AQUIPTA® 10mg tableta

Lek AQUIPTA je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih osoba koje imaju migrene najmanje 4 dana mesečno.

1 od 12

Doziranje

Preporučena doza je 60 mg atogepanta jednom dnevno.

Tablete mogu da se uzimaju uz obrok ili nezavisno od njega.

Propuštena doza

Pacijent treba da uzme propuštenu dozu čim se seti. Ako se primena doze zaboravi tokom celog dana, propuštenu dozu treba preskočiti i uzeti sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Prilagođavanja doze

Prilagođavanja doze u slučaju istovremene primene određenih lekova navedena su u Tabeli1 (videti odeljak4.5).

Tabela1. Prilagođavanja doze zbog interakcija

Prilagođavanja doze

Snažniinhibitori CYP3A4 Snažniinhibitori OATP

Preporučena doza jednomdnevno

10 mg 10 mg

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Populaciono farmakokinetičko modelovanje ukazuje na to da nema klinički značajnih farmakokinetičkih razlika između starijih i mlađih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] 15-29 mL/min) i kod pacijenata sa bolešću bubrega u terminalnom stadijumu (engl. end-stage renal disease, ESRD) (CrCl<15 mL/min) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Poželjno je da pacijenti sa ESRD koji se podvrgavaju intermitentnoj dijalizi uzimaju lek AQUIPTA nakon hemodijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2). Atogepant treba izbegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene atogepanta kod dece (uzrasta <18 godina) još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek AQUIPTA je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete je potrebno progutati cele, ne smeju se deliti, drobiti niti žvakati.

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

2 od 12

Atogepant se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.2).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek AQUIPTA, 10 mg, tablete sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Lek AQUIPTA, 60 mg, tablete sadrži 31,5 mg natrijuma po tableti, što odgovara 1,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir) mogu značajno da povećaju sistemsku izloženost atogepantu. Istovremena primena atogepanta sa itrakonazolom dovela je do povećane izloženosti atogepantu (maksimalna koncentracija [Cmax] za 2,15puta, a površina ispod krive [PIK] za 5,5 puta) kod zdravih ispitanika (videti odeljak4.2). Ne očekuje se da promene u izloženosti atogepantu prilikom istovremene primene sa slabim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 budu klinički značajne.

Inhibitori transportera

Inhibitori polipeptidnog transportera organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) (npr. rifampicin, ciklosporin, ritonavir) mogu značajno da povećaju sistemsku izloženost atogepantu. Istovremena primena atogepanta sa jednom dozom rifampicina dovela je do povećane izloženosti atogepantu (maksimalna koncentracija [Cmax] za 2,23 puta, a površina ispod krive [PIK] za 2,85 puta) kod zdravih ispitanika (videti odeljak4.2).

Lekovi koji se često primenjuju istovremeno

Istovremena primena atogepanta sa komponentama oralnih kontraceptiva etinilestradiolom i levonorgestrelom, paracetamolom, naproksenom, sumatriptanom ili ubrogepantom nije dovela do značajnih farmakokinetičkih interakcija. Istovremena primena sa famotidinom ili esomeprazolom nije dovela do klinički značajnih promena u izloženosti atogepantu.

Trudnoća

Podaci o primeni atogepanta kod trudnica su ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3). Ne preporučuje se primena atogepanta tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se atogepant izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima sprovedenim na životinjama pokazuju da se atogepant izlučuje u mleko (videti odeljak5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija atogepantom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

3 od 12

Plodnost

Nisu dostupni podaci o uticaju atogepanta na plodnost kod ljudi. Ispitivanja sprovedena na životinjama nisu pokazala da terapija atogepantom utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak5.3).

Atogepant nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata može da izazove pospanost. Pacijenti treba da obrate pažnju pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama sve dok se u potpunosti ne uvere da atogepant ne utiče nepovoljno na ove sposobnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene je procenjivana kod 2657 pacijenata sa migrenom koji su primili bar jednu dozu atogepanta u kliničkim studijama. Među njima je 1225 pacijenata bilo izloženo atogepantu najmanje 6 meseci, dok je 826 pacijenata bilo izloženo 12 meseci.

U dvanaestonedeljnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama, 678 pacijenata je primilo bar jednu dozu atogepanta od 60 mg jednom dnevno, dok su 663pacijenta primala placebo.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek bile su mučnina (9%), konstipacija (8%) i umor/pospanost (5%). Većina neželjenih reakcija bila je blage ili umerene težine. Neželjena reakcija koja je najčešće dovodila do prekida terapije bila je mučnina (0,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet navedene su u nastavku prema klasi sistema organa i učestalosti, s tim da su prvo navedene najučestalije neželjene reakcije. Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) ili nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela2. Neželjene reakcije zabeležene prilikom primene atogepanta Klasasistema organa Učestalost Neželjena reakcija

Poremećaji imunskog sistema Nepoznato Preosetljivost (npr. osip, pruritus,

Poremećaji metabolizma i ishrane Gastrointestinalni poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Često Često

Često

Često Povremeno

urtikarija, edem lica) Smanjen apetit Mučnina, konstipacija Umor/pospanost

Smanjenje telesne težine*

Povećanje koncentracije ALT/AST**

* Definisano u kliničkim ispitivanjima kao smanjenje telesne težineza najmanje 7% u bilo kom trenutku.

** U kliničkim ispitivanjima primećeni su slučajevi povećanja koncentracije ALT/AST (definisani kao ≥3 puta od gornje granice normalne vrednosti) vremenski povezani sa primenom atogepanta, među kojima su slučajevi potencijalno pozitivnog ishoda prekida primene leka (engl. dechallenge) u anamnezi, sa povlačenjem u roku od 8nedelja od prekida terapije. Međutim, sveukupna učestalost povećanja koncentracija enzima jetre u grupi koja je primala atogepant bila je slična onoj u grupi koja je primala placebo.

4 od 12

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama, atogepant je primenjivan u vidu jednokratnih doza do 300 mg i u vidu višestrukih doza do 170 mg jednom dnevno. Neželjene reakcije bile su slične onima primećenim pri manjim dozama i nisu identifikovane nikakve specifične toksičnosti. Ne postoji poznati antidot za atogepant. Lečenje predoziranja treba da uključuje primenu opštih suportivnih mera uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonisti peptida srodnogkalcitoninu (CGRP)

ATC šifra: N02CD07

Mehanizam dejstva

Pretklinička ispitivanja vezivanja za receptore i funkcionalna in vitro ispitivanja ukazuju na to da farmakološka dejstva atogepanta uključuju više od jednog tipa receptora. Atogepant pokazuje afinitet za nekoliko receptora iz porodice receptora za kalcitonin/CGRP (engl. calcitonin gene-related peptide) receptore. S obzirom na klinički značajne koncentracije slobodnog atogepanta u plazmi (Cmax vrednost > 20 nanoM za dozu od 60 mg) i činjenicu da se smatra da su receptori za CGRP i amilin-1 uključeni u patofiziologiju migrene, inhibitorno dejstvo atogepanta na te receptore (vrednost Ki 26 pikoM odnosno 2,4 nanoM) može biti klinički značajno. Međutim, tačan mehanizam dejstva atogepanta u profilaksi migrene tek treba da se utvrdi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Atogepant je procenjen za profilaksu migrene u dve pivotalne studije primene u celom spektru migrene, i kod hronične i kod epizodne migrene. U studiju epizodne migrene (ADVANCE) bili su uključeni pacijenti koji su prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD) ispunjavali kriterijume za dijagnozu migrene sa aurom ili bez aure. U studiju hronične migrene (PROGRESS) bili su uključeni pacijenti koji su prema ICHD takođe ispunjavali kriterijume za hroničnu migrenu. Iz obe studije su isključeni pacijenti koji su u periodu do šest meseci pre skrininga imali infarkt miokarda, moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak(engl. transient ischemic attack, TIA).

5 od 12

Epizodna migrena

Atogepant je procenjen za profilaksu epizodne migrene (od 4 do 14 dana sa migrenom mesečno) u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (ADVANCE). Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala lek AQUIPTA u dozi od 60 mg (N = 235) ili u grupu koja je primala placebo (N = 223) jednom dnevno tokom 12 nedelja. Pacijentima je po potrebi bila dopuštena primena lekova za akutnu terapiju glavobolje (tj. triptana, derivata ergotamina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova [NSAIL], paracetamola i opioida). Istovremena primena lekova koji deluju na signalni put CGRP nije bila dozvoljena ni za akutno ni za preventivno lečenje migrene.

Ukupno 88% pacijenata završilo je period dvanaestonedeljne dvostruko slepe studije. Srednja vrednost životnog doba pacijenata bila je 42 godine (opseg: od 18 do 73 godine), 4% ispitanika je bilo starosti 65 godina ili starije, 89% je bilo ženskog pola, a 83% je pripadalo beloj rasi. Srednja vrednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je oko 8 dana sa migrenom mesečno i bila je slična u obe terapijske grupe.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promena srednje vrednosti broja dana sa migrenom mesečno (DMM) tokom dvanaestonedeljnog terapijskog perioda u odnosu na početak studije. Sekundarni parametri praćenja, kontrolisani za multiplicitet, obuhvatali su promenu srednje vrednosti broja dana sa glavoboljom mesečno u odnosu na početak studije, promenu srednje vrednosti broja dana uzimanja akutne terapije mesečno u odnosu na početak studije, udeo pacijenata koji su postigli najmanje 50% smanjenja srednje vrednosti DMM (tromesečni prosek) u odnosu na početak studije i nekoliko parametara praćenja ishoda kojima se procenjivalo funkcionisanje prema samoproceni pacijenata. Statistički značajni rezultati pokazani su za primarne i sekundarne parametara praćenja efikasnosti uz primenu leka AQUIPTA u poređenju sa primenom placeba u studiji ADVANCE, kao što je sažeto prikazano u Tabeli3.

Tabela3. Parametri praćenjaefikasnosti u studiji ADVANCE AQUIPTA 60 mg N=226

Broj dana sa migrenom mesečno (DMM) tokom 12 nedelja

Placebo N=216

Početak studije 7,8 7,5 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -4,1 -2,5 Razlika u odnosu na placebo -1,7

p-vrednost < 0,001 Broj dana sa glavoboljom mesečno tokom 12 nedelja

Početak studije 9,0 8,5 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -4,2 -2,5 Razlika u odnosu na placebo -1,7

p-vrednost < 0,001 Broj dana uzimanja akutne terapije mesečno tokom 12 nedelja

Početak studije 6,9 6,5 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -3,8 -2,3 Razlika u odnosu na placebo -1,4

p-vrednost < 0,001 ≥ 50% odgovora u DMM kod ispitanika tokom 12 nedelja

% ispitanika sa odgovorom

Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) p-vrednost

59 29 3,55 (2,39; 5,28)

< 0,001

Slika 1. prikazuje srednju vrednost promene DMM u odnosu na početak u studiji ADVANCE. Kod pacijenata lečenih lekom AQUIPTA u dozi od 60 mg jednom dnevno, srednja vrednost smanjenja DMM tokom terapijskog perioda od 12 nedelja u odnosu na početak studije bila je veća nego kod pacijenata koji su primali placebo. U okviru intervala od prve 4 nedelje, primena leka AQUIPTA u

6 od 12

dozi od 60 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primenjivali placebo dovela je značajnog smanjenja srednje vrednosti broja dana sa migrenom mesečno u odnosu na početak studije.

Slika1. Promena broja dana sa migrenom mesečno u odnosu na početak u studijiADVANCE

Početak 1.-4. nedelja 5.-8. nedelja 9.-12. nedelja studije

Placebo AQUIPTA 60 mg jednom dnevno

Dugoročna efikasnost

Efikasnost primene se održala do jedne godine u otvorenoj studiji u kojoj je 546 pacijenata sa epizodnom migrenom randomizovano u grupu koja je primala lek AQUIPTA u dozi od 60 mg jednom dnevno. Terapijski period je završilo 68% pacijenata (373/546). Smanjenje srednje vrednosti broja dana sa migrenom mesečno dobijene metodom najmanjih kvadrata iznosilo je -3,8 dana u prvom mesecu (od 1. do 4. nedelje) i poboljšalo se na -5,2 dana u poslednjem mesecu (od 49. do 52. nedelje). U periodu od 49. do 52. nedelje, oko 84%, 70% odnosno 48% pacijenata prijavilo je smanjenje broja dana sa migrenom mesečno za ≥ 50%, ≥75% odnosno 100%.

Hronična migrena

Atogepant je procenjen za profilaksu hronične migrene (15 ili više dana sa glavoboljom mesečno od čega je najmanje 8 dana bilo sa migrenom) u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (PROGRESS). Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala lek AQUIPTA u dozi od 60 mg (N = 262) ili u grupu koja je primala placebo (N = 259) jednom dnevno tokom 12 nedelja. Podgrupi pacijenata (11%) bila je dopuštena istovremena primena jednog leka za profilaksu migrene (npr. amitriptilina, propranolola, topiramata). Pacijentima je po potrebi bila dopuštena primena lekova za akutnu terapiju glavobolje (tj. triptana, derivata ergotamina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova [NSAIL], paracetamola i opioida). U studiju su takođe bili uključeni pacijenti koji su prekomerno uzimali lekove za akutnu terapiju i oni sa glavoboljom uzrokovanom prekomernim uzimanjem lekova. Istovremena primena lekova koji deluju na signalni put CGRP nije bila dozvoljena ni za akutno ni za preventivno lečenje migrene.

Ukupno 463 (89%) pacijenta završila su dvanaestonedeljnu dvostruko slepu studiju. Srednja vrednost životne dobi pacijenata bila je 42 godine (opseg: od 18 do 74 godine), 3% ispitanika bilo je starosti 65 godina ili starije, 87% je bilo ženskog pola, a 59% je pripadalo beloj rasi. Srednja vrednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je oko 19 dana sa migrenom mesečno i bila je slična u obe terapijske grupe.

7 od 12

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promena srednje vrednosti DMM tokom dvanaestonedeljnog terapijskog perioda u odnosu na početak studije. Sekundarni parametri praćenja, kontrolisani za multiplicitet, obuhvatali su promenu srednje vrednosti broja dana sa glavoboljom mesečno u odnosu na početak studije, promenu srednje vrednosti broja dana uzimanja akutne terapije mesečno u odnosu na početak studije, udeo pacijenata koji su postigli najmanje 50% smanjenja srednje vrednosti DMM (tromesečni prosek) u odnosu na početak studije i nekoliko parametara praćenja ishoda kojima se procenjivalo funkcionisanje prema samoproceni pacijenata. Statistički značajni rezultati pokazani su za primarne i sekundarne parametre praćenja efikasnosti uz primenu leka AQUIPTA u poređenju sa placebom u studiji PROGRESS, kao što je sažeto prikazano u Tabeli4.

Tabela4. Parametri praćenjaefikasnosti u studiji PROGRESS AQUIPTA 60 mg N=257

Broj dana sa migrenom mesečno (DMM) tokom 12 nedelja

Placebo N=249

Početak studije 19,2 19,0 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -6,8 -5,1 Razlika u odnosu na placebo -1,7

p-vrednost 0,002 Broj dana sa glavoboljom mesečno tokom 12 nedelja

Početak studije 21,5 21,4 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -6,9 -5,2 Razlika u odnosu na placebo -1,7

p-vrednost 0,002 Broj dana uzimanja akutne terapije mesečno tokom 12 nedelja

Početak studije 15,5 15,3 Srednja vrednost promene u odnosu na početak studije -6,2 -4,1 Razlika u odnosu na placebo -2,1

p-vrednost 0,002 ≥ 50% odgovora u DMM kod ispitanika tokom 12 nedelja

% ispitanika sa odgovorom

Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) p-vrednost

40 27 1,90 (1,29; 2,79)

0,002

Slika 2. prikazuje srednju vrednost promene DMM u odnosu na početak u studiji PROGRESS. Kod pacijenata lečenih lekom AQUIPTA u dozi od 60 mg jednom dnevno, srednja vrednost smanjenja DMM tokom terapijskog perioda od 12 nedelja u odnosu na početak studije bila je veća nego kod pacijenata koji su primali placebo.

8 od 12

Slika2. Promena broja dana sa migrenom mesečno u odnosu na početak u studiji PROGRESS

h

Početak studije

1.-4. nedelja 5.-8. nedelje 9.-12. nedelje

Placebo AQUIPTA 60 mg jednom dnevno

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka AQUIPTA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u profilaksi migrenoznih glavobolja (videti odeljak4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene, atogepant se resorbuje sa maksimalnim koncentracijama u plazmi za približno 1 do 2 sata. Nakon doziranja jednom dnevno, atogepant u dozama do 170 mg (približno 3 puta više od najviše preporučene doze) pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi, bez akumulacije.

Uticaj hrane

Kada se atogepant primenjivao uz obrok sa visokim udelom masti, PIK i Cmax vrednosti su se smanjile za približno 18% odnosno 22% bez uticaja na medijanu vremena do postizanja maksimalne koncentracije atogepanta u plazmi. U kliničkim studijama efikasnosti atogepant se primenjivao nezavisno od hrane.

Distribucija

Vezivanje atogepanta za proteine plazme nije bilo zavisno od koncentracije u opsegu od 0,1 do 10 mikroM; nevezana frakcija atogepanta u humanoj plazmi iznosila je približno 4,7%. Srednja vrednost prividnog volumena distribucije atogepanta (Vz/F) nakon oralne primene iznosi oko 292 L.

Biotransformacija

Atogepant se uglavnom eliminiše metabolizmom, prvenstveno putem enzima CYP3A4. Najzastupljenije cirkulišuće komponente u humanoj plazmi bile su osnovno jedinjenje (atogepant) i metabolit konjugat glukuronida (M23).

9 od 12

Induktori CYP3A4

Istovremena primena atogepanta sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do značajnog smanjenja izloženosti atogepantu (Cmax vrednost za 30% i PIK vrednost za 60%) kod zdravihispitanika.

Istovremena primena atogepanta sa topiramatom, slabim induktorom CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do smanjenja izloženosti atogepantu (Cmax vrednost za 24% i PIK vrednost za 25%).

In vitro, atogepant nije inhibitor CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ili UGT1A1 pri klinički značajnim koncentracijama. Atogepant takođe nije induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri klinički značajnimkoncentracijama.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije atogepanta iznosi oko 11 sati. Srednja vrednost prividnog oralnog klirensa (Cl/F) atogepanta iznosi približno 19 L/h. Nakon primene 14C-atogepanta u jednoj oralnoj dozi od 50 mg zdravim ispitanicima muškog pola, 42% doze pronađeno je u obliku nepromenjenog atogepanta u fecesu, a 5% u urinu.

Transporteri

Atogepant je supstrat P-gp transportera, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1. Na osnovu kliničke studije interakcija sa snažniminhibitorom OATP, preporučuje se prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni sa snažniminhibitorima OATP. Atogepant nije supstrat OAT3, OCT2 ili MATE1.

Atogepant nije inhibitor P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ili MRP4 pri klinički značajnimkoncentracijama. Atogepant je slab inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, ali se ne očekuju klinički značajne interakcije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Put eliminacije putem bubrega ima malu ulogu u klirensu atogepanta. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, nema značajne razlike u farmakokinetici atogepanta kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-89 mL/min) u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl 90 mL/min). Budući da nisu ispitivani pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa bolešću bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD; CrCl< 30mL/min), kod njih se preporučuje primena atogepanta u dozi od 10 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijumA), umerenim (Child-Pugh stadijumB) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijumC), ukupna izloženost atogepantu povećala se za 24%, 15% odnosno 38%. Međutim, izloženost nevezanom atogepantu bila je oko 3 puta veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Primenu leka AQUIPTA treba izbegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Druge posebne populacije

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol, rasa i telesna masa nisu značajno uticali na farmakokinetiku (Cmax i PIK) atogepanta. Zbog toga nisu potrebna prilagođavanja doze na osnovu ovih faktora.

10 od 12

Bez obzira na izražene razlike u afinitetu atogepanta za receptore za CGRP među vrstama, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik od primene atogepanta kod ljudi na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, fototoksičnosti ili kancerogenogpotencijala.

Smanjenje plodnosti

Oralna primena atogepanta kod mužjaka i ženki pacova pre i tokom parenja, uz nastavak primene kod ženki do 7. dana gestacije, nije imala neželjena dejstva na plodnost ili reproduktivnu sposobnost. Izloženost u plazmi (PIK vrednost) bila je približno 15 puta veća od one kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi(engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD).

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Oralna primena atogepanta kod skotnih pacova i kunića u periodu organogeneze dovela je do smanjene telesne mase fetusa kod pacova i povećane incidence fetalnih visceralnih i skeletnih varijacija pri dozama povezanim sa minimalnom toksičnošću kod majki. Pri dozi bez štetnih efekata na embriofetalni razvoj, izloženost u plazmi (PIK vrednost) bila je kod pacova približno 4 puta veća, a kod kunića 3 puta veća od one kod ljudi pri MRHD od 60 mg na dan.

Oralna primena atogepanta kod ženki pacova tokom gestacije i laktacije dovela je do značajnog smanjenja telesne mase mladunčadi koje nije bilo štetno, a zadržalo se i u odraslom dobu. Izloženost u plazmi (PIK vrednost) pri dozi bez uticaja na prenatalni i postnatalni razvoj bila je približno 5 puta veća od one kod ljudi pri MRHD. Kod ženki pacova u laktaciji, oralna primena atogepanta dovela je do koncentracija atogepanta u mleku koje su oko 2 puta veće od koncentracija u plazmi.

Polivinilpirolidon / vinil-acetat, kopolimer VitaminE polietilenglikol-sukcinat Manitol

Celuloza, mikrokristalna Natrijum-hlorid Kroskarmeloza-natrijum Silicijum-dioksid, koloidni Natrijum-stearilfumarat

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

11 od 12

AQUIPTA, 10mg, tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PCTFE Aluminijumski blister koji sadrži7 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

AQUIPTA, 60mg, tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PCTFE Aluminijumskiblister koji sadrži7 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.