ADYNOVI 1000i.j./2mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lečenje i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) uzrasta 12 i više godina.

Terapiju treba sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hemofilije. Prethodno nelečeni pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka ADYNOVI kod prethodno nelečenih pacijenata još nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Praćenje terapije

Tokom terapije se preporučuje određivanje nivoa faktora VIII na odgovarajući način zbog utvrđivanja doze koju treba primeniti i učestalosti primene infuzija. Odgovor na terapiju faktorom VIII može se razlikovati kod individualnih pacijenata, uz različito poluvreme eliminacije i recovery vrednosti. Doza koja se zasniva na telesnoj masi može zahtevati prilagođavanje kod neuhranjenih ili gojaznih pacijenata. U slučaju velikih hirurških intervencija neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću analize koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Studija na terenu je pokazala da se nivoi faktora VIII u plazmi mogu pratiti uz pomoć testa sa hromogenim supstratom ili jednofaznog testa koagulacije koji se rutinski koriste u kliničkim laboratorijama.

Doziranje

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, od mesta i obima krvarenja kao i od kliničkog stanja kod pacijenata.

Broj primenjenih jedinica faktora VIII se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su povezane sa trenutnim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrat za lekove sa faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se u procentima (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili poželjnije u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodne standarde za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom mL normalne humane plazme.

Terapija po potrebi

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom saznanju da 1 i.j. faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dL. Potrebna doza određuje se uz pomoć sledeće formule:

Potreban broj internacionalnih jedinica (i.j.) = telesa masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) x 0,5

Količina koja će se primenjivati i učestalost primene uvek treba da budu orijentisani na kliničku efikasnost u svakom pojedinačnom slučaju.

U slučaju sledećih hemoragijskih događaja, navedenih u nastavku teksta, aktivnost faktora VIII ne sme pasti ispod zadatog nivoa aktivnosti u plazmi (u % od normalne vrednosti ili i.j./dL) u odgovarajućem periodu.

Sledeća Tabela 1 se može koristiti kao vodič za doziranje kod hemoragijskih epizoda i hirurških zahvata:

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu se preporučuje doza od 40 do 50 i.j. leka ADYNOVI po kg telesne mase dva puta nedeljno u intervalima od 3 do 4 dana. Prilagođavanje doza i intervala primene se može razmotriti na osnovu dostignutih nivoa FVIII i individualne sklonosti ka krvarenju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Doziranje po potrebi u terapiji pedijatrijskih pacijenata (12 do 18 godina) je isto kao i kod odraslih pacijenata. Profilaktička terapija pacijenata starih 12 do < 18 godina je ista kao i kod odraslih pacijenata. Trenutno dostupni podaci kod dece mlađe od 12 godina su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Prilagođavanje doza i intervala primene se može razmotriti na osnovu

dostignutih nivoa FVIII i individualne sklonosti ka krvarenju (videti odeljke 5.1 i 5.2). Način primene

Lek ADYNOVI se primenjuje intravenski.

Brzinu primene treba odrediti tako da odgovara pacijentu, a do najviše 10 mL/min. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, oktokog alfa kao osnovni molekul ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, jasno treba navesti ime i serijski broj primenjenog leka.

Preosetljivost

Pri primeni leka ADYNOVI moguće su reakcije preosetljivosti alergijskog tipa. Lek sadrži tragove proteina miša i hrčka. Ako se jave simptomi preosetljivosti, pacijentima treba savetovati da odmah prestanu da uzimaju lek i da se jave svom lekaru. Pacijenti treba da budu informisani o različitim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje u grudima, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju anafilaktičkog šoka, treba primeniti standardnu medicinsku terapiju šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII je poznata komplikacija u lečenju osoba sa hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Betezda jedinicama (BU) po mL plazme pomoću modifikovanog testa. Rizik od razvijanja inhibitora je u korelaciji sa težinom bolesti, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je tokom prvih 20 dana izloženosti. U retkim slučajevima se inhibitori mogu razviti nakon prvih 100 dana izloženosti.

Zabeleženi su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII na drugi kod prethodno lečenih pacijenata sa više od 100 dana izloženosti, koji imaju prethodnu istoriju razvoja inhibitora. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje svih pacijenata zbog moguće pojave inhibitora nakon svakog prelaska sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora će zavisiti od titra inhibitora, pri čemu inhibitori sa niskim titrom koji su prolazno prisutni ili ostaju stalno niskog titra, predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore sa visokim titrom.

Generalno, sve pacijente lečene lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo pratiti radi eventualnog razvoja inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih opservacija i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolisati primenom odgovarajuće doze, treba sprovesti testiranje na prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa visokim nivoima inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti efikasna pa treba razmotriti druge terapijske opcije.

Zbrinjavanje takvih pacijenata treba da vode lekari koji imaju iskustva u lečenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Indukcija imunske tolerancije (IIT)

Nema dostupnih kliničkih podataka vezanih za upotrebu leka ADYNOVI kod ITI.

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija u kojoj se koristi faktor VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom tokom terapije

Ako je potreban centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, bakterijemija i tromboza na mestu postavljenog katetera.

Razmatranja povezana sa pomoćnim supstancama

Nakon rekonstitucije ovaj lek sadrži 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, pa se može reći da suštinski ne sadrži natrijum.

Ime i serijski broj leka

Strogo se preporučuje da se pri svakoj primeni leka ADYNOVI kod pacijenta, evidentiraju ime i broj serije leka kako bi se pratila veza između pacijenata i serije leka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza se odnose i na odrasle osobe i na decu.

Nisu zabeležene interakcije lekova koji sadrže humani faktor koagulacije VIII (rDNK) sa drugim lekovima.

Nisu sprovedene studije reprodukcije sa faktorom VIII na životinjama. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, nisu dostupni podaci o primeni faktora VIII tokom trudnoće i dojenja. Faktor VIII se stoga u trudnoći i tokom dojenja sme koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Lek ADYNOVI ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Retko su beležene preosetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje i bockanje na mestu injekcije, jezu, napade crvenila, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, uznemirenost, tahikardiju, stezanje u grudima, trnce, povraćanje i zviždanje u grudima) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok).

Do razvoja neutrališućih antitela (inhibitora) može doći kod pacijenata sa hemofilijom A koji su lečeni faktorom VIII, uključujući lek ADYNOVI. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje da se pacijent obrati specijalizovanom centru za hemofiliju (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost leka ADYNOVI je procenjivana kod 365 prethodno lečenih pacijenata sa teškom hemofilijom A (faktor VIII manji od 1% od normalnog) koji su primili najmanje jednu dozu leka ADYNOVI u 6 završenih multicentrične, prospektivne, otvorene kliničke studije i 1 klinička studija koja je u toku.

Tabela u nastavku teksta, prikazuje neželjena dejstva prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (Klasa sistema organa i Preporučeni termin).

Učestalosti su procenjivane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), retko (≥1/10000 i <1/1000), veoma retko (<1/10000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedene od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosetljivost

Zabeleženi događaj preosetljivosti bio je blagi prolazni osip koji nije bio ozbiljan, a koji se javio kod jednog dvogodišnjeg pacijenta kod koga se i ranije javljao osip tokom primene leka ADYNOVI.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece biti ista kao i kod odraslih osoba. Bezbednost leka ADYNOVI procenjivana je kod 38 ispitanika < 6 godina i 34 ispitanika uzrasta 6 do < 12 godina koji su kumulativno imali ukupno 2880 dana izloženosti (DI) odnosno 2975 DI. Srednja (SD) starost bila je 3,3 (1,55) odnosno 8,1 (1,92) godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu prijavljeni bilo kakvi simptomi predoziranja rekombinantnim faktorom koagulacije VIII.

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici; faktor koagulacije krvi ATC šifra: B02BD02

Kompleks faktora VIII/ von Willebrand-ovog faktora se sastoji od dva molekula (faktor VIII i von Willebrandov faktor) koji imaju različite fiziološke funkcije. Nakon infuzije pacijentu sa hemofilijom, faktor VIII se vezuje za von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta.

Aktivirani faktor VIII igra ulogu kofaktora aktiviranog faktora IX, ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X konvertuje protrombin u trombin.

Trombin zatim konvertuje fibrinogen u fibrin i krvni ugrušak se može formirati. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi povezan sa X-hromozomom, koji nastaje usled smanjenja koncentracije faktora VIII:C, a manifestuje se u vidu obilnih krvarenja u zglobne prostore, mišiće ili unutrašnje organe bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili operativne traume. Supstitucionom terapijom koncentracija faktora VIII u plazmi se povećava, čime se obezbeđuje privremena korekcija deficita faktora VIII i koriguje se sklonost ka krvarenju.

Rurioktokog alfa pegol je pegilovani rekombinantni humani faktor VIII sa produženim poluživotom. Rurioktokog alfa pegol je kovalentni konjugat oktokoga alfa koji se sastoji od 2332 aminokiseline sa reagensom polietilen glikolom (PEG) (molekulska masa 20 kDa).

Terapijska aktivnost rurioktokog alfa pegola potiče od oktokoga alfa, koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama jajnika kineskog hrčka. Oktokog alfa se potom kovalentno konjuguje sa reagensom PEG. PEG grupa je konjugovana sa oktokogom alfa da bi se povećao poluživot u plazmi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika leka ADYNOVI procenjivane su u jednoj pivotalnoj multicentričnoj, otvorenoj, prospektivnoj kliničkoj studiji u kojoj je poređena efikasnost profilaktičkog režima terapije pri doziranju dva puta nedeljno sa terapijom po potrebi i utvrđena hemostatska efikasnost u lečenju epizoda krvarenja. Ukupno 137 prethodno lečenih pacijenata muškog pola (starih 12 do 65 godina) sa teškom hemofilijom A je primilo najmanje jednu infuziju leka ADYNOVI. Dvadeset i pet od 137 ispitanika bili su adolescenti (12 do manje od 18 godina).

Imunogenost

Nijedan od ispitanika koji su učestvovali u jednoj ili više od 6 završenih kliničkih studija sprovedenih kod prethodno lečenih pacijenata (PTP) nije razvio perzistentna neutrališuća (inhibitorna) antitela na FVIII ≥ 0.6 BU/mL (na osnovu Nijmegenove modifikacije Betezda eseja). Jedan pacijent je razvio prolazni FVIII inhibitor na najnižoj granici pozitivnosti (0.6 BU) tokom personalizovanog profilaktičkog ciljanja nivoa FVIII od 8-12%.

Iz tekućih studija kod prethodno nelečenih pacijenata < 6 godina sa teškom hemofilijom A, dobijeni su preliminarni izveštaji o 9 slučajeva kod kojih je došlo do razvoja FVIII inhibitora udruženih sa terapijom lekom ADYNOVI.

Profilaktička terapija

Ispitanici su primali profilaksu lekom ADYNOVI u dozi od 40-50 i.j. po kg dva puta nedeljno (n= 120) ili terapiju po potrebi (n= 17) lekom ADYNOVI u dozi od 10-60 i.j. po kg tokom perioda od 6 meseci. Medijana intervala doziranja je bila 3,6 dana a srednja doza (SD) bila je 48,7 (4,4) i.j./kg. Od 120 ispitanika koji su primali profilaksu, 118 (98%) ih je ostalo na

početnom preporučenom režimu bez prilagođavanja doze, a kod 2 ispitanika je doza povećana na 60 i.j./kg tokom profilakse zbog krvarenja u ciljanim zglobovima.

U populaciji lečenoj po protokolu, odnosno kod koje je doziranje bilo prema zahtevima specifičnim za protokol, ukupno 101 ispitanik bio je na režimu doziranja dva puta nedeljno u grupi koja je primala profilaksu, a 17 ispitanika lečeno je po epizodi u grupi lečenoj po potrebi. Medijana anualizovane stope krvarenja (ABR) u grupi lečenoj po potrebi iznosila je 41,5 u poređenju sa 1,9 kod primene režima profilakse dva puta nedeljno. Medijana ABR za zglobove (Q1, Q3) u grupi lečenoj po potrebi bila je 38,1 (24,5; 44,6) u poređenju sa 0,0 (0,0; 2,0) kod režima profilakse, a medijana ABR za spontano krvarenje bila je 21,6 (11,2; 33,2) u grupi lečenoj po potrebi u poređenju sa 0,0 (0,0; 2,2) kod profilakse. Rezultati kod populacije sa potpunim podacima za analizu bili su slični onima za populaciju lečenu prema protokolu. Napominjemo da ABR nije uporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Od 101 ispitanika 40 (40%) nije imalo epizode krvarenja, 58 od 101 ispitanika (57%) nije imalo epizode krvarenja u zglobovima i 58 od 101 ispitanika (57%) nije imalo spontane epizode krvarenja u grupi koja je dobijala profilaksu. Svi ispitanici u grupi po potrebi imali su neku epizodu krvarenja, uključujući epizodu krvarenja u zglobovima ili spontanu epizodu krvarenja.

Lečenje epizoda krvarenja:

U populaciji lečenoj po protokolu, ukupno je lečeno 518 epizoda krvarenja lekom ADYNOVI. Od toga, 361 epizoda krvarenja (n= 17 ispitanika) se javila u grupi koja je dobijala terapiju po potrebi a 157 (n= 61 ispitanik) u grupi koja je dobijala profilaksu. Medijana doze po infuziji za lečenje svih epizoda krvarenja kod populacije lečene po protokolu bila je 32,0 (interkvartilni raspon (IQR): 21,5) i.j. po kg. Sveukupno je 95,9% epizoda krvarenja bilo kontrolisano sa 1 do 2 infuzije a 85,5% sa samo 1 infuzijom. Od 518 epizoda krvarenja, 96,1% bilo je ocenjeno kao odlično (potpuno olakšanje bolova i prestanak objektivnih znakova krvarenja nakon pojedinačne infuzije) ili dobro (definitivno olakšanje bola i/ili poboljšanje znakova krvarenja nakon jedne infuzije) po pitanju njihovog odgovora na terapiju lekom ADYNOVI.

Pedijatrijska populacija < 12 godina

Ukupno 66 prethodno lečenih pacijenata sa teškom hemofilijom A (32 ispitanika uzrasta <6 godina i 34 ispitanika uzrasta 6 do <12) dobijalo je dozu u pedijatrijskoj studiji. Režim profilakse bio je 40 do 60 i.j./kg leka ADYNOVI dva puta nedeljno. Srednja doza (SD) bila je 54,3 (6,3) i.j./kg a medijana učestalosti infuzija na nedeljnom nivou 1,87. Medijana sveukupnog ABR bila je 2,0 (interkvartilni raspon (IQR): 3,9) za 65 ispitanika u populaciji lečenoj prema protokolu, a medijana ABR za spontane epizode krvarenja i epizode krvarenja u zglobovima bila je 0 (interkvartilni raspon IQR): 1,9). Kod profilakse, 24 od 65 ispitanika (37%) nije imalo epizode krvarenja, 47 od 65 ispitanika (72%) nije imalo epizode krvarenja u zglobovima i 43 od 65 ispitanika (66%) nije imalo epizode spontanog krvarenja.

Od 70 epizoda krvarenja zabeleženih tokom pedijatrijske studije, 82,9% je kontrolisano 1 infuzijom, a 91,4% je kontrolisano sa 1 ili 2 infuzije. Kod 63 od 70 (90%) epizoda krvarenja kontrola krvarenja bila je ocenjena kao odlična (potpuno olakšanje bolova i prestanak objektivnih znakova krvarenja nakon pojedinačne infuzije) ili dobra (definitivno olakšanje bola i/ili poboljšanje znakova krvarenja nakon jedne infuzije).

Perioperativno zbrinjavanje (hirurška profilaksa)

Kod 21 pojedinačnog ispitanika u studiji hirurških zahvata sprovedena je i ocenjena ukupno 21 velika hirurška procedura i 5 dodatnih manjih hirurških procedura. Kod većih hirurških zahvata, preoperativna udarna doza kretala se u rasponu od 36 i.j./kg do 109 i.j./kg (medijana: 63 i.j./kg) a postoperativna ukupna doza se kretala u rasponu od 186 i.j./kg do 1320 i.j./kg (medijana: 490 i.j./kg). Medijana ukupne doze za veće hirurške zahvate bila je 553 i.j./kg

(raspon: 248-1394 i.j./kg), a medijana ukupne doze kod manjih hirurških zahvata bila je 106 i.j./kg (raspon: 76-132 i.j./kg).

Perioperativna hemostatska efikasnost ocenjena je kao odlična (gubitak krvi manji od ili jednak očekivanom za istu vrstu postupka koja je sprovedena kod pacijenta koji nema hemofiliju, a potrebne krvne komponente za transfuzije manje od ili jednake onima koje su očekivane u populaciji koja nema hemofiliju) kod svih 26 (21 većih, 5 manjih) postupaka. Medijana (interkvartilni raspon (IQR)) zabeleženog intraoperativnog gubitka krvi (n=14) bila je 10,0 (20,0) mL u poređenju sa predviđenim prosečnim gubitkom krvi (n=14) od 150,0 (140,0) mL za veće ortopedske hirurške zahvate.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka ADYNOVI u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje deficita kongenitalnog faktora

VIII. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Dugoročna profilaktička terapija kod pedijatrijskih i odraslih ispitanika

Dugoročna bezbednost i efikasnost leka ADYNOVI u profilaksi i lečenju epizoda krvarenja procenjivana je kod 216 pedijatrijskih i odraslih prethodno lečenih pacijenata sa teškom hemofilijom A koji su ranije učestvovali u drugim studijama leka ADYNOVI ili nikada ranije nisu dobijali lek ADYNOVI. Kod lečene populacije, ispitanici su dobijali režim sa fiksnom dozom od 40 do 50 i.j./kg koja je primenjivana dva puta nedeljno ukoliko su bili stari

≥ 12 godina ili 40 to 60 i.j./kg ukoliko su bili stari < 12 godina. Ova doza je prilagođavana do maksimalno 80 i.j./kg dva puta nedeljno ukoliko je to bilo potrebno da bi se održali minimalni nivoi FVIII pre primene naredne doze od > 1%. Ispitanici koji su se odlučili za personalizovan (farmakokinetički prilagođen) profilaktički režim dobijali su doze do 80 i.j./kg po infuziji koje su ciljale najniže nivoe FVIII pre naredne doze ≥ 3% najmanje dva puta nedeljno. ABR su po profilaktičkom režimu, mestu krvarenja i etiologiji prikazane u Tabeli 3.

Treba napomenuti da ABR nije uporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Dugoročna hemostatska efikasnost je procenjivana kod 910 epizoda krvarenja koje su tretirane lekom ADYNOVI i ocenjena je kao odlična ili dobra kod 88,5% epizoda krvarenja.

Kod svih starosnih kategorija kao i kod primene fiksnih doza i primene farmakokinetički prilagođenog režima doziranja, >85% terapija krvarenja je ocenjeno kao odlično ili dobro. Većina epizoda krvarenja je lečena primenom jedne (74,0%) ili dve (15,4%) infuzije.

Klinička studija Personalizovane profilakse PROPEL kod adolescenata i odraslih ispitanika Bezbednost i efikasnost leka ADYNOVI je procenjivana u jednoj prospektivnoj, randomizovanoj, otvorenoj multicentričnoj studiji kod 121 (115 randomizovanih) adolescenata (starih 12-18 godina) i odraslih prethodno lečenih pacijenata (PTP) sa teškom hemofilijom A tokom terapijskog perioda od 12 meseci. U ovoj studiji su poređena dva farmakokinetički vođena profilaktička režima doziranja leka ADYNOVI koji su imali za cilj najniže nivoe faktora VIII neposredno pre primene sledeće doze od 1-3% pri doziranju dva puta nedeljno (N=57) ili 8-12% pri primeni doza svakog drugog dana (N=58), procenom proporcija ispitanika koji su dostigli ukupnu ABR od 0 u drugom šestomesečnom ispitivanom periodu.

Prosečne profilaktičke doze primenjene kod grupa kod kojih je bio cilj da se postignu najniže vrednosti neposredno pre primene naredne doze od 1-3% odnosno 8-12 % bile su

3866,1 i.j./kg godišnje [srednji (SD) broj infuzija/nedeljno = 2,3 (0,58)] odnosno 7532,8 i.j./kg godišnje [(srednji broj (SD) infuzija/nedeljno = 3,6 (1,18)]. Nakon

prilagođavanja doze tokom prvog šestomesečnog perioda profilakse, srednji najniži nivoi neposredno pre primene naredne doze u drugom šestomesečnom periodu (na osnovu jednofaznog testa koagulacije i izračunato do kraja planiranog intervala infuzija) kretali su se od 2,10 i.j./dL do 3,00 i.j./dL u grupi kod koje je najniži nivo neposredno pre naredne doze bio 1-3% odnosno 10,70 i.j./dL do 11,70 i.j./dL u grupi kod koje je najniži nivo neposredno pre naredne doze bio 8-12 %, što dokazuje da je doziranje kod ova 2 profilaktička režima generalno bilo adekvatno da se održe željeni najniži nivoi FVIII pre primene druge doze.

Primarna krajnja tačka studije, proporcionalan deo ispitanika koji su imali ukupnu ABR od 0 tokom drugog šestomesečnog perioda, nije dostignuta kod ITT populacije pacijenata (p = 0,0545) ali je dostignuta kod populacije lečene po protokolu (p = 0,0154). Proporcionalan deo randomizovanih ispitanika sa ukupnom anualizovanom stopom krvarenja, anualizovanom stopom spontanog krvarenja i anualizovanom stopom spontanog krvarenja u zglobovima (AJBR) od 0 tokom drugog šestomesečnog ispitivanog perioda prikazan je u Tabeli 4.

Treba napomenuti da ABR nije uporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih studija.

Ukupna ABR, spontana ABR i spontana AJBR tokom Drugog šestomesečnog ispitivanog perioda prikazane su u Tabeli 5.

Ukupno je 242 epizode krvarenja kod 66 ispitanika tretirano lekom ADYNOVI; 155 krvarenja kod 40 ispitanika u grupi sa najnižim nivoom od 1-3% i 87 krvarenja kod 26 ispitanika u grupi sa najnižim nivoom od 8-12%. Većina krvarenja (86,0%, 208/242) je lečena sa 1 ili 2 infuzije a terapija krvarenja je nakon završetka epizode krvarenja ocenjena kao odlična ili dobra kod 84,7% (205/242) krvarenja.

Farmakokinetika (PK) leka ADYNOVI je procenjena u ukrštenoj studiji oktokoga alfa kod 26 ispitanika (18 odraslih i 8 adolescenata) i kod 22 ispitanika (16 odraslih i 6 adolescenata)

nakon 6 meseci terapije lekom ADYNOVI. Aktivnost faktora VIII u plazmi izmerena je jednofaznim testom koagulacije i hromogenim testom.

Lek ADYNOVI ima produžen poluživot za 1,4 do 1,5 puta u poređenju sa rekombinantnim humanim faktorom koagulacije VIII (oktokog alfa) u populaciji adolescenata i odraslih, što je utvrđeno na osnovu jednofaznog testa koagulacije odnosno hromogenog testa. Zabeleženo je i povećanje PIK i smanjenje klirensa u poređenju sa osnovnim molekulom oktokog alfa.

Inkrementalni oporavak (recovery) bio je uporediv sa oba proizvoda. Promena PK parametara bila je slična kod populacije odraslih i adolescenata i između jednofaznog testa koagulacije i testa sa hromogenim supstratom.

Pedijatrijska farmakokinetika

Farmakokinetički parametri izračunati kod 39 ispitanika mlađih od 18 godina (analiza populacije planirane za lečenje) dostupni su za 14 dece (2 godine do manje od 6 godina), 17 starije dece (6 do manje od 12 godina) i 8 adolescenata (12 do <18 godina). Produženje poluživota kod pedijatrijske populacije bilo je 1,3- do 1,5 puta veće kako primenom jednofaznog testa koagulacije tako i hromogenog testa. Srednja vrednost klirensa (na osnovu telesne mase) leka ADYNOVI bila je veća a srednja vrednost poluživota bila je manja kod dece mLađe od 12 godina nego kod odraslih.

Za decu mLađu od 12 godina može biti potrebna veća doza, videti odeljak 4.2.

Tabela 6: Farmakokinetički parametri pri upotrebi hromogenog testa (Aritmetička sredina ± SD)

Skraćenice: Cmax: maksimalna zabeležena aktivnost; PIK: površina ispod krive; MRT: srednja vrednost vremena zadržavanja; CL: klirens; Vss: volumen distribucije u stanju ravnoteže prilagođen prema telesnoj masi,

a Individualna farmakokinetika sa 12 uzoraka nakon infuzije.

b Populacioni farmakokinetički model sa 3 uzorka nakon infuzije na osnovu randomizovanog rasporeda vađenja krvi.

c NP, Nije primenjivo, s obzirom na to da su inkrementalni oporavak (recovery) i Cmax kod dece određivani individualnom farmakokinetikom. Rezultati vezani za inkrementalni oporavak (recovery) i Cmax određeni individualnom farmakokinetikom su u zagradi. dVrednost klirensa 12,18 mL/(kg.h) za ispitanika 122001 u starosnoj grupi 12 do < 18 godina nije uključena u analizu klirensa.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod Cynomologous majmuna, dve životinje su pokazale vakuolizaciju na bubrezima u grupi koja je dobijala srednju dozu (350 i.j./kg). Vakuolizacije se nisu oporavile nakon 2 nedelje. Značaj vakuolizacije bubrega za ljude zabeležen u pretkliničkoj studiji nije poznat.

Pretklinički podaci su ograničeni na mesec dana izlaganja a nisu sprovedene bilo kakve studije leka ADYNOVI na juvenilnim životinjama. Stoga nije moguće doneti zaključak o potencijalnim rizicima od akumulacije PEG u različitim tkivima/organima pri hroničnoj primeni leka ADYNOVI kod pedijatrijske populacije.

Studije genotoksičnosti, kancerogenosti ili reproduktivne toksičnosti nisu sprovedene sa lekom ADYNOVI.

Prašak Manitol

Trehaloza dihidrat Histidin

Glutation Natrijum- hlorid

Kalcijum- hlorid dihidrat Tris(hidroksimetil)aminometan Polisorbat 80

Rastvarač

Sterilna voda za injekcije

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorena bočica 2 godine.

Gotov lek se može u okviru navedenog roka upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) jednokratno u trajanju najviše do 3 meseca. Zabeležite datum završetka tromesečnog čuvanja leka na pakovanju leka. Taj datum nikad ne bi trebalo da bude posle datuma koji je inicijalno naveden na spoljašnjem pakovanju. Na kraju tog perioda lek ne treba vraćati u frižider, već ga treba upotrebiti ili odbaciti.

Nakon rekonstitucije:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka potvrđena je u trajanju do 3 sata na temperaturi do 30°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev ako metoda razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe leka su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

ADYNOVI sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow: bočicu čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

ADYNOVI u sistemu BAXJECT III: hermetički zatvoreni blister čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi (najviše 30°C) i uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje praška je 6R bočica od providnog, bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I (USP, Ph.Eur), sa 20 mm gumenim čepom od butil gume obložene fluoropolimerskim filmom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Rastvarač:

Unutrašnje pakovanje rastvarača (2 mL) je 6R bočica od providnog, bezbojnog stakla hidrolitičje otpornosti tip 1, (USP, Ph.Eur.) sa 20 mm gumenim čepom od hlorobutil gume obloženim fluoropolimernim filmom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Ovaj lek je dostupan u jednoj od sledećih konfiguracija:

• ADYNOVI sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze bočica sa praškom, bočica sa rastvaračem sredstvo za rekonstituciju (BAXJECT II Hi-Flow) i Uputstvo za lek.

• ADYNOVI u sistemu BAXJECT III:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi u hermetički zatvorenom blisteru sistem BAXJECT III spreman za upotrebu, sa bočicom sa praškom i bočicom sa rastvaračem koji su prethodno povezani za rekonstituciju i Uputstvo za lek.

Rekonstituisani lek treba vizuelno pregledati pre primene kako bi se isključilo prisustvo čestica ili promene boje. Rastvor treba da bude bistar ili blago opalescentan.

Nemojte koristiti rastvore koje su zamućeni ili imaju talog.

Nakon rekonstitucije pH vrednost rastvora je od 6,7 do 7,3. Osmolalnost je ≥380 mOsmol/kg.

Priprema i rekonstitucija pomoću sredstva BAXJECT II Hi-Flow:

Za rekonstituciju koristiti samo bočicu sa rastvaračem i sredstvo za rekonstituciju koji se nalaze u pakovanju.

• Koristite antiseptičku tehniku (čisti uslovi sa malim brojem mikroorganizama) i ravnu radnu površinu tokom postupka rekonstitucije.
• Pre upotrebe pustite da bočice sa praškom i rastvaračem dostignu sobnu temperaturu (između 15 °C i 25°C).
• Skinite plastične zatvarače sa bočica sa praškom i rastvaračem.
• Očistite gumene čepove alkoholnom maramicom i ostavite ih da se osuše pre upotrebe.
• Otvorite pakovanje sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow tako što ćete odlepiti poklopac ne dodirujući unutrašnjost (slika A). Nemojte vaditi sredstvo iz pakovanja.
• Okrenite pakovanje naopako. Pritisnite ravno na dole kako biste ubacili providni plastični šiljak sredstva kroz čep bočice sa rastvaračem (slika B).
• Uhvatite pakovanje BAXJECT II Hi-Flow za ivicu i skinite pakovanje sa sredstva (slika C). Nemojte skidati plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT II Hi-Flow. Ne dodirujte izloženi plastični ljubičasti šiljak.
• Okrenite sistem naopako tako da je bočica sa rastvaračem na vrhu. Brzo ubacite ljubičasti plastični šiljak do kraja u čep bočice sa praškom tako što ćete ga gurnuti ravno na dole (slika D). Vakuum će uvući rastvarač u bočicu sa praškom.
• Nežno okrećite bočicu sve dok se prašak potpuno ne rastvori. Nemojte stavljati u frižider nakon rekonstitucije.

Slika A Slika B Slika C

Slika D Slika E Slika F

Primena

• Vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor pre primene kako biste isključili prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Izgled rekonstituisanog rastvora je bistar i bezbojan.
• Nemojte koristiti ukoliko primetite vidljive čestice ili promenu boje.
• Primeniti što je pre moguće, a najkasnije 3 sata posle rekonstitucije.

Koraci primene:

• Skinite plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT II Hi-Flow (slika E). Ne uvlačite vazduh u špric. Povežite špric sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow. Preporučuje se upotreba luer-lock šprica.
• Okrenite sistem naopako (tako da je bočica sa praškom na vrhu). Uvucite rekonstituisani rastvor u špric povlačeći klip polako unazad (slika F).
• Odvojite špric, pričvrstite odgovarajuću iglu i ubrizgajte intravenski. Ako pacijent treba da primi više od jedne bočice leka ADYNOVI, sadržaj više bočica može se uvući u jedan špric. Za rekonstituciju svake nove bočice leka ADYNOVI sa rastvaračem potrebno je zasebno sredstvo BAXJECT II Hi-Flow.
• Primenite tokom perioda od najviše 5 minuta (maksimalna brzina infuzije je 10 mL/min).

Strogo se preporučuje da se svaki put kod primene doze leka ADYNOVI evidentira ime i broj serije leka. Nalepnice koje se mogu odlepiti se nalaze na bočici sa praškom.

Rekonstitucija sa BAXJECT III sistemom

Nemojte koristiti ukoliko poklopac na blisteru nije hermetički zatvoren.

• Ako se proizvod i dalje čuva u frižideru, uzmite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočice praška i rastvarača već pričvršćene na sistem za rekonstituciju) iz frižidera i sačekajte da dostignu sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).
• Temeljno operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.
• Otvorite blister leka ADYNOVI tako što ćete odlepiti poklopac. Izvadite sistem BAXJECT III iz blistera.
• Postavite bočicu sa praškom na ravnu površinu sa bočicom rastvarača na vrhu (slika 1). Bočica sa rastvaračem ima plavu traku. Nemojte skidati plavi zatvarač dok ne pročitate uputstva u kasnijem koraku.
• Jednom rukom držite bočicu sa praškom u sistemu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu rastvarača prema dole sve dok u potpunosti ne potisnete sistem i rastvarač počne da teče u bočicu sa praškom (slika 2). Ne naginjite sistem sve do završetka prenosa.
• Proverite da li je prenos rastvarača završen. Nežno okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori (slika 3). Pobrinite se da sav prašak bude potpuno rastvoren, jer u protivnom sav rekonstituisani rastvor neće proći kroz filter sredstva. Prašak se brzo rastvara (obično manje od 1 minuta). Nakon rekonstitucije rastvor treba da bude bistar, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1 Slika 2 Slika 3

Slika 4 Slika 5

Primena

• Vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor pre primene kako biste isključili prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Izgled rekonstituisanog rastvora je bistar i bezbojan.
• Ne koristiti ako primetite vidljive čestice ili promenu boje.
• Primeniti što je pre moguće, a najkasnije 3 sata nakon rekonstitucije.

Koraci primene:

• Skinite plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT III (slika 4). Ne uvlačite vazduh u špric. Povežite špric sa sredstvom BAXJECT III. Preporučuje se da se koristiti luer-lock špric.
• Okrenite sistem naopako (tako da je bočica sa praškom na vrhu). Uvucite rekonstituisani rastvor u špric povlačeći klip polako unazad (slika 5).
• Odvojite špric, pričvrstite odgovarajuću iglu i ubrizgajte intravenski. Ako pacijent treba da primi više od jedne bočice leka ADYNOVI, sadržaj više bočica može da se uvuče u jedan špric.
• Primenite tokom perioda od najviše 5 minuta (maksimalna brzina primene je 10 mL po min).

Strogo se preporučuje da se svaki put kod primene doze leka ADYNOVI evidentira naziv i broj serije leka. Nalepnice koje se mogu odlepiti nalaze se na blisteru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek ADYNOVI sadrži aktivnu supstancu rurioktokog alfa pegol, pegilovani humani faktor koagulacije VIII. Humani faktor koagulacije VIII je izmenjen kako bi se produžilo trajanje njegovog delovanja. Faktor VIII je neophodan da bi se stvarali krvi ugrušci i zaustavila krvarenja. Kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII), on nedostaje ili ne deluje pravilno.

Lek ADYNOVI se koristi za lečenje i prevenciju krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (naslednim poremećajem krvarenja uzrokovanim nedostatkom faktora VIII) koji imaju 12 i više godina.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rurioktokog alfa pegol, oktokog alfa ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste alergični na belančevine miša ili hrčka Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek ADYNOVI.

Postoji redak rizik od javljanja anafilaktičke reakcije (teška i iznenadna alergijska reakcija) na lek ADYNOVI. Morate biti svesni da su rani znaci alergijskih reakcija: osip, koprivnjača, urtikarija, generalizovan svrab, oticanje usana i jezika, otežano disanje, zviždanje u grudima, stezanje u grudima, opšte loše stanje i vrtoglavica. To mogu biti rani simptomi anafilaktičkog šoka; dodatni simptomi mogu uključivati ekstremnu vrtoglavicu, gubitak svesti i izrazito otežano disanje. Ako se javi bilo koji od navedenih simptoma, odmah prekinite primenu injekcija i obratite se svom lekaru. Teški simptomi, uključujući teškoće u disanju i (skoro) gubitak svesti zahtevaju hitno medicinsko lečenje.

Ako imate bolest srca, molimo Vas da obavestite svog lekara, jer postoji povećan rizik od komplikacija zgrušavanja krvi (koagulacije).

Pacijenti koji razviju inhibitore faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitela) je poznata komplikacija koja se može javiti tokom terapije bilo kojim lekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su njihovi nivoii visoki, zaustavljaju adekvatno delovanje terapije, pa ćete Vi ili Vaše dete biti pažljivo praćeni zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje kod Vašeg deteta ne može kontrolisati pomoću leka ADYNOVI, odmah se obratite svom lekaru.

Komplikacije vezane za kateter

Ukoliko Vam je potreban centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, prisustvo bakterija u krvi i tromboza na mestu postavljenog katetera.

Deca i adolescenti

Lek ADYNOVI se može primenjivati samo kod adolescenata i odraslih osoba (12 godina i više). Navedena upozorenja i mere opreza se takođe odnose i na adolescente.

Drugi lekovi i lek ADYNOVI

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Hemofilija A se javlja retko kod žena. Stoga nema dostupnih iskustava sa primenom leka ADYNOVI tokom trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ADYNOVI ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašina.

Lek ADYNOVI sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici pa se može reći da je suštinski bez natrijuma.

Terapiju lekom ADYNOVI će započeti i nadgledati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hemofilijom A.

Vaš lekar će izračunavati Vašu dozu leka ADYNOVI u zavisnosti od Vašeg stanja i telesne težine i u zavisnosti od toga da li se lek koristi za sprečavanje ili lečenje krvarenja. Učestalost primene će zavisiti od toga koliko dobro lek ADYNOVI deluje kod Vas. Supstituciona terapija lekom ADYNOVI se obično primenjuje tokom celog života.

Ovaj lek uvek primenjujte tačno onako kako Vam je rekao lekar. Proverite sa lekarom ako niste sigurni.

Prevencija krvarenja

Uobičajena doza leka ADYNOVI je 40 do 50 i.j. po kg telesne težine, primenjena 2 puta nedeljno.

Lečenje krvarenja

Doza leka ADYNOVI izračunava se na osnovu Vaše telesne težine i nivoa faktora VIII koji se žele postići. Ciljani nivoi faktora VIII će zavisiti od težine i mesta krvarenja.

Ako mislite da dejstvo leka ADYNOVI nije dovoljno, obratite se svom lekaru.

Vaš lekar će sprovesti odgovarajuće laboratorijske analize kako bi bio siguran da imate dovoljne nivoe faktora VIII. To je posebno važno ako treba da se podvrgnete većem hirurškom zahvatu.

Primena kod dece i adolescenata

Lek ADYNOVI se može primenjivati samo kod adolescenata i odraslih osoba (12 godina i više). Doza kod adolescenata takođe se izračunava prema telesnoj težini i jednaka je kao i doza za odrasle.

Kako se primenjuje lek ADYNOVI

Lek ADYNOVI će obično primenjivati Vaš lekar ili medicinska sestra injekcijom u venu (intravenski). Vi ili neko drugi takođe možete primeniti lek ADYNOVI kao injekciju, ali tek posle završene odgovarajuće obuke. Detaljna uputstva za samostalnu primenu navedena su na kraju ovog uputstva za lek.

Ako ste primili više leka ADYNOVI nego što treba

Uvek primenjujte lek ADYNOVI tačno onako kako Vam je rekao lekar. Ako niste sigurni proverite to sa Vašim lekarom. Ako ste injicirali više leka ADYNOVI nego što je preporučeno, obavestite svog lekara što pre.

Ako ste zaboravili da primenite lek ADYNOVI

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Nastavite sa sledećom injekcijom prema rasporedu i potom onako kako Vam je preporučio lekar.

Ako prestanete da primenjujete lek ADYNOVI

Primenu leka ADYNOVI nemojte prekidati bez savetovanja sa svojim lekarom.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se jave teške, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije), primena injekcije se mora odmah prekinuti. Morate se odmah obratiti lekaru ako imate neki od sledećih ranih simptoma alergijskih reakcija:

• osip, koprivnjača, urtikarija, generalizovan svrab,
• oticanje usana i jezika,
• otežano disanje, zviždanje u grudima, stezanje u grudima
• opšte loše stanje,
• vrtoglavica ili gubitak svesti.

Teški simptomi, uključujući otežano disanje i (skoro) gubitak svesti zahtevaju hitnu medicinsku terapiju.

Kod pacijenata koji su ranije primali terapiju faktorom VIII (više od 150 dana terapije) inhibitorna antitela (videti odeljak 2) mogu se povremeno stvarati (manje od 1 na 100 pacijenata). U tom slučaju Vaš lek može da prestane da deluje adekvatno i može se javiti uporno krvarenje. Ako se to dogodi, odmah se obratite svom lekaru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata) Glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata) Mučnina

Dijareja Osip Vrtoglavica Koprivnjača

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata) Napadi crvenila, alergijska reakcija (preosetljivost)

Inhibitori faktora VIII (za pacijente koji su ranije lečeni faktorom VIII (više od 150 dana terapije))

Povećanje broja nekih krvnih ćelija Reakcija na infuziju

Crvenilo oka

Neželjena reakcija na lek na koži

Dodatna neželjena dejstva kod dece

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece biti ista kao i kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ADYNOVI posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju i nalepnicama na bočicama nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

ADYNOVI sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow: bočicu čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

ADYNOVI u sistemu BAXJECT III: hermetički zatvoreni blister čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Gotov lek se može u okviru navedenog roka upotrebe čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) jednokratno u trajanju najviše do 3 meseca. Zabeležite datum završetka tromesečnog perioda čuvanja leka na sobnoj temperaturi na spoljašnjem pakovanju. Na kraju tog perioda lek ne treba vraćati u frižider, već ga treba upotrebiti ili odbaciti.

Nakon rekonstitucije

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka potvrđena je u trajanju do 3 sata na temperaturi do 30°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev ako metoda razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja rekonstituisanog leka pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rurioktokog alfa pegol (pegilovani humani faktor koagulacije VIII dobijen tehnologijom rekombinantne DNK).

Jedna bočica sa praškom nominalno sadrži 250, 500 ili 1000 i.j. ili 2000 i.j. rurioktokog alfa pegola.

• Pomoćne supstance su: manitol; trehaloza dihidrat, histidin; glutation; natrijum-hlorid; kalcijum-hlorid dihidrat; tris(hidroksimetil)aminometan; polisorbat 80.

Rastvarač: sterilna voda za injekciju.

Lek ADYNOVI sadrži natrijum, videti odeljak 2.

Kako izgleda lek ADYNOVI i sadržaj pakovanja

Lek ADYNOVI je dostupan kao prašak i rastvarač za rastvor za injekciju. Prašak je trošan, bele do skoro bele boje. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor. Posle rekonstitucije rastvor je bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.

Prašak

Unutrašnje pakovanje praška je 6R bočica od providnog, bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I (USP, Ph.Eur), sa 20 mm gumenim čepom od butil gume obložene fluoropolimerskim filmom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Rastvarač

Unutrašnje pakovanje rastvarača (2mL) je 6R bočica od providnog, bezbojnog stakla hidrolitičje otpornosti tip 1, (USP, Ph.Eur.) sa 20 mm gumenim čepom od hlorobutil gume obloženim fluoropolimernim filmom i flip-off poklopcem.

Ovaj lek je dostupan u jednoj od sledećih konfiguracija:

• ADYNOVI sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze bočica sa praškom, bočica sa rastvaračem sredstvo za rekonstituciju (BAXJECT II Hi-Flow) i Uputstvo za lek.

• ADYNOVI u sistemu BAXJECT III:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi u hermetički zatvorenom blisteru sistem BAXJECT III spreman za upotrebu, sa bočicom sa praškom i bočicom sa rastvaračem koji su prethodno povezani za rekonstituciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

TAKEDA DOO,

Milutina Milankovića 11a, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

BAXALTA BELGIUM MANUFACTURING SA,

Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

ADYNOVI 250 i.j./2 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-02960-21-002 od 23.05.2023.

ADYNOVI 500 i.j./2 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-02963-21-002 od 23.05.2023.

ADYNOVI 1000 i.j./2 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-02965-21-002 od 23.05.2023.

Uputstvo za pripremu i primenu

Za pripremu rastvora koriste se samo rastvarač i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze uz svako pakovanje leka ADYNOVI. Prašak se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima niti koristiti sa drrugim uređajima za rekonstituciju.

Strogo se preporučuje da se svaki put kod primene doze leka ADYNOVI evidentira ime i broj serije leka. Nalepnice koje se mogu odlepiti se nalaze na bočici sa praškom.

Priprema i rekonstitucija pomoću sredstva BAXJECT II Hi-Flow:

Za rekonstituciju koristiti samo bočicu sa rastvaračem i sredstvo za rekonstituciju koji se nalaze u pakovanju.

• Koristite antiseptičku tehniku (čisti uslovi sa malim brojem mikroorganizama) i ravnu radnu površinu tokom postupka rekonstitucije.
• Pre upotrebe pustite da bočice sa praškom i rastvaračem dostignu sobnu temperaturu (između 15 °C i 25°C).
• Skinite plastične zatvarače sa bočica sa praškom i rastvaračem.
• Očistite gumene čepove alkoholnom maramicom i ostavite ih da se osuše pre upotrebe.
• Otvorite pakovanje sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow tako što ćete odlepiti poklopac ne dodirujući unutrašnjost (slika A). Nemojte vaditi sredstvo iz pakovanja.
• Okrenite pakovanje naopako. Pritisnite ravno na dole kako biste ubacili providni plastični šiljak sredstva kroz čep bočice sa rastvaračem (slika B).
• Uhvatite pakovanje BAXJECT II Hi-Flow za ivicu i skinite pakovanje sa sredstva (slika C). Nemojte skidati plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT II Hi-Flow. Ne dodirujte izloženi plastični ljubičasti šiljak.
• Okrenite sistem naopako tako da je bočica sa rastvaračem na vrhu. Brzo ubacite ljubičasti plastični šiljak do kraja u čep bočice sa praškom tako što ćete ga gurnuti ravno na dole (slika D). Vakuum će uvući rastvarač u bočicu sa praškom.
• Nežno okrećite bočicu sve dok se prašak potpuno ne rastvori. Nemojte stavljati u frižider nakon rekonstitucije.

Slika A Slika B Slika C

Slika D Slika E Slika F

Primena

• Vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor pre primene kako biste isključili prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Izgled rekonstituisanog rastvora je bistar i bezbojan.
• Nemojte koristiti ukoliko primetite vidljive čestice ili promenu boje.
• Primeniti što je pre moguće, a najkasnije 3 sata posle rekonstitucije.

Koraci primene:

• Skinite plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT II Hi-Flow (slika E). Ne uvlačite vazduh u špric. Povežite špric sa sredstvom BAXJECT II Hi-Flow. Preporučuje se upotreba luer-lock šprica.
• Okrenite sistem naopako (tako da je bočica sa praškom na vrhu). Uvucite rekonstituisani rastvor u špric povlačeći klip polako unazad (slika F).
• Odvojite špric, pričvrstite odgovarajuću iglu i ubrizgajte intravenski. Ako pacijent treba da primi više od jedne bočice leka ADYNOVI, sadržaj više bočica može se uvući u jedan špric. Za rekonstituciju svake nove bočice leka ADYNOVI sa rastvaračem potrebno je zasebno sredstvo BAXJECT II Hi-Flow.
• Primenite tokom perioda od najviše 5 minuta (maksimalna brzina infuzije je 10 mL/min).
• Odbacite neiskorišćeni rastvor na odgovarajući način.

Rekonstitucija sa BAXJECT III sistemom

Nemojte koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju i nalepnicama na bočicama.

Nemojte koristiti ukoliko poklopac na blisteru nije hermetički zatvoren. Nemojte hladiti rastvor nakon priprme.

• Ako se proizvod i dalje čuva u frižideru, uzmite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočice praška i rastvarača već pričvršćene na sistem za rekonstituciju) iz frižidera i sačekajte da dostignu sobnu temperaturu (između 15°C i 25°C).
• Temeljno operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.
• Otvorite blister leka ADYNOVI tako što ćete odlepiti poklopac. Izvadite sistem BAXJECT III iz blistera.
• Postavite bočicu sa praškom na ravnu površinu sa bočicom rastvarača na vrhu (slika 1). Bočica sa rastvaračem ima plavu traku. Nemojte skidati plavi zatvarač dok ne pročitate uputstva u kasnijem koraku.
• Jednom rukom držite bočicu sa praškom u sistemu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu rastvarača prema dole sve dok u potpunosti ne potisnete sistem i rastvarač počne da teče u bočicu sa praškom (slika 2). Ne naginjite sistem sve do završetka prenosa.
• Proverite da li je prenos rastvarača završen. Nežno okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori (slika 3). Pobrinite se da sav prašak bude potpuno rastvoren, jer u protivnom sav rekonstituisani rastvor neće proći kroz filter sredstva. Prašak se brzo rastvara (obično manje od 1 minuta). Nakon rekonstitucije rastvor treba da bude bistar, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1 Slika 2 Slika 3

Slika 4 Slika 5

Primena

• Vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor pre primene kako biste isključili prisustvo vidljivih čestica ili promenu boje.
• Izgled rekonstituisanog rastvora je bistar i bezbojan.
• Ne koristiti ako primetite vidljive čestice ili promenu boje.
• Primeniti što je pre moguće, a najkasnije 3 sata nakon rekonstitucije.

Koraci primene:

• Skinite plavi zatvarač sa sredstva BAXJECT III (slika 4). Ne uvlačite vazduh u špric. Povežite špric sa sredstvom BAXJECT III. Preporučuje se da se koristiti luer-lock špric.
• Okrenite sistem naopako (tako da je bočica sa praškom na vrhu). Uvucite rekonstituisani rastvor u špric povlačeći klip polako unazad (slika 5).
• Odvojite špric, pričvrstite odgovarajuću iglu i ubrizgajte intravenski. Ako pacijent treba da primi više od jedne bočice leka ADYNOVI, sadržaj više bočica može da se uvuče u jedan špric.
• Primenite tokom perioda od najviše 5 minuta (maksimalna brzina primene je 10 mL po min).
• Odbacite neiskorišćeni rastvor na odgovarajući način.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapija po potrebi

U slučaju sledećih hemoragijskih događaja navedenih u nastavku teksta, aktivnost faktora VIII ne sme pasti ispod zadatog nivoa aktivnosti u plazmi (u % od normalne vrednosti ili i.j./dL) u odgovarajućem periodu.

Sledeća Tabela 1 se može koristiti kao vodič za doziranje kod hemoragijskih epizoda i hirurških zahvata:

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu se preporučuje doza od 40 do 50 i.j. leka ADYNOVI po kg telesne težine dva puta nedeljno u intervalima od 3 do 4 dana. Prilagođavanje doza i intervala primene se može razmotriti na osnovu dostignutih nivoa FVIII i individualne sklonosti ka krvarenju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Doziranje po potrebi u terapiji pedijatrijskih pacijenata (12 do 18 godina) je isto kao i kod odraslih pacijenata. Profilaktička terapija pacijenata starih 12 do < 18 godina je ista kao i kod odraslih pacijenata. Dugoročna bezbednost leka ADYNOVI kod dece mLađe od 12 godina još nije ustanovljena. Prilagođavanje doza i intervala primene se može razmotriti na osnovu dostignutih nivoa FVIII i individualne sklonosti ka krvarenju.