PERAMCARD 8mg+10mg tableta

Lek Peramcard je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti, kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola oboljenja istovremenom primenom perindoprila i amlodipina, datih u istim dozama.

Doziranje

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, najbolje je da se uzima ujutru, pre jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, može se prilagoditi doza kombinacije perindoprila i amlodipina ili se može razmotriti individualna titracija pojedinačnim komponentama ove kombinacije (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključuje i čestu kontrolu vrednosti kreatinina i kalijuma.

Kombinacija perindoprila i amlodipina se može davati pacijentima sa klirensom kreatinina ≥ 60 mL/min, a nije pogodna za pacijente sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze pojedinačnim komponentama.

Amlodipin koji se u sličnim dozama daje starijim i mlađim pacijentima se jednako dobro podnosi. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali uz pažljivo povećanje doze. Promene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne dijalizira.

Istovremena primena perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenara sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora sprovesti sa oprezom počevši od nižih vrednosti doznog opsega (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se individualna titracija doze pojedinačnim komponentama. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi i polako titrirati.

Pedijatrijska populacija

Kombinaciju perindoprila i amlodipina ne treba koristiti kod dece i adolescenata s obzirom na to da kod dece i adolescenata nisu utvrđeni efikasnost i podnošljivost perindoprila i amlodipina u kombinaciji (videti odeljak 5.1).

Način primene:

Oralna primena

• Preosetljivost na perindopril (ili na bilo koji drugi ACE inhibitor), amlodipin (ili derivate dihidropiridina) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u u odeljku 6.1.
• Angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,
• Nasledni ili idiopatski angioedem,
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• Teška hipotenzija,
• Šok, uključujući i kardiogeni šok,
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena),
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda,
• Istovremena upotreba leka Peramcard sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Sva upozorenja navedena u nastavku teksta koja se odnose na pojedinačne komponente trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

U vezi sa perindoprilom

Preosetljivost/angioedem:

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8), retko su prijavljeni angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa. Ova stanja se mogu javiti bilo kada tokom terapije. U takvim slučajevima treba hitno prekinuti terapiju kombinacijom perindoprila i amlodipina i sprovesti odgovarajuće praćenje sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je otok bio ograničen na lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako antihistaminici mogu biti veoma korisni za ublažavanje simptoma.

Angioedem udružen sa laringealnim edemom može bitisa smrtnim ishodom. Kada edem zahvati jezik, glotis ili larinks, što će verovatno izazvati opstrukciju disajnog puta, treba odmah primeniti hitnu terapiju. Ona može podrazumevati davanje adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnog puta pacijenta. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi koji nije u vezi sa terapijom ACE inhibitorima mogu biti izloženi većem riziku od angioedema tokom terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima retko je prijavljivan intestinalni angioedem. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja ); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog facijalnog angioedema, a vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je utvrđen CT-om ili ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.8).

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom retko su imali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbegnute privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije:

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije desenzitizacije (npr. otrov opnokrilaca) su imali anafilaktoidne reakcije. Anafilaktoidne reakcije su izbegnute kod ovih pacijenata kada bi se privremeno obustavljali ACE inhibitori, ali bi se ponovo javljale prilikom njihovog slučajnog ponovnog uvođenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore prijavljene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se retko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih

faktora koji mogu dovesti do komplikacija,. Perindopril treba izuzetno oprezno koristiti kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom bolešću, na terapiji imunosupresivima, koji se leče alopurinolom ili prokainamidom, ili sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do razvoja teških infekcija, koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se kod ovakvih pacijenata koristi perindopril, savetuje se periodično praćenje broja belih krvnih zrnaca, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišena telesna temperatura).

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati u toku trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću prevesti na antihipertenzivnu terapiju drugim lekovima koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u toku trudnoće, osim ukoliko se ne smatra da je neophodno neprekidno koristiti ACE inhibitore. Kada se potvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ukoliko je moguće, treba početi sa terapijom drugim lekovima (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i češće će se javiti kod pacijenata koji imaju depleciju volumena, npr. zbog diuretske terapije, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku renin zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). U toku terapije kombinacijom perindoprila i amlodipina, pacijenti koji su izloženi velikom riziku od simptomatske hipotenzije treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih bi izraziti pad krvnog pritiska mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i ukoliko je potrebno, dati mu intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za naredne doze koje se obično mogu davati bez problema čim krvni pritisak poraste nakon povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može se javiti dodatno sniženje krvnog pritiska perindoprilom. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze ili prekid terapije perindoprilom.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se individualna titracija doze pojedinačnim komponentama (videti odeljak 4.2).

Rutinsko praćenje vrednosti kalijuma i kreatinina predstavlja deo uobičajene lekarske prakse kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji su lečeni ACE inhibitorima, uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, što je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Veća je verovatnoća da se to desi pacijentima sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Neki hipertenzivni pacijenti bez vidljivog postojećeg vaskularnog oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, naročito kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Veća je verovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Može biti neophodno smanjenje doze i /ili prekid terapije diuretikom i/ili perindoprilom.

Insuficijencija jetre:

ACE inhibitori su retko bili udruženi sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do galopirajuće nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Kod

pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora i te pacijente treba na odgovarajući način medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Rasa:

Kod pacijenata crne rase koji uzimaju ACE inhibitore angioedem se javlja sa većom učestalošću nego kod ostalih pacijenata.

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi crne

rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence niskih vrednosti renina kod crne populacije sa hipertenzijom.

Kašalj:

Prilikom upotrebe ACE inhibitora prijavljivana je pojava kašlja. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se povlači po ukidanju terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurške intervencije /anestezija:

Kombinacija perindoprila i amlodipina može da blokira formiranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre operacije. Ukoliko se javi hipotenzija i smatra se da je posledica ovog mehanizma, može se regulisati povećanjem volumena.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, primećeno je povećanje koncentracije u serumu. Faktori rizika za nastanak hiperkalemije obuhvataju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje bubrežne funkcije, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, povremene epizode, naročito dehidratacije, akutne dekompenzacije srca, metaboličke acidoze i istovremena primena diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji se dovode u vezu sa povećanjem kalijuma u serumu (npr. heparin). Korišćenje suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum može dovesti do znatnog povećanja kalijuma u serumu naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Hiperkalemija može izazvati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko se smatra da je prikladno istovremeno primeniti perindopril i bilo koji prethodno pomenuti lek, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom:

U toku prvog meseca terapije nekim ACE inhibitorom kod pacijenata sa dijabetesom, koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u primeni perindoprila kod pacijenata sa nedavnom trnsplantacijom bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata koji su na dijalizi sa membranama visokog fluksa, a koji istovremeno dobijaju ACE inhibitore prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugačijih vrsta dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenziva.

Stabilno oboljenje koronarnih arterija

Ako se tokom prvog meseca primene perindoprila javi jedna epizoda nestabilne angine pektoris (velika ili ne), pre nastavka terapije potrebno je pažljivo proceniti korist i rizik od dalje primene leka.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje renalne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena se, dakle, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II istovremeno ne treba da uzimaju pacijenti sa dijabetesnom nefropatijom.

U vezi sa amlodipinom:

Efikasnost i bezbednost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Primena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidenca pulmonalnog edema kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno davati pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom, pošto mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja u budućnosti, kao i mortalitet.

Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre:

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK-a su povišene kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Amlodipin, dakle, treba uvoditi u terapiju u nižim dozama uz oprez pri uvođenju terapije i povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je neophodno pažljivo praćenje i sporo titriranje doze.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata bi trebalo oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja bubrežne funkcije. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom..

U vezi sa kombinacijom perindopril/amlodipin

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a koja su već navedena, trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

Mere opreza pri upotrebi leka

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena kombinacije perindoprila i amlodpina sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma, ili dantrolenom (videti odeljak 4.5).

Upotreba perindoprila u kombinaciji sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

U vezi sa perindoprilom

Kontraindikovana primena (videti odeljak 4.3)

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena rezultuje češćom pojavom neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kombinacija perindoprila i aliskirena se ne preporučuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73m2) i ne preporučuje se kod ostalih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Iako koncentracija kalijuma u serumu uglavnom ostaje u okviru normalnih vrednosti, kod pacijenata koji uzimaju perindopril može doći do pojave hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spirinolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum mogu dovesti do znatnog povećanja

kalijuma u serumu, pa se zato ne preporučuje upotreba gore pomenutih lekova sa perindoprilom (videti odeljak 4.4). Ukoliko je njihova istovremena primena indikovana zbog dokazane hipokalemije, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Litijum:

U toku istovremene primene ACE inhibitora prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnosti (teška neurotoksičnost). Ne preporučuje se primena kombinacije perindoprila sa litijumom. Ukoliko se ispostavi da je ovakva kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma userumu (videti odeljak 4.4).

Estramustin:

Rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući i acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3g na dan:

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog efekta. Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL, može doći do povećanog rizika za pogoršanje funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, i do povećanog rizika od porasta kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata koji već imaju oslabljenu funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati uz oprez, naročito kod starijih. Pacijente treba adekvatno hidrirati i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično nakon toga.

Antidijabetici (insulin, hipoglikemijski sulfonamidi):

Korišćenjem inhibitora angiotenzin konvertujući enzima može se povećati hipoglikemijsko dejstvo kod dijabetičara koji su na terapiji insulinom ili hipoglikemijskim sulfonamidima. Pojava hipoglikemijskih epizoda je vrlo retka (verovatno je poboljšana tolerancija glukoze što dovodi do smanjenja potreba za insulinom).

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Diuretici:

Pacijenti na terapiji diureticima, a naročito oni koji imaju depleciju volumena i/ili soli, po uvođenju terapije nekim ACE inhibitorom mogu primetiti veliko sniženje krvnog pritiska. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prestankom uzimanja diuretika, povećavanjem volumena ili unosa soli pre uvođenja terapije malim i sve većim dozama perindoprila.

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril, retko su prijavljivane nitroidne reakcije (simptomi obuhvataju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

U vezi sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja su primećeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps koji se dovode u vezu sa hiperkalemijom posle primene verapamila ili intravenskog dantrolena. Usled povećanog rizika od hiperkalemije, ne preporučuje se istovremena primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

Induktori CYP3A4: Nema raspoloživih podataka o dejstvu induktora CYP3A4 na amlodipin. Istovremena upotreba induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, preparati na bazi kantariona- Hypericum perforatum) može uzrokovati smanjenje koncentracije amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom istovremene primene amlodipina i CYP3A4 induktora.

Inhibitori CYP3A4

Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil i diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja koncentracije amlodipina u plazmi. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih variranja mogu biti izraženije kod starijih pacijenata, tako da je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Efekti amlodipina na smanjenje krvnog pritiska su aditivni na iste efekte drugih lekova sa antihipertenzivnim dejstvom.

Ostale kombinacije:

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ni ciklosporina.

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta s obzirom na to da može doći do povećanja bioraspoloživosti kod nekih pacijenata, što može izazvati pojačani efekat na smanjenje krvnog pritiska.

Simvastatin:

Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa simvastatinom od 80 mg dovela je do porasta izloženosti simvastatinu za 77%, u poređenju sa primenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin u dozi od 20 mg dnevno treba ograničiti dozu simvastatina.

U vezi sa kombinacijom perindoprila i amlodipina

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

Baklofen: pojačanje antihipertenzivnog dejstva. Potrebno je raćenje krvnog pritiska i funkcije bubrega, i po potrebi korekcija doze antihipertenziva.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

• Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

Istovremenom primenom ovih lekova može se povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila i amlodipina.

Istovremenom primenom sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može se dodatno sniziti krvni pritisak, pa zato primenu ove kombinacije treba razmotriti uz oprez.

• Kortikosteriodi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroidima).
• Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačano antihipertenzivo dejstvo i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.
• Amifostin: može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.
• Triciklični antidepresivi/antipsihotici/antestetici: povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostaske hipotenzije.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje: Primena kombinacije perindoprila i amlodipina se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.

Primena kombinacije perindoprila i amlodipina je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra

trudnoće. Trudnoća:

U vezi sa perindoprilom

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dali konkretan zaključak, međutim, ne može se isključiti blago povećanje rizika. Osim ukoliko se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibotorom zaista neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na antihipertenzivnu terapiju drugim lekovima za koje je potvrđena bezbednost primene u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ako je moguće, treba započeti drugu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko do izlaganja ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost amlodipina u trudnoći nije utvrđena kod ljudi.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena u višim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija alternativa i ako sama bolest predstavlja veću opasnost za majku i fetus.

Dojenje:

U vezi sa perindoprilom

S obzirom na to da informacije u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja, već se preporučuje terapija drugim lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili preveremeno rođene bebe.

U vezi sa amlodipinom

Nije poznato da li se amlodipin izlučuje u majčino mleko. Odluku o nastavku/prekidanju dojenja ili o nastavku/prekidanju terapije amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za bebu i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala, zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu vršena ispitivanja uticaja kombinacije perindoprila i amlodpina na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati slab ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor, malaksalost ili mučninu njegova sposobnost da reaguje može biti smanjena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

U toku terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su davani odvojeno, primećena su sledeća neželjena dejstva koja su rangirana prema klasifikaciji MedDRA na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često ( ≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Dodatne informacije vezane za upotrebu amlodipina

Zabeleženi su pojedini sučajevi ekstrapiramidalnog sindroma prilikom primene blokatora kalcijumskih kanala.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju kombinacijom perindoprila i amlodpina kod ljudi. Iskustvo sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi je ograničeno.

Simptomi: raspoloživi podaci pokazuju da veliko predoziranje može dovesti do obimne periferne

vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je značajna i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija: klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski dat kalcijum-glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon uzimanja amlodipina od 10 mg smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita,

insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Potrebno je kontinuirano pratiti vitalne znake, elektrolite u serumu i koncentraciju kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Perindopril:

Mehanizam delovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II, a takođe izaziva razlaganje vazodilatatora bradikinina na neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibiranjem negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenog lučenja aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (a time i do aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam daje doprinos dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska, a delom je i odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE in vitro.

Farmakodinamski efekti:

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posledica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Po pravilu se povećava protok krvi u bubrezima, a stepen glomerularne filtracije (GFR- glomerular filtration rate) je obično nepromenjen. Antihipertenzivno dejstvo je maksimalno od 4 do 6 sati nakon jedne doze i održava se najmanje 24 sata: dejstvo tokom vremena iznosi oko 87-100% maksimalnog efekta.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija se kod pacijenata koji reaguju na terapiju postiže u roku od mesec dana i traje bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog efekta. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod ljudi pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospešuje elastičnost velikih arterija i smanjuje odnos media:lumen malih arterija.

Pacijenti sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija:

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest hiljada dve stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina randomizovano je da dobija 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđeno oboljenje koronarnih arterija bez dokaza o kliničkim znacima srčane insuficijencije. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje lipida u krvi i beta-blokatore.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je mešavina kardiovaskularne smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda i/ili zastoja rada srca sa uspešnim oživljavanjem. Terapija sa 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno dovela je do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, uočeno je apsolutno smanjenje od 2,2% kod primarnog parametra praćenja ishoda koje odgovara RRR od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001), u odnosu na placebo.

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivale upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II. ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusa tip 2 sa dokazima o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok su primećeni povećani rizici od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, rezultati su primenljivi na druge ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II.

Dakle, ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom .

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita koristi dodatka aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora za angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i šlog su brojčano bili češći u aliskirenskoj grupi nego u placebo grupi i neželjene reakcije, ozbiljne neželjene reakcije od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u aliskirenskoj grupi nego u placebo grupi.

Amlodipin:

Mehanizam delovanja

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (spori blokatori kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ovom dilatacijom se povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova ili varijabilna angina).

Farmakodinamski efekti

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuju se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju u periodu od 24 sata. Akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina zbog sporog početka delovanja.

Primenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se ukupno vreme fizičke aktivnosti, vreme do pojave angine i vreme do depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i uzimanje tableta gliceril-trinitrata.

Amlodipin nije dovođen u vezu sa neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (engl. coronary artery disease, CAD):

Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD) je procenjivana jednom nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom studijom koja je uključivala 1997 pacijenata (eng. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Od uključenih pacijenata, 663 je primalo 5–10 mg amlodipina, 673 je primalo 10–20 mg enalprila, a 655 je primalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja je uključivala statine, beta-blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu,tokom 2 godine. Glavni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine i sprovođenja revaskularizacija kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Skraćenica: CI – interval pouzdanosti (eng. confidence interval) Primena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije bazirane na vežbanju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su pokazale da amlodipin nije dovodio do kliničkog pogoršanja merenog sposobnošću za vežbanje, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkim simptomima.

PRAISE, placebo kontrolisana studija, dizajnirana tako da prati pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III do IV koji uzimaju digoksin, diuretike i ACE inhibitore je pokazala da amlodipin nije doveo do porasta mortaliteta, ni kombinovanog mortaliteta i morbiditeta kod srčane insuficijencije.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji praćenja, (PRAISE-2), kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III do IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na prisustvo ishemijske bolesti, koji primaju stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao efekta na ukupni kardiovaskularni mortalitet. Kod iste populacije, amlodipin je doveden u vezu sa češćom prijavom pulmonalnog edema.

Studija o terapiji za sprečavanje srčanog udara (ALLHAT):

Randomizovana dvostruko slepa studija morbiditeta-mortaliteta pod nazivom Ispitivanje antihipertenzivne terapije i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedena je da bi se izvršilo upoređivanje novijih terapija lekovima: 2,5-10 mg amlodipina na dan (blokator kalcijumskih kanala) ili 10-40 mg lizinoprila na dan (ACE inhibitor) kao terapija prvog reda, u odnosu na tiazidni diuretik hlortalidon d12,5-25 mg/ dnevno kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno je randomizovano 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 i više godina koji su prosečno praćeni 4,9 godina. Pacijenti su imali još najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS), uključujući i raniji infarkt miokarda ili šlog > 6 meseci pre uključivanja ili dijagnostikovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno aktivno konzumiranje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio mešavina fatalne KBS ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije na bazi amlodipina i terapije na bazi hlortalidona: RR 0,98 (95% CI(0,90-1,07) p=0,65). Incidenca srčane insuficijencije (deo kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) kod sekundarnih parametara praćenja ishoda bila je znatno viša u grupi koja je dobijala amlopidin nego u grupi koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38% (95% CI [1,25-1,52]) p<0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u smrtnosti bilo kog uzroka između terapije na bazi amlodipina i terapije na bazi hlortalidona, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 godina i starija)

U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta 6-17 godina sa većinom sekundarnom hipertenzijom, u kojoj su upoređivane doze amlodipina od 2, 5 mg i 5 mg sa placebom, pokazala je da obe doze smanjuju sistolni krvni pritisak značajno više nego placebo. Razlike između dve doze nisu bile statistički značajne.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata studija sa perindopril/amlodipinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u skladu sa članom 11(1)(c) Uredbe (EZ) br. 1901/2006 sa izmenama i dopunama, na osnovu toga da specifičan lek ne predstavlja značajnu terapijsku korist u odnosu na već postojeću terapiju za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj populaciji).

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz kombinacije perindoprila i amlodipina ne razlikuju se znatno od brzine i stepena resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril:

Resorpcija

Resorpcija perindoprila nakon oralne primene je brza, a maksimalna koncentracija se postiže u roku od 1 sata. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je pro-lek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Perindopril, pored aktivnog perindoprilata, daje još pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi dostiže se u roku od 3 do 4 sata.

Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane, zbog bioraspoloživosti, perindopril treba primenjivati oralno u vidu jedne dnevne doze ujutru, pre jela.

Između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi utvrđen je linearan odnos.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi oko 17 sati, što dovodi do uspostavljanja stabilnog stanja u roku od 4 dana.

Posebne grupe populacije

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega (pogledati odeljak 4.2). Dakle, uobičajena kontrola će obuhvatati često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens matičnog molekula smanjen je za pola. Međutim, nije smanjena količina perindoprilata koji se stvara, pa zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Amlodipin:

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primene terapijskih doza uz maksimalne koncentracije u krvi između 6 i 12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen distribucije iznosi oko 21 L/kg. Studije in vitro su pokazale da se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine iz plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Amlodipin se intezivno metaboliše u jetri preko sistema enzima citohroma P450, uglavnom putem CYP 3A4 izoenzima u neaktivne metabolite i 10% neizmenjene aktivne supstance i 60% metabolita se izlučuje urinom.

Starije osobe

Vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja kod starijih pacijenata što dovodi do povećanja PIK i poluvremena eliminacije. Povećanje PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom su bili u skladu sa očekivanim za starosnu grupu kojoj su pacijenti pripadali.

Oštećenje funkcije jetre

Raspoloživi klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre su veoma ograničeni. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem PIK od oko 40-60 %.

Pedijatrijska populacija

Studija populacione farmakokinetike sprovedena je kod 74 deteta sa hipertenzijom, uzrasta od 1-17 godina (sa 34 pacijenta uzrasta 6-12 godina i 28 pacijenata uzrasta 13-17 godina) koji su dobijali amlodipin u dozi između 1,25 mg do 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6-12 godina i adolescenata uzrasta od 13-17 godina tipični oralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 L/h kod dečaka, i 16,4 odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Zabeležene su velike individualne razlike u izloženosti leku. Podaci o izloženosti dece mlađe od 6 godina su ograničeni.

Perindopril:

Ciljni organ u studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima) jeste bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao klasa, imaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.

U dugotrajnim studijama kod pacova i miševa nije zabeležena karcinogenost.

Amlodipin:

Studije reproduktivnosti na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza za ljude preračunato na mg/kg.

Nije zabeležen uticaj na fertilitet pacova koji su primali amlodipin (64 dana pre parenja kod mužjaka i 14 dana pre parenja kod ženki) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne dozvoljene doze za ljude koja iznosi 10 mg preračunato prema mg/m2). U drugoj studiji na pacovima gde su mužjaci 30 dana primali amlodipin-besilat u dozi uporedivoj sa dozom za ljude zasnovanom na mg/kg, primećeno je smanjenje koncentracije folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su u ishrani tokom 2 godine dobijali amlodipin u koncentracijama za koje je izračunato da obezbeđuju dnevne doze od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazani kancerogeni efekti. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dvostruko veća* od maksimalne preporučene doze od 10 mg preračunato na mg/m2) je bila približna maksimalnoj dozi za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale efekte vezane za primenu leka ni na nivou gena, ni na nivou hromozoma.

*Zasnovano na pacijentu telesne mase od 50 kg.

Celuloza, mikrokristalna tip 200 XLM Celuloza, mikrokristalna tip 112 Natrijum-skrobglikolat, tip A Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum- stearat

Nije primenljivo.

30 meseci

Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite zaštite od svetlosti i vlage. Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je PA-Al-PVC/Al blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta).

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Peramcard se propisuje za lečenje visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili za terapiju stabilne koronarne arterijske bolesti (stanja kada je snabdevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin u posebnim tabletama mogu umesto toga da dobijaju jednu tabletu leka Peramcard koja sadrži obe aktivne supstance.

Lek Peramcard predstavlja kombinacijudve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je kalcijumski antagonista (koji spada u grupu lekova pod nazivom dihidropiridini). Oni zajedno deluju na taj način što izazivaju širenje i opuštanje krvnih sudova, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Krv lakše prolazi kroz krvne sudove tela i srce radi sa manje napora.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na amlodipin ili bilo koje dihidropiridine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je bolje izbegavati lek Peramcard u ranoj trudnoći – vidite odeljak „Trudnoća i dojenje“),
• ako ste prilikom ranije terapije ACE inhibitorima imali simptome kao što su zviždanje u plućima, oticanje lica ili jezika, izražen svrab ili ozbiljan osip po koži, ili ako ste Vi ili neki član Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),
• ako imate kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce nije u stanju da snabdeva organizam sa dovoljno krvi), stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi iz srca)
• ako imate veoma nizak krvni pritisak (izraženu hipotenziju),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) (nemogućnost srca da pumpa dovoljno krvi što dovodi do nedostatka vazduha ili perifernih otoka, kao na primer otok nogu, članaka na nogama ili stopala) nakon srčanog udara.
• ako imate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Peramcard ako imate:

- hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne aorte (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),

• ako imate bilo koje druge srčane probleme,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako imate probleme sa bubrezima ili ako ste na dijalizi,
• ako imate kolagenu vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili sklerodermija,
• ako imate dijabetes,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (neophodan je izbalansirana koncentracija kalijuma),
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za sniženje krvnog pritiska:
• blokatore receptora za angiotenzin II(ARB) (poznati i kao sartani – pr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (pr. kalijuma) u Vašoj krvi. Pogledajte takođe informacije pod naslovom „Lek Peramcard ne smete uzimati“

Morate reći svom lekaru ako mislite da ste (ili da ćete biti) trudni. Lek Peramcard se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a nakon 3. meseca trudnoće se ne sme uzimati jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se tada uzima (videti odeljak Trudnoća).

Kada uzimate lek Peramcard, trebalo bi da informišete lekara ili medicinsko osoblje ako:

• planirate da se podvrgnete opštoj anesteziji i/ili većem hirurškom zahvatu,
• ste nedavno imali proliv ili povraćali (osećali mučninu),
• treba da se podvrgnete aferezi LDL (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć mašine),
• planirate da se podvrgnete terapiji desenzitizacije u cilju smanjivanja efekata alergije na ubod pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Lek Peramcard se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Peramcard

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.Trebalo bi da izbegavate lek Peramcard uz:

• litijum (koristi se za lečenje manije ili depresije),
• estramustin (koristi se u terapiji karcinoma),
• diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), suplemente kalijuma ili supstituente soli koji sadrže kalijum.

Drugi lekovi mogu da utiču na terapiju lekom Peramcard.Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni dozu leka ili da preduzme druge mere opreza. Obavezno kažite lekaru da li uzimate bilo koji od ovih lekova pošto se može desiti da bude potreban poseban oprez:

• druge lekove za visok krvni pritisak, uključujući blokatore receptora za angiotenzin II (ABR), aliskiren (vidite odeljke “Lek Peramcard ne smete uzimati” i “Upozorenja i mere opreza”) ili diuretike (lekove koji povećavaju količinu urina koji proizvode bubrezi),
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili visoke doze acetilsalicilne kiseline,
• lekove za lečenje dijabetesa (kao što je insulin),
• lekove za lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),
• imunosupresive (lekove koji slabe odbrambeni mehanizam tela) koji se koriste u terapiji autoimunskih poremećaja ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin),
• alopurinol (za lečenje gihta),
• prokainamid (za lečenje nepravilnog srčanog ritma),
• vazodilatatore, uključujući nitrate (lekove koji šire krvne sudove),
• heparin (lek koji se koristi za razređivanje krvi),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lekove koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen koji se koristi za lečenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza;
• neke antibiotike kao što je rifampicin,
• antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),
• alfa-blokatore koji se koriste za lečenje uvećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin,
• tamsulosin, terazosin,
• amifostin (koristi se za prevenciju ili ublažavanje neželjenih dejstava izazvanih drugim lekovima ili radioterapijom, koji se koriste za lečenje karcinoma),
• kortikosteroide (koriste se za lečenje raznih stanja uključujući i tešku astmu i reumatoidni artritis),
• soli zlata, naročito pri intravenskoj primeni (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa),

Uzimanje leka Peramcard sa hranom i pićima

Lek treba uzimati pre obroka.

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta s obzirom na to da može doći do povećanja bioraspoloživosti kod nekih pacijenata, što može izazvati pojačani efekat na smanjenje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ovaj lek se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, jer može ozbiljno da šteti Vašoj bebi ako se uzima nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje, i Vaš lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Peramcard ne utiče na pažnju, ali se može javiti vrtoglavica ili slabost zbog niskog krvnog pritiska što može uticati na Vašu sposobnost da vozite ili rukujete mašinama. Zbog toga se savetuje da ne vozite niti rukujete mašinama dok ne budete znali kako lek Peramcard deluje na Vas.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasno Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa dovoljnom količinom vode (čašom vode), najbolje svakog dana u isto vreme, ujutru, pre jela. Vaš lekar će odrediti pravu dozu za Vas. To je obično jedna tableta na dan. Lek Peramcard će obično biti propisan pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u posebnim tabletama.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Peramcard ne preporučuje za primenu kod dece i adolecenata.

Ako ste uzeli više leka Peramcard nego što treba

Ako uzmete više tableta nego što Vam je propisano, idite do najbliže službe hitne pomoći ili odmah obavestite lekara. Efekat koji će se najverovatnije javiti jeste nizak krvni pritisak zbog kojeg možete da osećate vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako do toga dođe, može Vam pomoći zauzimanje ležećeg položaja sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Peramcard

Važno je da uzimate lek svaki dan, jer redovna terapija bolje deluje. Međutim, ako zaboravite da uzmete dozu leka Peramcard, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Peramcard

S obzirom na to da je terapija ovim lekom obično doživotna, pre nego što prekinete uzimanje tableta, trebalo bi da porazgovarate sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i odmah obavestite svog lekara:

• simptomi alergijskih reakcija kao što su otok lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje
• jaka vrtoglavica ili nesvestica
• neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca.

Druga neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, vrtoglavica, vertigo, utrnulost ili žmarci u udovima, pospanost, poremećaji vida,tinitus (zujanje u ušima), palpitacije (veoma brzo lupanja srca), naleti vrućine (osećaj toplote i crvenilo lica), ošamućenost usled niskog krvnog pritiska, kašalj, gubljenje daha, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili teškoće u varenju, proliv, zatvor, alergijske reakcije (kao što su osip po koži, svrab), otok zglobova, grčevi u mišićima, zamor, slabost, edem (oticanje nogu ili zglobova).

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): promene raspoloženja, podrhtavanje, sinkopa (privremeni gubitak svesti), gubitak osećaja bola, rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), promene u ritmu pražnjenja creva, opadanje kose, pojava crvenih pečata na koži, promena boje kože, bol u leđima, mišićima ili zglobovima, bol u grudima, povećana potreba za mokrenjem posebno u toku noći, malaksalost (opšti osećaj slabosti), bronhospazam (stezanje u grudima, šištanje u grudima i gubljenje daha), suva usta, angioedem (simptomi kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika), problemi sa bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, uvećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje telesne mase.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): konfuzija, porast vrednosti bilirubina i enzima jetre u krvi

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) konfuzija, kardiovaskularni poremećaji (nepravilni otkucaji srca, angina, srčani ili moždani udar), eozinofilna pneumonija (retka vrsta zapaljenja pluća), eritema multiforme (osip na koži koji često počinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), poremećaji krvi, pankreasa, želuca ili jetre, periferna neuropatija (oboljenje koje dovodi do gubitka osećaja, bola, nesposobnosti kontrole mišića), hipertonija (nenormalni porast mišićnog tonusa), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože), oticanje desni, visoke vrednosti šećera u krvi.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod pacijenata koji su uzimali lek Peramcard: hipoglikemija (veoma niske vrednosti šećera u krvi), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), porast uree i kreatinina u krvi, hiperkalijemija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Peramcard posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Peramcard 4mg/5mg: Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,34 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Peramcard 4mg/10mg: Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,34 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Peramcard 8mg/5mg: Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,68 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Peramcard 8mg/10mg: Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,68 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna tip 200 XLM; celuloza, mikrokristalna tip 112; natrijum- skrobglikolat, tip A; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat.

Kako izgleda lek Peramcard i sadržaj pakovanja

Peramcard, 4mg/5mg, tablete

Bele ili skoro bele, bikonveksne, okrugle tablete prečnika 7mm.

Peramcard, 4mg/10mg, tablete

Bele ili skoro bele, okrugle tablete, ravnih ivica prečnika 9mm sa ugraviranim „15” sa jedne strane.

Peramcard, 8mg/5mg, tablete

Bele ili skoro bele, bikonveksne, okrugle tablete prečnika 9mm sa ugraviranom oznakom „100” sa jedne strane i „5” sa druge strane.

Peramcard, 8mg/10mg, tablete

Bele ili skoro bele,bikonveksne, okrugle tablete prečnika 9,5mm sa ugraviranim „5” sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je PA-Al-PVC/Al blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Peramcard, 4mg/5mg, tablete: 515-01-04883-17-001 od 07.10.2019.

Peramcard, 4mg/10mg, tablete: 515-01-04888-17-001 od 07.10.2019.

Peramcard, 8mg/5mg, tablete: 515-01-04889-17-001 od 07.10.2019.

Peramcard, 8mg/10mg, tablete: 515-01-04895-17-001 od 07.10.2019.