Aremed® 1mg film tableta

Lek Aremed je indikovan:

• u terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog kancera dojke kod žena u postmenopauzi;
• adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
• adjuvantoj terapiji ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine lečene adjuvantnim tamoksifenom.

Doziranje

Preporučena doza leka Aremed za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.

Kod hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, sa ranim invazivnim karcinomom dojke preporučuje se da vreme trajanja adjuvantne endokrine terapije traje 5 godina.

Posebne grupe pacijenata Pedijatrijska populacija

Lek Aremed ne treba primenjivati kod dece i adolescenata zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se menjanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se menjanje doze kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je poseban oprez (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek Aremed je namenjen za oralnu upotrebu.

Anastrozol je kontraindikovan kod:

• trudnica ili žena u periodu laktacije;
• pacijentkinja sa poznatom preosetljivošću na anastrozol ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Anastrozol ne treba primenjivati kod žena u premenopauzi. Kod svake pacijentkinje gde postoji sumnja u vezi sa statusom menopauze, menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulo stimulirajući hormon (FSH) i/ili nivoi estradiola). Ne postoje podaci koji bi podržali primenu anastrozola sa LHRH analozima.

Istovremenu primenu leka Aremed sa tamoksifenom ili terapijom koja sadrži estrogen treba izbegavati, jer može umanjiti njegovo farmakološko dejstvo (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Efekat na mineralnu koštanu gustinu

Kako lek Aremed snižava nivoe estrogena u cirkulaciji, to može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju sa mogućim povećanjem rizika od frakture (videti odeljak 4.8).

Kod žena sa osteoporozom ili kod kojih postoji rizik za razvoj osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja terapije odrediti gustinu koštane mase, a zatim je periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno treba započeti sa lečenjem ili prevencijom osteoporoze i, zatim, pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primena specifične terapije (npr. terapija bifosfonatima) može sprečiti dalji gubitak gustine koštane mase izazvan primenom anastrozola kod žena u postmenopauzi i treba je razmotriti (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa kancerom dojke koje imaju umereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Lek Aremed treba primenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Lečenje treba da bude zasnovano na proceni koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa kancerom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GRF< 30mL/min, videti odeljak 5.2). Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrega, lek Aremed treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Aremed kod dece i adolescenata budući da nije ustanovljena bezbednost i efikasnost primene leka u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Lek Aremed ne bi trebalo koristiti kod dečaka sa nedostatkom hormona rasta kao dodatak terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji, nije dokazana efikasnost, niti je uspostavljena bezbednost (videti odeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivo estradiola, lek Aremed se ne sme koristiti kod devojčica sa nedostatkom hormona rasta kao dodatak terapiji hormonom rasta. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti kod dece i adolescenata.

Preosetljivost na laktozu

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, deficijencije laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek..

Anastrozol in vitro inhibira enzime CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1mg ne utiče značajno na inhibiciju metabolizma antipirina i R- i S- varfarina, ukazujući da je malo verovatno da će kombinovana primena anastrozola sa drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP enzima dovesti do klinički značajnih interakcija.

Enzimi koji posreduju u metabolizmu anastrozola nisu identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifičan inhibitor CYP enzima, nije uticao na plazma koncentraciju anastrozola. Nije poznat uticaj jakih CYP inhibitora.

Pregledom baze podataka o bezbednosti leka tokom kliničkih ispitivanja, nisu otkrivene klinički značajne interakcije kod pacijentkinja koje su dobijale anastrozol sa drugim, često propisivanim lekovima. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa bifosfonatima (videti odeljak 5.1).

Kombinovanu terapiju anastrozola sa tamoksifenom ili lekovima koji sadrže estrogene treba izbegavati, jer mogu umanjiti farmakološko dejstvo anastrozola (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Nema podataka o primeni anastrozola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Aremed je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nema dovoljno podataka o primeni anastrozola tokom dojenja. Primena anastrozola je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Uticaj anastrozola na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Ispitivanja na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Aremed nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom lečenja mogu javiti malaksalost i pospanost. Dok takvi simptomi perzistiraju treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i upravljanja vozilima.

U sledećoj tabeli, navedena su neželjena dejstva iz kliničkih studija, postmarketinških studija ili spontano prijavljenih neželjenih reakcija. Ukoliko nije posebno naznačeno, učestalost je dobijena na osnovu broja prijavljenih neželjenih dejstava u velikoj fazi III studije sprovedenoj kod 9366 žena u postmenopauzi, sa operabilnim kancerom dojke, koje su lečene 5 godina adjuvantnom terapijom (anastrozol, tamoksifen, pojedinačno ili u kombinaciji (ATAC studija)).

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa (engl. System Organ Class- SOC). Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Najčešća prijavljena neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.

Tabela 1. Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa

* Sindrom karpalnog tunela prijavljen je kod pacijentkinja koje su dobijale terapiju anastrozola u kliničkim studijama u većem broju u odnosu na one koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva javila se kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za razvoj ovog stanja.

** Kako kutanozni vaskulitis i Henoch-Schönlein purpura nisu primećeni tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati „retkom“ (≥ 0,01% i < 0,1%), na osnovu najgore vrednosti sa gledišta procene.

***Vaginalno krvarenje je prijavljivano često, uglavnom kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, prvih nekoliko nedelja nakon prelaska sa jedne vrste hormonske terapije na lečenje anastrozolom.

Ukoliko se krvarenje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke.

Tabela u nastavku pokazuje učestalost prethodno definisanih neželjenih dejstava u ATAC studiji, nezavisno od uzroka, koji su zabeleženi kod pacijentkinja za vreme terapije i tokom 14 dana posle završetka lečenja. Medijana perioda praćenja (follow-up) iznosila je 68 meseci.

Tabela 2. Unapred određeni neželjeni događaji u ATAC studiji

Nakon medijane perioda praćenja (follow-up) od 68 meseci prijavljena je učestalost fraktura u grupi koja je uzimala anastrozol i to od 22 na 1000 pacijent-godina, odnosno15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je uzimala tamoksifen. Stopa fraktura prilikom primene anastrozola sličana je stopi preloma kod populacije odgovarajuće starosti žena u postmenopauzi.

Incidenca osteoporoze je bila 10,5% kod pacijentkinja lečenih anastrozolom i 7,3% kod pacijentkinja lečenih tamoksifenom.

Nije utvrđeno da li je stopa fraktura i osteoporoze uočena u ATAC studiji kod pacijentkinja na terapiji anastrozolom, odraz zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat anastrozola ili oboje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Postoji ograničeno kliničko iskustvo sa slučajnim prekoračenjem doze. U ispitivanjima na životinjama anastrozol je pokazao nisku akutnu toksičnost. Klinička ispitivanja su izvođena primenom različitih doza anastrozola, do 60 mg u pojedinačnoj dozi kod zdravih muških dobrovoljaca i do 10 mg dnevno kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Nije utvrđena pojedinačna doza anastrozola koja dovodi do simptoma koji su životno ugrožavajući. Ne postoji specifičan antidot kod prekoračenja doze i terapija mora biti simptomatska.

U terapiji predoziranja, trebalo bi obratiti pažnju na mogućnost mešovitog trovanja. Opšte terapijske mere podrazumevaju izazvano povraćanje kod svesnih pacijenata. Dijaliza bi mogla biti od pomoći, jer se anastrozol ne vezuje za proteine plazme u velikoj meri. Treba primeniti opšte suportivne mere, uključujući stalno praćenje vitalnih funkcija i pažljivo praćenje stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG03 Mehanizam dejstva

Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u postmenopauzi,

estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u estron pomoću kompleksa enzima aromataze u perifernim tkivima. Estron se kasnije konvertuje u estradiol. Smanjivanje cirkulišuće koncentracije estradiola pokazalo se veoma značajnim kod žena sa kancerom dojke. Kod žena u postmenopauzi, anastrozol u dnevnoj dozi od 1 mg izaziva supresiju estradiola preko 80%, mereno visoko osetljivim metodama.

Anastrozol ne poseduje progestagenu, androgenu ili estrogenu aktivnost.

Dnevne doze anastrozola do 10 mg nemaju nikakav efekat na sekreciju kortizola ili aldosterona, određenu pre ili nakon stimulacije sa ACTH. Dodatna primena kortikosteroidnih hormona zato nije potrebna.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uznapredovali kancer dojke

Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke

Dve dvostruko slepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (Studija 1033IL/0030 i Studija 1033IL/0027) sprovedene su da bi se ispitala efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom

linijom terapije za hormon-receptor pozitivan ili hormon-receptor nepoznat lokalno uznapredovali kancer dojke ili kancer dojke sa metastazom kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je bilo randomizovano da primi 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni parametri praćenja oba istraživanja bili su vreme do progresije tumora, stopa objektivnog tumorskog odgovora i bezbednost.

Što se tiče primarnih parametra praćenja, Studija 1033IL/0030 pokazala je da anastrozol ima statistički značajnu prednost nad tamoksifenom u pogledu vremena do progresije tumora ( Hazard ratio, HR) 1,42; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) [1,11; 1,82]); medijana vremena do progresije bolesti je iznosila 11,1 meseci za anastrozol odnosno 5,6 meseci za tamoksifen, p=0,006); stopa objektivnog tumorskog odgovora je bila slična za anastrozol i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je pokazala da anastrozol i tamoksifen imaju sličnu stopu objektivnog tumorskog odgovora i vreme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja govore u prilog rezultatima primarnih parametara praćenja efikasnosti. Zabeleženo je premalo smrtnih ishoda u obe studije da bi se izvukli zaključci o razlikama u ukupnom preživljavanju.

Druga linija terapije kod žena u menopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke

Anastrozol je bio ispitivan u dve kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je primećena progresija bolesti nakon terapije tamoksifenom i to uznapredovalog ili ranog karcinoma dojke. Ukupno 764 pacijentkinje je bilo randomizovano da primaju ili pojedinačnu dnevnu dozu od 1 mg ili 10 mg anastrozola ili megestrol-acetat od 40 mg četiri puta na dan. Vreme do progresije i stopa objektivnog odgovora su bili primarni parametri efikasnosti. Stopa produžene (više od 24 nedelje) stabilne bolesti, stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunate. Nisu primećene značajne razlike u parametrima efikasnosti ispitivanih terapija u obe studije.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja

U fazi III velike studije sprovedene kod 9,366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke, pod terapijom tokom 5 godina (videti dole). Anastrazol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova oboljenja. Veća korist je primećena, mereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod leka anastrazola u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.

Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnje terapije

a Preživljavanje bez znakova oboljenja uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kog uzroka).

b Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mestu definiše se kao prva pojava recidiva na udaljenom mestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).

c Vreme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.

d Vreme do pojave recidiva na udaljenom mestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.

e Broj (%) umrlih pacijentkinja.

Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu efikasnosti u poređenju sa primenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je bila isključena iz studije.

Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih efekata anastrazola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa prethodnim analizama.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih pacijentkinja adjuvantno lečenih tamoksifenom

U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operisane sa ili bez primene radioterapije i bez primene hemioterapije (videti u nastavku), uvođenje lečenja anastrazolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog lečenja tamoksifenom pokazalo se 9 od 14 statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na preživljavanje bez

znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale na lečenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 meseca.

Sažetak rezultata i parametara praćenja studije ABCSG 8

Rezultati još dve slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gde su u jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke.

Bezbednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je u skladu sa već poznatim podacima o bezbednosti leka kod postmenopauznih žena sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.

Mineralna koštana gustina

U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 žena u postmenopauzi sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrazolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa niskim, umerenim i visokim razikom

prema njihovom postojećem riziku od fraktura. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila analiza gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo lek anastrazol (N=42), one u grupi sa umerenim rizikom su randomizovane na one koje uzimaju anastrazol sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju anastrazol sa placebom (N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio promena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dela kičme posle 12 meseci.

12-mesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje koštane mase (procenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno. Zatim, smanjenje u gustini koštne mase koje nije statistički značajno je viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo anastrazol u dozi od 1 mg/dnevno. Ovi rezultati su potvrđeni u sekundarnoj varijabli efikasnosti, promeni u ukupnoj gustini koštane mase kuka posle 12 meseci lečenja u odnosu na početne vrednosti..

Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod postmenopauznih žena sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrozolom.

Pedijatrijska populacija

Primena anastrozola nije indikovana za lečenje dece i adolescenata. Efikasnost ovog leka nije dokazana u ispitivanjima kod ove populacije pacijenata (videti u nastavku). Broj lečene dece je bio previše ograničen da bi se izveli bilo kakvi pouzdani zaključci o bezbednosti. Nema dostupnih podataka o mogućim efektima dugoročne primene anastrozola kod dece i adolescenata (videti odeljak 5.3).

Evropska Agencija za lekove se izuzela od obaveze da dostavlja rezultate ispitivanja primene anastrozola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije niskog rasta koji je posledica nedostatka hormona rasta (GHD), testotoksikoze, ginekomastije i McCune- Albright sindroma (videti odeljak 4.2).

Nizak rast usled nedostatka hormona rasta

Sprovedena je randomizovana, dvostruko-slepa, multicentrična studija na 52 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa nedostatkom hormona rasta, koji su lečeni anastrozolom 1 mg dnevno u trajanju od 12 do 36 meseci ili placebom u kombinaciji sa hormonom rasta. Samo 14 ispitanika koji su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 meseci.

Nisu utvrđene statistički značajne razlike u odnosu na placebo u parametrima rasta u odnosu na predviđenu visinu u odraslom dobu, visinu, visinu SDS (standardni rezultat devijacije) i brzinu rasta. Konačnoj podaci o visini nisu dostupni. Broj lečene dece je bio veoma ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbednosti leka, ali je zabeleženo povećanje stope fraktura i trend smanjenja gustine koštane mase u grupi koja je uzimala anastrozol u odnosu na placebo.

Testotoksikoza

U otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji učestvovalo je 14 pacijenata muškog pola (uzrasta od 2 do 9 godina) sa porodičnim prevremenim pubertetom takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su lečeni kombinacijom anastrozola i bikalutamida. Primarni cilj je bio da se proceni efikasnost i bezbednost ove kombinovane terapije tokom 12 meseci . Trinaest od 14 pacijenata je bilo 12 meseci na ovoj kombinovanoj terapiji (jedan pacijent se isključio iz faze praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta posle12 meseci lečenja, u odnosu na period od 6 meseci pre započinjanja studije.

Ginekomastija

Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija sa 82 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 meseci, koji su lečeni anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno do 6 meseci. Nije zabeležena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke posle 6 meseci terapije anastrozolom ili placebom.

Studiji 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička sa anastrozolom u dozi od 1mg/dan sa 36 dečaka u pubertetu sa ginekomastijom sa trajanjem od manje od 12 meseci. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obe dojke od najmanje 50% računajući od prvog dana studije i posle 6 meseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i bezednost pacijenata. Zabeleženo je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dečaka (20/36) nakon 6 meseci.

Studija McCune-Albright sindroma

Studija 0046 je bila internacionalna, multicentrična, otvorena istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio da se proceni bezbednost i efikasnost primene anastrozola u dozi od 1mg dnevno, kod pacijentkinja sa McCune Albright sindromom. Efikasnost terapije je procenjivana na osnovu procenta pacijentkinja koje ispunjavaju definisane kriterijume u pogledu vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.

Nije zabeležena statistički značajna promene u učestalosti dana vaginalnog krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promena Tanner stadijuma, srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu materice. Takođe, nije zapaženo statistički značajno povećanje stepena starenja kostiju tokom terapije u odnosu na stepen starenja kostiju pre početka terapije. Stopa rasta (u cm/godini starenja) bila je značajno smanjena (p<0,05) u periodu pre terapije od nultog (0) meseca do 12-og meseca, kao i u periodu pre početka terapije do drugih 6 meseci (od 7-og meseca do 12-og meseca ).

Resorpcija

Resorpcija anastrozola je relativno brza i maksimalna koncentracija u plazmi se obično dostiže tokom dva sata nakon peroralne primene (u uslovima gladovanja). Hrana neznatno smanjuje brzinu ali ne i obim resorpcije. Mala promena u brzini resorpcije ne dovodi do klinički značajnih efekata na ravnotežne koncentracije u plazmi u slučaju doziranja anastrozola jednom dnevno. Približno 90 do 95% ravnotežne koncentracije anastrozola u plazmi („steady-state“) se dostiže nakon 7 dnevnih doza i akumulira 3 do 4 puta. Nema dokaza o zavisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.

Životno doba žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. Distribucija

Samo 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.

Eliminacija

Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije iz plazme od 40 do 50 sati. Anastrozol se u velikoj meri metaboliše kod žena u postmenopauzi pri čemu se manje od 10% doze izluči nepromenjeno urinom u toku 72 sata od primene. Metabolizam anastrozola uključuje N-dealkilaciju, hidroksilaciju i glukuronidaciju. Metaboliti se primarno izlučuju urinom. Triazol, glavni metabolit u plazmi, ne inhibira enzim aromatazu.

Oštećena funkcija bubrega ili jetre

Klirens anastrozola (CL/F) nakon oralne primene je bio otprilike 30% niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (Studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracije anastrozola u plazmi kod ispitanika sa cirozom jetre bile su u opsegu vrednosti koncentracija kod zdravih dobrovoljaca u drugim ispitivanjima. Koncentracija anastrozola u plazmi, zabeležena tokom dugoročnih studija efikasnosti kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, je bila slična koncentracijama zabeleženim kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.

U Studiji 1033IL/0018, klirens anastrozola (CL/F), nakon oralne primene, nije bio promenjen kod ispitanika sa teškim poremećajem funkcije bubrega (GFR < 30mL/min), što je u skladu sa činjenicom da se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi, zabeležene tokom dugoročnih studija efikasnosti kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, bile su slične koncentracijama

zabeleženim kod pacijenata bez ovih poremećaja. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, anastrozol treba primeniti sa oprezom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod dečaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 – 17 godina), anastrozol se brzo resorbovao, široko distribuirao i sporo eliminisao sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod devojčica (3 – 10 godina) nego kod starijih dečaka i izloženost leku je bila veća. Kod devojčica, anastrozol je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Akutna toksičnost

U studijama na životinjama toksičnost je primećena samo pri visokim dozama. Kod ispitivanja akutne toksičnosti na glodarima, medijana letalne doze anastrozola je bila veća od 100 mg/kg/dan kod oralne primene i veća od 50 mg/kg/dan kod intraperitonealne primene. U jednoj studiji akutne toksičnosti na psima medijana letalne doze kod oralne primene, bila je veća od 45 mg/kg/dan.

Hronična toksičnost

U studijama na životinjama neželjeni efekti su primećeni samo pri primeni visokih doza. Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih doza sprovedena su na pacovima i psima. U ispitivanjima toksičnosti nisu utvrđene doze kada nema efekta anastrozola, ali oni efekti koji su uočeni pri niskim (1 mg/kg/dan) i srednjim dozama (pas 3 mg/kg/dan; pacov 5 mg/kg/dan) povezani su ili sa farmakološkim dejstvom ili sa enzim- indukujućim osobinama anastrozola i nisu bili praćeni značajnim toksičnim i degenerativnim promenama.

Mutagenost

Genetska toksikološka ispitivanja pokazuju da anastrozol nije mutagen niti klastogen.

Reproduktivna toksičnost

U studiji plodnosti, muški mladunci pacova, dobijali su dozu anastrozola od 50 ili 400 mg/L oralno, preko vode za piće, u toku 10 nedelja. Izmerene srednje koncentracije u plazmi bile su 44,4 (± 14,7) nanograma/mL nakon primenjene doze od 50 mg/L, a 165 (± 90) nanograma/mL nakon doze od 400 mg/L. Indeksi parenja su bili smanjeni u obe grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo za dozu od 400 mg/L. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera i svi parametri parenja i plodnosti su bili slični onima u kontrolnoj grupi, nakon perioda oporavka od 9 nedelja bez terapije.

Oralna primena anastrozola u dozi od 1 mg/kg/dan kod ženki pacova dovela je do porasta učestalosti neplodnosti, a primena ovog leka u dozi od 0,02 mg/kg/dan do porasta broja pobačaja. Ovi efekti se pojavljuju i u klinički relevantnim dozama. Efekti kod ljudi ne mogu biti isključeni. Ovi efekti su povezani sa farmakološkim dejstvom leka i potpuno se povlače nakon pet nedelja po prestanku primene leka.

Oralna primena anastrozola kod skotnih ženki pacova u dozama do 1 mg/kg/dan i kunića u dozama do 0,2 mg/kg/dan, nije dovela do teratogenog efekta. Efekti koji su zabeleženi (uvećanje placente kod ženki pacova, odnosno pobačaji kod ženki kunića) bili su povezani sa farmakološkim svojstvima anastrozola.

Preživljavanje rođenih potomaka ženki pacova, koje su dobijale anastrozol u dozi od 0,02 mg/kg/dan i većoj (od 17. dana skotnosti do 22. dana nakon porođaja) je dovedeno u pitanje. Ovi efekti su u vezi sa farmakološkim dejstvom leka na okot. Nije bilo neželjenih efekata na ponašanje ili reproduktivnu sposobnost prve generacije potomstva ženki kod kojih je primenjivan anastrozol.

Karcinogenost

Dvogodišnja ispitivanja onkogenosti kod pacova pokazala su povećanu incidencu hepatičnih neoplazmi i stromalnih polipa na materici kod ženki i tiroidnih adenoma kod mužjaka, samo pri visokim dozama (25

mg/kg/dan). Ove promene javile su se u dozi koja predstavlja 100 puta veću vrednost u odnosu na terapijske doze kod ljudi i za koje se smatra da nisu klinički značajne u lečenju pacijenata anastrozolom.

Dvogodišnja ispitivanja onkogenosti kod miševa pokazala su pojavu benignih tumora ovarijuma i promenu u incidenci limforetikularnih neoplazmi (manjih histiocističnih sarkoma kod ženki i više smrtnih slučajeva kao posledice limfoma). Ove promene se posmatraju kao specifični efekti kod miševa usled inhibicije aromataze i nisu klinički značajne za lečenje pacijentkinja anastrozolom.

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna;

natrijum-skrobglikolat tip A; silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; povidon K30;

magnezijum-stearat; talk.

Film obloga tablete:

hipromeloza;

Makrogol 400;

titan-dioksid ( E171); talk.

Nisu poznate.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Aremed sadrži aktivnu supstancu anastrozol koja pripada grupi lekova poznatih pod nazivom “inhibitori aromataze”. Koristi se za lečenje kancera (raka) dojke kod žena koje su u postmenopauzi (klimaksu).

Lek Aremed deluje tako što snižava nivo estrogena, hormona koji prirodno nastaje u Vašem organizmu a svoje dejstvo ostvaruje tako što u organizmu blokira enzim koji se naziva aromataza.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Lek Aremed ne smete uzimati ako se ovo odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Aremed.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete lek Aremed:

• ukoliko još uvek imate menstrualne cikluse i niste prošli kroz menopauzu;
• ukoliko uzimate lek koji sadrži tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogen (videti odeljak „ Drugi lekovi i lek Aremed“);
• ukoliko ste imali oboljenje j koje utiče na čvrstinu Vaših kostiju (osteoporozu);
• ukoliko imate oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Aremed.

Ako odlazite na bolničko lečenje, obavestite nadležnog lekara ili medicinsko osoblje da uzimate lek Aremed.

Drugi lekovi i lek Aremed

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao i biljne lekove, zbog toga što lek Aremed može da utiče na način delovanja nekih lekova i neki lekovi mogu imati uticaja na način delovanja leka Aremed.

Nemojte uzimati lek Aremed ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• lekove za lečenje kancera dojke (selektivne modulatore estrogenskih receptora), npr. lekove koji sadrže tamoksifen. Ovi lekovi mogu oslabiti dejstvo anastrozola.
• lekove koji sadrže estrogen, kao što je hormonska supstituciona terapija (HST). Ako se ovo odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta:

• ukoliko uzimate lekove koji se nazivaju LHRH analozi (gonadorelin, buserelin, goserelin, leuprorelin i triptorelin). To su lekovi koji se koriste u lečenju raka dojke, određenih ginekoloških stanja i neplodnosti.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Ne smete da uzimate lek Aremed ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „ Lek Aremed ne smete uzimati”). Ako zatrudnite, prestanite da uzimate lek Aremed i obratite se Vašem lekaru.

Pre primene bilo kog leka, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Aremed obično ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ipak, neke osobe mogu povremeno osetiti pospanost ili osećaj slabosti dok uzimate lek Aremed. Ukoliko Vam se to dogodi, zatražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta.

Lek Aremed sadrži laktozu, monohidrat

Lek Aremed sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna film tableta dnevno.
• Potrudite se da tabletu uzmete uvek u isto vreme svakog dana.
• Progutajte tabletu celu sa malo vode.
• Nije od značaja da li uzimate lek Aremed pre, sa ili posle obroka.

Lek Aremed treba da primenjujete onoliko dugo koliko Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Lečenje lekom Aremed je dugotrajno i može se dogoditi da potraje nekoliko godina. Ako niste sigurni posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Aremed ne treba da uzimaju deca i adolescenti.

Ako ste uzeli više leka Aremed nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka Aremed nego što bi trebalo, odmah se javite lekaru ili se obratite se najbližoj zdravstvenoj ustanovi. Ponesite sa sobom pakovanje leka kako bi lekar znao šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Aremed

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu (dve tablete u isto vreme) da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate primate lek Aremed

Ne prekidajte sa uzimanjem Vaših tableta, osim ako Vam to savetuje Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Aremed i potražite hitno medicinsko lečenje, ako Vam se javi bilo koje od sledećih ozbiljnih ali veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• izrazito teška reakcija kože sa plikovima, ranama ili sličnim promenama. Ovo stanje je poznato kao Stevens-Johnson-ov sindrom;
• alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) sa oticanjem grla koje mogu uzrokovati poteškoće sa gutanjem ili disanjem. Ovo stanje je poznato kao angioedem.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• naleti vrućine;
• mučnina;
• osip po koži;
• bol ili ukočenost zglobova;
• zapaljenje zglobova (artritis);
• osećaj slabosti (malaksalost),
• gubitak koštanog tkiva (osteoporoza).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita;
• povišen ili visok nivo holesterola u krvi. Ovo se utvrđuje testovima krvi;
• pospanost;
• sindrom karpalnog tunela (osećaj bockanja, bol, hladnoća, slabost određenih delova ruke);
• osećaj bockanja ili mravinjanja, utrnulost kože, gubitak ili poremećaj čula ukusa;
• dijareja (proliv);
• povraćanje;
• promene u analizama krvi koje ukazuju na promene u radu jetre;
• opadanje kose;
• alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) praćene otokom lica, usana ili jezika;
• bol u kostima;
• suvoća vaginalne sluzokože;
• vaginalno krvarenje (naročito u toku prvih nekoliko nedelja terapije – ukoliko se ono nastavi, obratite se lekaru);
• bol u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene u testovima krvi koje ukazuju na promene u radu jetre (gama-gt GGT i bilirubin);
• zapaljenje jetre (hepatitis);
• koprivnjača;
• ukočenost prsta (stanje u kome se palac ili drugi prst ukoči u savijenom položaju);
• povećanje koncentracije kalcijuma u krvi. Ukoliko osetite mučninu, povraćanje ili žeđ, recite svom lekaru ili farmaceutu pošto može biti potrebno da uradite analizu krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• retka zapaljenja kože praćena pojavom crvenih fleka ili plikova;
• osip na koži usled preosetljivosti (usled alergijskih ili anafilaktoidnih reakcija);
• zapaljenje malih krvnih sudova koje uzrokujepojavu crvenih ili ljubičastih promena na koži. Veoma retko se mogu javiti simptomi pojave bolova u zglobovima, želucu ili bubrezima; ovo stanje je poznato pod nazivom Henoch-Schonlein purpura.

Uticaj na kosti

Lek Aremed snižava koncentraciju hormona estrogena u organizmu. Na taj način može doći do smanjenja sadržaja minerala u kostima. Usled toga kosti mogu postati slabije i podložnije prelomima. Vaš lekar će proceniti ove rizike u skladu sa preporukama za lečenje ili održavanje zdravlja kostiju kod žena u postmenopauzi. Posavetujte se sa Vašim lekarom o mogućim rizicima u toku lečenja ovim lekom.

Ukoliko bilo koje neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aremed posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „ Važi do: “. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je anastrozol. Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.

Pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat tip A; silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; povidon K30; magnezijum-stearat; talk;
• Film obloga tablete: hipromeloza; Makrogol 400; titan-dioksid ( E171); talk.

Kako izgleda lek Aremed i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bele, okrugle, film tablete, prečnika približno 6,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač:

REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka: Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 515-01-01643-20-001 od 12.03.2021.