Agnis® 50mg tableta

Vildagliptin je indikovan kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti radi poboljšanja kontrole glikemije u terapiji diabetes melitusa tip 2 kod odraslih:

Kao monoterapija kod pacijenata kod kojih upotreba metformina nije primerena zbog kontraindikacija ili netolerancije.

U kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti uključujući i insulin kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Doziranje Odrasli

Kada se primenjuje kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primenjena kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.

Kada se primenjuje u dvojnoj kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno i uzima se ujutro. U ovoj grupi pacijenata, doza od 100 mg vildagliptina dnevno nije efektivnija od doze50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Kada se primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi sesmanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako se propusti doza leka Agnis, pacijent je treba uzeti čim se seti. Ne sme se uzimati dupla doza u istom danu.

Bezbednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionomnije utvrđena.

Dodatne informacije kod posebnih populacija

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanjedoze kodstarijih pacijenata (videti odeljke5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno(videti odeljke4.4 i 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Agnis ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente koji su pre započinjanja terapije imali tri puta veće vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) od gornje graničnevrednosti(engl. upper limit of normal, ULN) (videti odeljke4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Agnis se ne preporučuje kod dece i adolescenata (<18 godina). Bezbednost i efikasnost leka Agnis kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Način primene Oralna upotreba.

Lek Agnis se može uzimati sa hranom ili bez nje (vidi odeljak5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Opšta

Lek Agnis nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je insulin neophodan. Lek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili za terapiju dijabetesneketoacidoze.

Oštećenjefunkcijebubrega

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti ((engl. end-stage

renal disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upotrebe leka Agnis kod ovih pacijenata (videti takođe odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

Oštećenjefunkcije jetre

Lek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imali izmerene vrednosti ALT ili AST 3 puta veće od gornje granične vrednosti (videti odeljke4.2 i 5.2).

Praćenje enzima jetre

Prijavljeni su retki poremećaji funkcije jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom bez simptoma i kliničkih sekvela, a rezultati ispitivanja funkcije jetre su se vratili na referentne vrednosti posle prekida terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti pre početka terapije lekom Agnis da bi se utvrdile početne vrednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre treba pratiti tokom lečenja lekom Agnis u vremenskimintervalima od 3 meseca tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba utvrditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba češće raditi testove funkcije jetre dok se vrednosti ne vrate na referentne. Ukoliko se povećanje vrednosti AST ili ALT koji je trostruko veći od referentnih vrednosti ili veći održava, preporučujese obustava terapije vildagliptinom.

Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na poremećaje funkcije jetre treba da prestanu sa primenom leka Agnis.

Nakon obustavljanja terapije lekom Agnis i normalizacije testova funkcije jetre (engl. liver function tests-LFT), terapiju lekom Agnis ne treba ponovo započinjati.

Insuficijencija srca

Klinička studija vildagliptina kod pacijenata sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasom I-III pokazala je da terapija vildagliptinom nije povezana sa promenama funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije (KSI) u odnosu na placebo. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasom III lečenih vildagliptinom još uvek su ograničena pa se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci (videti odeljak5.1).

Nema iskustva sa primenom vildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbogtoga seprimena vildagliptina ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Poremećajikože

Lezije na koži, uključujući plikove i ulceracije, zabeležene na ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim studijama (videti odeljak 5.3). Iako nisu primećene lezije na koži u povećanoj incidenci u kliničkim studijama, postoje ograničena iskustva kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na koži. Dodatno, nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi buloznih i eksfolijativnih lezija na koži. Zbog toga, kako bi se održala rutina u nezi pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje promena na koži, kao što su plikovi i ulceracije.

Akutni pankreatitis

Primena vildagliptina bila je povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, primenu vildagliptina treba obustaviti; ukoliko se dijagnostikuje akutni pankreatitis, vildagliptin ne treba ponovo upotrebljavati. Potreban je oprez kod pacijenata sa prethodnim akutnim pankreatitisom.

Hipoglikemija

Poznato je da derivati sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti izloženi riziku od nastanka hipoglikemije. Zato, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfonileree da bi se smanjio rizik od nastanka hipoglikemije.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkomlaktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Lek Agnis sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa lekovima koji se istovremeno primenjuju. Pošto vildagliptin nije supstrat enzima citohroma P (CYP) 450 i nema inhibitorna niti induktivna dejstva na enzime CYP 450, mala je verovatnoća da će interreagovati sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktoriovih enzima.

Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom

Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički relevantne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)

Kliničke studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca nisu pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije. Međutim, ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Studije interakcije sa drugim lekovima kod zdravih dobrovoljaca sprovedene su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.

Kombinacija sa ACE inhibitorima

Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata na istovremenoj terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak4.8).

Kao što je to slučaj sa ostalim oralnim antidijabeticima, hipoglikemijsko dejstvo vildagliptina može biti smanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekove za lečenje bolesti štitaste žlezde i simpatomimetike.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni vildagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost sa primenom velikih doza (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Zbog nedovoljno podataka o primeni leka kod ljudi, lek Agnis ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studijama na životinjama je pokazano da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Agnis ne treba uzimatitokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedenestudije o uticaju leka Agnis na plodnost kod ljudi (videti odeljak5.3).

Nisu sprovođene studije o uticaju vildagliptina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi vrtoglavica kao neželjena reakcija, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci o bezbednosti dobijeni su od ukupno 5451 pacijenata koji su bili izloženi vildagliptinu u dnevnoj dozi od 100 mg (50 mg dva puta dnevno) u randomizovanim dvostruko slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima koja su trajala najmanje 12 nedelja. Od tih pacijenata njih 4622 je primalo vildagliptin kao monoterapiju, a 829 pacijenata je primalo placebo.

U ovim je ispitivanjima većina neželjenih dejstava bila blaga i prolazna te nije bilo potrebno prekidati lečenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava i životnog doba, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Zabeležena je hipoglikemija kod pacijenata koji su primali vildagliptin istovremeno sa derivatima sulfonilureei insulinom. Zabeležen je rizik od razvoja akutnog pankreatitisa kod primenevildagliptina (videti odeljak4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u dvostruko-slepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su u nastavku za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela1

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali vildagliptin kao monoterapiju ili kao

dodatnu terapiju u kontrolisanim kliničkim studijama i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa – neželjene reakcije Infekcije i infestacije

Nazofaringitis

Infekcije gornjih disajnih puteva Poremećaji metabolizma i ishrane Hipoglikemija

Poremećaj nervnog sistema Vrtoglavica

Glavobolja Tremor Poremećaji oka Zamagljenvid

Gastrointestinalniporemećaji Konstipacija

Mučnina

Gastroezofagealna refluksna bolest Dijareja

Bol u abdomenu, uključujući gornji deo Povraćanje

Flatulencija Pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Hiperhidroza

Osip Scrab Dermatitis Urtikarija

Eksfolijativne i bulozne lezije kože, uključujući bulozni pemfigoid Vaskulitis kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Artralgija

Mijalgija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Učestalost

Veoma često Često

Povremeno

Često Često Često

Često

Često Često Često Često Često Često Povremeno Retko

Nepoznato*

Često Često Često Često Povremeno

Nepoznato* Nepoznato*

Često Često

Poremećaj erektilnefunkcije

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Astenija

Periferni edem Zamor

Povišena telesna temperatura Ispitivanja

Poremećaj vrednosti u testovima funkcije jetre Povećanje telesne mase

* Na osnovu iskustva nakon stavljanja leka u promet

Povremeno

Često Često Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije jetre

Zabeleženi su retki slučajevi poremećaja funkcijejetre(uključujući hepatitis). U tim slučajevima, pacijentisu uglavnombili bez simptoma i kliničkih posledica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon prekida terapije. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije i ispitivanja leka kao

dodatne terapije u trajanju do 24 nedelje, incidenca povećanja ALT-a ili AST-a bila je 3 puta veća od gornje granične vrednosti (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna merenja ili na završnoj poseti tokom lečenja) bila je 0,2 % za 50 mg vildagliptina jedanput dnevno, 0,3 % za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2 % za sve komparatore. Ova povišenja transaminaza su uglavnom bila asimptomatska, neprogresivna i nisu bila povezana sa holestazom ili žuticom.

Angioedem

Kod pacijenata lečenih vildagliptinom zabeleženi su retki slučajevi angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama. Veći udeo slučajeva je zabeležen kada se vildagliptin primenjivaou kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor). Većina događaja je

bila blagog intenziteta i povukla se tokom daljeg lečenja vildagliptinom.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4 %) koristio kao monoterapija u poredbenimkontrolisanim ispitivanjima monoterapije sa aktivnim komparatorom ili placebom (0,2 %). Nisu zabeleženi teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila u 1 % pacijenata lečenih vildagliptinom i u 0,4 % pacijenata lečenih placebom. Kad je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila u 0,6 % pacijenata lečenih

vildagliptinom i kod 1,9 % pacijenata lečenih placebom. Kad je dodat derivat sulfoniluree, hipoglikemija se pojavila kod1,2 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod0,6 % pacijenata lečenih placebom. Kad su

dodati derivati sulfoniluree i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 1,9 % pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji sa insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14 % za vildagliptin i 16 % za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.

Simptomi

Informacije o mogućim simptomima predoziranja su uzete iz studije tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali vildagliptintokom 10 dana. Sa dozama od400 mg, prijavljena su tri slučaja bola u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, povišene telesne temperature, edem i prolazno povećanje vrednosti lipida u krvi. Sa dozama vildagliptina od 600 mg, kod jednog ispitanika zabeležen je edem stopala i šaka, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK), aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Tri ostala ispitanika su prijavila edem stopala, pri čemu je i parestezija bila prisutna kod dva ispitanika. Svi simptomi i poremećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida studijesa lekom.

Terapija

U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY 151) se može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH02

Vildagliptin, pripadnik klase lekova poznatih pod nazivom „stimulatori funkcije Langerhansovih ostrvaca“, je snažan i selektivan inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).

Mehanizam dejstva

Primena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodeći do povećanja endogenih koncentracija inkretinskih hormona GLP-1 (peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropnipolipeptid) našte i postprandijalno.

Farmakodinamsko dejstvo

Povećanjem endogenih koncentracija ovih inkretinskih hormona, vildagliptin pojačava osetljivost beta-ćelija pankreasa na glukozu, dovodeći do poboljšane glukozo-zavisne sekrecije insulina. Lečenje sa 50-100 mg vildagliptina dnevno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, znatno poboljšava funkciju markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz često uzorkovanog testa tolerancije na obrok. Kod ispitanika koji nemaju diabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina ili smanivanje koncentracije glukoze.

Povećanjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodećido sekrecije glukagona koja je više glukozo-odgovarajuća.

Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale zbog povećanih koncentracija inkretinskih hormona i pada hepatičke produkcije glukoze našte ili postprandijalno, dovodi do smanjivanja glikemije.

Poznata dejstva povišenih vrednosti GLP-1 koji dovode do odloženog pražnjenja želuca, nisu zabeleženi kod terapije vildagliptinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Više od 15000 pacijenata sa dijabetes melitusomtip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥65 godina starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji nisu uzimali lekove ili je dat u kombinaciji kod pacijenata sa neodgovarajućomkontrolom ostvarenom drugim lekovima za terapiju diabetesa.

Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se primenjuje kao monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfoniluree i tiazolidindionom, mereno prema klinički značajnom smanjenju HbA1c od početnih vrednosti do parametara u studiji (videti Tabelu 2).

U kliničkim ispitivanjima, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.

U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2g/dnevno), statistička ne-inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno manju incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.

U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1c od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila manja u grupi sa vildagliptinom nego u grupisa rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0.5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička ne-inferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).

U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza: 2020 mg). Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od +1,9 kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza: 1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrednosti HbA1c od 7,3%. Promena telesne mase sa vildagliptinom bila je -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno manja u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine), HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a razlike u telesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.

U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali odgovarajuću kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1928 mg/dan). Posle 1 godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% sa gliklazidom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI-0,11-0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.

U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od 50 mg/500 mg dva puta dnevno ili 50 mg/1000 mg dva puta dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nisu lečili. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dva puta dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dva puta dnevno za -1,61%, metformin 1000 mg dva puta dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dva puta dnevno za -1,09% od početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti ≥10,0%.

24-nedeljno, multicentrično randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje je sprovedena kako bi se ocenio uticaj terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i u umerenim oštećenjem funkcije bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.

24-nedeljno, randomizirano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost vildagliptina (50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg dnevno) i glimepiridom (≥4 mg dnevno). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. Srednja vrednost smanjivanja, u poređenju sa placebom, od početne srednje vrednosti HbA1c od 8,8% bila je -0,76%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenata kako bi se ocenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa ustaljenim dozama bazalnog insulina ili premiksovanog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primenu metformina (N=276) ili bez istovremene primene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno smanjuje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. U ukupnoj populaciji srednje smanjenje srednje vrednosti bazalnog, HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama lečenim insulinom sa ili bez istovremene primene metformina prosečno smanjenje vrednosti HbA1c, u poređenju sa placebom, bilo je -0,63% odnosno -0,84%. Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi lečenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi lečenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja telesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja telesne mase(-0,7 kg).

U drugom, 24-o nedeljnom ispitivanju sa pacijentima sa uznapredovalim dijabetes melitusom tip 2 kod kojih se kontrola dijabetesa ne postiže primenom insulina (kratkog i dugog dejstva, prosečna doza insulina 80 i.j./dan), srednje smanjenje vrednosti HbA1c kada je vildagliptin (primenjen u dozi od 50 mg dva puta dnevno) bio dodat insulinu, statistički je bilo značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidencija hipoglikemije bila je manja u grupi lečenoj vildagliptinom nego u grupi lečenoj placebom(22,9% u odnosu na 29,6%).

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa diabetes mellitusom tip 2 i kongestivnim srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocenio uticajvildagliptina 50 mg dvaput dnevno (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcijsku frakciju leve komore(eng. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan

sa promenom funkcije leve komore, niti sa pogoršanjem postojeće kongestivne srčane insuficijencije. Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su uglavnomuravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kodpacijenata sa srčanom insuficijencijomNYHA klase III lečenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je mali, što dovodi do čvrstih zaključaka. Vildagliptin je značajno smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo grupu (razlika je 0,6%) od srednje osnovne vrednosti od 7,8% nakon 16 nedelja. U podgrupiNYHA klase III, smanjenje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%), ali je ovaj zaključak izveden na osnovu malog broja pacijenata (n=44). Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 4,7% u grupikoja je primala vildagliptin, odnosno5,6% uplacebogrupi.

Petogodišnja multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija (VERIFY) sprovedena je kod pacijenata sa diabetes mellitusom tip 2 radi pocjenjivanja dejstva rane kombinovaneterapije vildagliptinom i metforminom (N = 998) u odnosu na standard lečenja, tj. inicijalnu monoterapiju metforminom nakon koje sledi kombinacija sa vildagliptinom (grupa sa sekvencijskom terapijom) (N = 1003) u novodijagnostikovanihpacijenata sa diabetes mellitusomtipa 2. Kombinovanirežim sa vildagliptinom 50 mg dvaput na dan plus metformin rezultiraloje statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem rizika za „vreme do potvrđenog neuspeha početnog lečenja” (HbA1c vrednost ≥ 7 %) u odnosu na monoterapiju metforminom u prethodno nelečenih pacijenata sa diabetes mellitusom tip 2 tokom 5-godišnjegtrajanja ispitivanja (HR [95 % CI]: 0,51 [0,45; 0,58];

p < 0,001). Incidenca neuspeha početnog lečenja (HbA1c vrednost ≥ 7 %) bila je 429 (43,6 %) pacijenata u grupisa ranom kombinovanomterapijom i 614 (62,1 %) pacijenata u grupisa sekvencijskom terapijom.

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faze III i IV trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da terapija vildagliptinom nije bilo povezana sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima. Složeni cilj pogoršanih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), uključujući akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan kod vildagliptina u poređenju sa kombinovanim komparatorima ili placebom [risk ratio po Mantel–Haenszelovoj metodi (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se javio u 83 od 9599 (0,86%) pacijenata lečenih vildagliptinom i u 85 od 7102 (1,20%) pacijenata lečenih komparatorom. Ocena svake pojedinačne MACE komponente pokazala je da nema povećanog rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije, definisani kao srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju ili nova pojava srčane insuficijencije, bili su prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenta lečenih vildagliptinom i 32 (0,45%) pacijenta lečena komparatorom s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebo kontrolisanim ispitivanjima monoterapije i u ispitivanjima kombinovane terapije kao dodatak drugom leku (primarna efikasnost u populaciji svih randomizovanihispitanika)

Placebo kontrolisana studija monoterapije

Studija 2301: Vildagliptin 50 mg

Dva puta dnevno (N=90) Studija 2384: Vildagliptin 50 mg

Dva puta dnevno (N=79)

Prosečna početna vrednost HbA1c (%)

8,6

8,4

Prosečna promena od početnih vrednosti HbA1c (%) u 24.nedelji

-0,8

-0,7

Placebo korigovana prosečna promena HbA1c (%) u 24. nedelji (95%CI)

-0,5* (-0,8; -0,1)

-0,7* (-1,1; -0,4)

* p< 0,05 za poređenje nasuprot placeba Dodatne/Kombinacija studije

Vildagliptin 50 mg dva

puta dnevno+ metformin 8,4 (N=143)

Vildagliptin 50 mg na dan

+ glimepirid (N=132) 8,5 Vildagliptin 50 mg dva

puta dnevno+ pioglitazon 8,7 (N=136)

Vildagliptin 50 mg dvaput

dnevno+ metformin + 8,8 glimepiridin (N=152)

-0,9 -1,1* (-1,4; -0,8)

-0,6 -0,6* (-0,9; -0,4)

-1,0 -0,7* (-0,9; -0,4)

-1,0 -0,8* (-1,0; -0,5)

* p<0,05 za poređenje nasuprot placeba + komparator

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa vildagliptinom u svim

podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes melitus tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 sati. Hrana neznatno odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 sata, ali nije promenila ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo je do smanjenja Cmax (19%). Ipak, amplituda promene nije klinički značajna, tako da se vildagliptin može uzimati sa ili bez hrane. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je malo (9,3%), a raspodela vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednji volumen raspodele vildagliptina u stanju ravnoteže nakon intravenskog davanja (Vss) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodelu.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano-dela, na koji odlazi 57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) proizvodom amidne hidrolize (4% doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita , LAY151. DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP P450 u merljivom rasponu. Prema tome, metabolički klirens vildagliptina nije zahvaćen delovanjem istovremeno primenjivanih lekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbog toga, nije verovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primenjivanih lekova koji se metabolišu preko CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon oralne primene [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko bubrega nepromenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog uzimanja. Nakon intravenske primene kod zdravih osoba, ukupni plazma klirens vildagliptina je 41 L/h a renalni klirens vildagliptina je 13 L/h. Poluvreme eliminacije nakon intravenske primene je približno 2 sata. Poluvreme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3 sata.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost Cmax i PIK vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskih raspona doze.

Karakteristike leka u posebnim grupama pacijenata

Pol

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (engl. body mass index, BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 lekom vildagliptinom.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promene se ipak ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4.

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim poremećajem funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetrei promena u izloženosti vildagliptinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje sa višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika manje terapijske doze vildagliptina (50 mg jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do <50 mL/min i teško: <30 mL/min) u poređenju sa normalnim zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi.

Vrednost PIK vildagliptina povećao se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Vrednost PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećao se u proseku otprilike 1, 5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Koncentracije LAY151 bile su približno2-3 puta većenego kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcijebubrega.

Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata,a koja je počela 4 sata nakon doziranja).

Etnička grupa

Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa, pri čemu doza koja ne izaziva uticaj iznosi15 mg/kg (sedmostruka izloženost kod ljudi na osnovu Cmax).

Akumulacija penastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabeležena kod pacova i miševa. Kod pacova je doza bez uticaja bila 25 mg/kg (5-struka izloženost kod ljudi na osnovu vrednosti PIK) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka izloženost kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica, dijareja i pri većim dozama, krv u stolici su zabeleženi kod pasa. Vrednost bez uticaja nije utvrđena.

Vildagliptin nije mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nisu otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je procenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara zabeležena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima telesne mase majke, sa dozom bez uticaja od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji ukazuju na odlaganje u razvoju su zabeleženi samo u slučaju prisustva teške toksičnosti za majku, sa dozom bez uticaja od 50 mg/kg (9-struka izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥ 150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje telesne mase i smanjenu motornu aktivnost u F1 generaciji.

Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija kancerogenosti sa oralnom dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma pri dozi bez uticaja od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi), odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca ovih tumora kod miševa nije prikaz značajnog rizika za ljude na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, jer zapažena je pojava tumora samo kod jedne vrste i sa visokim odnosima sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na koži su evidentirane sa dozom ≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosledno javljale na perifernim delovima tela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno vrednosti PIK izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), javljali su se plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kruste i bol u repu sa uzajamno vezanim histopatološkim promenama su zabeleženi sa dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrednosti PIK izloženostikod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su zabeležene sa dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nisu bile reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom 4-nedeljnog perioda oporavka.

Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna ; Natrijum-skrobglikolat, (Tip A); Magnezijum-stearat.

Nije primenjivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebnetemperaturneuslovečuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka jeblister (oPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.