Aflothenol® 1000mg film tableta

Lek Aflothenol je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanomepilepsijom.

Lek Aflothenolje indikovan kao dodatna terapija:

u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od 1 meseca sa epilepsijom.

u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starrijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

1 od 17

u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Doziranje

Parcijalni napadi

Preporučeno doziranje za monoterapiju (kodstarijih od 16 godina) i dodatnu terapiju je isto; kao štoje navedeno u nastavku teksta.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta dnevno. Ova doza se može primeniti od prvog dana lečenja. Međutim, može biti propisana niža početna doza od 250 mg dva puta dnevno može na osnovu procene lekara o smanjenju napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva. Doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno nakon dve nedelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, dnevna doza se može povećavati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevnosvake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina), telesne mase manje od 50 kg i deca starija od 1 meseca Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu leka, prema telesnoj masi, uzrastu i dozi. Videti deo ''Pedijatrijska populacija'' za informacije o prilagođavanju doziranja prema telesnoj masi.

Prekid terapije

Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postepeni prekid (npr. kod odraslih i adolescenata telesne mase veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg na svake dve do četiri nedelje, uz primenu leka dva puta dnevno; kod odojčadi starije od 6 meseci, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze ne sme biti veće od 10 mg/kg na svake dve nedelje, uz primenu leka dva puta dnevno; kod odojčadi (mlađe od 6 meseci): smanjenje doze ne sme biti veće od 7 mg/kg na svake dve nedelje, uz primenu leka dva puta dnevno).

Posebne grupe pacijenata Stariji (65 godina i stariji)

Prilagođavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (videti u nastavku teksta,,Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega”).

Pacijenti sa oštećenom funkcijombubrega

Dnevna doza se mora prilagoditi u zavisnosti od stanja bubrežne funkcije.

Za odrasle pacijente izračunati dozu po priloženoj tabeli, datoj u nastavku. Da bi se koristila tabela doziranja, prethodno je potrebno kod pacijenta proceniti klirens kreatinina (CLcr) u mL/min. Klirens kreatinina (u mL/min) može se proceniti na osnovu određivanja vrednosti serumskog kreatinina (mg/dL) kod odraslih i adolescenata sa telesnom masom od 50 kg i više, uz primenu sledeće formule:

[140- uzrast (godine)] x telesna masa (kg)

CLcr (mL/min) = ---------------------------------------------------------- x (0,85 za žene) 72 x serumski kreatinin (mg/dL)

Zatim se CLcr podešava u odnosu na telesnu površinu (engl. Body Surface Area, BSA) na sledeći način:

2 od 17

CLcr (mL/min)

CLcr (mL/min/1,73 m2) = ------------------------- x 1,73 BSA pacijenta (m2)

Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa oštećenom funkcijom bubrega i telesnom masom većom od 50 kg:

(1) prvog dana lečenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 750 mg (2) posle dijalize preporučuje se dodatna doza od 250 mgdo 500 mg

Kod dece sa oštećenom funkcijom bubrega, dozu levetiracetama je potrebno prilagoditi u zavisnosti od renalne funkcije jer je klirens levetiracitama povezan sa renalnom funkcijom. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Klirens kreatinina (u mL/min/1,73m2) se može proceniti na osnovu serumskog kreatinina (mg/dL), kod mladih adolescenata, decei odojčadi, koristeći sledeću formulu (Schwartz-ova formula):

Visina (cm) x ks CLcr (mL/min/1,73m2) = ---------------------------------

Serumski kreatinin (mg/dL)

ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine starosti;

ks = 0,55 kod dece mlađe od 13 godina starosti i adolescenata ženskogpola; ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola.

Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, dece i adolescenata sa telesnom masom manjom od 50 kg sa oštećenjemfunkcijebubrega:

3 od 17

(1) Za doze manje od 250 mg, za doze nedeljive sa 250 mg, kada se preporučeno doziranje ne može postići uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu progutati tablete treba koristiti levetiracetam oralni rastvor.

(2)Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg/kg(0,105 mL/kg). (3)Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg(0,15 mL/kg). (4)Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg(0,035 do 0,07 mL/kg). (5)Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg(0,05 do 0,10 mL/kg).

Pacijenti sa oštećenom funkcijomjetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen bubrežne insuficijencije. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%, kada je klirens kreatinina <60 mL/min/1,73m2.

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu leka, prema uzrastu, telesnoj masii dozi.

Formulacija tablete nije prikladna za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina. Oralni rastvor levetiracetama je poželjniji farmaceutski oblik za primenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu prikladne za inicijalnu terapiju kod dece telesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tabletu ili za primenu doza manjih od 250 mg. U napred navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

Monoterapija

Nisu dokazane bezbednost i efikasnost primene levetiracetama kao monoterapije kod dece i adolescenata mlađihod16 godina.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina), telesne mase 50 kg ili više, sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije snovodijagnostikovanom epilepsijom

Videti deo ”Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više” u napred navedenom tekstu .

Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 6 do 23 meseca, dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), telesne mase manje od 50 kg

Levetiracetam, oralni rastvor, je prikladan farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Za decu uzrasta 6 godina i starije, oralni rastvor levetiracetama treba koristiti u slučaju primene doza manjih od 250 mg, doza koje nisu deljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje nije mogućepostićiuzimanjem većeg broja tableta iza pacijentekoji ne mogu da progutaju tablete.

Treba koristiti najmanju efektivnu dozu za sve indikacije. Početna doza za dete ili adolescenta od 25 kgtreba da bude 250 mg dva puta dnevno, a maksimalna doza je 750 mg dva puta dnevno.

Doziranje kod dece telesne mase od 50 kg ili više je isto kao i kod odraslihza sveindikacije.

Videti deo ”Odrasli (stariji od 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više” u tekstu iznad, za sve indikacije.

Dodatna terapijaodojčadi uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci Oralni rastvor je formulacija koja se koristi kod odojčadi.

4 od 17

Način primene

Lek Aflothenol, film tablete se moraju uzimati oralno. Treba ih progutati sa dovoljnom količinom tečnosti i mogu se uzeti sa ili bez hrane. Nakon oralne primene može se javiti gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primenjuje u dve jednake podeljene doze.

Preosetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Oštećenjefunkcijebubrega

Primena levetriracetama kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može zahtevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebna je procena bubrežne funkcije pre određivanja doze (videti odeljak 4.2).

Akutno oštećenjefunkcijebubrega

Upotreba levetiracetama je veoma retko bila povezana sa akutnim oštećenjem bubrega, a može se pojavitiu rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci.

Krvna slika

Opisani su retki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primenom levetiracetama, obično na početku terapije. Kontrola krvne slike se preporučuje kod pacijenata sa slabošću, pireksijom, rekurentnim infekcijama i poremećajima koagulacije (videti odeljak 4.8).

Samoubistvo

Kod pacijenata lečenih antiepilepticima (uključujući i levetiracetam) prijavljeni su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, pojave suicidalnih ideacija i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala mali porast suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ovih rizika nije poznat.

Iz ovog razloga je potrebno praćenje pacijenata i uočavanje eventualnih znakova depresije i/ili suicidalnih ideacija i ponašanja i razmatranje adekvatnog lečenja. Pacijentima (i licima koji o njima brinu) savetovati da potraže lekarsku pomoć ukoliko primete znake depresije i/ili suicidalne ideacije ili ponašanje.

Neuobičajeno i agresivno ponašanje

Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje ponašanja uključujući iritabilnost i agresivnost. Pacijente koji su na terapiji levetiracetamom treba pratiti zbog mogućeg razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na značajne promene raspoloženja i/ili ličnosti. Ukoliko se primete ovakvi poremećaji ponašanja, potrebno je prilagoditi terapiju ili uzeti u obzir postepeno obustavljanje terapije. Ukoliko se obustavljanje terapije uzme u obzir, videti odeljak 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i drugi antiepileptički lekovi, levetiracetam retko može pogoršati učestalost ili težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat je uglavnom prijavljivan tokom prvog meseca nakon započinjanja terapije levetiracetamom ili povećanja doze, a bio je reverzibilan nakon prestanka terapije ili smanjenja doze. Potrebno je savetovati pacijente da se odmah obrate lekaru u slučaju pogoršanja epileptičkih napada. Nedostatak efikasnosti ili pogoršanje napada je, na primer, bilo prijavljeno kod pacijenata sa epilepsijom povezanom sa mutacijama alfa subjedinice 8 (SCN8A) natrijum voltažno zavisnih kanala.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

5 od 17

Tokom postmarketinškog praćenja, primećeni su retki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u. Levetiracetam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa produženim QTc intervalom, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji utiču na QTc interval ili kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Tableta kao farmaceutski oblik nije prilagođena za upotrebu kod odojčadi i dece uzrasta ispod 6 godina.

Dostupni podaci o primeni ovog leka kod dece nisu pokazali da on ima uticaja na njihov rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod dece ostaju nepoznati.

Antiepileptici

Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih ukazuju da levetiracetam nije imao uticaj na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon), kao i da ovi lekovi nisu imali uticaja na farmakokinetiku levetiracetama.

Ni kod odraslih, ni kod dece nije bilo klinički značajnih interakcija sa lekovima prilikom primene do 60 mg/kg/dan levetiracetama.

Retrospektivna procena farmakokinetičkih interakcija kod dece i adolescenata sa epilepsijom (uzrasta od 4 do 17 godina) je potvrdila da dodatna terapija oralno primenjenog levetiracetama ne utiče na ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primenjenih karbamazepina i valproata. Ipak, podaci ukazuju da je klirens levetiracetama povećan za 20% kod dece prilikom primene antiepileptika koji indukuju enzime. Prilagođavanje doze nije potrebno.

Probenecid

Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita levetiracetama, ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.

Metotreksat

Pri istovremenoj primeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija.

Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova dva leka.

Oralna kontraceptivna sredstva i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) su bili nepromenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinska vremena su bila nepromenjena. Istovremena primena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne sme uzimati oralno jedan sat pre ijedan sat posle uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

6 od 17

Hrana nije imala uticaj na stepen resorpcije levetiracetama, ali dovodi do blagog smanjenja brzine resorpcije.

Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu

Lekar treba da posavetuje žene koje su u reproduktivnom periodu. Kada žena planira trudnoću treba razmotriti terapiju levetiracetamom. Kao i sa svim antiepilepticima, nagli prekid terapije levetiracetamom treba izbegavati jer ovo može dovesti do pojave probojnih konvulzija koje mogu imati ozbiljne posledice za ženu i njen plod. Poželjna je monoterapija kada god je to moguće, jer terapija sa više antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od nastanaka kongenitalnih malformacija nego u slučaju monoterapije, u zavisnosti od primenjenih antiepileptika.

Trudnoća

Veliki broj postmarketinških podataka ne ukazuje na povećan rizik od većih kongenitalnih malformacija kod žena koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 žena, među kojima je kod više od 1500 izloženost levetiracetamu bila u toku prvog trimestra). Dostupni su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj dece izložene monoterapiji levetiracetamom tokom trudnoće (in utero). Međutim, trenutne epidemiološke studije (oko 100 dece) nisu pokazale povećan rizik od poremećaja ili kašnjenja u neurološkom razvoju.

Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće, ako se nakon detaljne procene smatra klinički neophodnim. U tim slučajevima se preporučuje najmanja efektivna doza.

Fiziološke promene u toku trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. U toku trudnoće je primećeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje koncentracije je izraženije tokom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početne koncentracije pre trudnoće). Ukoliko je trudnica na terapiji levetiracetamom neophodan je adekvatan lekarski nadzor.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u mleko dojilja. Zbog toga se dojenje ne preporučuje. Ipak, ukoliko je terapija levetiracetamom neophodna u toku dojenja, treba razmotriti odnos koristi i rizika terapije uzimajući u obzir značaj dojenja.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano da levetiracetam ima uticaja na fertilitet (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka, pa potencijalan rizik za ljude nije poznat.

Levetiracetam ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u osetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se može javiti somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom, naročito na početku terapije ili nakon povećavanja doze. Zbog toga je kod ovih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji zahtevaju veštinu kao što su vožnja automobila ili upravljanje mašinama. Pacijenti se savetuju da ne voze i ne koriste mašine dok se ne utvrdi da li lek negativno utiče na njihovu sposobnost da izvedu ovakveaktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstava, prikazan ispod, zasniva se na analizi objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih indikacija, koje su sprovedene na 3416 pacijenata tretiranih levetiracetamom. Ovi podaci su dopunjeni upotrebom levetiracetama u odgovarajućim produženim

7 od 17

fazama studija, kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbednosni profil levetiracetama je u osnovi sličan u svim starosnim grupama (odrasli i pedijatrijska populacija) i pri primeni u svim odobrenim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, zabeležena tokom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, deca i odojčad starija od 1 meseca) i iz postmarketinškog iskustva, navedena su u sledećoj tabeli prema klasama sistema organa (MedDRA SOC) i prema učestalosti. Neželjena dejstva su napisana po opadajućoj ozbiljnosti i učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko(≥1/10000, <1/1000); veoma retko(<1/10000).

8 od 17

*Prevalencija je značajno viša u populaciji Japanaca u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

** Tokom postmarketinškog praćenja primećeni su veoma retki slučajevi razvoja opsesivno kompulzivnih poremećaja (OKP) kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju OKP ili psihijatrijske poremećaje.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Rizik od anoreksije je veći kod istovremene primene levetiracetama i topiramata.

U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka nakon prekida terapije levetiracetamom. U nekim slučajevima pancitopenije je zabeležena depresija koštane srži.

Slučajevi encefalopatije su se obično javljali na početku terapije (od nekoliko dana do nekoliko meseci) i bilisu reverzibilninakon prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine, ukupno 190 pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Šezdeset (60) od ovih pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod pacijenata uzrasta 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Dvesta trideset i tri (233) od tih pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod obe ove grupe pedijatrijskih pacijenata, podaci su dopunjeni post-marketinškim iskustvom primene levetiracetama.

9 od 17

Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 meseci bilo je izloženo leku u ispitivanju bezbednosti primene nakon stavljanja leka u promet. Nisu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbednošću primene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 meseci sa epilepsijom.

Profil neželjenih dejstava levetiracetama je uglavnom sličan u svim starosnim grupama i odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati praćenja bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim promena u ponašanju i psihijatrijskim neželjenim dejstvima koja su češća kod dece nego kod odraslih. Kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promene raspoloženja (često, 2,1%), afektivna labilnost (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom bezbednosnom profilu. Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj koordinacije (često, 3,3%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom bezbednosnom profilu.

Dvostruko-slepa, placebo kontrolisana studija bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa neinferiornim dizajnom, sprovedena je sa ciljem procene kognitivnih i neuropsiholoških uticaja levetiracetama kod dece uzrasta 4-16 godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) od placeba po uticaju na izmenu skora Liter-R Attention and Memory, Memory Screen composite score kod ispitanika u studiji. Rezultati ispitivanja ponašanja i emocionalnog funkcionisanja su ukazali da je bilo pogoršanja u grupi pacijenata koja je dobijala levetiracetam sa javljanjem agresivnog ponašanja, mereno na standardizovan i sistematičan način koristeći validiran instrument (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Ipak, pacijenti koji su uzimali levetiracetam u dužem vremenskom periodu u dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, u proseku, nisu imali pogoršanje u ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno nije bilo pogoršanja u agresivnom ponašanju u odnosu na osnovno merenje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kod predoziranja levetiracetamom zabeleženi su somnolencija, agitacija, agresivnost, snižen nivo svesti, respiratorna depresija i koma.

Terapija

Posle akutnog predoziranja, potrebno je uraditi lavažu želuca ili indukovati povraćanje. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Terapija predoziranja je simptomatska i može uključiti i hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60% za levetiracetam i 74% za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX14

Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), hemijski različit od postojećih antiepileptičkih aktivnih supstanci.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva levetiracetama još uvek nije potpuno objašnjen. In vitro i in vivo eksperimenti su pokazali da levetiracetam ne menja osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.

In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske nivoe Ca2+ delimičnom inhibicijom N-tipa protoka Ca2+ i smanjenjem oslobađanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Dodatno, on parcijalno reverzibilno utiče na redukciju struja koje regulišu GABA i glicin-posredovane protoke, indukovane cinkom i β-karbolinima. Osim toga, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za specifično mesto u tkivu mozga glodara. To mesto vezivanja je protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se veruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz navodi na zaključak da interakcija između levetiracetama i proteina 2A u sinaptičkoj vezikuli verovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu delovanja leka.

Farmakodinamski efekti

Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez prokonvulzivnog dejstva. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je aktivnost i kod parcijalnih i generalizovanih epileptičkih stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dodatna terapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi iznad 1 meseca starosti sa epilepsijom

Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, primenjenih u dve podeljene doze, pri čemu je lečenje trajalo do 18 nedelja.

U analiziudruženih podataka, procenat pacijenata koji su postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne nedelje od 50% ili više u odnosu na početnu vrednost, pri stabilnoj dozi leka (12/14 nedelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su primali 1000 mg, 31,6% kod pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3% kod pacijenata koji su primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod pacijenata na placebu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je obuhvatila 198 pacijenata u trajanju od 14 nedelja. U ovoj studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno).

Ukupno 44,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je 50% ili veće smanjenje broja parcijalnih napada nedeljno u odnosu na početnu vrednost. Uz nastavljeno, dugotrajno lečenje, 11,4% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

11 od 17

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do 4 godine), efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a lečenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, titrirana na osnovu starosti. U studiji su korišćene doze od 20 mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 meseca do manje od 6 meseci, i doze od 25 mg/kg koje su titrirane do 50 mg/kg kod odojčadi i dece uzrasta od 6 meseci do manje od 4 godine. Ukupna dnevna doza je primenjivana dva puta dnevno.

Za primarnu meru efikasnosti uzet je procenat osoba koje su pozitivno odgovorile na terapiju (procenat pacijenata kod kojih je dnevna prosečna učestalost parcijalnih napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početak), određena središnjim pregledavanjem 48-časovnog video EEG-a od strane ocenjivača koji nije znao ko je dobijao placebo, a ko lek. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata kod kojih je napravljen najmanje 24-časovni video EEG na početku i na kraju perioda evaluacije. Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je 43,6% pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim starosnim grupama. Uz nastavljeno dugoročno lečenje 8,6% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci, a 7,8% najmanje godinu dana.

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima levetiracetamu je bilo izloženo ukupno 35 odojčadi uzrasta manje od 1 godine sa parcijalnim napadima, od čega je samo 13 bilo mlađe od 6 meseci.

Monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko slepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576 pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novodijagnostikovanom ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo pacijenti sa neizazvanim parcijalnim napadima, ili samo sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su randomizovani da primaju karbamazepin-CR 400-1200 mg/dan, ili levetiracetam 1000-3000 mg/dan, a lečenje je trajalo do 121 nedelju u zavisnosti od odgovora.

Kod 73,0% pacijenata lečenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata lečenih karbamazepinom-CR postignut je period od 6 meseci bez napada; izračunata apsolutna razlika između dva oblika lečenja bila je 0,2% (95% CI:-7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12 meseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su primali karbamazepin-CR).

U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička terapija mogla je biti prekinuta kod ograničenog broja pacijenata koji su pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih pacijenata od 69).

Dodatna terapija u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedelja, kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske generalizovane epilepsije sa miokloničnim napadima u okviru različitih sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju. U toj studiji primenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2 podeljene doze.

Ukupno 58,3% pacijenata lečenih levetiracetamom, a 23,3% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je smanjenje broja nedeljnih miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno lečenje 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 meseci, a 21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.

Dodatna terapija u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolesenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama je utvrđena u 24-nedeljnoj dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle pacijente, adolescente i ograničen broj dece, koji su bolovali od idiopatske

12 od 17

generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dečija apsans epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima pri buđenju). U ovoj studiji doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60 mg/kg/dan za decu, primenjivana u 2 podeljene doze. Kod 72,2% pacijenata lečenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada nedeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno lečenje, 47,4% pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 meseci, a 31,5% najmanje 1 godinu.

Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstanca. Farmakokinetički profil je linearan uz malu varijabilnost kod pojedinačnih ispitanika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primene ne dolazi do promene klirensa. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u zavisnosti od pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja. Farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom je uporediv.

Zbog njegove potpune i linearne resorpcije može se predvideti nivo u plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg telesne mase. Zato nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi. Dokazano je da postoji značajna korelacija između koncentracija u pljuvački i u plazmi kod odraslih i kod dece (odnos koncentracija u pljuvački/koncentracija u plazmi varira od 1 do 1,7 kod oralne primene tableta i posle 4 sata nakon uzimanja oralnog rastvora).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se 1,3 sata nakon doziranja. Ravnotežno stanje postiže se nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno.

Maksimalne koncentracije (Cmax) su najčešće 31 mikrogram/mL nakon jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 mikrograma/mL nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno.

Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne menja se u zavisnosti od hrane.

Distribucija

Nema dostupnihpodataka o distribuciji levetiracetama u tkivima kod ljudi.

Ni levetiracetam ni njegov glavni metabolit se ne vezuju značajno za proteine plazme (<10%). Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 L/kg, vrednosti koja je blizu ukupnog volumena vode u telu.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj meri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija posredovanjem izoformi jetrinih enzima citohroma P450. Hidroliza acetamidne grupe može se meriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan. Identifikovana su i dva manje zastupljena metabolita. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo 0,6% doze.

In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam, kao ni za njegov primarni metabolit.

In vitro je dokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog jetrinog enzima citohroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam in vitro ne utiče na glukoronidaciju valproinske kiseline.

Na kulturi humanih hepatocita, levetiracetam nije imao ili je imao vrlo mali uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju enzima CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju da

13 od 17

ne treba očekivati značajnu indukciju enzima in vivo. Iz tog razloga, interakcije levetiracetama sa drugim supstancama, i obratno, su malo verovatne.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati i ne varira u zavisnosti od doze, načina primene ili ponovljene primene. Srednji ukupni klirens iz organizma je 0,96 mL/min/kg.

Glavni put eliminacije je preko bubrega urinom, i na taj način se izluči oko 95% doze (oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se izlučuje samo 0,3% doze.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita putem mokraće iznosi 66%, odnosno 24% doze tokom prvih 48 sati.

Renalni klirens levetiracetama je 0,6 mL/min/kg, a ucb L057 4,2 mL/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon koje sledi tubularna reapsorpcija, a da se primarni metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.

Stariji

Kod starijih, poluvreme eliminacije je produženo za oko 40% (10 do 11 sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Prividni klirens iz organizma levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom kreatinina (videti poglavlje 4.2).

Kod odraslih pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti sa anurijom poluvreme eliminacije je bilo približno 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat u toku dijalize.

Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-časovne dijalize.

Oštećena funkcija jetre

Kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem jetre, nije zapažena značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre smanjen za preko 50% zbog istovremenog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Deca (od 4 do 12 godina)

Nakon primene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod dece sa epilepsijom (od 6 do 12 godina), poluvreme eliminacije levetiracetama je bilo 6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na telesnu masu je oko 30% veći nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.

Nakon ponovljene primene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod dece sa epilepsijom (od 4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primećene su 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvreme eliminacije je približno 5 sati. Prividni klirens iz organizma je 1,1 mL/min/kg.

Odojčad i deca (1 mesec do 4 godine)

Nakon primene pojedinačne doze (20 mg/kg) oralnog rastvora jačine 100 mg/mL kod dece sa epilepsijom (1 mesec do 4 godine), došlo je do brze resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su zabeležene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na to da je poluvreme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2 h), a prividni klirens iz organizma brži (1,5 mL/min/kg) nego kod odraslih (0,96 mL/min/kg).

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina, telesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se uvećavao sa

14 od 17

porastom telesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj na oba ova parametra. Ovaj efekat je primećen kod mlađe odojčadi i povlačio se sa uzrastom, da bi postao zanemarljiv oko4. godine starosti.

U obe populacione farmakokinetičke analize, primećeno je oko 20% povećanja prividnog klirensa levetiracetama kada je primenjen istovremeno sa antiepilepticima koji indukuju enzime.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenostine ukazuju na posebnu opasnost za primenu kod ljudi.

Neželjena dejstva, sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, koja nisu primećena za vreme kliničkih studija, ali su uočena kod pacova, i u manjoj meri, kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi bila su: promene na jetri što ukazuje na adaptivan odgovor, kao što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija i povišena vrednost enzima jetre u plazmi.

Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih dejstava na fertilitet ili reprodukciju muških i ženskih roditelja i potomaka prve generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Dve studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primenom doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo jednoj od dve studije došlo je do pojave blagog smanjenja telesne mase fetusa udruženog sa marginalnim povećanjem skeletnih varijacija/manjih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti povećane incidence malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, nivo pri kome nisu primećene neželjene reakcije) bio je 3600 mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12MRHD na osnovu mg/m2) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa. Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva primenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800 mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu telesnu masu fetusa uz povećanu incidencu kardiovaskularnih i skeletnih anomalija kod fetusa. NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m2).

Studija peri- i post-natalnog razvoja je sprovedena kod pacova primenom doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima pokazuju da nije došlo do ispoljavanja neželjenih dejstava u odnosu na standarde u razvoju ili sazrevanju kod primene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6-17 MRHD na osnovu mg/m2).

Aflothenol, 500 mg, film tablete Jezgro:

Celuloza, mikrokristalna; Kopovidon;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Omotač tablete: Opadry II Yellow: Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;

15 od 17

Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172)

Aflothenol, 1000 mg, film tablete Jezgro:

Celuloza, mikrokristalna; Kopovidon;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film tablete: Opadry II White: Polivinilalkohol;

Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350; Talk.

Nisu poznate inkompatibilnosti.

Aflothenol, 500 mg, film tablete: 5 godina.

Aflothenol, 1000 mg, film tablete: 5 godina.

Lek ne treba primenjivati posle datuma označenog na pakovanju.

Lek ne zahteva posebnetemperaturneuslove čuvanja. Čuvati van domašaja dece.

Aflothenol, 500 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje:Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Aflothenol, 1000 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje:Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava prema važećim propisima.

Lek Zanida je antiepileptik (lek namenjen za lečenje epileptičnih napada).

Lek Zanida se primenjuje:

• samostalno u terapiji novootkrivene epilepsije kod odraslih osoba i adolescenata iznad 16 godina starosti, u terapiji određenih oblika epilepsije. Epilepsija je stanje kod kojeg pacijent ima ponovljene napade (konvulzije). Levetiracetam se koristi za vrstu epilepsije kod koje epileptiformno zarište (napad) prvobitno zahvata samo jednu polovinu mozga, ali nakon toga se može proširiti na veća područja obe polovine mozga, (pacijalni napadi sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje). Levetiracetam Vam je dao lekar kako bi smanjio broj napada.
• kao dodatna terapija uz druge antiepileptičke lekove:
• u terapiji pacijalnih napada sa generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi iznad mesec dana starosti
• u terapiji miokloničnih napada (kratki trzaji mišića ili grupa mišića, nalik šoku) kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom mikloničnom epilepsijom
• u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada (veliki napad - grand mal, uključujući gubitak svesti) kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (tip epilepsije koja ima genetsku predispoziciju).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na levetiracetam, druge derivate pirolidona ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre uzimanja leka Zanida:

• ukoliko imate problema sa bubrezima, pratite uputstva lekara. Lekar će odrediti da li bi trebalo da Vam promeni dozu leka.
• ukoliko primetite bilo kakav zastoj u rastu ili neočekivani razvoj puberteta kod Vašeg deteta, molimo Vas obratite se lekaru
• mali broj pacijenata lečenih antiepilepticima kao što je levetiracetam je imalo misli o samoubistvu ili samopovređivanju. Ukoliko imate bilo kakve simptome depresije i/ili suicidalne misli (pomišljate na samoubistvo), molimo Vas da se obratite lekaru.

Deca i adolescenti

Lek Zanida kao monoterapija (primena jednog leka) nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina.

Drugi lekovi i Zanida

Recite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ako ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Nemojte uzimati makrogol (lek koji se koristi kao laksativ) jedan sat pre i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama, jer može dovesti do gubitka efikasnosti levetiracetama.

Uzimanje leka Zanida sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Zanida se može uzimati sa hranom ili bez nje (nezavisno od obroka).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte Vašeg lekara za savet pre primene ovog leka. Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće samo ako je nakon pažljive procene od strane lekara utvrđeno da je neophodna terapija ovim lekom.

Ne treba naglo da obustavljate primenu leka bez prethodnog saveta od strane lekara. Rizik od nastanka mana ploda se ne može u potpunosti isključiti.

Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Zanida.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zanida može smanjiti Vašu sposobnost da vozite ili upravljate mašinama ili alatima, jer se prilikom primene ovog leka možete osetiti pospano. To je verovatnije na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Nemojte voziti niti rukovati mašinama dok se ne utvrdi da lek kod Vas ne utiče negativno na sposobnost obavljanja ovih aktivnosti.

Lek Zanida uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite onoliki broj tableta koliko Vam je rekao lekar.

Lek Zanida se mora uzimati dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče, u približno isto vreme svakog dana.

Primena Zanida film tableta kao monoterapije

Doziranje kod odraslih ili adolescenata (starijih od 16 godina):

Uobičajena doza: između 1000 mg i 3 000 mg svakog dana.

Kada Vam se lek Zanida prvi put uvodi u terapiju, lekar će Vam prve 2 nedelje propisati nižu dozu, pa će Vam tek onda uvesti najnižu uobičajenu dozu.

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 1000 mg, morate uzeti 2 tablete ujutru i 2 tablete uveče (ukoliko koristite Zanida 250 mg, film tablete).

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 2000 mg, morate uzeti 2 tablete ujutru i 2 tablete uveče (ukoliko koristite Zanida 500 mg, film tablete).

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 2000 mg, morate uzeti jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče (ukoliko koristite Zanida 1000 mg, film tablete).

Primena Zanida film tableta kao dodatne terapije

Doziranje kod odraslih i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) sa telesnom masom 50 kg ili više:

Uobičajena doza: između 1000 i 3000 mg svakog dana.

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 1000 mg, morate uzeti 2 tablete ujutru i 2 tablete uveče (ukoliko koristite Zanida 250 mg, film tablete).

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 1000 mg, morate uzeti jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče (ukoliko koristite Zanida 500 mg, film tablete).

Primer: ukoliko je Vaša dnevna doza 2000 mg, morate uzeti jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče (ukoliko koristite Zanida 1000 mg, film tablete).

Doziranje kod odojčadi (uzrasta od 6 do 23 meseca), dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) sa telesnom masom do 50 kg:

Lekar će na osnovu uzrasta, telesne mase i doze odrediti koji farmaceutski oblik levetiracetama bi trebalo koristiti.

Oralni rastvor je farmaceutski oblik najprikladniji za odojčad i decu ispod 6 godina i za decu i adolescente (od 6-17 godina) koji imaju manje od 50 kg telesne mase ili kada se primenom tableta ne moze tačno dozirati lek.

Lekar će Vam propisati najnižu dozu za koju je dokazano da je efikasna. Početna doza za dete ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno, a maksimalna doza je 750 mg dva puta dnevno.

Doziranje kod odojčadi (od 1 meseca do mlađih od 6 meseci)

Oralni rastvor je farmaceutstki oblik najprikladniji za odojčad.

Način primene

Lek Zanida, film tablete bi trebalo popiti sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode).

Dužina lečenja

• lek Zanida se koristi kao hronična terapija. Potrebno je da nastavite sa terapijom lekom Zanida film tabletama onoliko dugo koliko Vam je rekao lekar.
• Nemojte prekidati lečenje bez prethodne konsultacije sa lekarom, jer to može pojačati Vaše napade.

Ako ste uzeli više leka Zanida nego što treba

Mogući znaci predoziranja lekom Zanida, film tabletama su pospanost, uznemirenost, agresivnost, smanjenje opreza, depresija disanja i koma.

Ukoliko ste popili više Zanida, film tableta nego što bi trebalo javite se Vašem lekaru. Lekar će odlučiti koji je najbolji način lečenja predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zanida

Ukoliko ste zaboravili da uzmete jednu ili više doza leka javite se Vašem lekaru. Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zanida

Ukoliko prekidate terapiju, lek Zanida, film tablete bi trebalo ukidati postepeno kako bi se izbeglo pojačanje napada. Ukoliko lekar odluči da Vam ukine terapiju, uputiće Vas kako da postepeno prekinete lečenje lekom Zanida film tabletama.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite odmah Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko imate:

• slabost, osećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili imate otežano disanje, jer ovo mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilktička reakcija)
• otok lica, usana, jezika i grla (angioedem)
• simptomi nalik gripu i osip na licu praćen osipom koji se širi po celom telu sa povišenom telesnom temperaturom, povećanjem nivoa enzima jetre što se vidi putem testova krvi i povećanjem broja jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija), uvećanje limfnih čvorova (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms- DRESS)
• smanjena količina urina, umor, mučnina, povraćanje, zbunjenost, otoci nogu, oko skočnih zglobova i stopala, jer ovo može biti znak iznenadnog smanjenja funkcije bubrega
• osip koji može biti u formi plikova i izgleda kao male mete (centralno tamnije prebojena makula, okružena bledim pojasom, sa tamnijim prstenom oko ivica (erythema multiforme))
• rasprostranjen osip sa pojavom plikova i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson sindrom)
• teži oblik osipa praćenjen ljuštenjem kože u više od 30 % površine tela (toksična epidermalna nekroliza)
• znaci ozbiljnih mentalnih promena ili ako neko iz Vaše okoline primeti znake zbunjenosti, pospanosti, gubitka pamćenja, zaboravnosti, neobičnog ponašanja, ili druge neurloške znake uključujući i nevoljne i nekontrolisane pokrete tela. Ovo mogu biti simptomi oštećenja mozga (encefalopatije).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su nazofaringitis, somnolencija (pospanost), glavobolja, umor i vrtoglavica. Neka neželjena dejstva kao što su pospanost, umor i vrtoglavica se češće javljaju na početku terapije i prilikom povećanja doze. Ova dejstva se tokom vremena mogu smanjiti.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nazofaringitis (upala sluzokože nosa i ždrela)
• somnolencija (pospanost), glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anoreksija (gubitak apetita)
• depresija, odbojnost ili agresivnost, anksioznost (uznemirenost), nesanica, nervoza ili razdražljivost
• konvulzije (grčevi), poremećaj ravnoteže, vrtoglavica (osećaj nestabilnosti), letargija (gubitak energije i entuzijazma), tremor (nekontrolisano drhtanje)
• vertigo (vrtoglavica, osećaj okretanja)
• kašalj
• bolovi u trbuhu, dijareja (proliv), dispepsija (loše varenje), povraćanje, mučnina
• osip
• astenija (iscrpljenost)/umor.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj krvnih pločica (trombocita), smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita)
• gubitak telesne mase, povećanje telesne mase
• pokušaj samoubistva i pomišljanje na samoubistvo, mentalni poremećaji, abnormalno ponašanje, halucinacije, ljutitost, zbunjenost, napadi panike, emocionalna nestabilnost/promene raspoloženja, uznemirenost
• amnezija (gubitak pamćenja), poremećaj pamćenja (zaboravnost), poremećaj koordinacije/ataksija (poremećena koordinacija pokreta), parestezija (osećaj trnjenja i mravinjanja), poremećaj pažnje (gubitak koncentracije)
• diplopija (duple slike), zamagljen vid
• povećanje/poremećaj vrednosti testova funkcije jetre
• gubitak kose, ekcem, svrab
• slabost mišića, mijalgija (bolovi u mišićima)
• povrede.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije
• smanjen broj svih ćelija krvi, smanjen broj određene vrste belih krvnih zrnaca
• teške alergijske reakcije (DRESS sindrom (engl. Drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms-reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), anafilaktička reakcija (teška alergijska reakcija sa padom pritiska, gušenjem i osipom), angioedem (oticanje u predelu lica, usana, jezika i grla)
• snižen nivo natrijuma u krvi
• samoubistvo, poremećaj ličnosti (promene u ponašanju), poremećaj razmišljanja (sporo razmišljanje, nemogućnost koncentracije)
• nekontrolisani grčevi mišića glave, trupa i ekstremiteta, otežano kontrolisanje pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost), poremećaj hoda
• pankreatitis (zapaljenje gušterače)
• otkazivanje funkcije jetre, hepatitis (zapaljenje jetre)
• akutno oštećenje funkcije bubrega
• pojava osipa po koži u vidu plikova nalik na male mete (centralni deo taman, okružen svetlijim delom sa tamnim prstenom na ivici)-erythema multiforme, veoma raširen osip sa plikovima i perutanjem kože, posebno u predelu usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili još ozbiljniji oblik koji uzrokuje perutanje više od 30% površine kože (toksična epidermalna nekroliza).
• rabdomioliza (razgradnja mišićnog tkiva) i udruženo povećanje nivoa kreatin fosofokinaze u krvi. Učestalost je značajno veća kod Japanaca u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zanida posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon"važi do". Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Zanida, 250 mg, film tablete

Aktivne supstance su:

1 film tableta sadrži: 250 mg levetiracetama

Pomoćne supstance su :

Jezgro: Celuloza, mikrokristalna; Kopovidon; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat. Film Opadry II Blue: Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350; Talk; Indigo karmin aluminijumova so (E132).

Zanida, 500 mg, film tablete

Aktivne supstance su:

1 film tableta sadrži: 500 mg levetiracetama

Pomoćne supstance su:

Jezgro: Celuloza, mikrokristalna; Kopovidon; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat. Film Opadry II Yelow: Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350; Talk; Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Zanida, 1000 mg, film tablete

Aktivne supstance su:

1 film tableta sadrži: 1000 mg levetiracetama

Pomoćne supstance su:

Jezgro: Celuloza, mikrokristalna; Kopovidon; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat. Film Opadry II Whit: Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350; Talk.

Kako izgleda lek Zanida i sadržaj pakovanja

Zanida, 250 mg, film tablete

Plave, ovalne, bikonveksne, film tablete dužine oko 12,8 mm sa podeonom crtom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera(ukupno 60 tableta)

i Uputstvo za lek.

Zanida, 500 mg, film tablete

Žute, ovalne, bikonveksne, film tablete dužine oko 16,4 mm sa podeonom crtom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera(ukupno 60 tableta)

i Uputstvo za lek.

Zanida, 1000 mg, film tablete

Bele, ovalne, bikonveksne, film tablete dužine oko 19,1 mm sa podeonom crtom na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da se olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze. Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera(ukupno 60 tableta)

i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC,

Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar, 2019

Režim izdavanja leka: Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Zanida, 250 mg, film tablete: 515-01-04852-17-001 od 30.01.2019.

Zanida, 500 mg, film tablete: 515-01-04853-17-001 od 30.01.2019.

Zanida, 1000 mg, film tablete: 515-01-04858-17-001 od 30.01.2019.