Agnis® 50mg tableta

Vildagliptin je indikovan u terapiji diabetes melitusa tip 2 kod odraslih:

Kao monoterapija

• kod pacijenata kod kojih dijeta i fizička aktivnost sami ne mogu da regulišu dijabetes i kod kojih upotreba metformina nije primerena zbog kontraindikacija ili netolerancije.

Kao dvojna oralna terapija u kombinaciji sa:

• metforminom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos maksimalno tolerisanoj dozi metformina kao monoterapije ,
• derivatima sulfoniluree, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos maksimalno tolerisanoj dozi derivata sulfoniluree, i kod kojih je primena metformina nepoželjna zbog kontraindikacija ili netolerancije,
• tiazolidindionom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije i kod kojih je moguća upotreba tiazolidindiona.

Kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

• derivatima sulfoniluree i metforminom, kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim lekovima ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Vildagliptin je takođe indikovan za upotrebu u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina) kada dijeta i fizička aktivnost zajedno sa uobičajenom dozom insulina ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Doziranje

Odrasli

Kada se primenjuje kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina),

preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primenjena kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.

Kada se primenjuje u dvojnoj kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno i uzima se ujutro. U ovoj grupi pacijenata, doza od 100 mg vildagliptina dnevno nije efektivnija od doze 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Kada se primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako se propusti doza leka Agnis, pacijent je treba uzeti čim se seti. Ne sme se uzimati dupla doza u istom danu.

Bezbednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.

Dodatne informacije kod posebnih populacija Stariji pacijenti (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 ml/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Agnis ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente koji su pre započinjanja terapije imali tri puta veće vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) od gornje granice normalnih vrednosti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Agnis se ne preporučuje kod dece i adolescenata (<18 godina). Bezbednost i efikasnost leka Agnis kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1)

Način primene Oralna upotreba.

Lek Agnis se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta

Lek Agnis nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je insulin neophodan. Lek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa diabetesom tip 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.

Oštećenje funkcije bubrega

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti ((engl. end-stage renal disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upotrebe leka Agnis kod ovih pacijenata (videti takođe odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imali izmerene vrednosti ALT ili AST 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Praćenje enzima jetre

Prijavljeni su retki slučajevi bolesti jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom bez simptoma i kliničkih sekvela, a rezultati ispitivanja funkcije jetre su se vratili na normalne vrednosti posle prekida terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti pre početka lečenja lekom Agnis da bi se utvrdile početne vrednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre treba pratiti tokom lečenja lekom Agnis u vremenskim intervalima od 3 meseca tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba utvrditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba češće raditi testove funkcije jetre dok se vrednosti ne vrate u normalu. Ukoliko se porast vrednosti AST ili ALT koji je trostruko veći od normalnih vrednosti ili veći održava, preporučuje se obustava terapije vildagliptinom.

Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na disfunkciju jetre treba da prestanu sa primenom leka Agnis.

Nakon obustavljanja terapije lekom Agnis i normalizacije testova funkcije jetre (engl. liver function tests-

LFT), terapiju lekom Agnis ne treba ponovo započinjati.

Insuficijencija srca

Klinička studija vildagliptina kod pacijenata sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasom I-III pokazala je da lečenje vildagliptinom nije povezano sa promenama funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije (KSI) u odnosu na placebo. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasom III lečenih vildagliptinom još uvek su ograničena pa se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci (videti odeljak 5.1).

Nema iskustva sa primenom vildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se primena vildagliptina ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Poremećaji kože

Lezije na koži, uključujući plikove i ulceracije, zabeležene na ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim studijama (videti odeljak 5.3). Iako nisu primećene lezije na koži u povećanoj incidenci u kliničkim studijama, , iskustva na pacijentima sa dijabetesnim komplikacijama na koži su ograničena. Zbog toga, kako bi se održala rutina u nezi pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje promena na koži, kao što su plikovi i ulceracije.

Akutni pankreatitis

Primena vildagliptina bila je povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, primenu vildagliptina treba obustaviti; ukoliko se dijagnostikuje akutni pankreatitis, vildagliptin ne treba ponovo upotrebljavati. Potreban je oprez kod pacijenata sa prethodnim akutnim pankreatitisom.

Hipoglikemija

Poznato je da derivati sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti izloženi riziku od nastanka hipoglikemije. Zato, je potrebno razmotriti smanjenje doze derivata sulfonileree da bi se smanjio rizik od nastanka hipoglikemije.

Pomoćne supstance

Lek Agnis, tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa lekovima koji se uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat enzima citohroma P (CYP) 450 i nema inhibitorna niti induktivna dejstva na enzime CYP 450, mala je verovatnoća da će intereagovati sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima.

Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom

Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički relevantne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)

Kliničke studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca nisu pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije. Međutim, ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Studije interakcije sa drugim lekovima kod zdravih dobrovoljaca sprovedene su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.

Kombinacija sa ACE inhibitorima

Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata na istovremenoj terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.8).

Kao što je to slučaj sa ostalim antidijabeticima, hipoglikemijsko dejstvo vildagliptina može biti smanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekove za lečenje bolesti štitaste žlezde i simpatomimetike.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni vildagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost sa primenom velikih doza (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog nedovoljno podataka o primeni leka kod ljudi, lek Agnis ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studijama na životinjama je pokazano da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Agnis ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Agnis na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osete vrtoglavicu kao neželjenu reakciju leka, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci prikupljeni su od ukupno 3784 pacijenata izloženih vildagliptinu u dnevnoj dozi od 50 mg (jednom dnevno) ili 100 mg (50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) u kontrolisanim studijama koje su trajale najmanje 12 nedelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenta je dobijalo vildagliptin kao monoterapiju a 1520 pacijenata je dobijalo vildagliptin u kombinaciji sa drugim lekovima. 2682

pacijenta je tretirano sa 100 mg vildagliptina dnevno (ili 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno), a 1102 pacijenta je dobijalo 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Većina neželjenih reakcija u ovim studijama bila je blagog i prolaznog karaktera, bez potrebe za obustavom terapije. Nije pronađena veza između neželjenih reakcija i starosti pacijenta, etničke pripadnosti, dužine izloženosti leku ili dnevne doze.

Retki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis) su zabeleženi. U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili bez simptoma i kliničkih sekvela, sa normalizacijom funkcije jetre nakon obustave primene leka. Prema podacima iz studija kontrolisane monoterapije i studija dodatne terapije u trajanju do 24 nedelje, incidenca porasta vrednosti ALT i AST ≥ 3 puta od ULN (klasifikovane kao prisutne vrednosti na najmanje dva uzastopna merenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) je bila 0,2% za 50 mg villdagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina dva puta dnevno i 0,2% za sve uporedne lekove. Ovaj porast vrednosti transaminaza bio je uglavnom asimptomatski, neprogresivne prirode i nije bio povezan sa holestazom ili žuticom.

Prijavljivani su retki slučajevi angioedema sa vildagliptinom, i to sa sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Većina slučajeva je prijavljivana kada je vildagliptin primenjivan u kombinaciji sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina događaja je uglavnom bila blage prirode i nestali su tokom terapije vildagliptinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u dvostruko-slepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su u nastavku za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10),često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinacija sa metforminom

Tabela 1

Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (N=208)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom 100 mg vildagliptina dnevno + metformin, nije bilo obustave leka zbog neželjenih reakcija, ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + metformin ni u placebo + metformin grupi ispitanika.

U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije je bila česta, kod pacijenata koji su uzimali 100 mg vildagliptin u kombinaciji sa metforminom (1%) i povremeno kod pacijenata u placebo + metformin (0,4%) grupi. Nisu zabeleženi slučajevi teške hipoglikemije kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

U kliničkim studijama, nije došlo do promene telesne mase kada je 100 mg/dan vildagliptina dodato terapiji metforminom (+0,2 kg za vildagliptin i -1,0 kg za placebo).

Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nisu pokazale dodatne bezbednosne signale ili nepredviđenie rizik kada je vildagliptin dodat metforminu.

Kombinacija sa derivatima sulfoniluree

Tabela 2 Neželjene reakcije koje su se javile tokom dvostruko-slepe studije kod pacijenata na terapiji sa 50 mg vildagliptina u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (N=170)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree, ukupna incidenca obustave leka zbog neželjenih reakcija bila je 0,6% u terapijskoj grupi 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree nasuprot 0% u terapijskoj grupi placebo + sulfonilurea.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama sa 50 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa glimepiridom bila je1,2% naspram 0,6% u placebo+glimepirid grupi ispitanika. Slučajevi teške hipoglikemije nisu zabeleženi kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

U kliničkim studijama telesna masa se nije menjala u odnosu na početne vrednosti kada je 50 mg vildagliptina dnevno dodato glimepiridu (-0,1 kg za vildagliptin i -0,4 kg za placebo).

Kombinacija sa tiazolidindionom

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa tiazolidindionom (N=158)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama kombinacije 100 mg vildagliptina + tiazolidindiona nije bilo obustave primene leka zbog pojave neželjenih reakcija, ni u 100 mg vildagliptina + tiazolidindion grupi, ni u placebo+tiazolidindion grupi ispitanika.

U kliničkim studijama incidenca hipoglikemije bila je povremena kod pacijenata koji su primali vildagliptin + pioglitazon (0,6%) ali je bila česta kod ispitanika na terapiji placebo + pioglitazon (1,9%). Slučajevi teške hipoglikemije nisu prijavljeni u grupi koja je uzimala vildagliptin.

U dodatnoj studiji sa pioglitazonom, apsolutno povećanje telesne mase sa placebom, 100 mg vildagliptina dnevno, bilo je 1,4 kg, odnosno 2,7 kg.

Incidenca perifernog edema je kada terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno dodata maksimalna doza pioglitazona (45 mg jednom dnevno) bila je 7,0% u poređenju sa 2,5%, za monoterapiju pioglitazonom.

Monoterapija

Tabela 4 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na monoterapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno (N=1855)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Dodatno, u kontrolisanim studijama monoterapije sa vildagliptinom, ukupna incidenca obustavljanja terapije zbog neželjenih reakcija nije bila veća kod pacijenata na terapiji vildagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (0,3%) nego kod placebo grupe (0,6%) ili drugim ispitivanim grupama (0,5%).

U uporednoj kontrolisanoj studiji monoterapije, hipoglikemija je bila povremena, i prijavljena kod 0,4% (7 od 1855 pacijenata) lečenih sa 100 mg vildagliptina dnevno, u poređenju sa 0,2% (2 od 1082 pacijenta) u grupi lečenih aktivnim komparatorom ili placebom, bez prijavljenih teških ili ozbiljnih događaja.

U kliničkim studijama, telesna masa se nije menjala od početnih vrednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dato kao monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin i -1,3 kg za placebo).

Klinička ispitivanja koja su trajala do 2 godine nisu pokazala dodatne bezbednosne signale ili nepredviđene rizike monoterapije vildagliptinom.

Kombinacija sa metforminom i derivatima sulfoniluree

Tabela 5 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji uzimaju 50 mg vildagliptina dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree (N=157)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nije bilo obustave primene lek zbog neželjenih reakcija u grupi ispitanika na kombinovanoj primeni lekova vildagliptin + metformin + glimepirid naspram 0,6% u placebo + metformin + glimepirid grupi.

Incidencija hipoglikemije bila je česta u obe grupe ispitanika (5,1% u vildagliptin + metformin + glimepirid grupi u odnosu na 1,9% kod placebo + metformin + glimepirid grupi). U grupi lečenoj vildagliptinom prijavljen je jedan slučaj teške hipoglikemije.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan (+0,6 kg u grupi lečenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi koja je primala placebo).

Kombinacija sa insulinom

Tabela 6 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na kombinovanoj terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno i insulinom (sa ili bez metformina) (N=371)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa 50 mg vildagliptina primenjivanog dva puta dnevno sa insulinom, sa ili bez metformina, ukupna incidenca obustave leka zbog neželjenih reakcija bila je 0,3% u vildagliptin grupi, dok u grupi placebo nije bilo obustave leka.

Incidenca hipoglikemije bila je slična u obe grupe ispitanika (14,0% u grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta prijavila su tešku hipoglikemiju u grupi lečenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi lečenoj placebom.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan promena od +0,6 kg u odnosu na početnu vrednost u grupi lečenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo promene telesne mase).

Postmarketinško iskustvo

Tabela 7 Postmarketinški zabeležene neželjene reakcije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene. Simptomi

Informacije o mogućim simptomima predoziranja su uzete iz studije tolerancije rastućih doza sa zdravim

ispitanicima koji su uzimali vilgadliptin tokom 10 dana. Sa dozama od 400 mg, prijavljena su tri slučaja bola u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, povišene telesne temperature, edem i prolazno povećanje vrednosti lipida u krvi. Sa dozama vildagliptina od 600 mg, kod jednog ispitanika zabeležen je edem stopala i šaka, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (CPK), aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Tri ispitanika su prijavila edem stopala, pri čemu je i parestezija bila prisutna kod dva ispitanika. Svi simptomi i poremećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida studije sa lekom.

Terapija

U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY 151) se može ukloniti hemodijalizom

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH02

Vildagliptin, pripadnik klase lekova poznatih pod nazivom „pojačivači funkcije pankreasnih ostrvaca“, je snažan inhibitor peptidaze 4 (DPP-4)..

Mehanizam dejstva

Primena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodeći do povećanja endogenih koncentracija inkretinskih hormona GLP-1 (peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropni polipeptid) našte i postprandijalno.

Farmakodinamsko dejstvo

Povećanjem endogenih koncentracija ovih inkretinskih hormona, vildagliptin pojačava osetljivost beta- ćelija pankreasa na glukozu, dovodeći do poboljšane glukozo-zavisne sekrecije insulina. Lečenje sa 50- 100 mg vildagliptina dnevno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, znatno poboljšava funkciju markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz često uzorkovanog testa tolerancije obroka. Kod ispitanika koji nemaju diabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina ili smanivanje koncentracije glukoze.

Povećanjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona koja je više glukozo-odgovarajuća.

Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale zbog povećanih koncentracija inkretinskih hormona i pada hepatičke produkcije glukoze našte ili postprandijalno, dovodi do smanjivanja glikemije.

Poznata dejstva povišenih vrednosti GLP-1 koji dovode do odloženog pražnjenja želuca, nisu zabeleženi kod terapije vildagliptinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Više od 15000 pacijenata sa diabetes melitusom tip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥65 godina starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod pacijenata sa diabetes melitusom tip 2, koji nisu uzimali lekove ili je dat u kombinaciji kod pacijenata sa neodgovarajućom kontrolom ostvarenom drugim lekovima za terapiju diabetesa.

Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se daje kao monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfoniluree i tiazolidindionom, mereno prema klinički značajnom smanjenju HbA1c od početnih vrednosti do parametara u studiji (videti Tabelu 8).

U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.

U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2g/dnevno), statistička ne-inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.

U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1c od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0.5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička ne-inferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).

U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli aodgovarajuću kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza: 2020 mg) Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0.9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od +1,9 kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza:1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrednosti HbA1c od 7,3%. Promena telesne mase sa vildagliptinom bila je -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno manja u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine), HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a razlike u telesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.

U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali odgovarajuću kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1928 mg/dan). Posle 1 godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% sa gliklazidom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička ne- inferiornost je postignuta (95% CI- 0,11-0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.

U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od 50 mg/500 mg dva puta dnevno ili 50 mg/1000 mg dva puta dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nisu lečili. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dva puta dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dva puta dnevno za - 1,61%, metformin 1000 mg dva puta dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dva puta dnevno za -1,09% od početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti ≥10,0%.

24-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija je sprovedena kako bi se ocenio uticaj terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa diabetesom tipa 2 i u umerenim oštećenjem funkcije bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0.56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.

24-nedeljna, randomizirana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija sprovedena je na 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost vildagliptina (50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg dnevno) i glimepiridom (≥4 mg dnevno). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. Srednja vrednost smanjivanja, u poređenju sa placebom, od početne srednje vrednosti HbA1c od 8,8% bila je -0,76%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedena je kod 449 pacijenata kako bi se ocenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg

dva puta dnevno) u kombinaciji sa ustaljenim dozama bazalnog insulina ili premiksovanog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primenu metformina (N=276) ili bez istovremene primene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno smanjuje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. U ukupnoj populaciji srednje smanjenje srednje vrednosti bazalnog, HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama lečenim insulinom sa ili bez istovremene primene metformina prosečno smanjenje vrednosti HbA1c, u poređenju sa placebom, bilo je -0,63% odnosno -0,84%. Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi lečenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi lečenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja telesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja telesne mase (-0,7 kg).

U drugoj, 24-o nedeljnoj studiji sa pacijentima sa uznapredovalim dijabetes melitusom tip 2 kod kojih se kontrola dijabetesa ne postiže primenom insuloina (kratkog i dugog dejstva, prosečna doza insulina 80 IU/dan), srednje smanjenje vrednosti HbA1c kada je vildagliptin (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički je bilo značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidencija hipoglikemije bila je manja u grupi lečenoj vildagliptinom nego u placebo grupi (22,9% u odnosu na 29,6%).

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa diabetes mellitusom tip 2 i kongestivnim srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocenio uticaj vildagliptina 50 mg dvaput dnevno (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcijsku frakciju leve komore (eng. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan sa promenom funkcije leve komore, niti sa pogoršanjem postojeće kongestivne srčane insuficijencije. Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su uglavnom uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III lečenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je mali, što dovodi do čvrstih zaključaka. Vildagliptin je značajno smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo grupu (razlika je 0,6%) od srednje osnovne vrednosti od 7,8% nakon 16 nedelja. U podgrupi NYHA klase III, smanjenje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%), ali je ovaj zaključak izveden na osnovu malog broja pacijenata (n=44). Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin, odnosno 5,6% u placebo grupi.

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faze III i IV trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da lečenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima. Složeni cilj pogoršanih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), uključujući akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan kod vildagliptina u poređenju sa kombinovanim komparatorima ili placebom [odnos rizika po Mantel–Haenszelovoj metodi (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se javio u 83 od 9599 (0,86%) pacijenata lečenih vildagliptinom i u 85 od 7102 (1,20%) pacijenata lečenih komparatorom. Ocena svake pojedinačne MACE komponente pokazala je da nema povećanog rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije, definisani kao srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju ili nova pojava srčane insuficijencije, bili su prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenta lečenih vildagliptinom i 32 (0,45%) pacijenta leečena komparatorom s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabela 8 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebo kontrolisanim ispitivanjima monoterapije i dodatne kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes melitus tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatriji).

Resorpcija

Nakon oralnog davanja našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 h. Hrana je blago odložila vreme do maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h, ali nije promenila ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo je do smanjenja Cmax (19%). Ipak, amplituda promene nije klinički značajna, tako da se vildagliptin može uzimati sa ili bez hrane. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a raspodela vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednji volumen raspodele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon intravenskog davanja (Vss) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodelu.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano-dela, na koji odlazi 57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) proizvodom amidne hidrolize (4% doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita , LAY151. DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP P450 u merljivom rasponu.. Prema tome, metabolički klirens vildagliptina nije zahvaćen delovanjem istovremeno primenjivanih lekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbog toga, nije verovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primenjivanih

lekova koji se metabolišu preko CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5

Eliminacija

Nakon oralnog davanja [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko bubrega nepromenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma klirens vildagliptina je 41 L/h a bubrežni klirens vildagliptina je 13 L/h. Poluvreme eliminacije posle intravenskog davanja je približno 2h. Poluvreme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3h.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost Cmax i PIK vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskih raspona doze

.

Karakteristike leka u posebnim grupama pacijenata

Pol

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 lekom vildagliptinom.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promene se ipak ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4.

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim poremećajem funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim poremećajem funkcije jetre bila je smanjena (20% , odnosno 8%), dok je izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine oštećenja funkcije jetre i promena u izloženosti vildagliptinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje s višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do

<50 mL/min i teško: <30 mL/min) u poređenju sa normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.

Vrednost PIK vildagliptina povećao se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Vrednost PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećao se u proseku otprilike 1, 5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Koncentracije LAY151 bile su približno 2-3 puta veće nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata,a koja je počela 4 sata nakon doziranja).

Etnička grupa

Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa sa dozom bez uticaja od 15 mg/kg (7- struka izloženost kod ljudi na osnovu Cmax)..

Akumulacija penastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabeležena kod pacova i miševa. Doza bez uticaja kod pacova bila je 25 mg/kg (5-struka izloženost kod ljudi na osnovu vrednosti PIK) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka izloženost kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica, dijareja i pri većim dozama, krv u stolici su zabeleženi kod pasa. Vrednost bez uticaja nije utvrđena.

Vildagliptin nije mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nisu otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je procenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara zabeležena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima telesne mase majke, sa dozom bez uticaja od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji ukazuju na odlaganje u razvoju su zabeleženi samo u slučaju prisustva teške toksičnosti za majku, sa dozom bez uticaja od 50 mg/kg (9- struka izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥ 150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje telesne mase i smanjenu motornu aktivnost u F1 generaciji.

Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija kancerogenosti sa oralnom dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma pri dozi bez uticaja od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi), odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca ovih tumora kod miševa nije prikaz značajnog rizika za ljude na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, jer zapažena je pojava tumora samo kod jedne vrste i sa visokim odnosima sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na koži su evidentirane sa dozom

≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosledno javljale na perifernim delovima tela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno vrednosti PIK izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), javljali su se plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kruste i bol u repu sa uzajamno vezanim histopatološkim promenama su zabeleženi sa dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrednosti PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su zabeležene sa dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nisu bile reverzibilna kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom 4- nedeljnog perioda oporavka.

Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna ; Natrijum-skrobglikolat, (Tip A); Magnezijum-stearat.

Nije primenjivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je blister oPA/Al/PVC//Al sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Agnis sadrži aktivnu supstancu vildagliptin. Vildagliptin pripada grupi lekova koji se zovu „oralni antidijabetici“.

Lek Agnis se koristi za terapiju kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest), kada se dijabetes ne može kontrolisati samo dijetom i fizičkom aktivnošću. Pomaže u kontroli vrednosti šećera u krvi. Vaš lekar će Vam propisati lek Agnis sam ili zajedno sa nekim od drugih lekova za terapiju šećerne bolesti koje ste već uzimali, a koji se nisu pokazali dovoljno efikasnim u kontroli šećerne bolesti.

Dijabetes melitus tip 2 javlja se kada organizam ne može da proizvede dovoljne količine insulina ili kada proizvedeni insulin ne deluje na organizam na uobičajeni način. Može se takođe javiti kada organizam proizvodi previše hormona glukagona.

Insulin je supstanca koja pomaže da se smanji vrednost šećera u krvi, naročito nakon obroka. Glukagon je supstanca odgovorna za proizvodnju šećera u jetri, uzrokujući na taj način povećanje vrednosti šećera u krvi. Pankreas stvara obe vrste ovih supstanci.

Kako lek Agnis deluje

Lek Agnis deluje tako što dovodi do većeg stvaranja insulina nego glukagona u pankreasu. Ovo pomaže u kontroli vrednosti šećera u krvi. Dokazano je da ovaj lek smanjuje vrednost šećera u krvi, što bi moglo da pomogne u sprečavanju komplikacija uzrokovanih šećernom bolešću. Iako sada počinjete da uzimate lek za svoju šećernu bolest, važno je da nastavite sa držanjem dijete i/ili vežbanjem koje Vam je preporučeno.

• ako ste alergični (preosetljivi) na vildagliptin ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični na vildagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Agnis, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Agnis :

• ako imate dijabetes melitus tip 1 (stanje u kom Vaš organizam ne proizvodi dovoljno insulina) ili ako imate stanje koje se zove dijabetesna ketoacidoza,
• ako uzimate antidijabetičke lekove, poznate pod nazivom derivati sulfoniluree (Vaš lekar će možda želeti da smanji Vašu dozu sulfoniluree kada je uzimate zajedno sa lekom Agnis, kako bi izbegao pojavu smanjene vrednosti šećera u krvi [hipoglikemija]),
• ako imate umerenu ili tešku bolest bubrega (potrebno je da uzimate manju dozu leka Agnis),
• ako ste na dijalizi,
• ako imate bolest jetre,
• ako imate slabost srca,
• ako imate ili ste nekad imali bolest pankreasa.

Ako ste prethodnu upotrebu vildagliptina morali da prekinete zbog bolesti jetre, nemojte uzimati ovaj lek.

Oštećenja kože su česta komplikacija šećerne bolesti. Savetuje se pridržavanje uputstvima koja ste dobili od lekara ili medicinske sestre, a koja se tiču nege kože i stopala. Posebna pažnja preporučuje se kod novonastalih plikova ili ulcera kože tokom uzimanja leka Agnis. Ako primetite nešto od navedenog, odmah se obratite svom lekaru.

Testovi za utvrđivanje funkcije Vaše jetre će se sprovoditi pre početka uzimanja leka Agnis, u intervalima od tri meseca nakon otpočinjanja lečenja tokom prve godine i periodično nakon toga. Ovo se sprovodi kako bi se znaci povećanih vrednosti enzima jetre uočili što je ranije moguće.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Agnis kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Agnis

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lekar će možda odlučiti da Vam promeni Vašu dozu leka Agnis ako dodatno uzimate i neke druge lekove kao što su:

• tiazidi ili drugi diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti iz organizma),
• kortikosteroidi (obično se koriste za lečenje zapaljenja),
• lekovi za terapiju usled bolesti štitaste žlezde,
• određeni lekovi koji deluju na nervni sistem.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate lek Agnis tokom trudnoće . Nije poznato da li se lek Agnis izlučuje u majčino mleko. Ako dojite ili planirate da dojite, ne treba da uzimate lek Agnis.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osetite vrtoglavicu za vreme uzimanja leka Agnis, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Lek Agnis sadrži laktozu.

Lek Agnis sadrži laktozu (mlečni šećer).

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti i kada

Količina leka Agnis koju pacijent uzima zavisi od njegovog zdravstvenog stanja. Vaš lekar će Vam reći tačno koliko tableta leka Agnis da uzimate. Maksimalna dnevna doza je 100 mg.

Uobičajena doza leka Agnis je:

• 50 mg dnevno, kao pojedinačna doza ujutro, ako uzimate lek Agnis sa drugim lekom, koji spada u derivate sulfoniluree,
• 100 mg vildagliptina dnevno, jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče, ako uzimate samo lek Agnis (kao monoterapiju), ili ako uzmete lek Agnis u kombinaciji sa metforminom ili sa glitazonom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom
• 50 mg dnevno ujutro, ako imate umereno ili teško oboljenje funkcije bubrega ili ako ste na dijalizi.

Kako uzimati lek Agnis

Tablete progutajte cele, sa malo vode.

Koliko dugo uzimati lek Agnis

• Uzimajte lek Agnis svakoga dana onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš lekar. Možda će biti potrebno da uzimate ovaj lek tokom dužeg vremenskog perioda.
• Vaš lekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi proverio da li se terapijom postižu željena dejstva.

Ako ste uzeli više leka Agnis nego što treba

Ako ste Vi, ili neko drugi iz Vaše okoline, uzeli više tableta leka Agnis obratite se svom lekaru odmah., Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Ako je neophodno da posetite lekara ili odete u bolnicu, ponesite sa sobom pakovanje ovog leka..

Ako ste zaboravili da uzmete lek Agnis

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Agnis uzmite je čim se setite. Ukoliko je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzimati propuštenu dozu leka. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Agnis

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Agnis, osim ukoliko Vam lekar nije to savetovao. Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć

Ukoliko primetite neke od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem leka Agnis i obratite se svom lekaru što je pre moguće:

• Angioedem (retko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): simptomi uključuju otok lica, jezika ili grla, otežano gutanje i disanje, iznenadnu pojavu osipa ili koprivnjače, što može da ukaže na reakciju koja se naziva „angioedem“
• Zapaljenje jetre (hepatitis) (retko): simptomi uključuju žutu prebojenost kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno prebojen urin, što može da ukaže na oboljenje jetre (hepatitis)
• Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) (nepoznata učestalost): simptomi obuhvataju jak i uporan bol u trbuhu (abdomenu), koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

• Sledeća neželjena dejstva javila su se kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i metformina:
• Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, smanjena vrednost šećera u krvi
• Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): umor.

Neželjena dejstva primećena kod pacijenata na terapiji vildagliptinom i derivatima sulfoniluree:

• Često: drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, slabost, smanjena vrednost šečera u krvi
• Povremeno: konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek): bol u grlu, curenje iz nosa.
• Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i glitazona:
• Često: porast telesne mase, otok šaka, članaka ili stopala (edem)
• Povremeno: glavobolja, slabost, smanjena vrednost šećera u krvi.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja samo vildagliptina:

• Često: vrtoglavica
• Povremeno: glavobolja, konstipacija (otežano pražnjenje creva), otok šaka, članaka ili stopala (edem), bol u zglobovima, smanjena vrednost šećera u krvi
• Veoma retko: bol u grlu, curenje iz nosa, povišena telesna temperatura.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata kada su uzimali vildagliptin, metformin i derivate sulfoniluree:

• Često: vrtoglavica, nevoljno drhtanje, slabost, smanjena vrednost šećera u krvi, pojačano znojenje.
• Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i insulina (sa metforminom ili bez njega):
• Često: glavobolja, drhtavica, mučnina (osećaj mučnine), smanjena vrednost šećera u krvi, gorušica
• Povremeno: proliv, nadutost.

Od kada je vildagliptin na tržištu, takođe su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): osip sa svrabom zapaljenje pankreasa, ograničeno ljuštenje kože i plikovi, bol u mišićima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Agnis posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je vildagliptin

Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.

Pomoćne supstance su: laktoza; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A) i magnezijum- stearat.

Kako izgleda lek Agnis i sadržaj pakovanja

Tableta.

Bela do skoro bela, okrugla, ravna tableta, zaobljenih ivica, sa utisnutom oznakom „50“ na jednoj strani i ravna na drugoj strani

Unutrašnje pakovanje leka je blister oPA/Al/PVC//Al sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač

BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D.

Ulica Danica 5, Koprivnica, Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04927-17-001 od 26.03.2020.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00103- 2020-8-004 od 25.06.2020.