Apiksaban Actavis 5mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do manje od 18 godina.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dve od sledećih karakteristika: starost ≥ 80 godina, telesna masa 60 kg ili koncentracija kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija rekurentne DVT i PE (VTEt) kod odraslih osoba

Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja hirurška intervencija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana za prevenciju rekurentne DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija rekurentne DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno treba da se uvede nakon završetka šestomesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku (videti takođe odeljak 5.1).

Tabela 1: Preporučena doza (VTEt)

Režim doziranja

Terapija DVT ili PE 10 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana

zatim 5 mg dva puta dnevno

Maksimalna dnevna doza 20 mg

10 mg

Prevencija rekurentne DVT 2,5 mg dva puta dnevno 5 mg i/ili PE nakon završetka

šestomesečne terapije DVT ili PE

Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do manje od 18 godina, potrebno je započeti terapiju apiksabanom nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulantneterapije (videti odeljak 5.1).

Terapija apiksabanom kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na doziranju određenom na osnovu telesne mase. Preporučena doza apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≥ 35 kg prikazana je u Tabeli 2.

Tabela 2: Preporučena doza za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≥ 35 kg

Telesna masa (kg)

Od 1. do 7. dana Raspored doziranja

Maksimalna dnevna doza

Od 8. dana i kasnije Raspored doziranja

Maksimalna dnevna doza

≥ 35 kg 10 mg dva puta 20 mg 5 mg dva puta 10 mg dnevno dnevno

Lek Apiksaban Actavis u obliku film tableta nije pogodan za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 35 kg, jer u Srbiji nisu registrovani drugi farmaceutski oblici, granule u kapsulama za otvaranje i obložene granule u vrećicama.

Na osnovu smernica za terapiju VTE kod pedijatrijske populacije, potrebno je prilagoditi trajanje celokupne terapije svakom pacijentu pojedinačno nakon pažljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Potrebno je da pacijent uzme propuštenu jutarnju dozu odmah čim se seti, ali isključivo tokom istog dana ili zajedno sa večernjom dozom. Propuštena večernja doza može se uzeti samo tokom iste večeri, pacijent ne sme uzeti dve doze sledećeg jutra. Sledećeg dana pacijent treba da nastavi sa uzimanjem uobičajene doze dva puta dnevno, kako je preporučeno.

Prevođenje na drugu terapiju

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Apiksaban Actavis (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sledeće planirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.

Prevođenje sa terapije antagonistom vitamina K (engl. vitamin K antagonist, VKA) na terapiju lekom Apiksaban Actavis

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na terapiju lekom Apiksaban Actavis, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi sa primenom leka Apiksaban Actavis kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) < 2,0.

Prevođenje sa terapijelekom Apiksaban Actavisna terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

Kada se pacijenti prevode sa terapije lekom Apiksaban Actavis na terapiju antagonistom vitamina K, treba nastaviti sa primenom leka Apiksaban Actavis još najmanje dva dana posle započinjanja VKA terapije. Posle dva dana istovremene primene leka Apiksaban Actavis sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR vrednost pre sledeće doze leka Apiksaban Actavis. Istovremenu primenu leka Apiksaban Actavis i VKA terapije treba nastaviti dok INR vrednost ne dostigne vrednosti ≥2.

Stariji pacijenti

VTEt - Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videtipodnaslov„Smanjenje doze“ na početku odeljka 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli pacijenti

Kod odraslih pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti sledeće preporuke:

- za lečenje tromboze dubokih vena (DVT), za terapiju plućne embolije (PE), kao i prevenciju rekurentne DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2);

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosti ≥ 80 godina ili telesnom masom 60 kg, smanjenje doze je neophodno (videti podnaslov „Smanjenje doze“, naveden u prethodnom tekstu). U slučaju odsustva drugih kriterijuma za smanjenje doze (starost, telesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) primenjuju se sledeće preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):

- za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju rekurentne DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min, kao ni kod pacijenata na hemodijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Na osnovu podataka prikupljenih kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.2), nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primena apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Apiksaban Actavis je kontraindikovana kod odraslih pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Apiksaban Actavis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili sa koncentracijom ukupnog bilirubina ≥1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti bili su isključeni iz kliničkih studija. Zbog toga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre započinjanja terapije apiksabanom trebalo bi uraditi testoveparametara funkcije jetre.

Primena apiksabana nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Telesna masa

VTEt - Nije potrebno prilagođavanje dozekod odraslih osoba (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov „Smanjenje doze“ na početku odeljka 4.2).

Primena apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata se zasniva na fiksom režimu doziranja, određenom na osnovu telesne mase (videti odeljak 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu da nastave da koriste apiksaban dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (videti odeljke 3.3, 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod odraslih pacijenata sa NVAF kojima je potrebna kardioverzija.

Kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antikoagulansima treba razmotriti isključenje prisustva tromba u levoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz (npr. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija (engl. computed tomography, CT) pre kardioverzije u skladu sa ustanovljenim medicinskim smernicama.

Kod pacijenata kod kojih se započinje terapija apiksabanom treba primeniti dozu apiksabana od 5 mg dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) pre kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulantna aktivnost (videti odeljak 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) ukoliko pacijent ispunjava kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke „Smanjenje doze“ i „Oštećenje funkcije bubrega“ u prethodnom tekstu).

Ako je kardioverzija potrebna pre nego što se primeni pet doza apiksabana, treba dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke „Smanjenje doze“ i „Oštećenje funkcije bubrega“ u prethodnom tekstu). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1).

Kod svih pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je pre kardioverzije tražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smernica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (AKS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (engl. percutaneous coronary intervention, PCI)

Iskustvo vezano za terapiju apiksabanom u preporučenojdozi kod pacijenata sa NVAF je ograničeno kada se ovaj lek koristi u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa AKS-om i/ili pacijenata koji se podvrgavaju PCI nakon postizanja hemostaze (videti odeljke 4.4, 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do manje od 18 godina ustanovljene su samo za indikacije terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE. Nema dostupnih podataka za novorođenčadi za druge indikacije (videti takođe odeljak 5.1). Zbog toga, primena leka Apiksaban Actavis se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do manje od 18 godina za druge indikacije, već samo za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Bezbednost i efikasnost primene apiksabana kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu utvrđene za indikaciju prevencija tromboembolije. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije navedeni su u odeljku 5.1, ali sena osnovu njih ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata

Oralna upotreba.

Lek Apiksaban Actavis bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, lek Apiksaban Actavis tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% vodenom rastvoru glukoze ili soku od jabuke, ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Pored navedenog, lek Apiksaban Actavis tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 mL vode ili 5% vodenog rastvora glukoze i odmah da se primene putem nazogastrične sonde (videti odeljak 5.2).

Izdrobljene tablete leka Apiksaban Actavis su stabilne u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za obilno krvarenje. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavnu moždanu, spinalnu ili oftalmološku hiruršku intervenciju, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekurnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatraneteksilat, itd.) osim u specifičnom slučaju prevođenja sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primenjuju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi krvarenja. Preporučuje se da se lek koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Iako terapija apiksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti apiksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije (videti odeljak 5.1).

Za odrasle osobe je dostupan specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo apiksabana. Međutim, njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene kod pedijatrijskih pacijenata (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija sveže zamrznute plazme, primena koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. Prothrombin complex concentrates, PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa. Ipak, nema kliničkog iskustva sa primenom 4-faktorskih PCC, lekova za zaustavljanje krvarenja, kod pedijatrijksih i odraslih pacijenata koji su primili apiksaban.

Interakcije sa drugim lekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena apiksabana sa antitrombocitnim lekovima povećava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Potreban je oprezan ukoliko se pacijenti istovremeno leče selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASK).

Posle hirurške intervencije se ne preporučuje istovremena primena drugih inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom(videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procena odnosa potencijalnih koristi i rizika pre kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASK je povećala rizik od obilnog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovoj kliničkoj studiji je upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije bila ograničena (2,1%) (videti odeljak 5.1).

U jednu kliničku studiju su uključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom na terapiji AKS i/ili pacijenti koji se podvrgavaju PCI i planiranim periodom lečenja inhibitorom P2Y12, sa ili bez ASK, i oralnim antikoagulansom (apiksaban ili VKA) u trajanju od 6 meseci. Istovremena upotreba ASK je povećala rizik od obilnog krvarenja prema ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) prema kriterijumima Međunarodnog udruženju za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) kod ispitanika lečenih apiksabanom sa 16.4% godišnje na 33,1% godišnje (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji visoko rizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, zabeleženo je značajno povećanje rizika od obilnog krvarenja za grupu koja je primenjivala apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebo grupom (2,04% godišnje) prema kriterijumima ISTH.

Nisu prijavljeni klinički značajni događaji krvarenja kod 12 pedijatrijskih pacijenata koji su istovremeno primali apiksaban i ASK u dozi ≤ 165 mg na dan u studiji CV185325.

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primenjivaliapiksaban (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost primene apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, sa ili bez atrijalne fibrilacije. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.

Nije ispitana primena apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, pa se zbog toga primena apiksabana ne preporučuje.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod pacijenata koji su u anamnezi imali trombozu kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela, i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), terapija sa DOAC može da bude udružena sa povećanim stopama rekurentnih trombotskihdogađaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurške intervencijei invazivne procedure

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurških intervencija ili invazivnih procedura kod kojih postoji umeren ili visok rizik od krvarenja, što podrazumeva intervencije za koje se ne može isključiti verovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurških intervencija ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Tu spadaju intervencije kod kojih se očekuje da krvarenje koje se javi bude minimalno, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kritično, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške intervencije ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećan rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških intervencija, apikasaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije terapiju apiksabanom nije potrebno prekidati(videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prestanak primene

Prestanak primene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne hirurške intervencije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako je privremeni prekid primene apiksabana neophodan iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju trajni epiduralni kateteri ili istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na hemostazu. Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje 5 sati pre primene prve doze apiksabana. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaj

funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki ispad, neophodna je hitna dijagnostika i terapija. Pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos moguće koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije u cilju profilakse tromboze.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom apiksabana kod trajnih intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana, trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno dva poluvremena eliminacije) između poslednje doze apiksabana i uklanjanja katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti pre uklanjanja katetera. Sledeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati posle uklanjanja katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih lekova, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i zbog toga se savetuje izuzetan oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.

Nisu dostupni podaci o vremenu kada se pedijatrijskim pacijentima sme postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji apiksabanom. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primenu apiksabana i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti sa aktivnim kancerom

Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti izloženi većem riziku od venske tromboebolije ili krvarenja. Kada se primena apiksabana razmatra za terapiju DVT ili PE kod pacijenata obolelih od kancera, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika (videti takođe odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega Odrasli pacijenti

Ograničeni klinički podaci ukazuju da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju rekurentne DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i pacijenti starosti ≥ 80 godina ili telesnom masom 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na hemodijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Nije sprovedeno ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pa zbog toga ovi pacijenti ne smeju primiti apiksaban (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja se može povećati sa starošću pacijenata (videti odeljak 5.2).

Takođe, istovremenu primenu apiksabana sa ASK kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Telesna masa

Kod odraslih, mala telesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu bili uključeni u kliničku studiju. Zbog toga apiksaban treba koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja terapije apiksabanom treba uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Apiksaban nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Upotreba apiksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju sistemsku terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega). Nisu dostupni klinički podaci o primeni kod pedijatrijskih pacijenata koji istovremeno primaju sistemsku terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sledeće preporuke (videti odeljak 4.5):

- Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF i za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primenjivatisa oprezom;

- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primenjivati jer može biti narušena efikasnost.

Nisu dostupni klinički podaci o pedijatrijskim pacijentima koji istovremeno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT)) su očekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podležu većem stepenu varijabilnosti (videti odeljak 5.1).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P- gp, dovela je do dvostrukog povećanja srednje vrednosti PIK apiksabana i povećanja srednje vrednosti Cmax apiksabana od 1,6 puta.

Primena apiksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da primena aktivnih supstanci koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil,) u manjoj meri dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK apiksabana za 1,4 puta i povećanja vrednosti Cmax apiksabana za 1,3 puta. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK apiksabana od 1,5 puta i povećanja vrednosti Cmax apiksabana od 1,6 puta. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK apiksabana od 1,6 puta i povećanja vrednosti Cmax apiksabana od 1,3 puta.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja srednje vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji ovim lekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamene kuka ili kolena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju rekurentne DVT i PE.

Ne preporučuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp jer efikasnost ovog leka može biti narušena (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u specifičnim okolnostima kod prevođenja sa jedne antikoagulantne terapije na drugu, kada se nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH) daje u dozama koje su neophodne da bi centralni venski ili arterijski kateter održao otvorenim ili kada se UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Posle kombinovane primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na anti-faktor Xa aktivnost.

Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primenjivan sa 325 mg ASK jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim studijama faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povećanja vrednosti testova koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa dejstvima apiksabana kada je primenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK apiksabana od 1,5 puta i povećanja vrednosti Cmax apiksabana od 1,6 puta. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primećena su za apiksaban. Nisu uočene promene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu apiksabana sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASK i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi sa oprezom, jer primena ovih lekova povećava rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Iskustvo sa istovremenom primenom drugih inhibitora agregacije trombocita (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili trombolitički lekovi je ograničeno. S obzirom da ti lekovi povećavaju rizik od krvarenja, njihova istovremena primena sa apiksabanom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Nisu prijavljeni klinički značajni događaji krvarenja kod 12 pedijatrijskih pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji apiksabanom i ASK u dozi ≤ 165 mg dnevno u studiji CV185325.

Ostali istovremeno primenjeni lekovi

Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, srednja vrednost PIK apiksabana bila je 15% manja, odnosno vrednost Cmax apiksabana bila je 18% manja nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinačno. Primena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge lekove

U in vitro studijama apiksabana nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnost CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabeležene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Zbog toga se ne očekuje da će apiksaban izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin

Istovremena primena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Zbog toga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta-blokatora, nije izmenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.9).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija nisu sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata.

Prethodno navedeni podaci o interakcijama su dobijeni kod odraslih osoba pa je za primenu kod pedijatrijske populacijepotrebno uzeti u obzir upozorenja u odeljku 4.4.

Trudnoća

Nema podatka o primeni apiksabana kod trudnica. Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu apiksabana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci dobijeni kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče.

Odluka o tome da li prekinuti dojenje ili da se trajno/privremeno prekinuti terapiju apiksabanom mora se doneti uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Studije na životinjama koje su primale apiksaban su pokazale da ovaj lek ne utiče na plodnost (videti odeljak 5.3).

Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod odraslih, bezbednost apiksabana je ispitana u 4 kliničke studije faze III koje su uključivale više od 15000 pacijenata: preko 11000 pacijenata u studijama NVAF i preko 4000 pacijenata u studijama terapije VTE (VTEt), za prosečno ukupno vreme izloženosti of 1,7 godina odnosno221 dan(videti odeljak 5.1).

Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (videti Tabelu 3 za profil neželjenih reakcija i učestalost prema indikaciji).

U NVAF studijama, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem pri primeni apiksabana bila je 24,3% u studiji apiksabana u odnosu na studiju varfarina i 9,6% u studiji apiksabana u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu. U studiji apiksabana u odnosu na varfarin, učestalost obilnog gastrointestinalnog krvarenja po kriterijumima ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost obilnog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH kriterijuma bila je 0,18% godišnje.

U studijama VTEt, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem pri primeni apiksabana bila je 15,6% u studiji u kojojje poređen apiksaban sa enoksaparinom/varfarinom odnosno 13,3% u studiji u kojoj je poređen apiksaban u odnosu na placebo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije kod odraslih osoba prema klasama sistema organa i učestalosti upotrebom sledećih konvencija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za NVAF i VTEp ili VTEt i kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do <18 godina za VTEt i prevenciju rekurentne VTE.

Podaci o učestalosti neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 3 za pedijatrijske pacijente dobijeni su iz studije CV185325 u kojoj su navedeni pacijenti primali apiksaban za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema organa Prevencija moždanog Terapija DVT i PE, Terapija VTE i udara i sistemske kao i prevencija prevencija

embolije kod rekurentne DVT i PE rekurentne VTE kod

odraslih pacijenata sa NVAF koji imaju

(VTEt) kod odraslih pedijatrijskih pacijenata pacijenata uzrasta od

jedan ili više faktora rizika (NVAF)

28 dana do manje od 18 godina

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija Trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost, alergijski edem i anafilaksa

Pruritus

Angioedem

Poremećaji nervnog sistema Krvarenjeu mozgu†

Poremećaji oka

Krvarenje u oku (uključujući konjunktivalno krvarenje) Vaskularni poremećaji

Krvarenje, hematom

Hipotenzija (uključujući hipotenziju tokom procedura) Intraabdominalno krvarenje

Često Povremeno

Povremeno

Povremeno Nepoznato

Povremeno

Često

Često Često

Povremeno

Često Često

Povremeno

Povremeno* Nepoznato

Retko

Povremeno

Često Povremeno

Nepoznato

Često Često

Često‡

Često Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Često Često

Nepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa

Hemoptiza

Često

Povremeno

Često

Povremeno

Veoma često

Nepoznato

Krvarenje iz respiratornog trakta Retko Retko Nepoznato Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina

Gastrointestinalno krvarenje Hemoroidalno krvarenje Krvarenje u ustima Hematohezija

Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje

Retroperitonealno krvarenje

Često Često Povremeno Povremeno Povremeno Često

Retko

Često Često Povremeno Često Povremeno Često

Nepoznato

Često Nepoznato Nepoznato Nepoznato Često Često

Nepoznato

Hepatobilijarni poremećaji

Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre, povećanje vrednostiaspartat aminotransferaze, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanje koncentracije bilirubina u krvi

Povećanje vrednosti gama-glutamiltransferaze Povećanje vrednostialanin aminotransferaze

Povremeno

Često

Povremeno

Povremeno

Često

Često

Često

Nepoznato

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip na koži Alopecija

Erythema multiforme

Kožni vaskulitis

Povremeno Povremeno Veoma retko

Nepoznato

Često Povremeno Nepoznato

Nepoznato

Često Često Nepoznato

Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mišićno krvarenje Retko Povremeno Nepoznato Poremećajibubrega i urinarnog sistema

Hematurija

Nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa

Često

Nepoznato

Često

Nepoznato

Često

Nepoznato

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Neuobičajeno vaginalno Povremeno Često Veoma često§ krvarenje, urogenitalno

krvarenje

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Krvarenje na mestu primene Ispitivanja

Pozitivni test na okultno krvarenje

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Nepoznato

Nepoznato

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Kontuzija

Postproceduralno krvarenje (uključujući postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije

Često

Povremeno

Često Često

Povremeno Često

krvnog suda i krvarenje na mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (uključujući hematom na mestu reza), operativno krvarenje

Traumatsko krvarenje Povremeno Povremeno Nepoznato

* Nisu se javili slučajevi generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE)

†Termin ,,Krvarenje u mozgu'' obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

‡ Uključuje anafilaktičku reakciju, preosetljivost na lek i preosetljivost.

§ Uključuje obilno menstrualno krvarenje, intermenstrualno krvarenje i vaginalno krvarenje.

Primena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (videtiodeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene apiksabana ispitana je u jednom kliničkom ispitivanju faze I i 3 klinička ispitivanja faze II/III koja su uključivala 970 pacijenata. Od njih je 568 pacijenata primilo jednu ili više doza apiksabana za prosečnu ukupnu izloženost od 1, 24, 331 odnosno 80 dana (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primili doze prilagođene njihovim telesnim masama u formulacijama apiskabana koje su primerene uzrastu.

Ukupno gledano, bezbednosni profil apiskabana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do < 18 godina bio je sličan onom kod odraslih osoba i po pravilu je bio konzistentan u različitim pedijatrijskim starosnim grupama.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata bile su epistaksa i neuobičajeno vaginalno krvarenje (videti Tabelu 3 za profil neželjenih dejstava i učestalosti prema indikaciji).

U poređenju sa odraslim osobama koje su na terapiji apiksabanom, kod pedijatrijskih pacijenata su češće prijavljivani: epistaksa (veoma često), neuobičajeno vaginalno krvarenje (veoma često), preosetljivost i anafilaksa (često), pruritus (često), hipotenzija (često), hematohezija (često), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (često), alopecija (često) i krvarenje nakon hirurške intervencije (često), ali u istoj kategoriji učestalosti kao i kod pedijatrijskih pacijenata u grupi koja je primala standardnu terapiju (engl. standard of care, SOC); jedini izuzetak je bio neuobičajeno vaginalno krvarenje koje je prijavljeno kao često u grupi koja je primala SOC. U svim osim jednog slučaja prijavljene su povećane vrednosti transaminaza jetre kod pedijatrijskih pacijenata koji su istovremeno primali hemioterapiju za osnovni malignitet.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragičnih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je na primer hirurško uspostavljanje hemostaze ili transfuzija sveže zamrznute plazme ili primena antidota za faktor Xa (videti odeljak 4.4).

U kontrolisanim kliničkim studijama, oralno primenjen apiksaban kod zdravih odraslih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički značajnihneželjenih dejstava.

Kod zdravih odraslih ispitanika, nakon unosa doze apiksabana od 20 mg, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosečnu PIK vrednost apiksabana za 50%, a posle 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Srednje poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sata kada je lek primenjen sam na

5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamernog unosa.

Hemodijaliza je smanjila vrednost PIK apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

U situacijama kada je potrebna reverzija antikoagulantnog dejstva zbog životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, dostupan je lek koji dovodi do reverzije dejstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) kod odraslih (videti odeljak 4.4). Primena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCCs) ili rekombinantnog faktora VIIa se takođe može razmotriti. Reverzija farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano promenama u testu stvaranja trombina, bila je očigledna na kraju infuzije, a početne vrednosti su dostignute unutar 4 sata nakon početka primene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavlja je krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarjuću titraciju doze.

Primena specifičnog antidota (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo apiksabana nije ustanovljena kod pedijatrijske populacije (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija sveže zamrznute plazme, primena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja treba razmotriti konsultaciju sa lekarom sa iskustvom (hematologom).

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori faktora Xa ATC šifra: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mesta faktora Xa. Ne zahteva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktan uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprečava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretkliničke studije apiksabana su na životinjskim modelima pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprečavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vreme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Kod odraslih osoba, uočene promene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podležu većem stepenu varijabilnosti. Ne preporučuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, meru stvaranja trombina u humanoj plazmi.

Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana je takođe pokazana kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih studija su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrednosti u trenutku postizanja

maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doza apiksabana. Rezultati ispitivanja apiksabana kod pedijatrijske populacije ukazuju da je linearna povezanost između koncentracije apiksabana i anti-faktor Xa aktivnosti slična sa prethodno dokumentovanom povezanošću kod odraslih osoba. To doprinosi dokumentovanommehanizmu dejstva apiksabana kao selektivnog inhibitora faktora Xa.

U Tabeli 4 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti sa svaku indikaciju kod odraslih osoba. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

Tabela 4: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti

Apiksaban Apiksaban Maksimalna anti- Minimalna anti-

Cmax (nanogram/mL)

Cmin (nanogram/mL)

faktor Xa aktivnost faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL) apiksabana (i.j./mL)

Medijana [5., 95. percentil] Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF

2,5 mg dva puta 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] dnevno*

5 mg dva puta dnevno 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Terapija DVT, terapija PE, prevencija rekurentne DVT i PE (VTEt)

2,5 mg dva puta dnevno67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg dva puta dnevno 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg dva puta dnevno 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64;5,8] * Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE studiji

Iako terapija apiksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti apiksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije.

Pedijatrijska populacija

U studijama apiksabana sprovedenim kod pedijatrijske populacije korišćen je test za apiksaban STA® Liquid Anti-Xa. Rezultati navedenih studija apiksabana ukazuju da je linearna povezanost između koncentracije apiksabana i anti-faktor Xa aktivnosti (AXA) slična sa prethodno dokumentovanom povezanošću kod odraslih osoba. To doprinosi dokumentovanom mehanizmu dejstva apiksabana kao selektivnog inhibitora faktora Xa.

U svim kategorijama telesne mase od 9 do ≥ 35 kg u studiji CV185155, geometrijska srednja vrednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA bila je u rasponu od 27,1 (22,2) nanogram/mL do 71,9 (17,3) nanogram/mL, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od 30,3 (22) nanogram/mL i 80,8 (16,8) nanogram/mL. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primenom režima doziranja kod pedijatrijskih pacijenata mogle su se uporediti sa onim zabeleženim kod odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno.

U svim kategorijama telesne mase od 6 do ≥ 35 kg u studiji CV185362, geometrijska srednja vrednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA kretala se u rasponu od 67,1 (30,2) nanogram/mL i 213 (41,7) nanogram/mL, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od 71,3 (61,3) nanogram/mL i 230 (39,5) nanogram/mL. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primenom režima doziranja kod pedijatrijske populacije mogle su se uporediti s onim zabeleženim kod odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

U svim kategorijama telesne mase od 6 do ≥ 35 kg u studiji CV185325, geometrijska srednja vrednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA kretala se u rasponu od 47,1 (57,2) nanogram/mL i 146 (40,2) nanogram/mL, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od 50 (54,5) nanogram/mL i 144 (36,9) nanogram/mL. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primenom režima doziranja kod pedijatrijske populacije mogle su se uporediti s onim zabeleženim kod odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Predviđena izloženost u stanju ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost u studijama sprovedenim kod pedijatrijske populacije ukazuju da su fluktuacija u stanju ravnoteže između najviše i najniže koncentracije apiksabana i raspon AXA aktivnosti bile približno trostruke (min., maks.: 2,65 –3,22) u ukupnoj populaciji.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23799 odraslih pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu (ASK)) uključujući 11927 pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala apiksaban. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), starost ≥ 75 godina,

hipertenzija,

dijabetes melitus,

simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Studija ARISTOTLE

U studiju ARISTOTLE ukupno 18201 odrastao pacijent je randomizovan da prima dvostruko-slepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci u proseku 20 meseci. Prosečna starost bila je 69,1 godina, srednji CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovoj studiji apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (videti Tabelu 5) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji ARISTOTLE

Moždani udar ili sistemska embolija Moždani udar

Apiksaban N=9120

n (%/god) 212 (1,27)

Varfarin N=9081

n (%/god) 265 (1,60)

Odnos rizika (95% CI)

0,79 (0,66;0,95)

p-vrednost

0,0114

- Ishemijski ili nespecifični

- Hemoragijski

162 (0,97)

40 (0,24)

175 (1,05)

78 (0,47)

0,92 (0,74;1,13)

0,51 (0,35;0,75)

Sistemska embolija 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44:1,75)

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range - TTR) (INR 2-3) bila je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, odnos rizika za apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključni sekundarni parametar praćenja obilnog krvarenja i smrti usled svih uzroka testirani su u pre-definisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa I u kliničkoj studiji. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćenja ishoda kako kod obilnog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 6). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.

Tabela 6: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji

ARISTOTLE

Ishodi krvarenja Obilno*

Smrtni ishod

Intrakranijalno Obilno + CRNM†

Sva krvarenja

Apiksaban N = 9088

n (%/godišnje)

327 (2,13) 10 (0,06) 52 (0,33) 613 (4,07)

2356 (18,1)

Varfarin N = 9052

n (%/godišnje)

462 (3,09) 37 (0,24) 122 (0,80) 877 (6,01)

3060 (25,8)

Odnos rizika (95% CI)

0,69 (0,60; 0,80)

0,68 (0,61; 0,75)

0,71 (0,68; 0,75)

p-vrednost

< 0,0001

<0,0001

<0,0001

Ostali parametri praćenja ishoda

Smrt usled svih uzroka Infarkt miokarda

603 (3,52) 90 (0,53)

669 (3,94) 102 (0,61)

0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 0,88 (0,66; 1,17)

*Obilno krvarenje definisano prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). †Klinički značajno krvarenje, koje nije obilno.

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u studiji ARISTOTLE.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosti, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu ispitivanu populaciju u kliničkoj studiji.

Incidencija obilnih gastrointestinalnih krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godini za varfarin.

Rezultati obilnog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosnu dob, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su bili u skladu sa rezultatima kod sveukupne ispitivane populacije u kliničkoj studiji.

Studija AVERROES

U AVERROES studiji, ukupno 5598 odraslih pacijenata koji su smatrani neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) ili sa ASK. ASK je davana jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanoj aktivnoj supstanci u proseku 14 meseci. Prosečna starosna dob bila je 69,9 godina, srednji CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u studiji AVERROES obuhvatali su nemogućnost/odsustvo verovatnoće da se postigne vrednost INR u traženim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 i lekar nije preporučio VKA (21,3%), nije bilo sigurno da će se pacijent pridržavati uputstava za primenu leka VKA (15,0%) i teškoće/očekivane teškoće pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promene doze (11,7%).

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, studija AVERROES je rano prekinuta zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK u studiji AVERROES.

U ovoj studiji apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 7) u poređenju sa ASK.

Tabela 7: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji AVERROES

Apiksaban N = 2807

n (%/godišnje) Moždani udar ili sistemska embolija* 51 (1,62) Moždani udar

ASK

N = 2791

n (%/godišnje) 113 (3,63)

Odnos rizika (95% CI)

0,45 (0,32; 0,62)

P-vrednost

< 0,0001

- Ishemijski ili nespecifični

- Hemoragijski

43 (1,37)

6 (0,19)

97 (3,11)

9 (0,28)

0,44 (0,31; 0,63)

0,67 (0,24; 1,88)

Sistemska embolija 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Moždani udar, sistemska embolija, IM 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 ili vaskularna smrt*†

Infarkt miokarda Vaskularna smrt

Smrt usled svih uzroka†

24 (0,76) 84 (2,65) 111 (3,51)

28 (0,89) 96 (3,03) 140 (4,42)

0,86 (0,50; 1,48) 0,87 (0,65; 1,17)

0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne greške tipa I u kliničkoj studiji. † Sekundarni parametar praćenja ishoda.

Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji obilnog krvarenja između apiksabana i ASA (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Događaji vezani za krvarenje kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji AVERROES

Obilno*

Smrtni ishod, n

Intrakranijalno, n Obilno + CRNM†

Sva krvarenja

Apiksaban N = 2798

n (%/godišnje) 45 (1,41)

5 (0,16) 11 (0,34) 140 (4,46)

325 (10,85)

ASA

N = 2780

n (%/godišnje) 29 (0,92)

5 (0,16) 11 (0,35) 101 (3,24)

250 (8,32)

Odnos rizika (95%CI)

1,54 (0,96;2,45)

1,38 (1,07;1,78)

1,30 (1,10;1,53)

P-vrednost

0,0716

0,0144

0,0017

* Obilno krvarenje definisano prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH). † Klinički značajno krvarenjekojenijeobilno.

Pacijenti sa NVAF koji boluju od AKS (akutnog koronarnog sindroma) i/ili se podvrgavaju PCI (perkutanoj koronarnoj intervenciji)

Otvorena, randomizovana, kontrolisana studija AUGUSTUS, sprovedena prema faktorijalnom

dizajnu 2 x 2, obuhvatila je 4614 odraslih pacijenata sa NVAF koji su imali AKS (43%) i/ili bili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti primili su osnovnu terapiju P2Y12 inhibitorom (klopidogrel: 90,3 %) propisanu prema lokalnoj standardnoj terapiji.

Pacijenti su bili randomizovani do 14 dana nakon AKS i/ili PCI kako bi primali apiksaban u dozi od 5 mg dva puta na dan (2,5 mg dva puta na dan ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% je primilo manju dozu) ili VKA (antagonist vitamina K) ili ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Prosečna starost bila je 69,9 godina, 94 % randomizovanih pacijenata imalo je CHA2DS2-VASc skor > 2, a 47 %

imalo je HAS-BLED skor > 3. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala antagonist vitamina K proporcija vremena u terapijskom opsegu (TTR) (INR 2-3) iznosila je 56 %, pri čemu je 32 % vremena bilo ispod, a 12 % iznad terapijskog opsega.

Primarni cilj studije AUGUSTUS bio je da se proceni bezbednost sa primarnim parametrom praćenja ishoda ISTH krvarenja ili klinički značajnog krvarenje koje nije obilno. Pri poređenju apiksabana i antagonista vitamina K primarni parametar praćenja bezbednosti prema ISTH koji se odnosio na obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije obilno u 6. mesecu javio se kod 241 (10,5 %) pacijenta u grupi lečenoj apiksabanom i kod 332 (14,7 %) pacijenata lečenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95 % CI: 0,58; 0,82; dvostrana p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K dodatne analize u kojima su korišćene podgrupe prema vremenu unutar terapijskog opsega (TTR) pokazale da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa najmanjim kvartilom TTR. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvećeg kvartila TTR.

Pri poređenju ASK u odnosu na placebo, primarni parametar praćenja bezbednosti koji se odnosio na obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje, koje nije obilno prema ISTH javio se u 6. mesecu kod 367 (16,1 %) pacijenata u grupi koja je primala ASK i kod 204 (9,0 %) pacijenta u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88; 95 % CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).

Specifično, kod pacijenata lečenih apiksabanom obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije obilno javilo se kod 157 (13,7 %) pacijenata u grupi koja je primala ASK i 84 (7,4 %) pacijenata u

grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata koji su primali antagonist vitamina K se obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije obilno javilo kod 208 (18,5 %) pacijenata u grupi koja jeprimala ASK i kod 122 (10,8 %) pacijenta u grupi koja je primala placebo.

Druga dejstva tretmana su procenjivana kao sekundarni cilj studije sa kompozitnim parametrima praćenja ishoda.

Pri poređenju apiksabana i antagonista vitamina K kompozitni parametar praćenja ishoda koji je uključivao smrtni ishod ili ponovne hospitalizacije javio se kod 541 (23,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4 %) pacijenta u grupi koja je primala antagonist vitamina K. Kompozitni parametar praćenja ishoda koji je uključivao smrtni ishod ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) javio se kod 170 (7,4 %) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9 %) pacijenta u grupi koja je primala antagonist vitamina K.

Pri poređenju ASK i placeba kompozitni parametar praćenja ishoda koji je uključivao smrt ili ponovne hospitalizacije javio se kod 604 (26,2 %) pacijenta u grupi koja je primala ASK i kod 569 (24,7 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Kompozitni parametar praćenja koji je uključivao smrt ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) javila se kod 163 (7,1 %) pacijenta u grupi koja je primala ASK i kod 189 (8,2 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Otvorena, multicentrična studija EMANATE uključivala je 1500 odraslih pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili lečeni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupu koja je primala apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija je sprovedena nakon najmanje pet doza apiksabana od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod određenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg kod odabranih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo je udarnu dozu (331 pacijent je primilo dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od 5 mg).

Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n= 753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin i/ili VKA [n= 747; relativan rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.

Događaji obilnog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) odnosno 11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa 6 (0,83%) odnosno 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili VKA.

Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija rekurentne DVT i PE (VTEt)

Klinički program za odrasle osobe (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY), odnosno u produženoj terapiji za prevenciju rekurentne DVT i/ili PE nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Obe studije su bile randomizovane, dvostruko-slepe, multinacionalne studije na paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni parametri praćenja bezbednosti i efikasnosti su utvrđene od strane nezavisnog odbora po slepoj metodi.

Studija AMPLIFY

U studiji AMPLIFY ukupno je 5395 odraslih pacijenata randomizovano da prima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni opsegvrednostiINR 2,0-3,0) oralno tokom 6 meseci.

Prosečna starosna dob bila je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosečan procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 - 3,0) bio je 60,9, a apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usled VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvećeg kvartila TTR prema centru, relativan rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ovoj studiji apiksaban nije pokazano inferiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usled VTE (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije AMPLIFY

Apiksaban Enoksaparin/varfarin Relativan rizik

VTE ili smrt usled VTE DVT

PE

Smrt usled VTE

VTE ili smrt usled svih uzroka

N=2609 n (%)

59 (2,3) 20 (0,7) 27 (1,0) 12 (0,4)

84 (3,2)

N=2635 n (%)

71 (2,7) 33 (1,2) 23 (0,9) 15 (0,6)

104 (4,0)

(95% CI)

0,84 (0,60; 1,18)*

0,82 (0,61; 1,08)

VTE ili smrt usled kardiovaskularnih 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) uzroka

VTE; smrt usled VTE; obilno krvarenje 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod pacijenata koji su lečeni od PE [relativan rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativan rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, lokacija tromba kod DVT i prethodna parenteralnu primenu heparina, bila je generalno slična.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bilo je obilno krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom parametru praćenja bezbednosti [relativan rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrednost <0,0001] (videti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati krvarenja iz studije AMPLIFY

Obilno

Obilno + CRNM Manje

Sva krvarenja

Apiksaban N=2676

n (%)

15 (0,6) 115 (4,3) 313 (11,7)

402 (15,0)

Enoksaparin/varfarin N=2689

n (%)

49 (1,8) 261 (9,7) 505 (18,8)

676 (25,1)

Relativan rizik (95% CI)

0,31 (0,17; 0,55) 0,44 (0,36; 0,55) 0,62 (0,54; 0,70)

0,59 (0,53; 0,66)

Pojava utvrđenog obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije obilno na bilo kom anatomskom mestu bila je generalno manja u grupi koja je dobijala apiksaban u odnosu na grupu koja je dobijala enoksaparin/varfarin. Utvrđena obilna gastrointestinalna krvarenja prema ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenta lečenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata lečenih enoksaparinom/varfarinom.

Studija AMPLIFY-EXT

U studiji AMPLIFY-EXT ukupno je 2482 odraslih pacijenta randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon završetka inicijalne antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 meseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u studiji AMPLIFY pre uključivanja u studiju AMPLIFY-EXT. Prosečna starosna dob bila je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

U ovoj studiji apiksaban je u obe doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda simptomatske rekurentne VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrt usled svih uzroka (videti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati efikasnosti iz studije AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativan rizik (95% CI)

2,5 mg (N=840)

5,0 mg (N=813)

(N=829) Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg u odnosu na u odnosu na

placebo placebo

n (%)

Rekurentna VTE ili smrt usled svih uzroka

DVT* PE*

Smrt usled svih uzroka

Rekurentna VTE ili smrt usled VTE

Rekurentna VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka

DVT bez smrtnog ishoda†

PE bez smrtnog ishoda†

Smrt usled VTE

19 (2,3)

6 (0,7) 7 (0,8) 6 (0,7) 14 (1,7)

14 (1,7)

6 (0,7)

8 (1,0)

2 (0,2)

14 (1,7)

7 (0,9) 4 (0,5) 3 (0,4) 14 (1,7)

14 (1,7)

8 (1,0)

4 (0,5)

3 (0,4)

77 (9,3)

53 (6,4) 13 (1,6) 11 (1,3) 73 (8,8)

76 (9,2)

53 (6,4)

15 (1,8)

7 (0,8)

0,24

(0,15; 0,40)¥

0,19

(0,11; 0,33)

0,18

(0,10; 0,32)

0,11

(0,05; 0,26)

0,51 (0,22; 1,21)

0,28

(0,06; 1,37)

0,19

(0,11; 0,33)¥

0,20

(0,11; 0,34)

0,19

(0,11; 0,33)

0,15

(0,07; 0,32)

0,27 (0,09; 0,80)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ p-vrednost <0,0001

* Kod pacijenata sa više od jednog događaja koji doprinose kompozitnom parametru praćenja ishoda, zabeležen je samo prvi događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabeležena je samo DVT).

† Kod pojedinačnih ispitanikase mogao javiti više od jednog događaja i to je prikazano u obe klasifikacije.

Efikasnost apiksabana u prevenciji rekurentne VTE održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, BMI i stanje funkcijebubrega.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bio je obilno krvarenje tokom terapije. U ovoj studiji incidencija obilnih krvarenja pri primeni obe doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji obilnih + CRNM, manjih i svih krvarenja između grupe na apiksabanu u dozi od2,5 mg dva puta dnevno i grupe na placebu (videti Tabelu 12).

Tabela 12: Rezultati vezani za krvarenje iz studije AMPLIFY-EXT

Apiksaban

2,5 mg (N=840)

Apiksaban

5,0 mg (N=811)

Placebo

(N=826)

Relativan rizik (95% CI)

Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg u u odnosu na odnosu na placebo

placebo

n (%)

Obilno

Obilno + CRNM

Manje

Sva krvarenja

2 (0,2)

27 (3,2)

75 (8,9)

94 (11,2)

1 (0,1)

35 (4,3)

98 (12,1)

121 (14,9)

4 (0,5)

22 (2,7)

58 (7,0)

74 (9,0)

0,49

(0,09; 2,64)

1,20

(0,69; 2,10)

1,26

(0,91; 1,75)

1,24

(0,93; 1,65)

0,25

(0,03; 2,24)

1,62

(0,96; 2,73)

1,70

(1,25; 2,31)

1,65 (1,26; 2,16)

Utvrđena obilna gastrointestinalna krvarenja prema ISTH javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta lečenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevnoi kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana do < 18 godina

Studija CV185325 je bila randomizovano, kontrolisano aktivnim lekom, otvoreno, multicentrično ispitivanje apiksabana za terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata. To deskriptivno ispitivanje efikasnosti i bezbednosti primene uključivalo je 217 pedijatrijskih pacijenata kojima je bila potrebna antikoagulantna terapija za VTE i prevencija rekurentne VTE; 137 pacijenta u uzrasnoj grupi 1 (od 12 do < 18 godina), 44 pacijenta u uzrasnoj grupi 2 (od 2 do < 12 godina), 32 pacijenta u uzrasnoj grupi 3 (od 28 dana do < 2 godine) i 4 pacijenta u starosnoj grupi 4 (od rođenja do < 28 dana). Indeks VTE je bio potvrđen snimanjima i nezavisno procenjen. Pre randomizacije su pacijenti primili standardnu antikoagulantnu terapiju u trajanju do 14 dana (srednja vrednost (SD) trajanja standardne antikoagulantne terapije pre početka primene ispitivanog leka bila je 4,8 (2,5) dana, a početak primene kod 92,3 % pacijenata bio je za ≤ 7 dana). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 kako bi primali formulaciju apiksabana primerenu uzrasnoj grupi (doze prilagođene telesnoj masi koje odgovaraju udarnoj dozi od 10 mg primenjenoj dva puta dnevno tokom 7 dana, nakon koje sledi doza od 5 mg primenjena dva puta dnevno kod odraslih osoba) ili standardna terapija (engl. standard of care, SOC). Za pacijente uzrasta od 2 do < 18 godina SOC se sastojao od niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH), nefrakcionisanih heparina (engl. unfractionated heparins, UFH) ili antagonista vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Za pacijente uzrasta od 28 dana do < 2 godine SOC će biti ograničen na heparine (UFH ili LMWH). Glavna faza lečenja trajala je od 42 do 84 dana za pacijente uzrasta < 2 godine, a 84 dana kod pacijenata uzrasta > 2 godine. Pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina, koji su bili randomizovani na terapiju apiksabana, imali su mogućnost nastavka terapije apiksabanom dodatnih 6 do 12 nedelja u fazi nastavka ispitivanja.

Primarni parametar pracenja ishoda efikasnosti bio je kompozitan i obuhvatao je sve snimanjem potvrđene slučajeve rekurentne VTE sa i bez simptoma i smrti povezane sa VTE. U nijednoj od ispitivanih grupa nije bilo smrtnih slučajeva pacijenata povezanih sa VTE. Ukupno je 4 (2,8 %) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i 2 (2,8 %) pacijenta u grupi koja je primala SOC imala najmanje 1 utvrđeni događaj rekurentnog VTE sa ili bez simptoma.

Medijana opsega izloženosti kod 143 lečena pacijenta u grupi koja je primala apiksaban iznosio je 84,0 dana. Izloženost je trajala duže od 84 dana kod 67 (46,9%) pacijenata. Primarni parametar praćenja ishoda bezbednosti bio je kompozitan i obuhvatao je obilno krvarenje i klinički značajno krvarenje koje nije obilno, a primećeno je kod 2 (1,4%) pacijenta koja su primala apiksaban u odnosu na 1 (1,4%) pacijenta koji je primao SOC, uz relativni rizik od 0,99 (95% CI 0,1;10,8). U svim slučajevima, to se odnosilo na klinički značajno krvarenje koje nije obilno. Manje krvarenje je bilo prijavljeno kod 51 (35,7%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 21 (29,6 %) pacijenta u grupi koja je primala SOC, uz relativni rizik od 1,19 (95 % CI 0,8; 1,8).

Obilno krvarenje definisano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili više od sledećih kriterijuma: (i) smrtonosno krvarenje; (ii) klinički vidljivo krvarenje povezano sa smanjenjem vrednosti hemoglobina (Hgb) od najmanje 20 g/L (2 g/dL) u periodu od 24 sata; (iii) krvarenje koje je retroperitonealno, plućno, intrakranijalno ili na neki drugi način uključuje centralni nervni sistem; i (iv) krvarenje koje zahteva hiruršku intervenciju u operacionoj sali (uključujući intervencijsku radiologiju).

Klinički značajno krvarenje koje nije obilno (CRNM) definisano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili oba od sledećih kriterijuma: (i) vidljivo krvarenje kod koga se daje derivat krvi, a koje nije direktno povezano sa osnovnim medicinskim stanjem pacijenta i (ii) krvarenje koje zahteva medicinsku ili hiruršku intervenciju za ponovnouspostavljanje hemostaze, osim u operacionoj sali.

Manje krvarenje definisano je kao svaka vidljiva ili makroskopska pojava krvarenja koja ne ispunjava prethodno navedene kriterijume za obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije obilno. Menstrualno krvarenje klasificirano je kao događaj manjeg krvarenja, a ne kao klinički značajno krvarenje koje nije obilno.

Nije prijavljen nijedan događaj rekurentne VTE sa ili bez simptoma ili smrtnosti povezane sa VTE kod 53 pacijenta koji su ušli u fazu produžetka ispitivanja i koji su primali apiksaban. Kod nijednog pacijenta uključenog u fazu produžetka ispitivanja nije se pojavio utvrđeni događaj obilnog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno. Kod osam (8/53; 15,1 %) pacijenata u fazi produžetka ispitivanja pojavili su se događaji manjeg krvarenja.

Zabeležena su 3 smrtna ishoda u grupi koja je primala apiksaban i 1 smrtni ishod u grupi koja je primala SOC pri čemu je istraživač procenio da nijedan od navedenih smrtnih ishoda nije bio povezan sa terpijom. Prema odluci nezavisnog odbora za stručnu procenu događaja, nijedan smrtni ishod nije bio uzrokovan VTE niti događajem krvarenja.

Baza podataka o bezbednosti primene apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na studiji CV185325 za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE, uz dodatak podataka iz studije PREVAPIX-ALL i studije SAXOPHONE za primarnu profilaksu VTE i studije CV185118 za podatke o primeni pojedinačne doze. Obuhvatila je 970 pedijatrijskih pacijenata, od kojih je 568 primilo apiksaban.

Nema odobrene indikacije kod pedijatrijskih pacijenata za primarnu profilaksu VTE.

Prevencija VTE kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili limfoblastičnim limfomom ( LL)

U studiji PREVAPIX-ALL je ukupno 512 pacijenata uzrasta od ≥ 1 do < 18 godina s novodijagnostifikovanom akutnom limfoblastnom leukemijom ili limfoblastnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcionoj hemioterapiji, uključujući primanje asparaginaze putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primali apiksaban ili standardnu terapiju (bez sistemske

antikoagulacijske terapije) u sklopu otvorene primene profilakse tromboze. Apiksaban se primenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom nas osnovu telesne mase, koji dovodi do izloženosti koja se može porediti sa onom koja je primećena kod odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 13). Apiksaban je bio dostupan u obliku tablete u dozi od 2,5 mg, tablete u dozi od 0,5 mg ili oralnog rastvora u doziod 0,4 mg/mL. Medijana trajanja izloženosti u grupi koja je primala apiksaban bila je 25 dana.

Tabela 13: Doziranje apiksabana u studiji PREVAPIX-ALL

Raspon telesne mase 6 do < 10,5 kg 10.5 do < 18 kg 18 do < 25 kg 25 do < 35 kg

≥ 35 kg

Raspored doziranja 0,5 mg dva puta dnevno 1 mg dva puta dnevno 1,5 mg dva puta dnevno 2 mg dva puta dnevno

2,5 mg dva puta dnevno

Primarni ishod efikasnosti bila je kombinacija utvrđene tromboze dubokih vena sa i bez simptoma bez smrtnog ishoda, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane s venskom tromboembolijom. Incidencij mere primarnog parametra praćenja ishoda efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban u odnosu na 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Relativno smanjenje rizika nije bilo značajno.

Parametri praćenja ishoda bezbednosti utvrđeni su prema kriterijumima ISTH. Primarni parametar praćenja ishoda bezbednosti, obilno krvarenje, pojavio se kod 0,8% pacijenata u obe grupe koje su primale terapiju. Klinički značajno krvarenje, koje nije obilno pojavilo se kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i kod 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički značajnog krvarenja, koje nije obilno koji je doveo do razlike u terapiji bila je epistaksa blagog do umerenog intenziteta. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se kod 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i kod20 pacijenata (7,8%) ugrupi koja je primala standardnu terapiju.

Prevencija tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata saurođenim ili stečenim bolestima srca SAXOPHONE je bila otvorena, multicentričn, uporedna studija u koju su bili uključeni pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina sa urođenim ili stečenim bolestima srca, kojima je bila potrebna antikoagulantna terapija, i koji su bili randomizovaniu odnosu 2:1. Pacijenti su primali ili apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu s antagonistom vitamina K ili niskomolekularnim heparinom. Apiksaban se primenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom u odnosu na telesnu masu, namenjenom izazivanju izloženosti koja se mogla uporediti sa onom koja je primećena kod odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 14). Apiksaban je bio dostupan u obliku tablete u dozi od 5 mg, tablete u dozi od 0,5 mg ili oralnog rastvora u dozi od 0,4 mg/mL. Prosečno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.

Tabela 14: Doziranje apiksabana u studiji SAXOPHONE

Raspon telesne mase 6 do < 9 kg 9 do < 12 kg

12 do < 18 kg 18 do < 25 kg 25 do < 35 kg

≥ 35 kg

Raspored doziranja 1 mg dva puta dnevno

1,5 mg dva puta dnevno 2 mg dva puta dnevno 3 mg dva puta dnevno 4 mg dva puta dnevno

5 mg dva puta dnevno

Primarni parametar praćenja ishoda bezbednosti, kombinacija utvrđenog obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja, koje nije obilno definisanog prema kriterijumima ISTH, pojavila su se kod 1 (0,8%) od 126 pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu terapiju. Sekundarni parametri praćenja ishoda bezbednosti, odnosno utvrđeno obilno, klinički značajno krvarenje, koje nije obilno i svi događaji krvarenja, bili su slične incidencije u obe grupe. Sekundarni parametri praćenja ishoda bezbednosti, odnosno prekid primene leka zbog neželjenog događaja, nepodnošljivost ili krvarenje prijavljeni su kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i kod 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu terapiju. Nijedan pacijent iz obe terapijske grupe nije imaotromboembolijski događaj. Nijebilo smrtnihishoda u obe terapijske grupe.

Ovo ispitivanje je bilo prospektivno osmišljeno za deskriptivnu efikasnost i bezbednost primene zbog očekivane male incidencije tromboembolije i događaja krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog zabeležene male incidencije tromboembolije u ovom ispitivanju nije se mogla sprovesti konačna procena odnosa rizik-korist.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja terapije venske tromboembolije referentnog leka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Kod odraslih osoba apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata posle unosa tablete. Uzimanje leka sa hranom ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može primenjivati sa ili bez hrane.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost leku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.

Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg suspendovane u 30 mL vode, izloženost leku je bila uporediva izloženosti nakon oralne primene 2 cele tablete od 5 mg. Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju sa primenom dve cele tablete od 5 mg. Ovo smanjenje izloženosti leku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 mL 5% vodenog rastvora glukoze i primenjene putem nazogastrične sonde, izloženost leku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim studijama koje su uključivale zdrave ispitanike koji su primili jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih studija primenljivi su na manje doze apiksabana.

Pedijatrijska populacija

Apiksaban se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju (Cmax) za približno dva sata nakon primene pojedinačne doze.

Distribucija

Kod odraslih osoba, vezivanje za proteine plazme je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 L.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primenjenih doza apiksabana kod odraslih osoba, približno 25% se nalazi u obliku metabolita, većim delom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega kod odraslih osoba iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema zabeleženo je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema zabeleženo je u pretkliničkim studijama.

Kod odraslih osoba, apiksaban ima ukupan klirens od približno 3,3 L/h i poluvreme eliminacije od približno 12 sati. U pedijatrijskoj populaciji, apiksaban ima ukupni prividni klirens približno3,0 L/h.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5 sa manjim udelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromenjen apiksaban je najvažnija komponenta aktivne supstance u humanoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije kancera dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP).

Nisu dostupni podaci o vezivanju apiksabana za proteine plazme koji su specifični za pedijatrijsku populaciju.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (stariji od 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosečnom vrednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno 44 %, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 2 godine, teško oštećenje funkcije bubrega definiše se kao procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 mL/min/1,73 m2 telesne površine (engl. body surface area, BSA). U Tabeli 15 u nastavku sažeto su navedene granične vrednosti koje definišu teško oštećenje funkcije bubrega prema polu i postnatalnom uzrastu kod pacijenata mlađih od 2 godine u studiji CV185325; svaka od njih odgovara vrednosti eGFR < 30 mL/min/1,73 m2BSA za pacijente uzrasta ≥ 2 godine.

Tabela 15: Granične vrednosti eGFR za ispunjenje uslova za učestvovanje u studiji CV185325

Postnatalni uzrast (pol)

1 nedelja (dečaci i devojčice)

2 – 8 nedelje (dečaci i devojčice)

> 8 nedelje do < 2 godine (dečaci i devojčice)

2 – 12 godina (dečaci i devojčice) 13 – 17 godina (dečaci)

13 – 17 godina (devojčice)

Referentni raspon GFR (mL/min/1,73 m2 )

41 ± 15 66 ± 25 96 ± 22

133 ± 27 140 ± 30

126 ± 22

Granična vrijednost eGFR za ispunjenje uslova*

≥ 8 ≥ 12 ≥ 22

≥ 30 ≥ 30

≥ 30

*Granična vrednost za ispunjenje uslova za učestvovanje u studiji CV185325, kod koje se procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunavala prema revidiranoj pojednostavljenoj (engl. bedside) Schwartz-ovoj formuli (Schwartz, GJ i sar., CJASN 2009.). Navedena granična vrednost predviđena protokolom odgovarala je vrednosti eGFR ispod koje se smatralo da budući pacijent ima „neodgovarajuću funkciju bubrega“ koja isključuje njegovo učestvovanje u studiji CV185325. Svaka granična vrednost je definisana kao vrednost eGFR < 30 % od 1 standardne devijacije (SD) ispod referentnog raspona GFR za uzrast i pol. Granične vrednosti za pacijente uzrasta < 2 godine odgovaraju vrednosti eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, konvencionalnoj definiciji teškog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata uzrasta > 2 godine.

Pedijatrijski pacijenti sa brzinom glomerularne filtracije ≤ 55 mL/min/1,73 m2 nisu učestvovali u studiji CV185325, iako su uslove za učestvovanje u studiji ispunjavali oni sa blagim do umerenim nivoom oštećenja funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 mL/min/1,73 m2 BSA). Na osnovu podataka prikupljenih od odraslih osoba i ograničenih podataka za sve pedijatrijske pacijente lečene apiksabanom, nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primena apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U studiji u kojoj je poređeno 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B, skor 7 (n = 6) i skor 8 (n= 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika ifarmakodinamika pojedinačne doze apiksabana od 5 mg nije izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Promene anti-faktor Xa aktivnosti i INR vrednost su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umernim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Apiksaban nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Razlike u farmakokinetičkim svojstvima između polova nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata.

Etničko poreklo i rasa

Rezultati studija faze I pokazali su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bele, azijske i crne/afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima studija faze I.

Nisu ispitane razlike u farmakokinetičkim svojstvima povezane sa etničkim poreklom i rasom kod pedijatrijskih pacijenata.

Telesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa telesnom masom od 65 do 85 kg, telesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a telesna masa <50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Primena apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na fiksnom režimu doziranja, određenom na osnovu telesne mase.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Kod odraslih osoba, ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost (AXA), INR, PT, aPTT) posle primene širokog opsega doza (0,5 - 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos zabeležen kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Slično, rezultati procene farmakokinetike/farmakodinamike apiksabana kod pedijatrijskih pacijenata pokazuje linearni odnos između koncentracije apiksabana i AXA. To je u skladu sa prethodno dokumentovanim odnosom kod odraslih osoba.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Najvažnija zabeležena dejstva u studijama toksičnosti ponovljenih doza bila su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre koagulacije krvi. U studijama toksičnosti utvrđeno je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osetljivost nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba tumačitisa oprezom.

U mleku pacova je utvrđen visok odnos koncentracije leka u mleku u odnosu na koncentraciju leka u plazmi majke (vrednost Cmax približno 8, vrednost PIK približno 30), moguće zbog aktivnog transporta leka u mleko.

Jezgro film tablete Laktoza

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete Laktoza, monohidrat Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Triacetin

Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvana.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Alu blister koji sadrži 20 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera po 20 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.