Keppra® 250mg film tableta

Lek Keppra je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih iznenadnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Lek Keppra je indikovan kao dodatna terapija

u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od1 meseca, sa epilepsijom.

u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

1 od 17

Doziranje

Parcijalni napadi

Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine života) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može početi od prvog dana lečenja. Međutim, može se dati niža početna doza od 250 mg dva puta dnevno na osnovu procene lekara o smanjenju napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva. Doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno nakon dve nedelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza može se povećavati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevno svake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg i deca starija od 1 meseca

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakovanja i jačinu leka u skladu sa telesnom masom, dobi i dozom. Videti deo Pedijatrijska populacija za prilagođavanje doze zavisno od telesne mase.

Prekid terapije

Ako se mora prekinuti terapija levetiracetamom, preporučuje se postepen prekid (npr. kod odraslih i adolescenata telesne mase veće od 50 kg; smanjenja od 500 mg dva puta dnevno, svake dve do četiri nedelje; kod odojčadi starije od 6 meseci, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze ne treba da pređe10 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje; kod odojčadi (mlađe od 6 meseci): smanjenje doze ne treba da pređe7 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje).

Posebne populacije

Stariji (65 godina i stariji)

Prilagođavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (videti u nastavku teksta ''Oštećena funkcija bubrega'').

Oštećena funkcija bubrega

Dnevna doza mora biti individualizovana u zavisnosti od funkcije bubrega.

Za odrasle pacijente, pogledati sledeću tabelu i prilagoditi dozu kao što je prikazano. Da bi se mogla koristiti ova tabela doziranja, potrebna je procena pacijentovog klirensa kreatinina (CLcr) u mL/min. CLcr u mL/min može se proceniti na osnovu određivanja vrednosti serumskog kreatinina (mg/dL), za odrasle i adolescente telesne mase 50 kg ili više, uz primenu sledeće formule:

[140-starost (godine)] x telesna masa (kg)

CLcr (mL/min) = ----------------------------------------------------- (x 0,85 za žene)

72 x serumski kreatinin (mg/dL)

Zatim se CLcr koriguje za vrednost telesne površine (body surface area, BSA) na sledeći način:

CLcr (mL/min)

2 od 17

CLcr (mL/min/1,73 m2) = ------------------------ x 1,73

BSA ispitanika (m )

Prilagođavanje doziranja za odrasle i adolescente telesne mase veće od 50 kg sa oštećenom renalnom funkcijom:

Grupa

Normalna Blaga Umerena Teška

Krajnji stadijum bolesti bubrega pacijenata na dijalizi (1)

Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m2)

≥ 80 50-79 30-49 < 30

-

Doza i učestalost

500 do 1500 mg dva puta dnevno 500 do 1000 mg dva puta dnevno 250 do 750 mg dva puta dnevno 250 do 500 mg dva puta dnevno 500 do 1000 mg jednom dnevno (2)

(1) Prvog dana lečenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg. (2) Posle dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.

Kod dece sa oštećenom funkcijom bubrega, dozu levetiracetama potrebno je prilagoditi renalnoj funkciji, jer klirens levetiracetama zavisi od renalne funkcije. Ova preporuka se zasniva na studiji sprovedenoj na odraslim pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega.

Klirens kreatinina (CLcr) u mL/min/1,73 m² može se proceniti na osnovu određivanja vrednosti serumskog kreatinina (mg/dL), kod mlađih adolescenata, dece i odojčadi, koristeći sledeću formulu (Schwartz-ova formula):

Telesna visina (cm) x ks CLcr (mL/min/1,73 m2) = --------------------------------

Serumski kreatinin (mg/dL)

ks=0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine;

ks=0,55 kod dece mlađe od 13 godina i adolescenata ženskog pola; ks=0,7 kod adolescenata muškog pola

Prilagođavanje doziranja za odojčad, decu i adolescente telesne masemanje od 50 kg sa oštećenom renalnom

funkcijom: Grupa

Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m2)

Doza i učestalost (1)

Odojčad od 1 do manje od Deca od 6 do 23 meseca, deca i

6 meseci adolescenti telesne mase manje od 50 kg

Normalna

Blaga

≥ 80 7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 mL/kg) dva puta dnevno

50-79 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 mL/kg) dva puta dnevno

10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 mL/kg) dva puta dnevno

10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 mL/kg) dva puta dnevno

Umerena 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg (0,035 5 do 15 mg/kg (0,05 do do 0,105 mL/kg) dva puta 0,15 mL/kg) dva puta dnevno dnevno

Teška < 30 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,07 mL/kg) dva puta 0,10 mL/kg) dva puta dnevno

Krajnji stadijum bolesti -bubrega pacijenata na dijalizi (1)

dnevno

7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 mL/kg) jednom dnevno (2) (4)

10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 mL/kg) jednom dnevno (3) (5)

3 od 17

(1) Lek Keppra oralni rastvor treba da bude upotrebljen za doze manje od 250 mg, za doze koje nisu bez ostatka deljive sa 250 mg, kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete.

(2) Udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 mL/kg) se preporučuje prvogdana lečenja levetiracetamom. (3) Udarna doza od 15 mg/kg (0,15 mL/kg) se preporučuje prvog dana lečenja levetiracetamom.

(4) Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 mL/kg). (5) Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 mL/kg).

Oštećena funkcija jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagom do umerenom hepatičkom insuficijencijom. Kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom, klirens kreatinina može prikriti renalnu insuficijenciju. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50% kada je klirens kreatinina <60 mL/min/1,73 m².

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu u skladu sa uzrastom, telesnom masom i dozom.

Formulacija tablete nije prilagođena za upotrebu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina. Lek Keppra oralni rastvor je poželjna formulacija za primenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu prikladne za početno lečenje dece telesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete ili za primenu doza manjih od 250 mg. U svim prethodno navedenim slučajevima treba koristiti lek Keppra oralni rastvor.

Monoterapija

Bezbednost i efikasnost leka Keppra kao monoterapije kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) telesne mase 50 kg ili više sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Videti deo Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više, u prethodno navedenom tekstu.

Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 6 do 23 meseca, dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg

Lek Keppra, oralni rastvor, je prikladan farmaceutski oblik za upotrebu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Za decu uzrasta od 6 godina i više, lek Keppra oralni rastvor treba primenjivati za doze manje od 250 mg, doze koje nisu bez ostatka deljive sa 250 mg, kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete.

Za sve indikacije treba primenjivati najmanju efektivnu dozu. Početna doza za dete ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta dnevno.

Doza kod dece od 50 kg ili više ista je kao kod odraslih za sve indikacije. Videti deo Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više za sve indikacije, u prethodno navedenom tekstu.

Dodatna terapijaza odojčad uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci Oralni rastvor je formulacija koja se koristi kod odojčadi.

4 od 17

Način primene

Film tablete se moraju uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom tečnosti i mogu se uzimati sa hranom ili bez nje. Nakon oralne primene može se očekivati gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primenjuje podeljena u dve jednake doze.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili druge derivate pirolidona ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Oštećenje bubrežne funkcije

Primena levetiracetama kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom može zahtevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom hepatičkom funkcijom preporučuje se procena renalne funkcije pre određivanja doze (videti odeljak 4.2).

Akutno oštećenje bubrega

Primena levetiracetama vrlo je retko bila povezana sa akutnim oštećenjem bubrega, koje se može javiti od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka primene.

Krvna slika

Retki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) opisani su u vezi sa primenom levetiracetama. Pregled kompletne krvne slike se preporučuje kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, groznicu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (odeljak 4.8).

Samoubistvo

Samoubistvo, pokušaj samoubistva, suicidalne ideje i ponašanje su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih antiepilepticima (uključujući levetiracetam). Meta-analiza randomiziranih placebo-kontrolisanih ispitivanja antiepileptika pokazala je blago povećan rizik suicidalnog razmišljanja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat.

Iz tog razloga pacijente treba nadgledati zbog znakova depresije i/ili suicidalnih ideja i ponašanja te treba razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijente (i staratelje pacijenata) treba savetovati da potraže medicinski savet ukoliko se pojave znakovi depresije i/ili suicidalnih ideja ili ponašanja.

Neuobičajena i agresivna ponašanja

Levetiracetam može izazvati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Stanje pacijenata koji su na terapiji levetiracetamom treba pratiti zbog razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na važne promene raspoloženja i/ili ličnosti. Ako se takva ponašanja primete, potrebno je razmotriti prilagođavanjedozeili postepeni prekid lečenja.

Ukoliko se razmatra prekid lečenja, videti odeljak 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i kod drugih vrsta antiepileptičnih lekova, primena levetiracetama u retkim slučajevima može dovesti do egzacerbacije učestalosti ili težine napada. Taj paradoksalni efekat uglavnom je prijavljen tokom mesec dana nakon početka primene levetiracetama ili povećanja doze levetiracetama i bio je reverzibilan nakon prekida primene leka ili smanjenja doze. Pacijente treba savetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate lekaru.

Nedostatak dejstva ili pogoršanje napada zabeleženi su na primer kod pacijenata sa epilepsijom povezanom sa mutacijama alfa podjedinice 8 (SCN8A) voltažom kontrolisanog natrijumskog kanala.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u. Levetiracetam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa produženjem QTc-intervala, kod pacijenata

5 od 17

istovremeno lečenih lekovima koji utiču na QTc-interval ili kod pacijenata s relevantnim od ranije postojećim srčanim bolestima ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Tableta kao farmaceutski obliknije prilagođena za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Dostupni podaci kod dece nisu ukazali na uticaj na rast i pubertet. Međutim, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod dece ostaju nepoznati.

Antiepileptici

Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih pokazuju da levetiracetam nije uticao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi antiepileptici nisu uticali na farmakokinetiku levetiracetama.

Kao kod odraslih, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama sa lekovima kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju do 60 mg/kg/dan levetiracetama.

Retrospektivna procena farmakokinetičkih interakcija kod dece i adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina) potvrdila je da dodatna terapija oralno primenjenim levetiracetamom nije uticala na ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primenjenih karbamazepina i valproata. Ipak, podaci su pokazali 20% veći klirens levetiracetama kod dece koja uzimaju antiepileptike koji indukuju aktivnost enzima. Prilagođavanje doze nije potrebno.

Probenecid

Pokazano je da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita, ali ne i levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.

Metotreksat

Prilikom istovremene primene levetiracetama i metotreksata zabeleženo je smanjenje klirensa metotreksata što dovodi do povećane/produžene koncentracije metotreksata u krvi, do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata istovremeno lečenih sa ova dva leka.

Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije

Doza levetiracetama od 1000 mg dnevno nije uticala na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) nisu bili promenjeni. Doza levetiracetama od 2000 mg dnevno nije uticala na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vreme nije bilo promenjeno. Paralelna primena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne sme uzimati oralno jedan sat pre i jedan sat posle uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana nije uticala na stepen resorpcije levetiracetama, ali se brzina resorpcije blago smanjila. Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu

6 od 17

Žene u reproduktivnom periodu treba da se posavetuju sa lekaromspecijalistom. Kada žena planira trudnoću lečenje levetiracetamom treba razmotriti. Kao kod svih antiepiletika, nagli prekid terapije lekom levetiracetam treba izbegavati, jer to može izazvati probojne napade koji mogu imati ozbiljne posledice po majku i plod. Monoterapiju treba primenjivati kad god je to moguće, jer terapija kombinacijama antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od izbora kombinovanih antiepileptika.

Trudnoća

Veliki broj postmarketinških podataka o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od 1800, od kojih su više od 1500 bile izložene levetiracetamu tokom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećani rizik od većih kongenitalnih malformacija. Dostupni su samo ograničeni podaci o neurološkom razvoju dece izložene monoterapiji lekom Keppra in utero. Međutim trenutne epidemiološke studije (oko 100 dece) nisu pokazalepovećani rizik od neurorazvojnih poremećaja ilizaostajanja u razvoju. Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakonpažljive procene smatra da je to klinički neophodno. U tom slučaju preporučuje se najniža efektivna doza.

Fiziološke promene za vreme trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. Smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi je bilo primećeno za vreme trudnoće. Ovo smanjenje je više izraženo za vreme trećeg trimestra (do 60% od osnovne koncentracije pre trudnoće). Potrebno je obezbediti odgovarajući klinički nadzor trudnica koje su na terapiji levetiracetamom.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mleko. Zbog toga se dojenje ne preporučuje. Ipak, ukoliko je lečenje levetiracetamom potrebno za vreme dojenja, odnos korist/rizik lečenja treba pažljivo razmotriti uzimajući u obzir značaj dojenja.

Plodnost

U studijama na životinjama nije primećen uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, mogući rizik za ljude nije poznat.

Levetiracetam ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Zbog mogućih individualnih razlika u osetljivosti, neki pacijenti mogu doživeti pospanost ili druge simptome povezane sa centralnim nervnim sistemom, naročito na početku lečenja ili posle povećanja doze. Zbog toga je kod tih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji zahtevaju veštinu, npr. vožnja vozila ili upravljanje mašinama. Pacijentima se savetuje da ne voze ili rukuju mašinama dok se ne utvrdi da njihova sposobnost da izvedu takve aktivnosti nije narušena.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis, pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstva prikazan u nastavku bazira se na analizi podataka sakupljenih iz placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih ispitivanih indikacija, u kojima je levetiracetamom lečeno ukupno 3416 pacijenata. Ovi podaci su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih produženih studija o upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim grupama (odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim odobrenim indikacijama za lečenje epilepsije.

Spisak neželjenih reakcija u tabelarnom prikazu

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, deca i odojčad starija od 1 meseca) i iz postmarketinškog iskustva navedene su u sledećoj tabeli prema sistemu klasifikacije organa (MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjene reakcije prikazane su u padajućem nizu u pogledu ozbiljnosti a njihova učestalost je definisana na sledeći način: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100); retko(≥1/10000 do<1/1000) i veoma retko(<1/10000).

7 od 17

MedDRA Kategorija učestalosti

organski sistem Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni

Veoma česta nazofaringitis

pospanost, glavobolja

Česta

anoreksija

depresija, netrpeljivost/ agresivnost, anksioznost, insomnija, nervoza/ razdražljivost

konvulzije, poremećaj ravnoteže, ošamućenost, letargija, tremor

vrtoglavica

kašalj

Povremena

trombocitopenija, leukopenija

gubitak telesne mase, povećanje telesne mase pokušaj samoubistva, suicidalne ideje, psihotični poremećaj, abnormalno ponašanje, halucinacije, bes, stanje zbunjenosti, napad panike, emocionalna nestabilnost/ promene raspoloženja, agitacija amnezija, poremećaji pamćenja, abnormalna koordinacija/ ataksija, parestezija, smetnje u koncentraciji

diplopija, zamagljen vid

Retka infekcija pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza reakcija na lek

sa eozinofilijom i sistemskim

simptomima (DRESS)(1), preosetljivost (uključujući angioedem i anafilkasu)

hiponatremija

samoubistvo, poremećaji ličnosti, abnormalne misli, delirijum

horeoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, poremećaji hodanja, encefalopatija, pogoršanje napada maligni neuroleptički sindrom(3)

Produžen QT interval na elektrokardiogra mu

Veoma retka

opsesivno-kompulzivni poremećaj(2)

8 od 17

i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji kožei potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne

bol u abdomenu, dijareja, dispepsija, povraćanje, nauzeja

osip

astenija/umor

abnormalni testovi funkcije jetre

alopecija, ekcem, pruritus

mišićna slabost, mijalgija

povreda

pankreatitis

otkazivanje funkcije jetre, hepatitis akutno oštećenje bubrega toksična epidermalna nekroliza, sindrom Stevens-Johnson, multiformni eritem rabdomioliza i povećana koncentracija kreatin

fosfokinaze u krvi(3)

komplikacije

(1) Pogledajte Opis odabranih neželjenih reakcija

(2) Tokom post-marketinškog praćenja primećeni su veoma retki slučajevi razvoja opsesivno-kompulzivnih poremećaja (eng. obsessive-compulsive disorders, OCD) kod pacijenata koji u anamnezi imaju opsesivno-kompulzivne poremećajeili psihijatrijske poremećaje.

(3) Prevalenca je značajno veća kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Multisistemske reakcije preosetljivosti na lek

Multisistemske reakcije preosetljivosti na lek (tzv. reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) retko su prijavljivane kod pacijenata lečenih levetiracetamom. Kliničke manifestacije mogu se razviti 2 do 8 nedelja nakon početka lečenja. Ove reakcije su promenljive izraženosti, ali se obično javljaju sa visokom telesnom temperaturom (groznicom), osipom, edemom lica, limfadenopatijama, hematološkim abnormalnostima i mogu biti povezane sa zahvatanjem različitih sistema organa, uglavnom jetre. Ako se posumnja na multisistemsku reakciju preosetljivosti, treba prekinuti primenu levetiracetama.

Rizik od anoreksije je veći kada je levetiracetam primenjen istovremeno sa topiramatom.

U nekoliko slučajeva alopecije, oporavak je primećen po prestanku primene levetiracetama. Supresija koštane srži indentifikovana je u nekim od slučajeva pancitopenije.

9 od 17

Slučajevi encefalopatije uglavnom su se javljali na početku lečenja (u periodu od nekoliko dana do nekoliko meseci) i bili su reverzibilni nakon prekida lečenja.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 190 pacijenata uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine bilo je lečeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo lečeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Ukupno 645 pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, bilo je lečeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog broja, 233 pacijenta bila su lečena levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. U obe starosne grupe pedijatrijskih pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom upotrebe levetiracetama.

Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 meseci bilo je izloženo leku u ispitivanju bezbednosti primene leka nakon stavljanja leka u promet. Nisu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbednošću primene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 meseci sa epilepsijom.

Profil neželjenih reakcija levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za lečenje epilepsije. Kod pedijatrijskih pacijenata, podaci o bezbednosti u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama bili su konzistentni sa bezbednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim kod neželjenih reakcija vezanih za ponašanje i psihijatrijskih neželjenih reakcija koje su bile češće kod dece nego kod odraslih. Kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promene raspoloženja (često, 2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često, 8,2%), abnormalno ponašanje (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%), nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni profil. Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine, češće su bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj koordinacije (često, 3,3%), nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan bezbednosni profil.

Dvostruko slepa, placebo-kontrolisana pedijatrijska studija bezbednosti sa dizajnom neinferiornosti, ocenila je kognitivna i neuropsihološka dejstva levetiracetama kod dece uzrasta od 4 do 16 godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se lek Keppra nije razlikovao (pokazao se da nije inferioran) od placeba po pitanju promene od početne vrednosti na Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Compositeskoru u populaciji lečenoj po protokolu. Rezultati koji se odnose na ponašanje i emocionalno funkcionisanje ukazuju na pogoršanje kod pacijenata lečenih levetiracetamom u odnosu na agresivno ponašanje mereno na standardizovan i sistematičan način korišćenjem validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behvaiour Checklist). Međutim, ispitanici koji su uzimali levetiracetam u dugotrajnoj, otvorenoj studiji praćenja, u proseku nisu doživeli pogoršanje u svom ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno merenja agresivnog ponašanja nisu bila lošija u odnosu na početnu vrednost.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

10 od 17

Pospanost, agitacija, agresivnost, smanjen nivo rasuđivanja, depresija disanja i koma su zabeleženi kod predoziranja lekom Keppra.

Terapija

Posle akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti gastričnom lavažom ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Lečenje predoziranja treba da bude simptomatsko i može da uključi hemodijalizu. Ekstrakciona efikasnost dializatora je 60% za levetiracetam i 74% za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX14

Aktivna supstanca levetiracetam je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida), hemijski različit od postojećih antiepileptičnih aktivnih supstanci.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva levetiracetama još uvek nije potpuno objašnjen. In vitro i in vivo eksperimenti ukazuju da levetiracetam ne menja osnovne ćelijske karakteristike i normalnu neurotransmisiju.

In vitro studije pokazuju da levetiracetam utiče na nivo Ca2+ u neuronima delimičnom inhibicijom tipa N Ca2+ kanala i smanjenjem oslobađanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on delimično poništava cinkom i β-karbolinima izazvanu redukciju gabergičke (GABA) i glicinergičke transmisije. Dalje, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za specifično mesto u moždanom tkivu glodara. Ovo mesto vezivanja je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se veruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za sinaptički vezikularni protein 2A, što je u vezi sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz ukazuje da interakcija između levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A izgleda doprinosi antiepileptičkom mehanizmu dejstva leka.

Farmakodinamski efekti

Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada i nema prokonvulzivan efekat. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je aktivnost kod stanja parcijalne i generalizovane epilepsije (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila široki spektar farmakološkog profila levetiracetama.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dodatna terapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starijih od 1 meseca sa epilepsijom.

Kod odraslih je efikasnost levetiracetama bila pokazana u 3 dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, dato u 2 podeljene doze, sa trajanjem lečenja do 18 nedelja. Analizom sakupljenih podataka utvrđeno je da je procenat pacijenata koji su postigli za 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost parcijalnih iznenadnih napada nedeljno uz stabilnu dozu (12/14 nedelja) bio 27,7%, 31,6% i 41,3% za pacijente sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg levetiracetama, odnosno 12,6% za pacijente na placebu.

Pedijatrijska populacija

11 od 17

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 198 pacijenata i lečenje u trajanju od 14 nedelja. U ovoj studiji, pacijenti su primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (sa doziranjem dva puta dnevno).

Ukupno 44,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na placebu imalo je 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost parcijalnih napada nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 11,4% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 meseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine) efikasnost levetiracetama je ustanovljena u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 116 pacijenata i lečenje u trajanju od 5 dana. U ovoj studiji pacijentima je bila propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, a titracija doze je izvršena prema njihovom uzrastu. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana do 40 mg/kg/dan kod odojčadi uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci i doza od 25 mg/kg/dan titrirana do 50 mg/kg/dan kod dece uzrasta 6 meseci do manje od 4 godine, bila je korišćena u ovoj studiji. Ukupna dnevna doza je bila primenjena dva puta dnevno.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa pacijenata sa kliničkim odgovorom (procenat pacijenata sa ≥50% smanjenjem prosečne učestalosti parcijalnih napada na dan u odnosu na početnu), ocenjena od strane nezavisnog (maskiranog) centralnog evaluatora uz korišćenje 48-časovnog video EEG. Analiza efikasnosti je izvršena na 109 pacijenata koji su imali video EEG najmanje 24 sata na početku studije, i u periodu evaluacije. Za 43,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na placebu procenjeno je da su imali klinički odgovor. Rezultati su konzistentni kroz sve starosne grupe. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 8,6% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 meseci i 7,8% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

35 odojčadi mlađih od 1 godine sa parcijalnim napadima je bilo uključeno u placebo kontrolisane kliničke studije, a od toga je samo 13 bilo uzrasta < 6 meseci.

Monoterapija u lečenju parcijalnih iznenadnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Efikasnost levetiracetama kao monoterapije je utvrđena u dvostruko-slepoj studiji kod paralelnih grupa sa 576 pacijenata uzrasta od 16 godina ili starijih sa novo- ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom koja je pokazala da levetiracetam nije ništa slabiji u poređenju sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (CR). Pacijenti su morali da budu isključivo sa spontanim parcijalnim napadima ili sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su bili randomizirani za terapiju karbamazepinom CR 400-1200 mg/dan ili levetiracetamom 1000-3000 mg/dan, a trajanje lečenja bilo je do 121. nedelje u zavisnosti od odgovora.

Šestomesečni period bez napada je bio postignut kod 73% pacijenata lečenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata lečenih karbamazepinom-CR; prilagođena apsolutna razlika između lečenja bila je 0,2% (95% CI: 7,8-8,2). Više od polovine ispitanika nije imalo napad 12 meseci (56,6% ispitanika na levetiracetamu, odnosno 58,5% na karbamazepinu CR).

U studiji koja je odražavala kliničku praksu, paralelno lečenje antiepilepticima moglo je biti obustavljeno kod ograničenog broja pacijenata koji su reagovali na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 od 69 odraslih pacijenata).

Dodatna terapija u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 16 nedelja, kod pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih koji su imali idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa miokloničnim napadima u različitim sindromima. Većina pacijenata imala je juvenilnu miokloničnu epilepsiju.

U ovoj studiji, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno data u 2 podeljene doze.

Ukupno 58,3% levetiracetamom lečenih pacijenata i 23,3% pacijenata na placebu imalo je za najmanje 50% smanjenje dana sa miokloničnim napadima nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 28,6% pacijenata bilo je bez miokloničnih napada najmanje 6 meseci i 21% je bilo bez miokloničnih napada najmanje 1 godinu.

12 od 17

Dodatna terapija u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključila odrasle, adolescente i ograničen broj dece koji su imali idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim (PGTC) napadima u različitim sindromima (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dečja apsans epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima kod buđenja). U ovoj studiji, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno za odrasle i adolescente odnosno 60 mg/kg/dan za decu, data u 2 podeljene doze.

Ukupno 72,2% levetiracetamom lečenih pacijenata i 45,2% pacijenata na placebu imalo je 50% ili veće smanjenje učestalosti PGTC napada nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 47,4% pacijenata je bilo bez tonično-kloničnih napada najmanje 6 meseci i 31,5% je bilo bez tonično-kloničnih napada najmanje 1 godinu.

Levetiracetam je dobro rastvorljiva supstanca koja dobro prolazi biološke membrane. Farmakokinetički profil je linearan sa niskom varijabilnošću među ispitanicima kao i kod pojedinačnog ispitanika. Posle ponovljene primene nema promene klirensa. Nema dokaza o bilo kakvoj relevantnoj varijabilnosti koja se odnosi na pol, rasu ili cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil je uporediv kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom.

Zbog potpune i linearne resorpcije levetiracetama, koncentracije u plazmi mogu se predvideti na osnovu oralne doze izražene u mg/kg telesne mase. Zbog toga nije potrebno praćenje koncentracije levetiracetama u plazmi.

Značajna korelacija između pljuvačnih i koncentracija u plazmi je pokazana kod odraslih i dece (odnos koncentracija pljuvačka/plazma je u rasponu od 1 do 1,7 za oralni oblik tableta i posle 4 sata od uzimanja doze za oralni oblik rastvora).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje posle oralne primene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je blizu 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu za 1,3 sata posle uzimanja doze. Ravnotežno stanje je postignuto posle dva dana primene dva puta dnevno.

Maksimalne koncentracije (Cmax) su uglavnom 31 mikrogram/mL posle jedne doze od 1000 mg odnosno 43 mikrogram/mL posle ponovljene doze od 1000 mg primenjene dva puta dnevno.

Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne menja se u prisustvu hrane.

Distribucija

Podaci o distribuciji u tkiva nisu dostupni kod ljudi.

Levetiracetam i njegov primarni metabolit ne vezuju se značajno za proteine plazme (<10%).

Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 L/kg, što je vrednost bliska ukupnom volumenu tečnosti u organizmu.

Biotransformacija

Levetiracetam se značajno ne metaboliše kod ljudi. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Produkcija primarnog metabolita ucb L057 nije u vezi sa izooblicima hepatičkog citohroma P450. Hidroliza acetamidne grupe vrši se u mnogim tkivima uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan.

13 od 17

Dva manje prisutna metabolita su takođe identifikovana. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostale neidentifikovane komponente čine samo 0,6% doze.

Interkonverzija enantiomera nije evidentirana in vivo ni za levetiracetam ni za njegov primarni metabolit.

In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnih humanih hepatičkih citohroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid-hidroksilaze. Osim toga, levetiracetam ne utiče na glukuronizaciju valproinske kiseline in vitro.

U kulturi humanih hepatocita levetiracetam je imao mali ili nije imao efekat na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je izazvao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci i in vivo podaci o interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom pokazuju da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga, interakcija leka Keppra sa drugim supstancama, i obrnuto, nije verovatna.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije u plazmi je kod odraslih iznosilo 7±1 sati i nije variralo sa dozom, načinom primene ili ponovljenom primenom. Srednji ukupni telesni klirens je bio 0,96 mL/min/kg.

Glavni put izlučivanja je bio putem urina, i to oko 95% doze (približno 93% doze se izlučilo za 48 sati). Izlučivanje putem fecesa je iznosilo samo 0,3% doze.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama putem urina je iznosilo 66%, a njegovog primarnog metabolita 24% doze tokom prvih 48 sati.

Renalni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6 odnosno 4,2 mL/min/kg, što pokazuje da je levetiracetam izlučen glomerularnom filtracijom sa naknadnom tubularnom reapsorpcijom i da je primarni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučen i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Eliminacija levetiracetama je povezana sa klirensom kreatinina.

Stariji

Kod starijih je poluvreme eliminacije povećano za oko 40% (10 do 11 sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Telesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u vezi sa klirensom kreatinina. Zato se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja leka Keppra, na osnovu klirensa kreatinina kod pacijenata sa umerenom i teškom renalnom insuficijencijom (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih ispitanika u terminalnoj fazi renalne bolesti sa anurijom poluvreme eliminacije je iznosilo oko 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat tokom dijalize.

Frakcijsko uklanjanje levetiracetama bilo je 51% za vreme uobičajene 4-satne dijalize.

Oštećena funkcija jetre

Kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem jetre, nije bilo relevantne promene klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50% zbog istovremenog oštećenja bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Deca (4 do 12 godina)

14 od 17

Nakon primene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) deci sa epilepsijom (6 do 12 godina), poluvreme eliminacije levetiracetama bilo je 6,0 sati. Telesni klirens prilagođen telesnoj masi bio je oko 30% veći nego kod odraslih sa epilepsijom.

Posle primene ponovljene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) deci sa epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam je bio brzo resorbovan. Maksimalna koncentracija u plazmi izmerena je 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Linearna i dozno proporcionalna povećanja su uočena za maksimalne koncentracije u plazmi i površinu ispod krive. Poluvreme eliminacije bilo je oko 5 sati. Telesni klirens je bio 1,1 mL/min/kg.

Odojčad i deca (1 mesec do 4 godine)

Nakon primene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/mL oralnog rastvora, deci sa epilepsijom (1 mesec do 4 godine), levetiracetam se brzo resorbovao i maksimalne koncentracije u plazmi su bile izmerene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati su pokazali da je poluvreme eliminacije bilo kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2 h), a klirens je bio brži (1,5 mL/min/kg) nego kod odraslih (0,96 mL/min/kg).

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina, telesna masa je bila značajno povezana sa klirensom (klirens se povećao sa povećanjem telesne mase) i volumenom distribucije. Uzrast je takođe imao uticaja na oba parametra. Ovaj efekat je bio naročito izražen kod mlađe odojčadi, i opadao je sa godinama da bi postao neznatan oko uzrasta od 4 godine.

U obe populacione farmakokinetičke analize, povećanje klirensa levetiracetama iznosilo je oko 20% kada je bio primenjivan zajedno sa antiepilepticima koji indukuju enzime.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala ne pokazuju posebnu opasnost za ljude.

Neželjena dejstva sa mogućim značajem za kliničku upotrebu koja nisu primećena za vreme kliničkih studija ali su viđena kod pacova i u manjoj meri kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi, bila su promene na jetri koje bi se mogle pokazati kao adaptivni odgovor, kao što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povišeni hepatički enzimi u plazmi.

Nisu primećene neželjene reakcije na plodnost ili reprodukciju mužjaka ili ženki pacova kod doza do 1800 mg/kg/dan (6 puta više od najveće preporučene doze za čoveka (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) na mg/m2 ili s obzirom na izloženost) kod roditelja i F1 generacije.

Dve embrio-fetalne razvojne (embryo-fetal development, EFD) studije bile su izvedene na pacovima sa 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Kod 3600 mg/kg/dan, u samo jednoj od 2 EFD studije, došlo je do blagog smanjenja telesne mase fetusa udruženog sa marginalnim povećanjem skeletnih varijacija/minornih anomalija. Nijebilo uticaja na mortalitet embriona i nije povećana incidenca malformacija. Nivo kod kojeg se nisu primetila neželjena dejstva (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) je bio 3600 mg/kg/dan za gravidne ženke pacova (12 puta više od MRHD-a na mg/m2) i 1200 mg/kg/dan za fetuse.

Četiri embrio-fetalne razvojne studije su bile izvedene sa kunićima sa dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je značajnu toksičnost kod majki i smanjenje telesne mase fetusa udruženo sa povećanom incidencom fetusa sa kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je bio <200 mg/kg/dan za majke i 200 mg/kg/dan za fetuse (jednako MRHD na mg/m2).

Peri- i postnatalna studija razvoja je bila izvedena na pacovima sa dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg/dan za F0 ženke, i za preživljavanje, rast i razvoj F1 mladunaca do prestanka dojenja (6 puta više od MRHD-a na mg/m2).

Neonatalne i juvenilne životinjske studije na pacovima i psima su pokazale da nije bilo neželjenih efekata primećenih u bilo kojoj od uobičajenih krajnjih tački razvoja ili sazrevanja kod doza do 1800 mg/kg/dan (6 do17 puta više od MRHD-a na mg/m2).

15 od 17

Sastav jezgra tablete: Kroskarmeloza-natrijum Makrogol 6000

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Sastav omotača:

Keppra, film tableta, 250 mg Opadry Blue 85F20694:

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350 Talk

FD&C blue No.2/indigo carmine aluminiumlake (E132)

Keppra, film tableta, 500 mg Opadry Yellow85F32004:

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350 Talk

Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Keppra, film tableta, 1000 mg Opadry White 85F18422:

Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan Titan-dioksid (E171)

Makrogol 3350 Talk

Nije primenjivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

16 od 17

Bilo koji neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Levetiracetam je antiepileptik (lek koji se koristi za lečenje epileptičkih napada).

Lek Keppra se primenjuje:

• samostalno kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom za lečenje određenog oblika epilepsije. Epilepsija je stanje u kojem pacijenti imaju ponavljane epileptične napade. Levetiracetam se uzima za oblik epilepsije u kom napadi počinju u jednoj strani mozga, ali se nakon toga mogu proširiti na veće područje u obe strane mozga (parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije). Vaš lekar Vam je propisao levetiracetam da bi se smanjio broj napada.
• kao dodatna terapija uz druge antiepileptike, za lečenje:
• parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi uzrasta iznad 1 meseca
• miokloničnih napada (kratki, iznenadni trzaji mišića ili grupe mišića) kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom
• primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada (veliki napadi, uključujući gubitak svesti) kod odraslih i adolescenata uzrasta starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (oblik epilepsije za koji se smatra da je genetski uslovljen)

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na levetiracetam, druge derivate pirolidona ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre uzimanja leka Keppra:

• ukoliko imate problema sa bubrezima, sledite uputstva svog lekara. Lekar će odlučiti da li je potrebno prilagoditi Vašu dozu.
• Ako primetite bilo kakav zastoj u rastu ili neočekivan razvoj u pubertetu Vašeg deteta, molimo Vas obratite se svom lekaru.
• Mali broj pacijenata lečenih antiepilepticima kao što je lek Keppra pomišljao je na samopovrede ili samoubistvo. Ukoliko imate bilo kakve simptome depresije i/ili razmišljanja o samoubistvu, molimo Vas obratite se svom lekaru.

Deca i adolescenti

Lek Keppra kao monoterapija (primena jednog leka) nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina.

Drugi lekovi i lek Keppra

Recite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ne uzimajte makrogol (lek koji se koristi kao laksativ) jedan sat pre i jedan sat posle uzimanja levetiracetama zbog toga što se može smanjiti efekat levetiracetama.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Levetiracetam se može koristiti u trudnoći, samo ako nakon pažljive procene Vaš lekar smatra da je to potrebno.

Ne prekidajte terapiju lekom Keppra bez savetovanja sa Vašim lekarom.

Ne može se u potpunosti isključiti rizik od urođenih defekata za Vaše nerođeno dete. Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Keppra može smanjiti Vašu sposobnost da vozite ili rukujete bilo kojim alatima ili mašinama, jer se možete osećati pospano. Ovo je verovatnije na početku lečenja ili posle povećanja doze. Ne bi trebalo da vozite ili rukujete mašinama dok ne utvrdite da Vaša sposobnost da izvedete ove aktivnosti nije ugrožena.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzimajte onoliko tableta koliko Vam je Vaš lekar propisao.

Lek Keppra se mora uzimati dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče, u približno isto vreme svakog dana.

Monoterapija

Doza kod odraslih i adolescenata (starijih od 16 godina):

Uobičajena doza: između 1000 mg i 3000 mg svakog dana.

Kada prvi put počnete da uzimate lek Keppra, Vaš lekar će Vam propisati manju dozu tokom 2 nedelje, pre nego što Vam uvede najnižu uobičajenu dozu.

Primer: ako je Vaša dnevna doza 1000 mg, Vaša smanjena početna doza je 2 tablete od 250 mg ujutru i 2 tablete od 250 mg uveče.

Dodatna terapija

Doza kod odraslih i adolescenata (12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više:

Uobičajena doza: između 1000 mg i 3000 mg svakog dana.

Primer: ako je Vaša dnevna doza 1000 mg, morate uzeti 2 tablete od 250 mg ujutru i 2 tablete od 250 mg uveče.

Doza kod dece (1 mesec do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg: Vaš lekar će propisati najprikladniji farmaceutski oblik leka Keppra prema godinama, telesnoj masi i dozi. Lek Keppra 100 mg/mL oralni rastvor je farmaceutski oblik prikladniji za odojčad i decu mlađu od 6 godina, za decu i adolescente (od 6 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg i kada sa tabletama nije moguće postići precizno doziranje.

Način primene:

Progutajte lek Keppra tablete sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode). Lek Keppra možete uzeti sa hranom ili bez nje. Nakon oralne primene može se očekivati gorak ukus levetiracetama.

Trajanje lečenja:

• Lek Keppra se koristi kao hronična terapija. Lečenje lekom Keppra treba da traje onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar rekao.

Nemojte prekinuti lečenje bez saveta lekara, jer to može pojačati napade.

Ako ste uzeli više leka Keppra nego što treba

Moguća neželjena dejstva kod predoziranja lekom Keppra su pospanost, uznemirenost, agresivnost, smanjena budnost, usporeno disanje i koma.

Obavestite svog lekara ako ste uzeli više tableta nego što bi trebalo. ,Vaš lekar će odlučiti koji je najbolji način lečenja predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Keppra

Obavestite svog lekara ako ste zaboravili da uzmete jednu ili više doza. Ne uzimajte duplu dozu da nadomestite propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Keppra

Ako prekidate lečenje, lek Keppra treba ukidati postepeno kako bi se izbeglo pojačanje napada. Ako Vaš lekar odluči da prekine lečenje lekom Keppra, on/ona će Vas uputiti kako postepeno da ukinete lek Keppra.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite odmah svom lekaru ili idite u najbliže hitno odeljenje ako imate:

• slabost, osećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili otežano disanje, jer to mogu biti znaci ozbiljne alergijske (anafilaktičke) reakcije
• oticanje lica, usana, jezika i grla (Quincke-ov edem)
• simptome slične gripu i osip na licu praćen proširenim osipom sa visokom telesnom temperaturom, povećane vrednosti jetrenih enzima u testovima krvi, povećanje posebne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija) i uvećane limfne čvorove (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS])
• simptome kao što je smanjena količina urina, umor, mučnina, povraćanje, zbunjenost i oticanje nogu, članaka ili stopala, jer to može biti znak naglog smanjenja funkcije bubrega
• osip na koži koji može stvarati plikove i izgledati kao male mete (centralne tamne fleke okružene svetlim područjem, sa tamnim prstenom oko ivice) (multiformni eritem)
• široko rasprostranjen osip sa plikovima i kožom koja se ljušti, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom)
• teži oblik osipa koji izaziva ljuštenje kože na više od 30 % površine tela (toksična epidermalna nekroliza)
• znake ozbiljnih mentalnih promena ili ako neko oko Vas primeti kod Vas znake zbunjenosti, somnolenciju (pospanost), amneziju (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravnost), abnormalno ponašanje ili druge neurološke znake uključujući nevoljne ili nekontrolisane pokrete. To mogu biti simptomi encefalopatije (oštećenja mozga).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su nazofaringitis, pospanost, glavobolja, umor i ošamućenost. Na početku lečenja ili nakon povećanja doze neželjena dejstva poput pospanosti, umora i ošamućenosti mogu se češće javiti. Ova dejstva bi ipak trebalo vremenom da se smanje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nazofaringitis (zapaljenje nosne sluznice i ždrela);
• somnolencija (pospanost), glavobolja;

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 do 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anoreksija (gubitak apetita);
• depresija, netrpeljivost ili agresivnost, nemir, nesanica, nervoza ili razdražljivost;
• grčevi, poremećaj balansa (poremećaj ravnoteže), ošamućenost (osećaj nestabilnosti), letargija (nedostatak energije i elana), tremor (nesvesno drhtanje);
• vertigo (osećaj vrtoglavice);
• kašalj;
• bol u stomaku, dijareja, dispepsija (loša probava), povraćanje, mučnina;
• osip;
• astenija (opšta slabost)/malaksalost (umor);

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj belih krvnih zrnaca;
• gubitak telesne mase, povećanje telesne mase;
• pokušaj samoubistva i pomišljanje na samoubistvo (suicidalne ideje), mentalni poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije (priviđanja), ljutitost, zbunjenost, napad panike, emocionalna nestabilnost/promene raspoloženja, uznemirenost;
• amnezija (gubitak pamćenja), pogoršanje pamćenja (zaboravnost), abnormalna koordinacija/ataksija (smanjena koordinacija pokreta), parestezija (osećaj trnjenja), poremećaj pažnje (gubitak koncentracije);
• diplopija (viđenje dvostrukih slika), zamagljen vid;
• povećane/abnormalne vrednosti testova funkcije jetre;
• gubitak kose, ekcem, svrab;
• mišićna slabost, mijalgija (bol u mišićima);
• povreda;

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija;
• smanjen broj svih vrsta krvnih zrnaca;
• teške alergijske reakcije (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima - DRESS), anafilaktička reakcija (teška i ozbiljna alergijska reakcija), angioedem (oticanje lica, usana, jezika i grla));
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi;
• samoubistvo, poremećaj ličnosti (problemi u ponašanju), poremećaj mišljenja (sporo razmišljanje, nemogućnost koncentracije);
• delirijum;
• encefalopatija (pogledajte odeljak ,, Recite odmah svom lekaru'' za detaljan opis simptoma);
• nekontrolisani grčevi mišića koji zahvataju glavu, trup i udove, teškoće u kontrolisanju pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost);
• pankreatitis;
• otkazivanje funkcije jetre, hepatitis;
• iznenadno smanjenje funkcije bubrega;
• osip na koži koji može stvoriti plikove i može izgledati kao male mete (sa tamnom tačkom u sredini okruženom bleđim poljem i tamnim prstenom oko ivice) (erythema multiforme), jako rasprostranjen osip sa plikovima i kožom koja se ljušti, posebno u predelu oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stivens- Džonsonov sindrom – „Stevens-Johnson“) i mnogo teži oblik koji dovodi do ljušćenja kože na više od 30% površine tela (toksična epidermalna nekroliza).
• rabdomioliza (oštećenje mišićnog tkiva) i povezano povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi. Prevalenca je značajno veća kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.
• hramanje ili teškoće pri hodu

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Keppra posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon: „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je levetiracetam.

Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama. Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama. Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.

Pomoćne supstance su:

Sastav jezgra tablete: kroskarmeloza-natrijum; makrogol 6000; Silicijum dioksid koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

Sastav omotača:

Keppra, film tableta, 250 mg: Opadry Blue 85F20694: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan; titan- dioksid (E171); makrogol 3350; talk; FD&C blue No.2/indigo carmine aluminium lake (E132).

Keppra, film tableta, 500 mg: Opadry Yellow 85F32004: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan; titan- dioksid (E171); makrogol 3350; talk; gvožđe-oksid, žuti (E172).

Keppra, film tableta, 1000 mg: Opadry White 85F18422: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan; titan- dioksid (E171); makrogol 3350; talk.

Kako izgleda lek Keppra i sadržaj pakovanja

Keppra, film tableta, 250 mg: Plava, duguljasta film tableta, sa podeonom linijom i utisnutim oznakama ''ucb'' i ''250'' na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Keppra, film tableta, 500 mg: Žuta, duguljasta film tableta, sa podeonom linijom i utisnutim oznakama ''ucb'' i ''500'' na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Keppra, film tableta, 1000 mg: Bela, duguljasta film tableta, sa podeonom linijom i utisnutim oznakama ''ucb'' i ''1000'' na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Milutina Milankovića 11b, Beograd - Novi Beograd,

Proizvođač: UCB PHARMA SA, Chemin du Foriest, Braine l´Alleud, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Keppra, film tableta, 250 mg: 515-01-04382-18-001 od 01.10.2019.

Keppra, film tableta, 500 mg: 515-01-04383-18-001 od 01.10.2019.

Keppra, film tableta, 1000 mg: 515-01-04384-18-001 od 01.10.2019.