 0% kod pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana sa potvrđenom fizičkom aktivnošću.

- Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primaliteriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

- Bol u abdomenu je prijavljen kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

13 od 22

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Lečenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana.

Ako holestiramin nije dostupan, može se primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze(DHODH)

ATC šifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) koji se funkcionalno spaja sa respiratornim lancem. Kao posledica inhibicije, teriflunomid uopšteno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele, a čija ekspanzija zavisi od de novo sinteze pirimidina. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka terapije.

14 od 22

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnoj studiji QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim studijama primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka teriflunomid demonstrirana je kroz dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod pacijenata sa RMS-om.

U studiji TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku lečenja imalo lezije za koje se vezuje gadolinijum.

Medijana EDSS rezultata na početku lečenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije jepribližno5 godina, maksimalno trajanje terapije je približno8,5 godina) nisu pokazalinikakve nove ili neočekivane informacije o bezbednosti.

U studijiTOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u okviru terapije čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability

Status Scale, EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku studije: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku studije iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku studije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije

15 od 22

primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL.

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO (n=127) je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem pri MRI simanju mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni podaci sa MRI snimanja.

Nema dostupnih podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus terapije beta-interferonom (terapija obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom lečenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI snimaju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

16 od 22

Studija TOPIC je bila dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je procenjivala doze teriflunomida od 7 mg i 14 mg primenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0,57; 95% interval poverenja: 0,38 do 0,87; p=0,0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim u vremenu i prostoru).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem lečenja od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid lečenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi lečenojteriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida lečenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i prekid praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida lečenja kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Studija EFC11759/TERKIDS je bila internacionalna, dvostruko-slepa, placebom kontrolisana stdija u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti uzrasta 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom u kojoj je teriflunomid primenjivan jednom dnevno (doziranje prilagođeno da bi se postigla izloženost koja odgovara primeni doze od 14 mg kod odraslih), u toku 96 nedelja, nakon čega je sledio otvoreni nastavak studije. Svi pacijenti su imali barem jedan relaps u toku jedne godine, ili dva relapsa u toku dve godine, u periodu pre započinjanja studije. Neurološki pregledi rađeni su u toku skrininga, kao i svake 24 nedelje do završetka studije, kao i pri svakom neplaniranom pregledu zbog sumnje na relaps. Pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog relapsa ili im je zabeležena velika aktivnost na NMR snimku, sa najmanje 5 novih ili uvećanih T2 lezija na dva uzastopna snimka, prebačeni su i pre isteka 96 nedelja u otvorenu fazu studije, kako bi se osiguralo aktivno lečenje. Primarni ishod praćenja bilo je vreme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili velike NMR aktivnosti (šta god je prvo nastupilo), unapred je određeno za analizu budući da uključuje i kliničke i NMR kriterijume za prebacivanje pacijenta u otvorenu fazu ispitivanja.

Ukupno 166 pacijenata je randomizovano podeljeno u odnosu 2:1 u dve grupe: teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pri uključivanju, pacijenti su imali EDSS skor ≤5.5; prosečan uzrast od 14,6 godina; prosečnu telesnu masu od 58,1 kg; prosečnu dužinu trajanja bolesti pre uključivanja u studiju od 1,4 godine, a prosečan broj T1 gadolinijum prebojavajućih lezija na NMR snimku bio je 3,9. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu MS sa prosečnim EDSS skorom od 1,5 u početku. Prosečan period primene terapije bio je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo, odnosno 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prebacivanje pacijenata iz duplo-slepe faze u otvorenu fazu ispitivanja usled pojačane NMR aktivnosti javljalo se češće nego što je bilo očekivano, pri čemu se mnogo češće i ranije dešavalo u grupi koja je primala placebo u odnosu na grupu koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su primali placebo; 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od pojave kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističkog značaja (p=0,29) (Tabela 2). U unapred određenoj analizi osetljivosti, teriflunomid je postigao

17 od 22

statistički značajno sniženje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili velike NMR aktivnosti od 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih ili uvećanih T2 lezija na NMR za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena u odnosu na bazalni broj T2 lezija: 34%, p=0,0446), i broj gadolinijum-prebojavajućih T1 lezija na NMR za 75% (p<0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 Klinički i NMR rezultati studije EFC11759/TERIKIDS

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskojpopulaciji).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

18 od 22

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), a procenjeni odnos PIK akumulacije povećan je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, te se uglavnom distribuira u plazmi. Volumen distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primeneiznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom prekožučiu vidu nepromenjene aktivne supstance i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2 iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida lečenja teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida lečenja teriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Kao druga opcija se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmipotrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata Pol, starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: životno doba, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

19 od 22

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kodpedijatrijskihpacijenata telesne mase>40 kglečenihteriflunomidomu dozi od14 mgjednom dnevno, izloženost leku u stanju ravnotežebila jeu rasponu izloženosti primećenom kod odraslihpacijenata lečenihistim režimomdoziranja.

Kodpedijatrijskihpacijenata telesne mase≤40 kg lečenihteriflunomidomu dozi od7 mgjednom dnevno (na osnovu ograničenih kliničkihpodataka isimulacija) izloženost u stanju ravnotežebila je u rasponu primećenom kododraslihpacijenata lečnihteriflunomidomu dozi od14 mgjednom dnevno. Zabeležene najmanje koncentracijeu stanju ravnotežebilesu jako varijabilne među pojedincima, kaoštojeprimećeno kododraslih pacijenata sa multiplomsklerozom.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna duplja/ gastrointestinalni trakt, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri lečenju ljudi.

Genotoksičnost i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitroni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitrosmatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologijeinhibicije DHODH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa netretiranim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutarraspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled lečenja teriflunomidom smatra semalim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta manja od izloženosti u plazmi nakon peroralne primene 14 mg teriflunomida.

20 od 22

Juvenilna toksičnost

Oralna primena teriflunomida u periodu od 7 nedelja kod mladunčadipacova u period odprestanka dojenja do polne zrelosti, nije izazvala neželjena dejstva na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, seksualnirazvoj ili plodnost. Neželjeni događaji su uključivali anemiju, smanjen odgovor limfnog tkiva, dozno zavisno smanjenje T-ćelijama uzrokovanog odgovora antitela i značajno smanjenje koncentracije IgM i IgG, što je odgovaralo nalazima u studijama toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje broja B ćelija primećeno kod mladunčadipacova nije zapaženo kod odraslihpacova. Značaj ovog nalaza nije poznat, ali je dokazana potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Mladunčad pacova bila je izložena manjim dozama od onih kod dece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog velike osetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni;

hidroksipropilceluloza; natrijum-hidroksid; celuloza, mikrokristalna;

natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete hipromeloza;

titan-dioksid (E171); triacetin;

boja indigo carmine aluminum lake (E132); talk.

Nije primenljivo

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC-Alu ili PVC/PCTFE-Alu) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

21 od 22

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Arteflumid

Lek Arteflumid sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lek Arteflumid koristi

Lek Arteflumid se koristi kod odraslih osoba, dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. Kod multiplesklerozezapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom i sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usled nepravilnog rada nerava. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

teškoće pri hodanju probleme sa vidom

teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do telesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje lek Arteflumid

Lek Arteflumid pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja pojedinih belih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerva u MS-u.

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6.),

ako ste ikada imali težak oblik osipa koži ili ljuštenje kože, stvaranje plikova i/ili ulkusa (rane) u ustima nakon uzimanja teriflunomida ili leflunomida,

ako imate teške probleme sa jetrom,

ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,

ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na Vaš imunski sistem (npr. sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS)),

ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca ili smanjen broj krvnih pločica,

ako imate ozbiljneinfekcije,

ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevajudijalizu, ako imate veoma male vrednostiproteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

2 od 9

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Arteflumid:

ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš lekar će zatražiti Vaše analize krvi pre početka lečenja i tokom lečenja kako bi utvrdio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje funkcije jetre, lekar će možda prekinuti lečenje lekom Arteflumid. Viditeodeljak 4,

ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga lekovima ili ne. Lek Arteflumid može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš lekar će Vam proveriti krvni pritisak pre početka lečenja ovim lekom i redovno ga kontrolisatinakon toga. Videtiodeljak 4,

ako imate infekciju. Pre nego što uzmete lek Arteflumid, lekar će proveriti da li imate u krvi dovoljno belih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lek Arteflumid smanjuje broj belih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda napraviti analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih ćelija. Viditeodeljak 4,

ako imate teškereakcije kože,

ako imate respiratorne simptome,

ako osećateslabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima, ako treba da primite vakcinu,

ako uzimate leflunomid istovremeno sa lekom Arteflumid,

ako prelazite na lek Arteflumid ili sa leka Arteflumid na neki drugi lek,

ako treba da uradite određene analize krvi (određivanje vrednosti kalcijuma u krvi). Možete dobiti lažno male vrednosti kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavestite svog lekara ako imate neobjašnjiv kašalj ili otežano disanje (nedostatak vazduha). Vaš lekar možeuraditi dodatneanalize.

Deca i adolescenti

Lek Arteflumid nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 10 godina jer nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata tog uzrasta sa multiplom sklerozom. Prethodno navedena upozorenja i mere opreza odnose se takođe i na decu.

Sledeće informacije važne su za decu i njihove staratelje:

- zapaljenje pankreasa je primećeno kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ako postoji sumnja na zapaljenjepankreasa, lekar Vašegdeteta možeuraditianalize krvi.

Drugi lekovi i lek Arteflumid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta.

Posebno obavestite lekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sledećih lekova:

leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima),

rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija), karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije), kantarion (biljni lek koristi se za lečenje depresije),

repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon (koriste se za lečenje šećernebolesti); danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan (koriste se za lečenje kancera (rak)),

3 od 9

duloksetin koristi se za lečenje depresije, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bolest bubrega kod osoba obolelih od šećerne bolesti,

alosetron (koristise za lečenje teškog proliva), teofilin (koristise za lečenje astme),

tizanidin, lek koji se koristi za opuštanje mišića,

varfarin, antikoagulans koji se primenjuje za razređivanje krvi kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi,

oralne kontraceptive (lek koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel),

cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin (koriste se za lečenje infekcija), indometacin, ketoprofen (koriste se za lečenje bola ili zapaljenja);

furosemid (koristise za lečenje srčane bolesti),

cimetidin (koristi se za smanjenje lučenja želudačne kiseline), zidovudin (koristise za lečenje HIV infekcije),

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju koriste se za lečenje hiperholesterolemije (povećana vrednost holesterola),

sulfasalazin (koristi se za lečenje zapaljenske bolesti debelog creva ili reumatoidnog artritisa),

holestiramin (koristi se za lečenje povećane vrednosti holesterola ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre),

aktivni ugalj (koristi se za smanjenje resorpcije lekova ili drugih supstanci).

Trudnoća i dojenje

Akostetrudniilidojite, mislite da stetrudni iliplaniratetrudnoću, obratitese Vašemlekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmeteovaj lek.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek Arteflumid, povećan je rizik od rađanja deteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju da uzimaju ovaj lek ako ne koriste pouzdane metode kontracepcije.

Ukoliko Vaša ćerka dobije menstrualno krvarenje dok uzima ovaj leka, potrebno je da obavestite lekara, koji će je posavetovati o merama kontracepcije i mogućimrizicima u slučaju trudnoće. Obavestite svog lekara ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom Arteflumid jer pre nego što pokušate da ostanete trudni morate biti sigurni da je najveći deo ovog leka uklonjen iz tela. Uklanjanje aktivne supstance iz tela prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vreme se može skratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju uklanjanje leka Arteflumid iz organizma.

U oba slučaja potrebno je da se analizama krvi potvrdi da je aktivna supstanca u dovoljnoj meri uklonjena iz organizma, a Vaš lekar mora da potvrdi da je koncentracija leka Arteflumid u krvi dovoljno mala da biste smeli da ostanete trudni.

Za dodatneinformacije o laboratorijskim analizama obratite se svom lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lek Arteflumid ili u periodu od dve godine nakon prekida lečenja, morate da prekinete terapiju lekom Arteflumid i odmah se javite lekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, lekar će Vam možda predložiti lečenje određenim lekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine leka Arteflumid iz Vašeg organizma jer se time može smanjiti rizik za dete.

Kontracepcija

Tokom i nakon lečenja lekom Arteflumid morate da koristiti pouzdane metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa korišćenjem pouzdane metode kontracepcije i nakon prestanka lečenja.

4 od 9

•Koristite je sve dok koncentracija leka Arteflumid u Vašoj krvi ne bude dovoljno mala - to će proveriti Vaš lekar.

•Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas, kao i o mogućoj potrebi za promenom metode kontracepcije.

Ne smeteuzimati lek Arteflumid dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Arteflumid može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Arteflumidsadrži laktozu, monohidrat

Lek Arteflumid sadržilaktozu, monohidrat (jednu vrstu šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekaromili farmaceutom.

Lečenje lekom Arteflumid će nadzirati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Odrasli

Preporučena doza je jedna film tableta od 14 mg na dan.

Deca i adolescenti(uzrasta od 10 godina i stariji) Doza zavisi od telesne mase:

- deca sa telesnom masom većomod 40 kg: jedna film tableta od 14 mg na dan

- deca sa telesnom masom od 40 kg i manjom: jedna film tableta od 7 mg na dan.

Lek Arteflumid dostupan je samo u jačini od 14 mg, tako da nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase jednake ili manje od40 kg.

Decu i adolescentekojiu toku lečenja dostignu stalnu telesnu masu iznad 40 kg lekar će uputiti da pređu na primenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Način primene leka

Lek Arteflumid je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Arteflumid se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Lek Arteflumid se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeliviše leka Arteflumid nego što je treba

Ako ste uzeli više leka Arteflumid nego što treba, odmah se obratite svom lekaru. Možda će se kod Vas ispoljitineko neželjeno dejstvo slično onim navedenimu odeljku 4.

5 od 9

Ako ste zaboravili da uzmete lek Arteflumid

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Arteflumid

Nemojte prestati da uzimate lek Arteflumid ili da menjate dozu bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod primene ovog leka primećena su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekaraako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje pankreasa koje može uključivati simptome kao što su bol u stomaku, mučninu i povraćanje(učestalost je česta kod dece, a povremena kod odraslih odraslihpacijenata).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica, ili iznenadno otežano disanje;

teške reakcije kože koje mogu uključivati osip kože, pojavu plikova, povišenu telesnu temperaturu iliulceracija (ranice) u ustima;

teške infekcije ili sepsa (vrsta infekcije koja je potencijalno opasna po život) koje uključuju simptome kao što je visoka telesna temperatura, drhtavica, jeza, smanjeno izbacivanje urina ili konfuzija;

zapaljenje pluća koje može uključiti simptome kratkog daha ili upornog kašlja.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivati žutu boju kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače, neobjašnjivu mučninu i povraćanje, ili bol u stomaku.

Ostala neželjena dejstava

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja;

proliv, mučnina;

povećane vrednosti ALT-a (povećane vrednosti određenih enzima jetre u krvi) što se utvrđuje na osnovu analiza;

proređivanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

6 od 9

grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis (zapaljenje sinusa), bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, infekcija mokraćne bešike, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis (zapaljenja grkljana), gljivična infekcija stopala;

laboratorijske vrednosti: primećeno je smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), promene u rezultatima testova jetre i analize belih krvnih zrnaca (vidite odeljak 2.), kao i povećanje vrednosti mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza);

blage alergijske reakcije;

osećaj anksioznost (uznemirenost);

osećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem delu leđa ili noge (išijas); osećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela);

osećaj lupanja srca;

povišen krvni pritisak;

povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu stomaka; osip, akne;

bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol); češća potreba za mokrenjem nego obično;

obilna menstrualna krvarenja; bol;

manjak energije ili osećaj slabosti (astenija); gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija);

pojačana osetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava; problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija);

promene na noktima, teške reakcije kože; posttraumatski bol;

psorijaza;

zapaljenje usta/usana;

izmenjene vrednosti masnoća (lipida) u krvi; zapaljenje debelog creva (kolitis).

Retkaneželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje ili oštećenjefunkcijejetre.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): plućna hipertenzija.

Deca (starija od 10 godina) i adolescenti:

Prethodno nabrojana neželjena dejstva odnose se i na decu i adolescente. Sledeće dodatne informaije su od značaja za decu, adolescente i njihove roditelje/staratelje:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje pankreasa.

7 od 9

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne smete koristiti lek Arteflumid posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Arteflumid Aktivna supstanca je:teriflunomid.

Jedan tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

Pomoćne supstancesu:

-jezgrotablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; natrijum-hidroksid; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid; koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

-film (obloga) tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); triacetin; boja indigo carmine aluminum lake (E132); talk.

Kako izgleda lek Arteflumidi sadržaj pakovanja

Svetloplave, bikonveksne, film tablete oblika petougla, sa utisnutom oznakom „14“ sa jednestrane, a sa druge strane ravne.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC-Alu ili PVC/PCTFE-Alu) sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

8 od 9

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvođač:

1. GENEPHARM SA, 18th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, Grčka

2. PHARMACARE PREMIUM LTD, HHF003, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, Malta

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

000461530 2023 od 17.07.2024.

9 od 9