Actemra® 80mg/4mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Actemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovana je za:

lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni MTX.

lečenje umerenog do teškog aktivnog RA kod odraslih pacijenata koji ili nisu adekvatno odgovorili ili nisu podnosili prethodnu terapiju sa jednim ili većim brojem antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARDs) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF).

1 od 34

Kod ovih pacijenata, lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada nastavak lečenja MTX nije primeren.

Pokazano je da lek Actemra smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova na osnovu radiografskih snimaka i da poboljšava fizičku funkciju kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Lek Actemra je indikovan za lečenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID 19) kod odraslih pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potreban dodatankiseonikili mehanička ventilacija.

Lek Actemra je indikovan za lečenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima.

Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija (u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada lečenje MTX nije primereno) ili u kombinaciji sa MTX.

Lek Actemra je, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pJIA; pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju MTX. Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada nastavak lečenja MTX nije primeren.

Lečenje treba da započnu lekari koji su iskusni u dijagnostikovanju i lečenju RA, COVID-19 infekcije, sJIA ili pJIA.

Svim pacijenatima koji se leče lekomActemra treba dati i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Doziranje

Pacijenti sa RA

Preporučena doza je 8 mg/kg telesne mase, primenjena jedanput na svakečetiri nedelje.

Za osobe čija je telesna masa veća od 100 kg, ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (videti odeljak 5.2).

U kliničkim studijama nisu ispitivane doze veće od 1,2g (videti odeljak 5.1).

Podešavanje doze u odnosu na abnormalne vrednosti laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).

Abnormalne vrednosti enzima jetre

Laboratorijska vrednost

> 1 do 3 x gornja granica normale (GGN)

> 3 do 5 x GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, videti odeljak 4.4).

> 5 x GGN

Postupak

Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

U slučajevima dugotrajno povišenih vrednostiu ovom rasponu smanjiti dozu leka Actemra na 4 mg/kg ili prekinuti primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST).

Započeti ponovo sa dozama od 4 mg/kg ili 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi. Prekinuti primenu leka Actemra sve dok vrednosti ne budu < 3 x GGNi pratiti preporuke navedene iznad za vrednosti > 1 do 3 x GGN.

U slučaju dugotrajno povišenih vrednosti> 3 x GGN, potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

2 od 34

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekom Actemra, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 2 x 109/L.

Laboratorijska vrednost

(ćelija x 109/ L) ABN > 1

ABN 0,5 do 1

ABN < 0,5

Postupak

Održavati postojeću dozu. Prekinuti primenu leka Actemra.

Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ Lponovo uvesti lek Actemra u dozi od 4 mg/kg , pa povećati dozu na 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi.

Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Nizak broj trombocita

Laboratorijska vrednost (ćelija x

103/ mikrolitar) 50 do 100

< 50

Postupak

Prekinuti primenu leka Actemra.

Kada brojtrombocita bude > 100 x 103/mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra u dozi od 4 mg/kg , pa povećati dozu na 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi. Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Pacijenti oboleli odCOVID-19

Preporučeno doziranje za lečenje COVID-19 kod pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potreban dodatan kiseonik ili mehanička ventilacija je 8 mg/kg telesne mase primenjeno jednokratnom intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta, videti odeljak5.1. Ako se klinički znakovi ili simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon prve doze, može se primeniti jedna dodatna infuzija leka Actemra u dozi od 8 mg/kg. Razmak između dve infuzije mora biti najmanje 8 sati.

Za osobe telesne težine veće od 100 kg ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (videti odeljak5.2).

Primena leka Actemra ne preporučuje se kod pacijenata sa COVID-19m koji imaju bilo koju od sledećih abnormalnostilaboratorijskih vrednosti:

Vrsta laboratorijskog ispitivanja

Enzimi jetre

Apsolutni broj neutrofila Broj trombocita

Laboratorijska vrednost

> 10x GGN < 1 x109/l

< 50x 103/mikrolitar

Postupak

Primena leka Actemra se ne preporučuje

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Pacijenti sa sJIA

3 od 34

Preporučeno doziranje kod pacijenata uzrasta iznad 2 godine je 8mg/kg jedanput na svake 2 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom od 30 kg i više, ili 12 mg/kg jedanput na svake 2 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 30 kg. Dozu treba izračunavati na osnovu telesne mase pacijenta prilikom svake primene leka. Promena doze treba da se zasniva samo na stalnojpromeni telesne mase pacijenta tokom vremena

Bezbednost i efikasnost intravenske primene leka Actemra kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene.

Prekid primene tocilizumaba preporučuje se pri abnormalnim vrednostima laboratorijskih nalaza kod pacijenata sa sJIA, na način kako je to opisano u tabelama u nastavku. Ukoliko je primereno, dozu MTX i/ili drugih lekova koji se istovremeno primenjuju treba podesiti ili prekinuti njihovu primenu i prekinutiprimenu tocilizumaba sve dok se ne uradi procena kliničkog stanja. S obzirom na to da brojni komorbiditeti mogu uticati na vrednosti laboratorijskih nalaza obolelih od sJIA, odluka o potpunom prekidu primene tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Abnormalne vrednosti enzima jetre

Laboratorijska vrednost

> 1 do 3 x GGN

Postupak

Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

U slučajevima dugotrajno povišenih vrednosti u ovom rasponu, prekinuti

> 3 x GGN do 5 x GGN

> 5 x GGN

primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti ALT/AST. Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

Prekinuti primenu leka Actemra dok vrednosti ne budu < 3 x GGN i pratiti preporuke navedene iznad za vrednosti > 1 do 3 x GGN.

Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na individualnoj medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Laboratorijska vrednost

(ćelija x 109/ L)

ABN > 1 ABN 0,5 do 1

ABN < 0,5

Postupak

Održavati postojeću dozu. Prekinuti primenu leka Actemra.

Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ L ponovo uvesti lek Actemra. Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Nizak broj trombocita

Laboratorijska Postupak vrednost

(ćelija x

103/ mikrolitar)

4 od 34

50 do 100 Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

Prekinuti primenu leka Actemra .

Kada brojtrombocita bude > 100 x 103/mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra. < 50 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA zbog abnormalnihvrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Nema dovoljno kliničkih podataka za procenu uticaja smanjenja doze tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA koji su imali abnormalne vrednosti laboratorijskih nalaza.

Dostupni podaci ukaziju na to da je primećeno kliničko poboljšanje u roku od 6 nedelja od početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Pacijenti sa pJIA

Preporučeno doziranje kod pacijenata uzrasta stariji od 2 godine je 8mg/kg jednom na svake 4 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom od 30 kg i više, ili 10 mg/kg jednom na svake 4 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 30 kg. Dozu treba izračunavati na osnovu telesne mase pacijenta prilikom svake primene leka. Promena doze treba da se zasniva samona stalnojpromeni telesne masepacijenta tokom vremena.

Bezbednost i efikasnost intravenske primene leka Actemra kod decemlađe od 2 godine nisu ustanovljene.

Prekid primene tocilizumaba preporučuje se pri abnormalnim vrednostima laboratorijskih nalaza kod pacijenata sa pJIA, na način kako je to opisano u tabelama u nastavku. Ukoliko je primereno, dozu MTX i/ili drugih lekova koji se istovremeno primenjuju treba podesiti ili prekinuti njihovu primenu i prekinutiprimenu tocilizumaba sve dok se ne uradi procena kliničkog stanja. S obzirom na to da brojni komorbiditeti mogu uticati na vrednosti laboratorijskih nalaza obolelih od pJIA, odluka o potpunom prekidu primene tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Abnormalne vrednosti enzima jetre

Laboratorijska vrednost

> 1 do 3 x GGN

> 3 x GGN do 5 x GGN

> 5 x GGN

Postupak

Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

U slučajevima dugotrajno povišenih u ovom rasponu, prekinuti primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti ALT/AST.

Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

Prekinuti primenu leka Actemra sve dok vrednosti ne budu < 3 x GGN i pratiti napred navedene preporuke za vrednosti > 1 do 3 x GGN.

Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa pJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Laboratorijska Postupak

5 od 34

vrednost

(ćelija x 109/ L)

ABN > 1 ABN 0,5 do 1

ABN < 0,5

Održavati postojeću dozu. Prekinuti primenu leka Actemra.

Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ L ponovo uvesti lek Actemra . Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sapJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da sezasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Nizak broj trombocita

Laboratorijska vrednost (ćelija x

103/ mikrolitar)

50 do 100

Postupak

Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.

Prekinuti primenu leka Actemra.

Kada brojtrombocita bude > 100 x 103/mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra. < 50 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.

Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sapJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da sezasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.

Redukcija doze tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza nije proučavana kod obolelih od pJIA.

Dostupni podaci ukazuju na to da je primećeno kliničko poboljšanje u roku od 12 nedelja od početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Stariji pacijenti

Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata životne dobi >65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratitibubrežnu funkciju.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Prema tome, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Po razblaživanju, lek Actemra se primenjuje kod pacijenata sa RA, COVID-19 infekcijom, sJIA i pJIA u vidu jednočasovneintravenske infuzije.

Pacijenti sa RA, COVID-19, sJIAi pJIA telesne mase ≥ 30 kg

Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 100 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%), korišćenjem aseptične tehnike.

6 od 34

Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Pacijenti sa sJIAi pJIAtelesne mase < 30 kg

Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 50 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum-hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%), korišćenjem aseptične tehnike.

Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Ako se pojave znakovi i simptomi reakcije na infuziju, smanjiti brzinu ili prekinuti primenu infuzije i odmah primeniti odgovarajuće lekove/potpornu negu, videti odeljak 4.4.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije, izuzev COVID-19 infekcije(videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, u karton pacijenta bi trebalo jasno zabeležiti (ili navesti) zaštićeni naziv i broj serijeprimenjenog leka.

Pacijentis RA, pJIA i sJIA

Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne lekove, uključujući i lek Actemra (videti odeljak 4.8, Neželjena dejstva). Terapija lekom Actemra se ne sme započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (videti odeljak 4.3). Primenu leka Actemra treba obustaviti ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (videti odeljak 4.8). Zdravstveni radnici treba da budu oprezni kada razmišljaju o upotrebi leka Actemra kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili drugim komorbiditetima (npr. divertikulitis, dijabetes i interscijalne bolesti pluća) koji mogu predisponirati pacijente za infekcije.

Potrebno je posebno praćenje radi pravovremene identifikacije teške infekcije kod pacijenata koji primaju biološku terapiju jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije treba uvek uzimati u obzir kada se pacijent procenjuje na potencijalnu infekciju. Pacijente (uključujući i mlađu decu obolelu od sJIA ili pJIA koja mogu biti manje sposobna da objasne svoje simptome) i roditelje/ staratelje pacijenata obolelih od sJIA ili pJIA, treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom lekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju da bi se obezbedila brza procena i odgovarajuća terapija.

Tuberkuloza

Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije RA, sJIA i pJIA, pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) pre nego što se započne terapija lekom Actemra. Pacijente sa latentnom TB treba lečiti standardnom antimikrobnom terapijom pre uvođenja leka Actemra. Lekaretreba podsetiti na rizik od pojave lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba i interferon-gama TB testa, posebno kod ozbiljno bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Pacijent treba da traži savet lekara ako perzistiraju simptomi/znaci (uporan kašalj, gubitak telesne mase, groznica) koji upućuju na tuberkuloznu infekciju tokom ili posle terapije lekom Actemra.

Virusna reaktivacija

7 od 34

Prijavljena je virusna reaktivacija (npr. virus hepatitisa B) kod primene bioloških lekova u RA. U kliničkim studijama sa tocilizumabom, pacijenti koji su bili pozitivni na prisustvo virusa hepatitisa su isključeni.

Komplikacije divertikulitisa

Povremeno se beleži komplikacija terapije lekom Actemra u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod RA pacijenata (videti odeljak 4.8). Lek Actemra treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje i/ili neobjašnjena promena pražnjenja creva sa groznicom, treba odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.

Reakcije preosetljivosti

Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Actemra (videti odeljak 4.8). Takve reakcije mogu biti vrlo ozbiljne i potencijalno fatalne kod pacijenata koji su doživeli reakciju preosetljivosti tokom prethodnih infuzija, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Tokom lečenja lekom Actemra mora se pri ruci imati odgovarajuća terapija za slučaj pojave anafilaktičke reakcije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne reakcije preosetljivosti ili ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, primenu leka Actemra treba odmah prekinuti i trajno isključiti lek Actemra iz dalje terapije.

Aktivno oboljenje jetre i oštećenje funkcijejetre

Terapija lekom Actemra, posebno kada se daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim transaminazama jetre, zato je potreban je oprez kada se razmatra terapija pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Zabeležena su često prolazna ili intermitentna blaga do umerena povećanja vrednosti transaminaza jetre tokom lečenja lekom Actemra (videti odeljak 4.8). Povećana učestalost takvih porasta vrednosti enzima jetre primećena je kada su se u kombinaciji sa lekom Actemra koristili potencijalno hepatotoksični lekovi (npr. MTX). Onda kada je klinički indikovano, teba razmotriti i druge testove funkcije jetre uključujući i bilirubin. Tokom lečenja lekom Actemra zabeleženo je ozbiljno oštećenje jetre izazvano primenom leka, uključujući akutnu insuficijenciju jetre, hepatitis i žuticu (videti odeljak 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre zabeleženo je u periodu od 2 nedelje do više od 5 godina nakon započinjanja lečenja lekom Actemra. Zabeleženi su i slučajevi insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre. Pacijentima treba savetovati da odmah

potraže lekarsku pomoć ako primete znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1,5 x GGN. Kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA kod kojih je vrednost ALT ili AST >5 x GGN pre uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati.

Kod RA, pJIA i sJIA pacijenata ALT/AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja u prvih 6 meseci terapije, i na svakih 12 meseci posle toga. Za preporučena prilagođavanja doze, uključujući prekid lečenja lekom Actemra, na osnovu nivoa transaminaza, videti odeljak 4.2. Kada su vrednosti ALT ili AST >3–5 x GGN, što se potvrđuje ponovljenim testiranjem, terapiju lekom Actemra treba obustaviti.

Hematološki poremećaji

Po terapiji tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (videti odeljak 4.8) dolazilo je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno lečenih antagonistima TNF postoji povećani rizik od neutropenije.

Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekom Actemra, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 2 x 109/L. Treba biti oprezan kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 103/ mikrolitar). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA koji razviju ABN < 0,5 x 109/ L ili im jebroj trombocita < 50 x 103/mikrolitar.

8 od 34

Teška neutropenija može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i javljanja teških infekcija u kliničkim studijama sa lekom Actemra.

Kod pacijenata sa RA broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije doze na osnovu vrednosti ABN i trombocita, videti odeljak 4.2.

Kod pacijenata sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u vreme druge infuzije, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom, videti odeljak 4.2.

Parametri lipida

Kod pacijenata koji primaju tocilizumab zabeleženo je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (videti odeljak 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju lekovima za snižavanje lipida.

Kod pacijenata sa sJIA, pJIA i RA kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedelja po uvođenju terapije lekom Actemra. Pacijente treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim smernicama za korekciju hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Lekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal leka Actemra za centralnu demijelinizaciju.

Maligniteti

Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta.

Vakcinacije

Sa lekom Actemra se ne smeju davati ni žive, ni žive oslabljene vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbednost ove kombinacije. U randomizovanoj, otvorenoj studiji, odrasli pacijenti sa RA, lečeni lekom Actemra i MTX-om, su imali efikasan odgovor na 23-valentnu polisaharidnu pneumokoknu vakcinu i toksoidno tetanusnu vakcinu, koji je komparabilan sa odgovorom koji su postigli pacijenti koji su primali samo MTX. Preporučuje se da svi pacijenti, naročito oboleli od sJIA i pJIA, budu upoznati sa programom obaveznih vakcinacija, a koje su u skladu sa vodičima o imunizaciji, pre započinjanja terapije lekom Actemra. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije lekom Actemra treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju u pogledu imunosupresivnih lekova.

Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se leče u skladu sa standardnim principima zdravstvene zaštite.

Kombinacija sa antagonistima TNF

Nema iskustava sa upotrebom leka Actemra uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA, sJIA ili pJIA. Ne preporučuje se primena leka Actemra uz druge biološke lekove.

Natrijum

Ovaj lek sadrži 1,17 mmol (ili 26,55 mg) natrijuma po maksimalnoj dozi od 1200 mg. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma. Doze ispod 1025 mg ovog leka sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), t.j. esencijalnog ‘slobodnog natrijuma‛.

9 od 34

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

 Nije ustanovljena delotvornost leka Actemra u lečenju pacijenata sa COVID-19 infekcijomkoji nemaju povišene vrednostiCRP-a, videti odeljak5.1.

 Lek Actemra se ne sme primeniti kod pacijenata sa COVID-19 infekcijomkoji ne primaju sistemske kortikosteroide budući da u se ovoj podgrupi povećanje smrtnostine može isključiti, videti odeljak5.1.

Infekcije

Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom Actemra se ne sme primeniti ako istovremeno imaju drugu tešku aktivnu infekciju. Lekarima se savetuje oprez prilikom razmatranja odluke o primeni leka Actemra kod pacijenata s rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća) koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.

Hepatotoksičnost

Pacijenti koji su hospitalizovani zbog COVID-19 infekcije mogu imati povišene vrednosti ALT-a ili AST-a. Multisistemsko otkazivanje organa koje uključuje jetru poznata je komplikacija teškog oblika COVID-19 infekcije. Kod odluke o primeni tocilizumaba potrebno je proceniti moguće koristi lečenja COVID-19 infekcije u odnosu na moguće rizike akutnog lečenja lekom tocilizumab. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom i povišenim vrednostima ALT-a ili AST-a > 10x iznad gornje granice normale lečenje lekom Actemra se ne preporučuje. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom potrebno je pratiti vrednosti ALT-a ili AST-a uskladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom.

Hematološki poremećaji

Lečenje se ne preporučuje kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji imaju ABN < 1 x109/l ili broj trombocita < 50 x103/mikrolitara. Potrebno je pratiti broj neutrofila i trombocita u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom, videti odeljak4.2.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je ozbiljan, životno-ugrožavajući poremećaj koji se može razviti kod obolelih od sJIA. U kliničkim studijama, tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata tokom epizode aktivnog MAS.

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Istovremena primena pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25mg MTX jednom nedeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX.

Analize populacione farmakokinetike nisu otkrile nikakvo dejstvo MTX, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.

Citokini, kao što je IL-6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača ekspresiju CYP450.

In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima.

U jednoj studiji sa pacijentima sa RA, koncentracije simvastatina (CYP3A4) su smanjene za 57% nedelju dana posle jedne doze tocilizumaba, na vrednost sličnuili blago većeu nego kod zdravih subjekata.

10 od 34

Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju lekove koji se individualno doziraju i metabolišu putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon, (uz mogućnost pojave sindroma obustave glukokortikoida pri peroralnoj primeni), atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini) treba da budu pažljivo praćeni jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. Zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedelja po obustavljanju terapije.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvorna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom terapije i do 3 meseca po njenom prekidu.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embrio-fetalne smrti pri visokoj dozi (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat.

Lek Actemra se ne sme koristiti tokom trudnoće ako to nije nedvosmisleno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mleku majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mleku životinja nije ispitivano. Odluka o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili nastavi/prekine terapija lekom Actemra treba da se zasniva na proceni koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekomActemra za ženu.

Fertilitet

Dostupni ne-klinički podaci ne ukazuju da terapija tocilizumabom utiče na fertilitet.

Lek Actemra ima mali uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8, vrtoglavica)

Sažetak profila bezbednosti

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek (koje su se javljala kod ≥ 5% pacijenata lečenih tocilizumab monoterapijom ili kombinacijom sa DMARD kod RA, pJIA i sJIA) bila su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene ALT.

Najozbiljnije neželjene reakcije na lekbilesu infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosetljivosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva (pojavljuju se u ≥ 5% pacijenata lečenih tocilizumabom zbog COVID-19 infekcije) bile su povišene vrednosti transaminaza jetre, konstipacija i infekcije urinarnog trakta.

Neželjena dejstva leka Actemra zabeležena u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja leka u promet na bazi spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabeleženih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tabeli1 i Tabeli2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo definisana je kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (>1/10 000 i < 1/1000) ili veoma retko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih dejstava su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

11 od 34

Pacijenti sa RA

Bezbednosni profil tocilizumaba je ispitivan u 4 placebo kontrolisane studije (studije II, III, IV i V), jednoj gde je kao kontrola služio MTX (studija I) i njihovim produženim periodima (videti odeljak 5.1).

Dvostruko slepi kontrolisani period je bio 6 meseci za četiri studije (studije I, III, IV i V) i do 2 godine u jednoj studiji (studija II). U ovim dvostruko slepim kontrolisanim studijama, 774 pacijenta je primalo tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX, 1870 pacijenata je primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD, a 288 pacijenata je primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Dugoročna izloženost pacijenata obuhvata sve pacijenate koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba bilo u dvostruko slepom kontrolisanom periodu ili u otvorenom produžetku studija. Od 4009 pacijenta, 3577 je lečeno najmanje 6 meseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 je lečeno najmanje 2 godine i 1222 pacijenta je lečeno3 godine.

Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija i/ili postmarketinškog iskustva sa lekom Actemra bazirane su na spontanim prikazima slučajeva, slučajevima iz literature i iz neintervencijskih studijskih programa navedene su u Tabeli 1 i prikazane su po MedDRA klasama sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek se definiše po sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), retke (>1/10,000 do <1/1,000) ili veoma retke (<1/10,000). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana od težih ka manje teškim.

Tabela 1. Lista neželjenih reakcija koje se javljaju kod pacijenata sa RA koji primaju tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD u dvostruko-slepom kontrolisanom periodu ili tokom postmarketinškog iskustva

Kategorije učestalosti sa preporučenim terminima

MedDRA klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema Poremećaji oka Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalnii

Veoma često

Infekcije gornjih disajnih puteva

Hiperholesterolemija*

Često

Celulitis, pneumonija, oralni herpes simplex, herpes zoster Leukopenija, Neutropenija, Hipofibrinogenemija

Glavobolja, vrtoglavica Konjunktivitis Hipertenzija

Kašalj, dispnea

Povremeno

Divertikulitis

hipotireoza

Hipertrigliceridemija

Retko

Anafilaksa (sa smrtnim ishodom)1,2,3

12 od 34

medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni Abdominalni bol, Stomatitis, gastrične

poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

ulceracije u ustima, ulceracije gastritis

Oštećenje jetre izazvano primenom leka, hepatitis, žutica, Insuficijencija jetre

Poremećajikože i potkožnog tkiva

Ospa, pruritus, urtikarija

Stevens-

Johnsonov

sindrom3

Poremećaji Nefrolitijaza bubrega i

urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Ispitivanja

Periferni otok, reakcije preosetljivosti Povećane

transaminaze jetre, povećanje telesne mase, povećan ukupni bilirubin*

*Uključuje slučajeve prikupljene kao deo rutiskog nadzora laboratorijskih analiza (videti tekst ispod)

1 Videti odelajk 4.3 2 Videti odeljak 4.4

3 Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom postmarketinškog praćenja, ali nije uočena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.

Infekcije

U šestomesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabeleženih sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 događaja na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U dugoročnoj izloženosti pacijenata, ukupna stopa infekcija u grupi koja je primala lek Actemra iznosila je 108 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina.

U šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa teških infekcija sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u poređenju sa 3,9 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa teških infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala MTX.

U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa teških infekcija (bakterijske, virusne i gljivične) iznosila je 4,7 događaja na 100 pacijent godina. Zabeležene teške infekcije (neke sa fatalnim ishodom) uključile su aktivnu tuberkulozu, koja se može javiti kao plućno ili vanplućno oboljenje, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidioidomikozni pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Zabeleženi su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijalne bolesti pluća

13 od 34

Oštećena plućna funkcija može da dovede do povećanog rizika razvoja infekcije. Postmarketinški izveštaji govore o intersticijalnim bolestima pluća (pneumonitis i plućna fibroza), od kojih su neki imali fatalne ishode.

Gastrointestinalne perforacije

Tokom šest meseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja, ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0,26 događaja na 100 pacijent godina sa tocilizumabom na terapiji. U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0,28 događaja na 100 pacijent godina. Slučajevi gastrointestinalne perforacije su prvenstveno prijavljivani kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dela gastrointestinalnog trakta, fistule i apcese.

Reakcije povezane sa infuzijom

Neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabeleženi su kod 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabeleženi tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji zabeleženi u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (ospa, urtikarija). Ovi događaji nisu ograničavali terapiju.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 8/4.009 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosetljivosti povezane sa primenom tocilizumaba koje su iziskivale prekid terapije zabeležene su kod ukupno 56 od 4.009 pacijenata (1,4%) koji su lečeni tocilizumabom tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove reakcije su se po pravilu javljale tokom druge do pete infuzije tocilizumaba (videti odeljak 4.4). Prijavljen je slučaj fatalne anafilakse tokom lečenja tocilizumabom nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

U kliničkim studijama, ukupno 2.876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitela, 6 su imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosetljivosti, od kojih je to kod 5 dovelo do trajnog prekida terapije. Trideset pacijenata (1,1%) koji su razvili neutralizujuća antitela.

Hematološki poremećaji Neutrofili

U šestomesečnim kontrolisanim studijama broj neutrofila smanjen na vrednost manju od 1 x 109/ L zabeležen je kod 3,4% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabeležena vrednost ABN < 1 x 109/ L ova pojava se razvila u roku od 8 nedelja po započinjanju terapije. Smanjenje na vrednost ispod 0,5 x 109/ L zabeleženo je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD. Prijavljene su infekcije sa neutropenijama.

Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Trombociti

U šestomesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na vrednost ispod 100 x 103/ mikrolitar zabeleženo je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 1% kod onih koji su primali placebo plus DMARD. Ova smanjenja nisu bila praćena pojavama krvarenja.

Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja broja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Veoma retki slučajevi pancitopenije su se dogodili u post-marketinškom praćenju.

Povećanje vrednosti enzima jetre -transaminaza

14 od 34

Tokom šestomesečnih kontrolisanih studija prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabeležena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba plus DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji placebo plus DMARD.

Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do učestalije pojave ovih povećanja. Povećanje ALT/AST > 5 x GGN zabeleženo je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su primali tocilizumab plus DMARD, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda, učestalost povišenog nivoa indirektnog bilirubina od gornje granice normale, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6,2% kod pacijenata lečenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + DMARD. Ukupno 5,8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x GGN i 0,4% je imalo povećanje > 2 x GGN.

Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja ALT/AST je ostala ista kao što je primećenou šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Parametri lipida

Tokom šest meseci kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bilo je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim praćenjem zabeleženo je da približno 24% pacijenata koji su primali lek Actemra u kliničkim ispitivanjima imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6,2 mmol/ L, a 15% su imali održano povećanje LDL do ≥ 4.1mmol/ L. Povećanje parametara lipida reagovalo je na primenu lekova za snižavanje nivoa lipida.

Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja lipidnih parametara je ostala ista kao što je primećenou šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Maligniteti

Klinički podaci nisu dovoljni da se proceni potencijalna incidenca pojave maligniteta po izlaganju tocilizumabu. U toku su dugoročna ispitivanja bezbednosti.

Reakcije na koži

Tokom postmarketinškog praćenja, retko, prijavljivani su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma.

Pacijentisa COVID-19 infekcijom

Procena bezbednosnog profila leka Actemra kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom bazirala se na 3 randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (studije ML42528, WA42380 i WA42511). U tim su studijama su leku Actemra bila izložena ukupno 974 pacijenta. Prikupljanje podataka o bezbednosti primene iz ispitivanja RECOVERY bilo je ograničeno i oni ovde nisu prikazani.

Sledeći neželjeni događaji, navedeniu Tabeli2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, potvrđenisu na osnovu događaja koji su nastupili u najmanje 3% pacijenata lečenih lekom Actemra i češće nego kod pacijenata koji su primili placebo u celokupnojpopulaciji pogodnoj za procenu bezbednostiiz kliničkih ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511.

15 od 34

Tabela 2.Listaneželjenih reakcija1 utvrđenih u celokupnoj populaciji pogodnoj za procenu bezbednostiiz kliničkih studija salekom Actemra kod pacijenata saCOVID-192 infekcijom

MedDRA klasifikacija Vrlo često sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Kardiovaskularni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Često

infekcija urinarnog sistema hipokalijemija

anksioznost, nesanica hipertenzija

konstipacija, dijareja, mučnina

Hepatobilijarni povišene vrijednosti jetrenih poremećeji transaminaza

1 Pacijenti su ubrojeni samo jednom u svaku kategoriju bez obzira na broj događaja

2 Uključuje potvrđene neželjene događaje prijavljene u ispitivanjima WA42511, WA42380 i ML42528

Opis odabranih neželjenih događaja

Infekcije

U celokupnoj populaciji pogodnoj za procenu bezbednosti iz ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511 stope događaja infekcije/ozbiljne infekcije bile su ujednačene kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) i onih koji su primili placebo (32,1%/22,8%, n=483).

Bezbednosni profil zapažen u grupi koja je na početku ispitivanja primala sistemske kortikosteroide bio je u skladu sa bezbednosnim profilom tocilizumaba u ukupnoj populaciji prikazanoj u Tabeli2. U ovoj podgrupi su se infekcije i ozbiljne infekcije javile u 27,8% odnosno 18,1% pacijenata lečenih i.v. primenom tocilizumaba u odnosu na 30,5% odnosno 22,9% bolesnika koji su primili placebo.

Odstupanja laboratorijskih vrednosti

Incidenca odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara generalno je bila slična kod bolesnika sa COVID-19 infekcijom koji su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontroliranim studijama primili jednu ili dve i.v. doze leka Actemra i onih koji su primili placebo, uz malobrojne izuzetke. Smanjenje broja trombocita i neutrofila kao i povišenja vrednosti ALT-a i AST-a bila su češća kod bolesnika koji su intravenski primili lek Actemra nego kod onih koji su primili placebo (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil primene tocilizumaba kod dece je prikazan u odeljku pJIA i sJIA. Generalno, neželjena reakcijea kod pacijenata sa pJIA i sJIA bili su sličnog tipa kao neželjene reakcije kod pacijenata sa RA, videti odeljak 4.8.

Neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa pJIA i sJIA lečenih tocilizumabom navedene su u Tabeli 2 preme MedDRA klasi sistema organa. Odgovarajuća učestalost, definiše se po sledećoj konvenciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10) ili povremena (≥ 1/1,000 to <1/100).

Tabela 3: Lista neželjenih reakcija koje su se javile u toku kliničkih studija kod pacijenata sa pJIA i sJIA koji su primali lek tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX

MedDRA klasa sistema organa

Preporučeni Učestalost termin (PT)

Infekcije i infestacije

Infekcije gornjih disajnih puteva Nazofaringitis

Veoma česte Česte Povremene pJIA, sJIA

pJIA, sJIA

16 od 34

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja pJIA Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina Dijareja

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije povezane sa infuzijom

sJIA

pJIA pJIA, sJIA

pJIA1, sJIA2

Ispitivanja

Povećane transaminaze jetre

Smanjenje broja sJIA neutrofila

Smanjenje broja trombocita

pJIA

pJIA

sJIA pJIA

Povišen sJIA pJIA holesterol

1 Reakcije povezane sa infuzijom kod pJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na, glavobolju, mučninu i hipotenziju. 2 Reakcije povezane sa infuzijom kod sJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na raš, urtikariju, dijareju, osećaj nelagodnosti u epigastirjumu, artralgiju i glavobolju.

pJIA pacijenti

Bezbednosni profil intravenske primene leka Actemra kod pJIA je ispitivana na 188 pacijenata starosti od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost leku iznosila je 184,4 pacijent godina. Učestalost neželjenih dejstava kod pJIA pacijenata data je u Tabeli 2. Neželjene reakcije leka kod pJIA pacijenata bile su sličnog tipa kao neželjene reakcije kod RA ili sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, glavobolja, mučnina i smanjenje broja neutrofila su češće prijavljivana kod dece sa pJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kod pJIA populacijeu odnosu na odraslu populaciju sa RA.

Infekcije

Učestalost infekcija u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab iznosila je 163,7 na 100 pacijent godina. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo je bilo nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta. Učestalost teških infekcija je bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom masom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (12,2 na 100 pacijent godina), u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom ≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (4,0 na 100 pacijent godina). Incidencija infekcija koje su dovodile do prekida terapije je takođe bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom masom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (21,4%), u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (7,6%).

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pJIA pacijenata, reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 11 pacijenata (5,9%) imalo je reakciju povezanu sa infuzijom tokom infuzije, a 38 pacijenata (20,2%) je imalo reakciju u roku od 24 sata nakon infuzije. Najčešća neželjena dejstva koja su se javljala tokom infuzije bila su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a u roku od 24 sata nakon infuzije javljala se vrtoglavica i hipotenzija. Generalno, neželjene reakcije primećene tokom ili 24 sata nakon infuzije bile su slične neželjenim reakcijama kod RA i sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8.

Nisu primećene klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije.

17 od 34

Imunogenost

Jedan pacijent u grupi telesne mase < 30kg koji je primao dozu od 10 mg/kg, razvio je anti-tocilizumab antitela, bez pojave reakcije preosetljivosti, i bio je isključen iz studije.

Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi koja je primala tocilizumab, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 3,7% pacijenata.

Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 1% pacijenata imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 50 x 103/ mikrolitar.

Povećanje vrednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata, u grupi koja je primala tocilizumab, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granicenormalejavilo se kod 3.7% tj. <1% pacijenata, redom.

Parametri lipida

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u ispitivanju intravenske primene leka Actemra WA19977 kod 3,4% pacijenata je nakon početka lečenja došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL dokje kod10,4% pacijenata došlodopovećanja vrednostiukupnogholesterola na ≥ 200 mg/dL u bilokomtrenutku tokomlečenja ispitivanimlekom.

PacijentisasJIA

Bezbednosni profil intravenske primene leka Actemra kod sJIA je ispitivana na 112 pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina. U dvostruko slepoj 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, u kojoj je 75 pacijenata primilo terapiju tocilizumabom (8mg/kg ili 12 mg/kg na osnovu telesne mase). Nakon 12 nedelja ili u vreme prelaska na lek Actemra, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali lečenje u otvorenom produžetku studije.

Generalno, neželjene reakcije kod obolelih od sJIA bile su sličnog tipa kao kod obolelih od RA, videti odeljak 4.8. Učestalost neželjenih reakcija kod sJIA pacijenata data je u Tabeli 3. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, smanjenje broja neutrofila, povećanje nivoa transaminaza jetre i dijareja su češće prijavljivana kod dece sa sJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kodsJIApopulacijeu odnosu na odraslu populaciju sa RA.

Infekcije

U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost svih infekcija u grupi pacijenata koji su primali lek Actemra intravenski je bila 344,7 na 100 pacijent godina, u poređenju sa 287,0 na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo. U tekućem otvorenom produžetku studije (Deo II), ukupna stopa infekcija je ostala slična, sa 306,6 na 100 pacijent godina.

U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala lek Actemra intravenski je bila 11,5 na 100 pacijent godina. Tokom jedne godine tekućeg otvorenog produžetka studije, ukupna učestalost ozbilnih infekcija je ostala stabilna sa 11,3 na 100 pacijent godina. Prijavljene ozbiljne infekcije su bile slične kao kod obolelih od RA, uz dodatnu pojavu varičele i zapaljenja srednjeg uha.

Reakcije povezane sa infuzijom

Reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 4% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab imala je pomenute događaje koji se javili tokom infuzije. Jedan događaj (angioedem) je smatran ozbiljnim i životno ugrožavajućim i pacijent je isključen iz studije.

U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 16% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab i 5,4% pacijenata iz grupe koja je primala placebo, imala je događaje koji su se javili 24 sata nakon infuzije. U grupi

18 od 34

koja je primala tocilizumab događaji su uključivali, ali nisu bili ograničeni samo na ospu, urtikariju, dijareju, neprijatan osećaj u epigastrijumu, artralgiju i glavobolju. Jedan od ovih događaja, urtikarija, je smatran ozbiljnim.

Klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije, prijavljene su kod 1 od 112 pacijenata (< 1%) koji su primali tocilizumab tokom kontrolisane studije, uključujući i otvoreni produžetak studije.

Imunogenost

Svih 112 pacijenata je na početku testirano na anti-tocilizumab antitela. Dva pacijenta su razvila anti-tocilizumab antitela, a jedan od ovih pacijenata je imao hipersenzitivnu reakciju, koja je dovela do isključenja terapije. Moguće je da je incidenca pojave anti-tocilizumab antitela potcenjena, zbog toga što tocilizumab ometa ispitivanje, izbog višihkoncentracija leka kod deceu odnosu na odrasle.

Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 7% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a nije bilo smanjenja u grupikoja jeprimala placebo.

U otvorenomprodužetku studije, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 15% pacijenata u grupikoja jeprimala tocilizumab.

Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo i 1% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 100 x103/ mikrolitar.

U otvorenom produžetku studije, smanjenja u broju trombcita ispod 100 x 103/ mikrolitar javilo se kod 3% pacijenata u grupikoja jeprimala tocilizumab, bez prateće pojave krvarenja.

Povećanje vrednosti enzimajetre -transaminaza

Tokomrutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj fazi, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice normale javilo se kod 5% tj. 3 % pacijenata, redom, u grupi koja je primala tocilizumab ikod0% u grupikoja jeprimala placebo.

U otvorenomprodužetku studijepovećanje vrednosti ALT iAST >3 x iznadgornje granice normale javilose kod12% tj4 % pacijenata, redom, u grupikoja jeprimala tocilizumab.

ImunoglobulinG

Vrednosti IgG se smanjuju tokomterapije. Smanjenje do donje granice normalnih vrednosti se javilo kod 15 pacijenata u nekomtrenutku u studiji.

Parametri lipida

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj fazi (studija WA18221), kod 13,4% pacijenata nakon početka lečenja je došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL, dok je kod 33,3% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u bilo komtrenutku tokomlečenja ispitivanimlekom.

U otvorenom produžetku studije (WA18221), kod 13,2% pacijenata nakon početka lečenja je došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL, dok je kod 27,7% pacijenata došlo do povećanja vrednostiukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u bilo komtrenutku tokomlečenja ispitivanimlekom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

19 od 34

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Podaci o predoziranju leka Actemra su ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabeležen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije.

Nisu zabeležene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze do28 mg/kg, iako je primećena pojava neutropenije koja ograničava dozu.

Pedijatrijska populacija

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakoterapijskagrupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC07

Mehanizam dejstva

Tocilizumab se specifično vezuje za solubilne i membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazano je da tocilizumab inhibira signaliziranje posredovano preko sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je plejotropni pro-inflamatorni citokin koji proizvodi veliki broj ćelija, uključujući i T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 je uključen u različite fiziološke procese kao što je aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina u akutnoj hepatičkoj fazi i stimulacija hemopoeze. IL-6 je doveden u vezu i sa patogenezom bolesti koje uključuju zapaljenske bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamski efekat

U kliničkim ispitivanjima sa tocilizumabom kod pacijenata sa RA, primećeni su brzi pad CRP, brzine sedimentacije eritrocita, serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, terapija tocilizumabom povezana je i sa smanjenjem broj trombocita u normalni opseg. Zabeležen je i porast vrednosti hemoglobina, tako što tocilizumab smanjuje dejstvo IL-6 na produkciju hepcidina i tako povećava raspoloživost gvožđa. Kod pacijenata lečenih tocilizumabom do smanjenja nivoa CRP sve u granicama normale dolazilo je već tokom druge nedelje, a ovo smanjenje je održavano tokom celog trajanja terapije.

Kod zdravih pojedinaca primena tocilizumaba u dozi od 2 do 28 mg/kg, dovela je do smanjenja apsolutnog broja neutrofila na najnižu vrednost 3 do 5 dana nakon primene leka. Nakon toga, neutrofili su se oporavili do početnih vrednosti u zavisnosti od primenjene doze. Pacijenti sa reumatoidnim artritisom pokazali su sličan obrazac ponašanja apsolutnog broja neutrofila nakon primene tocilizumaba (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili jednu intravensku dozu tocilizumaba od 8 mg/kg, smanjenja vrednosti CRP-a do onih u normalnom rasponu bila su vidljiva već sedmog dana.

20 od 34

Pacijenti sa RA

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA procenjivana je u pet randomiziranih, dvostruko-slepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti uzrasta 18 godina kod kojih je aktivni RA dijagnostikovan po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su pre uvođenja terapije (bazalni nivo) imali najmanje osam osetljivih i šest otečenih zglobova.

U studiji I, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa MTX u poređenju sa grupama koje su primale placebo i MTX. U studiji IV, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa drugim DMARD u poređenju sa grupama koje su primale placebo i druge DMARD. Primarna krajnja tačka u svakoj od ovih pet studija bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 posle 24 nedelje.

Studijom I obuhvaćeno je 673 pacijenata koji nisu primali MTX u periodu od šest meseci pre randomizacije i kojima terapija MTX nije obustavljena kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili odsustva odgovora. Većina ovih pacijenata (67%) ranije nikada nisu primali MTX. Primenjivane su doze od 8 mg/kg tocilizumaba jednom u četiri nedelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX jednom nedeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedeljno tokom perioda od osam nedelja).

Studijom II, koja je trajala dve godine i imala planirane analize 24. 52. nedelje i 104. nedelje, obuhvaćeno je 1196 pacijenata čiji klinički odgovor na MTX nije bio adekvatan. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje, koristeći „slepu“ metodu, tokom 52 nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno). Nakon 52. nedelje, svi pacijenti su mogli da prime tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u otvorenom režimu. Od ukupnog broja pacijenata koji su završili studiju koji su originalno randomizovani kao placebo + MTX, 86% primilo je tocilizumab 8 mg/kg za 2 godine u otvorenom režimu. Primarna krajnja tačka 24. nedelje bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. Posle 52 nedelje i 104. nedelje, sekundarne krajnje tačke bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).

Studijom IV obuhvaćeno je 1.220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na tekuću reumatološku terapiju uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim DMARD.

Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju antagonistima TNF. Terapija antagonistima TNF obustavljena je pre randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).

Klinički odgovor

U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 posle šest meseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 4). U studiji I, superiornost tocilizumaba 8mg/kg pokazana je i u poređenju sa aktivnim poredbenim lekom, MTX.

Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti. Vreme do početka dejstva bilo je kratko (već od 2. nedelje), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovor zabeleženje tokom više od3 godineu otvorenim produžecima studija I- V.

21 od 34

Kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabeležena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR uključujući broj osetljivih i otečenih zglobova, globalnu procenu pacijenta i lekara, indekse onesposobljenosti, procenu bola i CRP u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama.

Pacijenti u studijama I – V imali su srednji Skor aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5–6,8 pre uvođenja terapije (osnovni nivo). Značajno smanjenje DAS28 u odnosu na ovaj osnovni, predterapijski nivo (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 zabeleženi su kod pacijenata lečenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim bolesnicima (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postizali kliničku remisiju po DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kod kontrolnih pacijenata posle 24 nedelje. U studiji II, 65% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 posle 104 nedelje, u poređenju sa 48% pacijenata posle 104 nedelje i 33% pacijenata posle 24 nedelje.

U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, i 18% prema 11%, po studijama) u grupi tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD prema grupi tocilizumab 4mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Isto tako, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS 28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001).

Tabela 4. ACR odgovori u studijama u kojima su kontrole bili placebo-/MTX-/DMARD (% pacijenata)

Studija I AMBITION

Studija II LITHE

Studija III OPTION

Studija IV TOWARD

Studija V RADIATE

Nedelj TCZ MT a 8 mg/k X

g

N = N = 286 284

TCZ PBO 8 mg/k + MT g X

+ MTX

N = N = 398 393

TCZ PBO 8 mg/k + MT g X

+ MTX

N = N = 205 204

TCZ PBO +

Intravenska upotreba

RA pacijenti

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize iz baze podataka sastavljene od 3552 pacijenata sa RA koji su primali jednosatnu infuziju u dozi od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba na svake 4 nedelje tokom perioda od 24 nedelje, ili dozu od 162 mg tocilizumaba, primenjenu supkutano bilo jednom nedeljno ili svake druge nedelje, tokom perioda od 24 nedelje.

Sledeći parametri (predviđena srednja vrednost SD) su se određivali za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se primenjivala jednom u 4 nedelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (PIK) = 38000 13000h mikrograma/mL, minimalna koncentracija (pred narednu dozu) (Cmin) = 15,9 13,1mikrograma/mL i maksimalna koncentracija (Cmax) = 182 50,4 mikrograma/mL. Koeficijenti akumulacije za PIK i Cmax, bili su mali, 1,32 odnosno 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za Cmin (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje ravnoteže postizano je već nakon prve primene za Cmax , a posle 8 i 20 nedelja za PIK, odnosno Cmin. PIK, Cmin i Cmax tocilizumaba su se povećavali sa povećanjem telesne mase. Na telesnu masu ≥ 100 kg, predviđena srednja vrednost ( SD ) PIK, Cmin i Cmax tocilizumaba u stanju ravnoteže, bila je 50000 16800 mikrograma·h/mL, 24,4 17,5 mikrograma/mL, i 226 50,3 mikrograma/mL, što su veće vrednosti od srednjih vrednosti izloženosti za populaciju pacijenata (tj. sve telesne mase), kao što je gore navedeno. Kriva doza-odgovor za tocilizumab se poravnava pri većoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako dodatno povećanje

29 od 34

koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nisu dokazana kod pacijenata lečenih sa više od 800mg tocilizumaba. Dakle, ne preporučuje se veća doza od 800 mg tocilizumaba po infuziji(vietiodeljak 4.2).

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

Farmakokinetika tocilizumaba opisana je populacijskom farmakokinetičkom analizombaze podataka koja se sastojala od 380 odraslih pacijenata sa COVID-19 infekcijom u ispitivanju WA42380 (COVACTA) i ispitivanju CA42481 (MARIPOSA) koji su primili jednu infuziju tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg ili dve infuzije u razmaku od najmanje 8 sati. Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba određivali su se sledeći parametri (predviđena srednja vrednost SD): površina ispod krive tokom 28 dana (AUC0-28) = 18 312 (5184) sat•µg/ml, koncentracija 28. dana (Cday28) = 0,934 (1,93)µg/ml i maksimalna koncentracija (Cmax) = 154 (34,9)µg/ml. Takođe su procenjeni AUC0-28, Cday28 i Cmax nakon dve doze od 8 mg/kg tocilizumaba primenjene s razmakom od 8 sati, koji su iznosili (predviđena srednja vrednost SD): 42 240(11 520)sat•µg/ml, 8,94(8,5)µg/ml odnosno 296 (64,7)µg/ml.

Distribucija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 , periferni volumen distribucije iznosio je 3,35 što je dovodilo do volumena distribucije u stanju ravnoteže od 7,07.

Kod odraslih pacijenata sa COVID-19 infekcijom, srednji volumen distribucije iznosio je 4,52 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 4,23 l, što je rezultiralo volumenom distribucije od 8,75 l.

Eliminacija

Nakon intravenske primene, tocilizumab podleže bifaznoj eliminaciji iz cirkulacije. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens kod pacijenata sa RA je iznosio 9,5 mL/h. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom linearni klirens iznosio je 17,6 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji3 na ordinarnoj lestvici (OS 3, pacijenti kojima je bila potrebna supstituciona terapija kiseonikom), 22,5 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 4 (pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokoprotočnim kiseonikom ili neinvazivna ventilacija), 29 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 5 (pacijenti kojima je bila potrebna mehanička ventilacija) i 35,4 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 6 (pacijenti kojima je bila potrebna vantelesna membranska oksigenacija (ECMO) ili mehanička ventilacija i dodatna organska potpora). Nelinearni klirens koji zavisi od koncentracije igra važnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kada je nelinearni put klirensa zasićen, pri većim koncentracijama tocilizumaba, dalji klirens je uglavnom određen linearnim klirensom.

Kod pacijenata sa RA, poluvreme eliminacije ( t1/2 ) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže nakon primene doze od 8 mg/kg na svake 4 nedelje, efektivno t1/2 opadalo je sa smanjenjem koncentracija u intervalu doziranja od 18 dana do 6 dana.

Nakon jedne i.v. infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom, serumske koncentracije su bile ispod limita kvantifikacije nakon prosečno 35 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se menjali s vremenom. Veće od dozno proporcionalnog povećanja PIK i Cmin zabeleženo je za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedelje. Cmax se povećavala proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrednosti PIK i Cmin bile su 3,2 odnosno 30 puta veće za dozu od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg, respektivno.

Posebnepopulacije

Poremećaj funkcije bubrega: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike imala je normalnu ili blago oslabljenu bubrežnu funkciju. Blaga bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina

30 od 34

na osnovu parametra Cockcroft-Gault < 80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nije uticala na farmakokinetiku tocilizumaba.

Poremećaj funkcije jetre: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Starost, pol, etničko poreklo: Analize populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata sa RAi COVID-19 infekcijom, pokazale su da starost, pol, etničko poreklo ne utiču na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom potvrdili su da su i telesna težina i težina bolesti kovarijate koje imaju znatan uticaj na linearni klirens tocilizumaba.

Pacijenti sa sJIA:

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize prema bazi podataka sastavljenoj od 140 sJIA pacijenata koji su primali dozu od 8mg/kg intravenski svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30), dozu od 12 mg/kg intravenski svake 2 nedelje ( pacijenti telesne mase < 30 kg), dozu od 162 mg supkutano svake nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30), dozu od 162 mg supkutano svakih 10 dana ili svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ispod 30).

Tabela 11. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon intravenske primene kod pacijenta sa sJIA

Farmakokinetički parametri leka Actemra

Cmax (mikrograma/mL)

Cmin (mikrograma/mL)

Cavg (mikrograma/mL)

Akumulacija pri Cmax

Akumulacija pri Cmin

Akumulacija pri Cavg PIKτ *

*τ = 2 nedelje za intravenske režime

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena jer se smatra da IgG1 monoklonsko antitelo nema intrinzički karcinogeni potencijal.

Raspoloživi ne-klinički podaci pokazali su dejstvo IL-6 na malignu progresiju i rezistenciju na apoptozu kod različitih vrsta raka. Ovi podaci ne ukazuju na relevantni rizik za iniciranje raka i njegovu progresiju tokom terapije tocilizumabom. Uz to, proliferativne lezije nisu zabeležene tokom šestomesečnog ispitivanja toksičnosti kod cinomolgus majmuna, ni kod miševa sa deficijencijom IL-6.

Raspoloživi ne-klinički podaci ne ukazuju ni na dejstvo terapije tocilizumabom na fertilnost. Dejstvo na endokrino aktivne organe i na reproduktivni sistem nije zabeleženo tokom ispitivanja hronične toksičnosti kod cinomolgus majmuna, a reproduktivni učinak nije bio ugrožen ni kod miševa sa deficijencijom IL-6. Pokazano je i da primena tocilizumaba cinomolgus majmunima tokom rane gestacije nema ni direktnog, ni indirektnog štetnog dejstva na bremenitost ili embrio-fetalni razvoj. Međutim, zabeležen je neznatni porast embrio-fetalne smrti pri visokom sistemskom izlaganju (> 100 puta većem od kliničkog izlaganja ljudi) u grupi koja je primala 50 mg/kg/dan u poređenju sa placebom i drugim grupama koje su primale male doze. Iako izgleda da IL-6 nije kritični citokin za fetalni rast ili imunološku kontrolu materno-fetalnog interfejsa, veza ovog nalaza sa tocilizumabom se ne može isključiti.

Terapija analogom murina nije povećavala toksičnost kod mladih miševa. Tačnije, nije bilo oštećenja skeletalnog rasta, imune funkcije i seksualnog sazrevanja.

Saharoza Polisorbat 80

Dinatrijum-fosfat, dodekahidrat

32 od 34

Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica: 36 meseci

Rok upotrebe nakon razblaživanja: nakon razblaživanja, pripremljeni rastvor za infuziju je fizički i hemijski stabilan u rastvoru natrijum-hlorida (0,9%). Može se čuvati tokom 24 sata na temperaturi do 30ºC ili u frižideru najviše 2 nedelje na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 časa na 2°C–8°C, osim ukolikorazblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Lek čuvati na temperaturi od 2°C–8°C (u frižideru). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja razblaženog leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tipa I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži koncentrat u količini od 4 mL, 10 mL ili 20 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Uputstvo za razblaživanje pre primene

Pre same primene parenteralni lekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Sme se koristiti isključivo rastvor bez sadržaja vidljivih čestica, koji je bistar do zamućen, bezbojan do bledožut.

RAi COVID-19 pacijenti

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 100 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,4 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 100 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da bisteizbeglistvaranje pene.

Primena kod dece

sJIAi pJIApacijenti ≥ 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 100 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,4 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 100 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okrenite infuzionu kesu da bisteizbeglistvaranje pene.

sJIApacijenti < 30 kg

33 od 34

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 50 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,6 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 50 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da bisteizbeglistvaranje pene.

pJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 50mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,5 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 50 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da bisteizbeglistvaranje pene.

Lek Actemra je namenjen samo za jednokratnu primenu..

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Actemra sadrži aktivnu supstancu tocilizumab, protein dobijen iz specifičnih imunskih ćelija (monoklonsko antitelo), kojiblokira dejstvo jednog specifičnog proteina (citokina) koji se naziva interleukin-6. Ovaj protein je uključen u zapaljenske procese u organizmu i blokirajući ih može da smanji zapaljenje u vašem organizmu. Lek Actemra pomaže da se ublaže simptomi kao što su bol i otoci u Vašim zglobovima i može da poboljša Vašu sposobnost za obavljanje svakodnevnih poslova. Pokazano je da lek Actemra usporava oštećenje hrskavice i kostiju zglobova uzrokovano bolešću i da poboljšava Vaše sposobnosti da obavljatesvakodnevne poslove.

Lek Actemra se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom (RA), autoimunom bolešću, kod kojih prethodna terapija nije bila dovoljno efikasna. Lek Actemra se obično daje u kombinaciji sa metotreksatom. Međutim, lek Actemra može da se daje i sama, ako Vaš lekar smatra da za Vas lečenje metotreksatom nije adekvatno.

Lek Actemra se može koristiti i za lečenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata, koji nisu prethodno lečeni metotreksatom

Lek Actemra se koristi za lečenje dece sa sJIA. Lek Actemra se koristi kod dece uzrasta 2 godine i više koja imaju aktivni sistemski juvenilni idiopatskim artritis (sJIA), to je zapaljenska bolest koja dovodi do pojave bola i otoka jednog ili više zglobova kao i do pojave groznice i osipa. Lek Actemra se koristi da poboljša simptome sJIA i može se primenjivatiu kombinaciji sa metotreksatom ili sam.

Lek Actemra se koristi za lečenje dece sa pJIA. Lek Actemra se koristi kod dece uzrasta 2 godine i više koja imaju, aktivni poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA). To je zapaljenska bolest koja dovodi do pojave bola i otoka jednog ili više zglobova. Lek Actemra se koristi da poboljša simptome pJIA i može se primenjivati u kombinaciji sa metotreksatom ili sam.

Lek Actemra se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa infekcijom koronavirusom (COVID-19) koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna terapija kiseonikomili mehanička ventilacija.

LekActemra ne smete primati:

- ako ste alergični na tocilizumab ili bilo koji drugi od sastojaka ovog leka (koji su navedeni u odeljku 6).

- ako imate aktivnu, tešku infekciju.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite lekaru ili medicinskoj sestri koja će Vam dati infuziju.

Upozorenjai mere opreza

2 od 10

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što dobijete lek Actemra.

- Ako Vam se pojave alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, zviždanje u grudima, teža vrtoglavica ili ošamućenost, otok usana ili kožni osip tokom ili posle infuzije, odmah o tome obavestite svog lekara.

- Ako imate bilo kakvu infekciju, kratkotrajnu ili dugotrajnu, ili ako često dobijate infekcije. Odmah obavestite svog lekara ako se ne osećate dobro. Lek Actemra može da smanji sposobnost Vašeg organizma da se bori sa infekcijama i može pogoršati tekuće infekcije ili povećati verovatnoću da dobijete neku novu infekciju.

- Ako ste imali tuberkulozu, recite to svom lekaru. Vaš lekar će prekontrolisati znakove i simptome tuberkuloze pre nego što započne terapiju lekom Actemra. Ako se pojave simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak telesne mase, malaksalost, blaga groznica) ili neka druga infekcija tokom ili posle terapije odmah obavestite Vašeg lekara.

- Ako ste imali ulceracije na crevima ili divertikulitis, recite to svom lekaru. U simptome ove pojave spadaju bol u stomaku i neobjašnjene promene u redovnom pražnjenju creva.

- Ako imate oboljenje jetre, recite to svom lekaru. Pre nego što primite lek Actemra, Vaš lekar će možda uraditi analizu krvi da proveri funkciju Vaše jetre.

- Ako se bilo koji pacijent nedavno vakcinisao ili planira da primi neku vakcinu (odrasla osoba ili dete), recite to svom lekaru. Svi pacijenti, naročito deca, treba da prime sve vakcine, pre započinjanja terapije lekom Actemra, osim ako je potrebno hitno započeti lečenje. Neke vrste vakcina se ne smeju davati dok je pacijent na terapiji lekom Actemra.

- Ako bolujete od raka, recite to svom lekaru. Vaš lekar će morati da odluči da li ipak želi da Vam da lek Actemra.

- Ako imate kardiovaskularne faktore rizika kao što su povišeni krvni pritisak i povišeni nivo holesterola, recite to svom lekaru. Ovi faktori se moraju pratiti dok primate lek Actemra.

- Ako imate umerene do teške probleme sa funkcijom bubrega, bićete pod nadzorom Vašeg lekara.

- Ako imate uporne glavobolje.

Pre nego što primite lek Actemra i tokom terapije, Vaš lekar će Vam uraditi analize krvi da odredi da li imate mali broj belih krvnih zrnaca, nizak broj krvnih pločica (trombocita) ili povišene vrednosti enzima jetre.

Deca i adolescenti

Lek Actemra se ne preporučuje za upotrebu kod deceuzrasta do 2 godine.

Ako je dete ranije imalo sindrom aktivacije makrofaga (aktivacija i nekontrolisano povećanje broja specifičnih ćelija krvi) recite svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li će detetu dati lek Actemra.

3 od 10

Drugilekovi i lek Actemra

Recite svom lekaru ako uzimate bilo koje druge lekove (Vi ili Vaše dete, ako je ono pacijent), ili ako ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek. Ovo uključuje i lekove dobijene bez lekarskog recepta. Lek Actemra može da utiče na to kako deluju neki lekovi, pa se njihova doza možda mora podesiti. Recite svom lekaru ako uzimate lekove koji sadrže ma koju od sledećih aktivnih supstanci.

metilprednizolon, deksametazon, koji se koriste za smanjenje zapaljenja

simvastatin ili atorvastatin, koji se koristi za snižavanje vrednosti holesterola u krvi

blokatore kalcijumovih kanala (npr. amlodipin), koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska

teofilin, koristi se za lečenje astme

varfarinili fenprokumon, koristi se za razređivanje krvi

fenitoin, koristi se za lečenje konvulzija(epileptičnih napada)

ciklosporin, koristi se za supresiju Vašeg imunskog sistema tokom transplantacije organa

benzodiazepine (npr. temazepam), koji se koriste za lečenje anksioznosti

Zbog nedostatka kliničkog iskustva, lek Actemra se ne preporučuje za upotrebu sa drugim biološkim lekovima za terapiju RA, sJIAili pJIA.

Primena lekaActemrasa hranomipićima

Nema uticaja.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Lek Actemra se ne sme koristiti tokomtrudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno. Razgovarajte sa svojim lekarom ako ste trudni, mislite da biste mogli bititrudni ili nameravate da zatrudnite.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste efikasne mere zaštite od trudnoće tokom i do 3 meseca posle terapije.

Ako dojite svoju bebu, treba da prestanete sa dojenjem ako ćete primiti lek Actemra. Dojenje je dozvoljeno tek 3 meseca po okončanju Vaše terapije lekom Actemra. Nije poznato da li lek Actemra prelazi u majčino mleko.

Trenutno dostupni podaci ne ukazuju ni na kakvo dejstvo na plodnost prilikom ove terapije.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Actemra može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko osetite vrtoglavicu, ne smete da upravljate vozilima i mašinama.

Lek Actemrasadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 26,55 mg natrijuma po maksimalnoj dozi od 1200 mg. Uzmite ovo u obzir ukoliko ste na režimu ishrane sa kontrolisanim sadržajem

4 od 10

natrijuma. Ipak, doze manje od 1025 mg ovog leka sadrže manje od 23 mg, tj. sadrže zanemarljive količine natrijuma.

Lek Actemra propisuje Vaš lekar.

Lek Actemra će Vam dati lekar ili medicinska sestra u vidu intravenske infuzije. Oni će razblažiti rastvor, namestiti intravensku infuziju i pratiti Vas tokom i nakon terapije.

Odrasli pacijenti sa RA

Uobičajena doza leka Actemra iznosi 8 mg po kg telesne mase. Zavisno od Vašeg odgovora, Vaš lekar može da smanji ovu dozu na 4 mg/kg, a onda je ponovo podigne na 8 mg/kg kada je to primereno.

Lek Actemra odrasli primaju jednom u 4 nedelje intravenskom infuzijom (infuzijom u venu kap po kap) , utrajanju odjednogsata.

Deca sa sJIA (uzrasta 2 godine istarija) Uobičajena doza leka Actemra zavisi od telesne mase.

• Ako imate manje od 30 kg, doza je 12 mg po svakom kilogramu telesne mase.

• Ako imate 30 kg iliviše, doza je 8 mg po svakom kilogramu telesne mase. Doza se preračunava na osnovu Vaše telesne mase prilikom svake primene leka Actemra.

Deca sa sJIA lek Actemra će primati jednom u 2 nedelje intravenskom infuzijom (infuzijomu venu kap po kap) tokomjednogsata.

Deca sa pJIA (uzrasta 2 godine istarija) Uobičajena doza leka Actemra zavisi od telesne mase.

• Ako imate manje od 30 kg, doza je 10 mg po svakom kilogramu telesne mase.

• Ako imate 30kgi više, doza je 8 mg po svakom kilogramu telesne mase. Doza se preračunava na osnovu Vaše telesne mase prilikom svake primene leka.

Deca sa pJIA lek Actemra će primati jednom u 4 nedelje intravenskom infuzijom (infuzijomu venu kap po kap) tokomjednogsata.

Pacijenti sa COVID-19 infekcijom

Uobičajena doza leka Actemra iznosi 8 mg po kilogramu telesne težine. Možda će biti potrebna još jedna doza.

Ako ste primili više leka Actemra nego što treba

Budući da Vam lek Actemra primenjuju lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete dobiti previše leka. Međutim, ako ste ipak zabrinuti, razgovarajte sa svojim lekarom.

5 od 10

Ako ste zaboravilidaprimite lekActemra

Budući da Vam lek Actemra primenjuju lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete propustiti svoju dozu. Međutim, ako ste ipak zabrinuti, razgovarajte sa svojim lekaromili medicinskom sestrom.

Ako naglo prestanete da primate lek Actemra

Ne treba da prestanete da uzimate lek Actemra bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi leka Actemra, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neželjena dejstva mogu da se jave do tri meseca nakon primene poslednje doze leka Actemra.

Mogućateška neželjena dejstva: recite lekaru odmah.

Ova neželjena dejstva su česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Alergijske reakcije tokom ili nakon infuzije:

- Otežano disanje, stezanje u grudnom košu ili ošamućenost - Osip, svrab, koprivnjača, oticanje usana, jezika ili lica

Ako primetite bilo šta od navedenog, odmahse obratite svom lekaru.

Znaci teške infekcije:

- povišena temperatura i drhtavica,

- pojava plikova u ustima ili na koži, - bol u želucu

Znaci i simptomi oštečenja jetre

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek - umor

- bol u stomaku

- žutica (žuta prebojenost kože ili očiju)

Ako primetite neko od navedenih neželjenih dejstava, obavestite svog lekara što je moguće pre.

Veoma česta neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

- infekcije gornjih disajnih puteva sa tipičnim simptomima kao što su kašalj, zapušen nos, curenje iz nosa, bol u grlu i glavobolja

- povišena vrednost masnoće (holesterola) u krvi.

Česta neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek - infekcija pluća (pneumonija)

- herpes zoster

- groznica (herpes simplex na usnama), plikovi

6 od 10

- infekcije kože (celulitis) ponekad sa povišenom telesnom temperaturom i drhtavicom

- osip i svrab, koprivnjača

- alergijske reakcije (preosetljivost) - infekcija očiju (konjunktivitis)

- glavobolja, vrtoglavica, visoki krvni pritisak - ranice u ustima, bol u želucu

- zadržavanje tečnosti (otok) u potkolenicama, povećanje telesne mase - kašalj, nedostatak vazduha

- sniženi broj belih krvnih zrnaca utvđen analizama krvi (neutropenija, leukopenija)

- poremećaji funkcionalnih testova jetre(povišene transaminaze) - povišeni bilirubin u testovima krvi.

- niska vrednost fibrinogena u krvi (protein koji učestvuje u zgrušavanju krvi)

Povremena neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

- divertikulitis (povišena temperatura, mučnina, proliv, zatvor, bol u želucu) - crvena i otečena područja u ustima

- visoka vrednost masti u krvi (trigliceridi) - čir na želucu

- kamenje u bubregu

- smanjena aktivnost štitaste žlezde.

Retka neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek

- Stevens-Johnsonov sindrom (osip na koži, koji može da dovedei do pojave teških oblika plikova i ljuštenja kože)

smrtonosne alergijske reakcije (anafilaksa [sa smrtnim ishodom])- zapaljenje jetre (hepatitis), žutica

Veoma retka neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek

- niske vrednosti belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica u analizama krvi

- insuficijencija jetre

Deca sa sJIA

Generalno, neželjena dejstva kod sJIA pacijenata slična su po tipu kao ona koja se javljaju kod odraslih pacijenata sa RA. Pojedina neželjena dejstva su se češće javljala: zapaljenje nosa i grla, proliv, manji broj belih krvnih zrnaca, povećana vrednost enzima jetre.

Deca sa pJIA

Generalno, neželjena dejstva kod pJIA pacijenata slična su po tipu kao ona koja se javljaju kod odraslih pacijenata sa RA. Pojedina neželjena dejstva su se češće javljala: zapaljenje nosa i grla, glavobolja, mučnina i manji broj belih krvnih zrnaca

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

7 od 10

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da Agencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

proceni prijavite

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek se ne sme upotrebljavati nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Lek čuvati na temperaturi od 2°C - 8°C (u frižideru). Ne zamrzavati. Bočicučuvatiu spoljašnjempakovanjuradizaštite od svetlosti.

Nakon prvog otvaranja i razblaživanja, pripremljeni rastvor za infuziju upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekActemra

- Aktivna supstanca je tocilizumab.

Jedna bočica od 4 mL sadrži 80 mg tocilizumaba (20 mg/mL). Jedna bočica od 10 mL sadrži 200 mg tocilizumaba (20 mg/mL). Jedna bočica od 20 mL sadrži 400 mg tocilizumaba (20 mg/mL).

- Pomoćne supstance su: saharoza, polisorbat 80, dinatrijum-fosfat, dodekahidrat, natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat, voda za injekcije.

Kako izgledalekActemraisadržaj pakovanja

Lek Actemra je koncentrat za rastvor za infuziju.

Koncentrat je bistar do opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor.

Lek Actemra je dostupan u bočicama koje sadrže 4 mL, 10 mL ili 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Pakovanja sadrže 1 bočicu.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD Vladimira Popovića 8a,

8 od 10

Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN-LAROCHE AG Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Mart, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnojzdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

Actemra, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x 4mL(80mg/4mL): 001562416 2024 od 11.03.2025.

Actemra, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x 10mL(200mg/10mL): 001562497 2024 od 11.03.2025.

Actemra, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x 20mL(400mg/20mL): 001562552 2024 od 11.03.2025.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

Uputstvo za razblaživanje pre primene

Pre same primene parenteralni lekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Sme se koristiti isključivo rastvor bez sadržaja vidljivih čestica, koji je bistar do zamućen, bezbojan do bledožut.

Odrasli pacijenti sa RA i COVID-19 infekcijom

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 100 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,4 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 100 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da bisteizbeglistvaranje pene.

Primena kod dece

sJIA i pJIA pacijenti ≥ 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 100 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,4 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 100 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da biste izbeglistvaranje pene.

9 od 10

sJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 50 mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,6 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 50 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da biste izbeglistvaranje pene.

pJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora za injekcije natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese od 50mL, koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za primenu doze leka pacijentu, pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0,5 mL/kg) treba izvući iz bočice i preneti u infuzionu kesu od 50 mL. Ovo bi trebalo da bude konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promućkali, pažljivo okreniteinfuzionu kesu da biste izbeglistvaranje pene.

Lek Actemra je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa

važećim propisima.

10 od 10