ZIRABEV 25mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Zirabev u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na fluoropirimidinu indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom indikovan je kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Da biste dobili dodatne informacije o statusu receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) (pogledajte dio 5.1).

Lijek Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih se liječenje pomoću drugih opcija hemoterapije, uključujući taksane ili antracikline, ne smatra prikladnim. Pacijente koji su primili režime koji obuhvataju taksan i antracikline u vidu adjuvantne terapije u prethodnih 12 mjeseci trebalo bi isključiti iz liječenja lijekom Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom. Da biste dobili dodatne informacije o HER2, pogledajte dio 5.1.

Lijek Zirabev kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na jedinjenjima platine indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim metastatskim ili rekurentnim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom i čija histologija ne obuhvata pretežno skvamozne ćelije.

Lijek Zirabev, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan je kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim metastatskim ili rekurentnim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom i ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) (pogledajte dio 5.1).

Lijek Zirabev u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom renalnih ćelija.

Lijek Zirabev, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi III B, III C i IV prema Međunarodnoj federaciji za ginekologiju i akušerstvo (FIGO)) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom (pogledajte dio 5.1).

Lijek Zirabev u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan je za liječenje odraslih pacijenata koji imaju prvo pojavljivanje epitelnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma koji je osjetljiv na platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji ciljaju VEGF receptore.

Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom indikovan je za liječenje odraslih pacijentkinja koji imaju rekurentni epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je rezistentan na platinu, a koji nijesu prethodno primali terapiju bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima, odnosno agensima koji ciljaju VEGF receptore (pogledajte dio 5.1).

Lijek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan je za liječenje odraslih pacijentkinja sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (pogledajte dio 5.1).

Lijek Zirabev mora da se primjenjuje pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa korišćenjem antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Preporučena doza lijeka Zirabev, primjenjenog u obliku intravenske infuzije, iznosi ili 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje.

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke (mBC)

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Karcinom pluća nemalih ćelija (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanoj na platini.

Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak hemoterapiji zasnovanoj na platini tokom najviše 6 ciklusa terapije, poslije čega slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije bolesti.

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Kliničke prednosti kod pacijenata koji imaju NSCLC dokazana je i sa dozama od 7,5 mg/kg i 15 mg/kg (pogledajte dio 5.1).

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom

Testiranje mutiranja EGFR mora da se obavi prije početka liječenja kombinacijom lijeka Zirabev i erlotiniba. Važno je da se odabere dobro validirana i pouzdana metodologija kako bi se izbjegle lažno negativna ili lažno pozitivna određivanja.

Preporučena doza lijeka Zirabev kada se koristi kao dodatak erlotinibu iznosi 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se liječenje lijekom Zirabev pored erlotiniba nastavi sve do progresije bolesti.

Informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba potražite u Uputstvu za lijek erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 2 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom

Prva linija terapije: Lijek Zirabev se primjenjuje kao dodatak karboplatinu i paklitakselu tokom najviše 6 ciklusa liječenja, poslije čega slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije bolesti ili najviše 15 mjeseci ili do neprihvatljive toksičnosti, šta god da prvo nastupi.

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentnog oboljenja osjetljivog na platinu: Lijek Zirabev se primjenjuje ili u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6 ciklusa, a najviše tokom 10 ciklusa ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa, a najviše tokom 8 ciklusa, poslije čega slijedi primjena lijeka Zirabev kao jedinog agensa sve do progresije bolesti. Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentnog oboljenja otpornog na platinu: Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih agenasa – paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom nedjeljno) ili pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 2 nedjelje, u obliku intravenske infuzije. Kada se lijek Zirabev primjenjuje u kombinaciji sa topotekanom (daje se od 1. do 5. dana, svake 3 nedjelje), preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti (pogledajte dio 5.1, studija MO22224).

Karcinom cerviksa

Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih režima hemoterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne mase, jednom na svake 3 nedjelje, u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovne bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti (pogledajte dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu za pacijente sa ≥ 65 godina starosti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (pogledajte dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Efikasnost i bezbjednost nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.

Ne postoji relevantna upotreba bevacizumaba kod pedijatrijske populacije kada su indikacije vezane za liječenje karcinoma kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primjene

Lijek Zirabev je namijenjen za intravensku primjenu. Prva doza treba da se isporučuje tokom 90 minuta u obliku intravenske infuzije. Ako pacijent dobro podnese prvu infuziju, sljedeća infuzija može da se primjenjuje u periodu od 60 minuta. Ako pacijent dobro podnese infuziju od 60 minuta, sve naredne infuzije mogu da se primjenjuju u periodu od 30 minuta.

Ne smije da se primjenjuje kao intravenska injekcija ili bolus.

Ne preporučuje se smanjivanje doze zbog neželjenih reakcija. Ako je tako indikovano, terapija treba ili da se trajno prekine ili da se privremeno obustavi, kao što je opisano u dijelu 4.4.

Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6. Infuzije lijeka Zirabev ne smiju da se primjenjuju ili miješaju sa rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na proizvode od ćelija jajnika kineskog hrčka ili na druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
• Trudnoća (pogledajte dio 4.6).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se jasno evidentiraju naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.8)

Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije i perforacije žučne kese kada se liječe bevacizumabom. Upalni proces unutar abdomena može biti faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, prema tome, potrebno je primijeniti mjere opreza kada se liječe ovi pacijenti. Prethodno zračenje predstavlja rizik za GI peforaciju kod pacijenata koji se bevacizumabom liječe od upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa, a svi pacijenti sa GI perforacijom imali su istoriju prethodnog zračenja. Terapija mora trajno da se obustavi kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija.

GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

Pacijentkinje koje se bevacizumabom liječe od upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa imaju povišen rizik od fistula između vagine i bilo kojeg dijela GI trakta (gastrintestinalno-vaginalne fistule). Pethodno zračenje je značajan faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula, a svi pacijenti sa GI-vaginalnim fistulama imali su istoriju prethodnog zračenja. Rekurentnost karcinoma u polju prethodnog zračenja predstavlja dodatni važan faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula.

Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.8).

Pacijenti mogu da imaju povećan rizik od razvoja fistula kada se liječe bevacizumabom. Trajno obustavite primjenu lijeka Zirabev kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom gradusa 4 prema US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE v.3). O nastavljanju upotrebe bevacizumaba kod pacijenata sa drugim fistulama dostupna je ograničena količina informacija.

U slučaju da se interne fistule pojave van gastrointestinalnog trakta, potrebno je razmotriti prekid korišćenja lijeka Zirabev.

Komplikacije pri zarastanju rana (pogledajte dio 4.8).

Bevacizumab može da ima negativan uticaj na proces zarastanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rana, sa fatalnim ishodom, uključujući anastomotske komplikacije. Sa terapijom ne smije da se počne najmanje 28 dana nakon većeg hirurškog zahvata ili dok hirurška rana ne zaraste u potpunosti. Kod pacijenata kod kojih su se pojavile komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije liječenje treba da se obustavi sve dok rana potpuno ne zaraste. Terapija treba da se obustavi u slučaju elektivnog hirurškog zahvata.

Nekrotizirajući fasciitis, uključujući smrtne slučajeve, rijetko je prijavljivan kod pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Ovo stanje je najčešće sekundarno u odnosu na komplikacije sa zarastanjem rana, gastrointestinalnu perforaciju ili formiranje fistula. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis mora da se prekine terapija lijekom Zirabev i da se što prije počne sa primjenom odgovarajućeg liječenja.

Hipertenzija (pogledajte dio 4.8)

Veća incidencija hipertenzije primijećena je kod pacijenata liječenih bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da incidencija hipertenzije najvjerovatnije zavisi od doze. Već postojeća hipertenzija mora adekvatno da se kontroliše prije početka terapije lijekom Zirabev. Ne postoje informacije o dejstvu bevacizumaba kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku početka terapije.

Praćenje krvnog pritiska se uopšteno preporučuje tokom terapije.

Hipertenzija je u većini slučajeva adekvatno kontrolisana pomoću standardne terapije antihipertenzivima, koja je prilagođena stanju pojedinačnog pacijenta. Upotreba diuretika za regulisanje hipertenzije ne preporučuje se kod pacijenata koji primaju režim hemoterapije zasnovan na cisplatinu. Primjena lijeka Zirabev mora trajno da se obustavi ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se kontroliše terapijom za hipertenziju ili ako se kod pacijenta razviju hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Aneurizme i disekcije arterije

Upotreba inhibitora VEGF putanje kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može izazvati formiranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Zirabev potrebno je da se rizik pažljivo razmotri kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizama u anamnezi.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (pogledajte dio 4.8)

Prijavljeni su rijetki slučajevi pojave znaka i simptoma koji su povezani sa PRES sindromom (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), rijetkim neurološkim poremećajem koji može da se, između ostalih, manifestuje sljedećim znakovima i simptomima: napadima, glavoboljom, izmijenjenim mentalnim statusom, poremećajem vida ili kortikalnim sljepilom, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza PRES sindroma zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se liječenje konkretnih simptoma, uključujući i kontrolu hipertenzije, zajedno sa prekidom terapije lijekom Zirabev. Bezbjednost ponovnog pokretanja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.

Proteinurija (pogledajte dio 4.8)

Pacijenti sa istorijom hipertenzije mogu da imaju povećan rizik od razvoja proteinurije kada se liječe bevacizumabom. Postoje dokazi koji ukazuju na to da proteinurija svakog gradusa (US National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) može da zavisi od doze. Preporučuje se kontrola proteinurije analizom urina pomoću test trakica prije započinjanja terapije i tokom nje. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom. Terapija se mora trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)

U kliničkim ispitivanjima, incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA događaje), tranzitorne ishemijske atake (TIA događaje) i infarkte miokarda (MI događaje) viša je kod pacijenata koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom u odnosu na one koji primaju samo hemoterapiju.

Pacijenti koji primaju bevacizumab uz hemoterapiju i koji imaju istoriju arterijskih tromboembolija, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju povišen rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se ovi pacijenti liječe lijekom Zirabev.

Terapija se mora trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju arterijske tromboembolijske reakcije.

Venska tromboembolija (pogledajte dio 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući plućnu emboliju, kada se liječe bevacizumabom.

Pacijentkinje koje se bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom liječe od upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa mogu da imaju povišen rizik od događaja venske tromboembolije.

Primjena lijeka Zirabev mora da se prekine kod pacijenata sa tromboembolijskim reakcijama koje ugrožavaju život (gradus 4), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenate sa tromboembolijskim reakcijama gradusa ≤  3 treba pažljivo pratiti (NCI-CTCAE v.3).

Krvarenje

Pacijenti liječeni bevacizumabom imaju veći rizik od krvarenja, a posebno krvarenja povezanog sa tumorom. Primjena lijeka Zirabev mora trajno da se prekine kod pacijenata koji imaju krvarenje gradusa 3 ili 4 tokom terapije lijekom Zirabev (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte dio 4.8).

Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama redovno su izuzimani iz kliničkih ispitivanja sa bevacizumabom, na osnovu procedura snimanja ili znakova i simptoma. Prema tome, rizik od CNS krvarenja kod takvih pacijenata nije prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Stanje pacijenata mora da se prati kako bi se uočili znaci i simptomi CNS krvarenja, a liječenje lijekom Zirabev prekinulo u slučajevima intrakranijalnog krvarenja.

Ne postoje informacije o bezbjednosnom profilu bevacizumaba kod pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili kod pacijenata koji primaju kompletnu dozu antikoagulantnih ljekova za liječenje tromboembolije prije započinjanja liječenja bevacizumabom pošto su takvi pacijenti izuzeti iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, potrebno je preduzeti mjere opreza prije započinjanja terapije kod tih pacijenata. Međutim, pacijenti kod kojih se javila venska tromboza tokom terapije naizgled nijesu imali povišenu stopu krvarenja ili krvarenje gradusa 3 ili ozbiljnije kada su liječeni cijelom dozom varfarina i bevacizumaba istovremeno (NCI-CTCAE v.3).

Plućno krvarenje/hemoptizija

Pacijenti koji imaju karcinom pluća koji nije mikrokarcinom i liječe se bevacizumabom mogu biti izloženi riziku od ozbiljnog, a u nekim slučajevima i fatalnog plućnog krvarenja/hemoptizije. Pacijenti koji su nedavno imali plućno krvarenje/hemoptiziju (> 2,5 ml svježe krvi) ne smiju se liječiti lijekom Zirabev.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (pogledajte dio 4.8)

Reakcije koje su u skladu sa CHF događajem prijavljene su u kliničkim ispitivanjima. Nalazi se kreću od asimptomatskog opadanja u ejekcionoj frakciji lijeve komore do simptomatskog CHF događaja, koji zahtijeva liječenje ili hospitalizaciju. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se lijekom Zirabev liječe pacijenti sa klinički značajnim kardiovaskularnim oboljenjem, kao što su postojeće oboljenje koronarne arterije ili srčane insuficijencije.

Većina pacijenata koja je doživjela CHF događaj imala je metastatski karcinom dojke i prethodno je bila liječena antraciklinima, radioterapijom lijevog zida grudnog koša ili su bili prisutni drugi faktori za CHF.

U studiji AVF3694g, kod pacijenata liječenih antraciklinima koji ranije nijesu primali antracikline, nije primijećena veća incidencija CHF događaja svih gradusa kod grupe koja je dobijala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa liječenjem samo antraciklinima. CHF reakcije gradusa 3 ili višeg gradusa donekle su bile češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom nego kod pacijenata koji su primali samo hemoterapiju. To se podudara sa nalazima pacijenata iz drugih studija metastatskog karcinoma dojke koji nijesu istovremeno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (pogledajte dio 4.8).

Neutropenija i infekcije (pogledajte dio 4.8)

Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke smrtne slučajeve) primijećeni su kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim režimima hemoterapije sa dodatkom bevacizumaba u poređenju sa samom hemoterapijom. Ovo se uglavnom viđa u kombinaciji sa terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC karcinoma, mBC i u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom kod upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju (pogledajte dio 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija za infuziju ili reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje se pomno praćenje pacijenata tokom primjene bevacizumaba i nakon toga, kao što se očekuje kod svake infuzijske primjene terapijskog humanizovanog monoklonskog antitijela. Ako dođe do reakcije, infuzija mora da se obustavi i moraju se primijeniti odgovarajuće medicinske terapije. Sistematska premedikacija nije potrebna.

Osteonekroza vilice (ONJ) (pogledajte dio 4.8)

Slučajevi ONJ događaja prijavljeni su kod pacijenata sa karcinomom koji su liječeni bevacizumabom, a većina njih je prethodno ili istovremeno primala intravenske bifosfonate, za koje ONJ predstavlje poznati rizik. Potrebno je preduzeti mjere opreza kada se lijek Zirabev i intravenski bifosfonati primjenjuju istovremeno ili uzastopno.

I invazivni stomatološki zahvati su poznati faktor rizika. Stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere moraju da se uzmu u razmatranje prije započinjanja liječenja lijekom Zirabev. Kod pacijenata koji su ranije primali ili trenutno primaju intravenske bifosfonate trebalo bi izbjegavati stomatološke zahvate ako je to moguće.

Intravitrealna upotreba

Lijek Zirabev nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji oka

Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka prijavljeni su nakon neodobrene intravitrealne upotrebe bevacizumaba koji je dobijen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu kod pacijenata sa karcinomom. Ove reakcije obuhvataju zarazni endoftalmitis, intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i vitritisa, odvajanje mrežnjače, cijepanje pigmentiranog epitela mrežnjače, povišen očni pritisk, intraokularno krvarenje poput vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnjače ili krvarenje konjuktive. Neke od ovih reakcija su dovele do različitih stepena gubitka vida, uključujući i trajno sljepilo.

Sistemska dejstva nakon intravitrealne upotrebe

Smanjenje koncentracije VEGF u cirkulaciji zabilježeno je nakon intravitrealne terapije inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora rasta VEGF. Sistemske neželjene reakcije, uključujući neokularna krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije, prijavljene su nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF.

Poremećaj rada jajnika/neplodnost

Bevacizumab može da ima negativan uticaj na plodnost kod žena (pogledajte djelove 4.6 i 4.8). Zbog toga sa ženama koje bi mogle da rađaju mora da se razgovara o strategijama za očuvanje plodnosti prije započinjanja terapije lijekom Zirabev.

Informacije o pomoćnim supstancama

Ovaj medicinski proizvod sadrži 3,0 mg natrijuma po bočici od 4 ml, što je isto kao 0,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema SZO od 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Ovaj medicinski proizvod sadrži 12,1 mg natrijuma po bočici od 16 ml, što je isto kao 0,61% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa (RDI) prema SZO od 2 g natrijuma za odraslu osobu.

Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku bevacizumaba

Nijesu primijećene klinički relevantne interakcije istovremeno primjenjivane hemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba na osnovu rezultata farmakokinetičke analize na populaciji. Ne postoje ni statistički značajne ni klinički relevantne razlike u klirensu bevacizumaba kod pacijenata koji primaju monoterapiju bevacizumabom u odnosu na pacijente koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Nije primijećena klinički relevantna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istovremeno primjenjivanog interferona alfa 2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita, OSI-420), niti na hemoterapije irinotekanom (i njegovim aktivnim metabolitom, SN38), kapecitabinom, oksaliplatinom (što se utvrđuje mjerenjem slobodne i ukupne platine) i cisplatinom. Nije moguće izvesti zaključke o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata

U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma ćelija bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19 pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg na svake dvije nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).

MAHA je hemolitički poremećaj koji može da se ispolji uz fragmentaciju crvenih zrnaca, anemiju i trombocitopeniju. Pored toga, kod nekih od ovih pacijenata su primijećeni hipertenzija (uključujući krize hipertenzije), povišen kreatinin i neurološki simptomi. Svi ovi nalazi su bivali poništeni nakon prekida uzimanja bevacizumaba i sunitinib malata (pogledajte djelove Hipertenzija, Proteinurija, PRES u dijelu 4.4).

Kombinacija sa terapijama zasnovanim na platini ili taksanu (pogledajte djelove 4.4 i 4.8)

Povećane stope ozbiljne neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ozbiljnom neutropenijom ili bez nje (uključujući i neke smrtne slučajeve) primijećeni su uglavnom kod pacijenata liječenih terapijama zasnovanim na platini ili taksanu pri liječenju NSCLC i mBC karcinoma.

Radioterapija

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i bevacizumaba nije ustanovljena.

EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa režimima hemoterapije sa bevacizumabom

Ispitivanja interakcija nijesu sprovedena. EGFR monoklonska antitijela ne smiju da se primjenjuju za liječenje mCRC karcinoma u kombinaciji sa hemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija faze III, PACCE i CAIRO-2, kod pacijenata sa mCRC ukazuju na to da je upotreba anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i cetuksimaba, tim redom, u kombinaciji sa bevacizumabom i hemoterapijom povezana sa smanjenjem PFS i/ili OS, kao i sa povećanom toksičnošću u poređenju sa primjenom samo bevacizumabom i hemoterapije.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja sa životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući malformacije (pogledajte dio 5.3). Poznato je da molekule IgG mogu da prođe kroz placentu, a pretpostavlje se se da bevacizumab može spriječiti angiogenezu u fetusu, pa se zato sumnja da bi mogao izazivati teške urođene mane kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi abnormalnosti fetusa kod žena koje su liječene samo bevacizumabom ili bevacizumabom u kombinaciji sa poznatim hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio 4.8). Bevacizumab je kontraindikovan u trudnoći (pogledajte dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab bi mogao da naškodi rastu i razvoju djeteta (pogledajte dio 5.3), žene moraju da prekinu sa dojenjem tokom terapije i ne smiju da doje najmanje šest mjeseci nakon posljednje doze bevacizumaba.

Plodnost

Ponovljene studije o toksičnosti doze na životinjama pokazale su da je moguće da bevacizumab ima nepovoljno dejstvo na plodnost kod žena (pogledajte dio 5.3). U ispitivanju faze III, pri adjuvantnom liječenju pacijenata sa karcinomom kolona, podstudija na ženama koje još nijesu ušle u menopauzu pokazala je veću incidenciju novih slučajeva poremećaja rada jajnika u grupi koja je primala bevacizumab u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija jajnika se povratila kod većine pacijentkinja. Dugotrajni efekti liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.

Bevacizumab nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pospanost i sinkopa su prijavljeni uz upotrebu bevacizumaba (pogledajte tabelu 1 u dijelu 4.8). Ako pacijenti imaju simptome koji utiču na vid ili koncentraciju, odnosno na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne voze i da ne koriste mašine sve dok se ti simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Opšti bezbjednosni profil bevacizumaba zasniva se na podacima dobijenim od preko 5.700 pacijenata sa raznim malignitetima, koji su najčešće liječeni bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u kliničkim ispitivanjima.

Najozbiljnije neželjene reakcije su:

• Gastrointestinalne perforacije (pogledajte dio 4.4).
• Krvarenje, uključujući plućno krvarenje/hemoptiziju, što je češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (pogledajte dio 4.4).
• Arterijska tromboembolija (pogledajte dio 4.4).

Najčešće primijećene neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji primaju bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili malaksalost, dijareja i bolovi u abdomenu.

Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da pojava hipertenzije i proteinurije u okviru terapije bevacizumabom najvjerovatnije zavisi od doze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u ovom dijelu spadaju u sljedeće kategorije učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000), nepoznate (ne mogu se procijeniti na osnovu postojećih podataka).

U tabelama 1 i 2 su navedene neželjene reakcije povezane sa upotrebom bevacizumaba u kombinaciji sa različitim režimima hemoterapije za više indikacija, prema klasifikaciji organskih sistema MedDRA.

U tabeli 1 su prema učestalosti navedene sve neželjene reakcije za koje je utvrđeno da imaju uzročnu vezu sa bevacizumabom putem:

• komparativnih incidencija zabilježenih u različitim terapijskim grupama kliničkog ispitivanja (uz najmanje 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije gradusa 1–5 prema NCI-CTCAE ili najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE,
• bezbjednosnih studija nakon odobrenja,
• spontanog izvještavanja,
• epidemioloških studija/studija koje nijesu intervencijske ili su opservacione,
• ili putem procjene pojedinačnih izvještaja o slučajevima.

U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije gradusa 3–5 prema NCICTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije za koje se smatra da su klinički bitne ili ozbiljne.

Neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet navedene su i u tabeli 1 i u tabeli 2, tamo gdje je to primjenjivo. Detaljne informacije o ovim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tabeli 3.

Neželjene reakcije su dodate u odgovarajuću kategoriju učestalosti u tabelama u nastavku u skladu sa najvećom incidencijom primijećenom u bilo kojoj indikaciji.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neke od ovih neželjenih reakcija su reakcije koje se obično viđaju u hemoterapiji. Međutim, bevacizumab može da pogorša te reakcije kada se kombinuje sa agensima za hemoterapiju. Primjeri obuhvataju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene sa pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene sa paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene sa paklitakselom i paronihiju u kombinaciji sa erlotinibom.

Tabela 1Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasifikacija organskih	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		Sepsa, apscesb,d, celulitis, infekcija, infekcija urinarnog trakta		Nekrotizirajući fasciitisa
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenijab, trombocitopenija	Anemija, limfopenija
Poremećaji imunog sistema		Preosjetljivost, reakcije na infuzijua,b,d		Anafilaktički šoka,d
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija	Dehidratacija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatijab, dizartrija, glavobolja, disgeuzija	Cerebrovaskularni akcident, sinkopa, pospanost		Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,d	Hipertenzivna encefalopatijaa
Poremećaji oka	Poremećaj na nivou oka, pojačano suzenje
Srčani poremećaji		Kongestivna srčana insuficijencijab,d, supraventrikularna tahikardija
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijab,d, tromboembolija (venska)b,d	Tromboembolija (arterijska)b,d, krvarenjeb,d, duboka venska tromboza				Aneurizme i disekcije arterije, bubrežna trombotička mikroangiopatijaa,b
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma	Dispneja, rinitis, epistaksa, kašalj	Plućno krvarenje/hemoptizijab,d, plućna embolija, hipoksija, disfonijaa				Plućna hipertenzijaa, perforacija nazalnog septumaa
Gastrointestinalni poremećaji	Rektalno krvarenje, stomatitis, opstipacija, dijareja, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu	Gastrointestinalna perforacijab,d, intestinalna perforacija, ileus, intestinalna opstrukcija, rektovaginalne fistuled,e, gastrointestinalni poremećaj, proktalgija				Gastrointestinalna ulceracijaa
Poremećaji jetre i žuči						Perforacija žučne kesea,b
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Komplikacije pri zarastanju ranab,d, eksfolijativni dermatitis, suva koža, promjena boje kože	Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Artralgija, mijalgija	Fistulab,d, mišićna slabost, bol u leđima				Osteonekroza vilicea,b,
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Proteinurijab,d
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Poremećaj u	Bol u karlici
Urođeni, porodični i genetski poremećaj						Abnormalnosti fetusaa,b
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija, umor, pireksija, bol, upala sluzokože	Letargija
Ispitivanja	Smanjena težina

Za događaje koji su zabilježeni kao neželjene reakcije na lijek u kliničkim ispitivanjima svih gradusa težine i gradusa težine 3- 5, prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci nijesu usklađeni s obzirom na različito trajanje terapije.

a Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.

b Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podstudije u okviru NSABP C-08 sa 295 pacijenata

d Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“.

e Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji GI-vaginalnih fistula.

f Primijećeno je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Tabela 2Ozbiljne neželjene reakcije prema učestalosti

Klasifikacija organskih sistema	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		Sepsa, celulitis, apscesa,b, infekcija, infekcija urinarnog trakta				Nekrotizirajući fasciitisc
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenijaa, trombocitopenija	Anemija, limfopenija
Poremećaji imunog sistema		Preosjetljivost, reakcije na infuzijua,b,c		Anafilaktički šokb,c
Poremećaji metabolizma i ishrane		Dehidratacija, hiponatrijemija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatijaa	Cerebrovaskularni akcident, sinkopa, pospanost, glavobolja				Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije a,b,c, hipertenzivna encefalopatijac
Srčani poremećaji		Kongestivna srčana insuficijencijaa,b, supraventrikularna tahikardija
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijaa,b	Arterijska tromboembolijaa,b, krvarenjea,b, tromboembolija (venska)a,b, duboka venska tromboza				Aneurizme i disekcije arterije, bubrežna trombotička mikroangiopatijab,c
Poremećaji respiratornogsistema, toraksa i medijastinuma		Plućno krvarenje/hemoptizijaa,b, plućna embolija, epistaksa, dispneja, hipoksija				Plućna hipertenzijac, perforacija nazalnog septumac
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu	Intestinalna perforacija, ileus, intestinalna opstrukcija, rektovaginalne fistulec,d,				Gastrointestinalna perforacijaa,b, gastrointestinalne ulceracijec, rektalno krvarenje
Poremećaji jetre i žuči						Perforacija žučne keseb,c
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Komplikacije pri zarastanju ranaa,b, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva		Fistulaa,b,				Osteonekroza viliceb,c
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Proteinurijaa,b
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki		Bol u karlici				Poremećaj rada jajnikaa,b
Urođeni, porodični i genetski poremećaj						Abnormalnosti fetusaa,c
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija, umor	Bol, letargija, upala sluzokože

U tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne reakcije se definišu kao neželjene reakcije sa najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama za reakcije gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE. U tabeli 2 su navedene i neželjene reakcije za koje MAH smatra da su klinički bitne ili ozbiljne. Ove klinički bitne neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije gradusa 3–5 nijesu ostvarile graničnu vrijednost od najmanje 2% razlike u poređenju sa kontrolnom grupom. Tabela 2 obuhvata i klinički značajne neželjene reakcije koje su primijećene samo nakon stavljanja lijeka u promet, pa stoga njihova učestalost i gradus prema NCI-CTCAE nijesu poznati. Ove klinički značajne reakcije su zato uključene u tabelu 2 u okviru kolone pod naslovom „Učestalost nije poznata“.

a Termini predstavljaju grupu događaja koji opisuju neki medicinski koncept, a ne samo jedno stanje ili termin koji propisuje MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti). Ova grupa medicinskih termina može da obuhvata istu osnovnu patofiziologiju (npr. arterijske tromboembolijske reakcije obuhvataju cerebrovaskularne akcidente, cerebrovaskularne akcidente, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Dodatne informacije potražite u nastavku, u dijelu „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“

c Dodatne informacije potražite u tabeli 3 „Neželjene reakcije prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet“.

d Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji GI-vaginalnih fistula.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (pogledajte dio 4.4)

Bevacizumab je povezan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalne perforacije su prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa incidencijom manjom od 1% kod pacijenata sa nemikrokarcinom karcinomom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom renalnih ćelija ili kod pacijenata sa karcinomom jajnika, a do 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apsces) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG0240), GI perforacije (svi gradusi) prijavljene su kod 3,2% pacijenata, od kojih su svi u anamnezi imali zračenja karlice. Pojavljivanje ovih događaja razlikovalo se po tipu i ozbiljnosti, a kretalo se u opsegu od slobodnog vazduha koji je uočen na običnom rendgenskom snimku abdomena i koji je riješen bez liječenja, do intestinalne perforacije sa abdominalnim apscesom i smrtnim ishodom. U nekim slučajevima je bila prisutna postojeća intraabdominalna inflamacija, bilo usljed čira na želucu, nekroze tumora, divertikulitisa ili kolitisa vezanog za hemoterapiju.

Smrtni ishod je prijavljen kod približno trećine ozbiljnih slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2–1% svih pacijenata liječenih bevacizumabom.

U okviru kliničkih ispitivanja bevacizumaba, gastrointestinalne fistule (svi gradusi) prijavljene su sa incidencijom od najviše 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom jajnika, ali su ređe prijavljivani i kod pacijenata sa drugim vrstama karcinoma.

GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

U ispitivanju upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa, incidencija GIvaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja liječenih bevacizumabom, a 0,9% u kontrolnoj grupi pacijentkinja, od kojih su sve imale istoriju ranijeg zračenja karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi liječenoj bevacizumabom uz hemoterapiju bila je viša kod pacijentkinja sa rekurentnim pojavama u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama koje se ranije nijesu podvrgavale zračenju i/ili nemaju rekurentne pojave u okviru polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemoterapiju iznosile su 1,1%, odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih su se razvile GI-vaginalne fistule možda imaju i opstrukcije crijeva, pa je neophodna hirurška intervencija, kao i ostomije radi preusmjeravanja.

Fistule van GI trakta (pogledajte dio 4.4).

Upotreba bevacizumaba je povezana sa ozbiljnim slučajevima fistula, uključujući reakcije sa smrtnim ishodom.

U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (GOG-0240), kod 1,8% pacijentkinja liječenih bevacizumabom i 1,4% pacijentkinja iz kontrolne grupe prijavljeno je postojanje vaginalnih, vezikalnih i fistula ženskog genitalnog trakta, koje su van gastrointestinalnog trakta.

Rijetki (≥ 0,1% do < 1%) izvještaji o fistulama koje obuhvataju dio tijela koji nije gastrointestinalni trakt (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule) primijećeni su u više različitih indikacija. Fistule su prijavljene i nakon stavljanja lijeka u promet.

Reakcije su prijavljene u različitim vremenskim trenucima tokom liječenja, u periodu od jedne nedjelje do više od 1 godine od početka primjene bevacizumaba, a najviše reakcija se dogodilo u prvih 6 mjeseci terapije.

Zarastanje rana (pogledajte dio 4.4).

Pošto bevacizumab može da ima nepovoljan uticaj na zarastanje rana, pacijenti koji su se podvrgli većem hirurškom zahvatu u prethodnih 28 dana isključeni su iz učešća u kliničkim ispitivanjima faze III.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane kod pacijenata koji su se podvrgli većem hirurškom zahvatu 28–60 dana prije započinjanja liječenja bevacizumabom. Povećana incidencija postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane u roku od 60 dana od većeg hirurškog zahvata primijećena je ako je pacijent liječen bevacizumabom u trenutku operacije. Incidencija je varirala od 10% (4/40) do 20% (3/15).

Prijavljene su ozbiljne komplikacije sa zarastanjem rane, uključujući anastomotske komplikacije, a neke od njih su imale smrtni ishod.

U ispitivanjima lokalnog rekurentnog i metastatskog karcinoma dojke primijećene su komplikacije sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše 1,1% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,9% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima karcinoma jajnika primijećene su komplikacije sa zarastanjem rane gradusa 3–5 kod najviše 1,8% pacijenata u grupi sa bevacizumabom u poređenju sa 0,1% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija (pogledajte dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna incidencija hipertenzije (svih gradusa) kretala se do 42,1% u grupama koje obuhvataju bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama. Ukupna incidencija hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kod pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) desila se kod najviše 1,0% pacijenata liječenih bevacizumabom i hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su liječeni samo istom hemoterapijom.

U studiji JO25567 su svi gradusi hipertenzije primijećeni kod 77,3% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu liniju liječenja za NSCLC koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju EGFR, u poređenju sa 14,3% pacijenata liječenih samo erlotinibom. Hipertenzija gradusa 3 javila se kod 60,0% pacijenata liječenih bevacizumabom sa erlotinibom u poređenju sa 11,7% pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nije bilo događaja hipertenzije gradusa 4 ili 5.

Hipertenzija je generalno adekvatno kontrolisana oralnim ljekovima protiv hipertenzije, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, diuretici i blokatori kanala kalcijuma. Rijetko je izazvala prekid liječenja bevacizumabom ili hospitalizaciju.

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hipertenzivne encefalopatije, a neki od njih su imali smrtni ishod.

Rizik od hiptertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa karakteristikama pacijenata na početku terapije osnovnim bolestima ili istovremenom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (pogledajte dio 4.4)

Prijavljeni su rijetki slučajevi kada su se kod pacijenata liječenih bevacizumabom pojavili znakovi i simptomi koji odgovaraju sindromu PRES, rijetkom neurološkom poremećaju. Manifestacija može da obuhvata napade, glavobolje, izmijenjen mentalni status, smetnje u vidu ili kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Kliničko prezentovanje sindroma PRES je obično nespecifično, pa je za dijagnozu sindroma PRES neophodna potvrda snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano prepoznavanje simptoma uz blagovremeno liječenje konkretnih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ako je povezan sa ozbiljnom nekontrolisanom hipertenzijom), kao i prekid terapije bevacizumabom. Simptomi obično nestaju ili se popravljaju u roku od nekoliko dana od prekida liječenja, mada su se kod nekih pacijenata javile neke neurološke sekvele. Bezbjednost ponovnog pokretanja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES nije poznata.

U svim kliničkim ispitivanjima prijavljeno je 8 slučajeva sindroma PRES-a. Dva od tih osam slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem MR.

Proteinurija (pogledajte dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, proteinurija je prijavljena u opsegu od 0,7% do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.

Proteinurija se po ozbiljnosti kretala od klinički asimptomatske, tranzijentne protineurije u tragovima do nefrotskog sindroma, a velika većina je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija gradusa 3 prijavljena je kod do 10,9% liječenih pacijenata. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) primijećena je kod do 1,4% liječenih pacijenata. Prije početka terapije lijekom Zirabev preporučuje se testiranje za proteinuriju. U većini kliničkih ispitivanja nivoi proteina u urinu od ≥ 2 g/24 h doveli su do obustavljanja terapije bevacizumabom do oporavka na < 2 g/24 h.

Krvarenje (pogledajte dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija reakcija krvarenja gradusa 3–5 prema NCI-CTCAE v.3 kretala se od 0,4% do 6,9% kod pacijenata liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 4,5% pacijenata u kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.

U kliničkom ispitivanju na pacijentkinjama sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG0240), reakcije krvarenja gradusa 3–5 prijavljene su kod najviše 8,3% pacijentkinja liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.

Reakcije krvarenja koje su primijećene u kliničkim ispitivanjima pretežno su bila krvarenja vezana za tumor (pogledajte u nastavku) i manja mukokutana krvarenja (npr. epistaksa).

Krvarenje vezano za tumor (pogledajte dio 4.4)

Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija primijećeno je prvenstveno u ispitivanjima kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC). Mogući faktori rizika obuhvataju histologiju skvamoznih ćelija, liječenje antireumatskim/antiinflamatornim supstancama, liječenje antikoagulansima, prethodnu radioterapiju, terapiju bevacizumabom, prethodnu medicinsku istoriju ateroskleroze, centralnu lokaciju tumora i kavitaciju tumora prije terapije ili tokom nje. Jedine promjenljive koje su pokazale statistički značajne korelacije sa krvarenjem bile su terapija bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji imaju NSCLC sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa ćelija sa preovladajućom histologijom skvamoznih ćelija isključeni su iz narednih ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili uključeni.

Kod pacijenata koji imaju NSCLC, ali ne i pretežno skvamoznu histologiju, reakcije svih gradusa su primijećene sa učestalošću od najviše 9,3% pri liječenju bevacizumabom sa hemoterapijom u poređenju sa najviše 5% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Reakcije gradusa 3–5 su primijećene kod najviše 2,3% pacijenata liječenih bevacizumabom sa hemoterapijom u poređenju sa < 1% liječenih samo hemoterapijom (NCI-CTCAE v.3). Veliko ili obimno plućno krvarenje/hemoptizija može da se desi iznenada i do dvije trećine ozbiljnih plućnih krvarenja imalo je smrtan ishod.

Krvarenja u gastrointestinalnom traktu, uključujući rektalno krvarenje i melenu, prijavljena su kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, a procijenjena su kao krvarenja vezana za tumor.

Krvarenje vezano za tumor takođe je rijetko primijećeno kod drugih vrsta i lokacija tumora, uključujući slučajeve krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) kod pacijenata sa metastazama na CNS sistemu (pogledajte dio 4.4).

Incidencija krvarenja u CNS sistemu kod pacijenata sa neliječenim metastazama u CNS-ukoji primaju bevacizumab nije prospektivno procijenjena u randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U eksplorativnoj retrospektivnoj analizi podataka iz 13 dovršenih randomizovanih ispitivanja kod pacijenata sa različitim vrstama tumora, 3 pacijenta od 91 (3,3%) sa metastazama na mozgu doživjela su krvarenje u CNS-u (svi gradusa 4) kada su liječeni bevacizumabom, u poređenju sa 1 slučajem (gradus 5) od 96 pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu. U dvije naknadne studije kod pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu (koje su obuhvatale oko 800 pacijenata) prijavljen je jedan slučaj krvarenja u CNS-u gradusa 2 među 83 ispitanika liječena bevacizumabom (1,2%) u trenutku periodične analize bezbjednosti (NCI-CTCAE v.3).

U svim kliničkim ispitivanjima je primijećeno mukokutano krvarenje kod najviše 50% pacijenata koji su liječeni bevacizumabom. Najčešće je u pitanju bila epistaksa gradusa 1 prema NCI-CTCAE v.3 koja je trajala manje od 5 minuta, rješavala se bez medicinskih intervencija i nije zahtijevala promjene u režimu liječenja bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti ukazuju na to da incidencija manjeg mukokutanog krvarenja (npr. epistakse) vjerovatno zavisi od doze.

Pojavile su se i manje učestale reakcije manjeg mukokutanog krvarenja na drugim lokacijama, kao što su gingivalno ili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (pogledajte dio 4.4)

Arterijska tromboembolija

Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija primijećena je kod pacijenata liječenih bevacizumabom u svim indikacijama, uključujući cerebrovaskularne akcidente, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima se ukupna incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija kretala do 3,8% u grupama koje obuhvataju bevacizumab, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama sa hemoterapijom. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,5% pacijenata koji su primali samo hemoterapiju. Cerebrovaskularni akcidenti (uključujući tranzitorne ishemijske atake) prijavljeni su kod najviše 2,7% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,5% pacijenata liječenih samo hemoterapijom. Infarkt miokarda je prijavljen kod najviše 1,4% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su liječeni samo hemoterapijom.

U jednom kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo bevacizumab u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili kandidati za liječenje irinotekanom. U ovom ispitivanju su arterijske tromboembolijske reakcije primijećene kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi sa hemoterapijom.

Venska tromboembolija

Incidencija venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo kontrolnu hemoterapiju. Venske tromboembolijske reakcije obuhvataju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije, ukupna incidencija venskih tromboembolijskih reakcija kretala se od 2,8% do 17,3% kod pacijenata liječenih bevacizumabom, u poređenju sa 3,2% do 15,6% u kontrolnim grupama.

Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3–5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene su kod najviše 7,8% pacijenata liječenih hemoterapijom uz bevacizumab u poređenju sa najviše 4,9% kod pacijenata liječenih samo hemoterapijom (sve indikacije izuzev upornog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma cerviksa).

Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG0240), venski tromboembolijski događaji gradusa 3–5 prijavljeni su kod najviše 15,6% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom u poređenju sa 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su doživjeli vensku tromboembolijsku reakciju mogu imati veći rizik od ponovne pojave ako primaju bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom u odnosu na samo hemoterapiju.

Kongestivna insuficijencija srca (CHF)

U kliničkim ispitivanjima sa bevacizumabom, primijećena je kongestivna insuficijencija srca (CHF) kod svih indikacija karcinoma koje su proučavane do sada, ali događalo se najviše kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. U četiri ispitivanja faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili više prijavljen je kod najviše 3,5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa hemoterapijom, u poređenju sa najviše 0,9% pacijenata u kontrolnim grupama. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom incidencija CHF gradusa 3 ili više za odgovarajuće grupe za bevacizumab i kontrolu bila je slična onoj u drugim studijama metastatskog karcinoma dojke: 2,9% u grupi antraciklin + bevacizumab i 0% u grupi antraciklin + placebo. Pored toga, u studiji AVF3694g je incidencija CHF svih gradusa bila slična u grupama antraciklin + bevacizumab (6,2%) i antraciklin + placebo (6,0%).

Većina pacijenata kod kojih se tokom ispitivanja mBC razvio CHF ispoljila je poboljšanje simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće medicinske terapije.

U većini kliničkih ispitivanja bevacizumaba su izuzeti pacijenti koji su već imali CHF kategorije NYHA (New York Heart Association) II-IV, prema tome, nijesu dostupne informacije o riziku za CHF kod ove populacije.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj CHF.

Povećana incidencija CHF je primijećena u kliničkom ispitivanju na pacijentima sa difuznim limfomom velikih B ćelija kada su primali bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg/m2. Ovo kliničko ispitivanje faze III poredilo je terapiju rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) sa bevacizumabom i terapiju RCHOP bez bevacizumaba. Mada je incidencija CHF u obje grupe bila veća od one prethodno primijećene za terapiju doksorubicinom, stopa je bila viša u grupi R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi rezultati sugerišu na potrebu pažljivog kliničkog praćenja uz odgovarajuću procjenu srčane funkcije kod pacijenata koji su izloženi kumulativnim dozama doksorubicina višim od 300 mg/m2 u kombinaciji sa bevacizumabom.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju (pogledajte dio 4.4 i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet u nastavku)

U nekim kliničkim ispitivanjima su anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije prijavljene češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom nego kod onih koji su primali samo hemoterapiju. Incidencija ovih reakcija u nekim kliničkim ispitivanjima bevacizumaba je česta (do 5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom).

Infekcije

Iz kliničkog ispitivanja na pacijentima sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa (studija GOG0240), infekcije gradusa 3–5 prijavljene su kod najviše 24% pacijenata liječenih bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa 13% pacijenata liječenih paklitakselom i topotekanom.

Poremećaj rada jajnika/neplodnost (pogledajte djelove 4.6 i 4.8)

U studiji NSABP C-08, ispitivanju faze III bevacizumaba kao adjuvantnog liječenja pacijenata sa karcinomom kolona, incidencija novih slučajeva poremećaja rada jajnika, koji se definišu kao amenoreja koja traje 3 ili više mjeseci, nivo FSH ≥ 30 mIU/ml i negativni test na trudnoću putem seruma β-HCG, procijenjena je kod 295 žena koje još nijesu ušle u menopauzu. Novi slučajevi poremećaja rada jajnika prijavljeni su kod 2,6% pacijenata u grupi mFOLFOX-6 u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prestanka liječenja bevacizumabom funkcija jajnika se povratila kod 86,2% ovih žena koje je bili moguće procijeniti. Dugotrajna dejstva liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznata.

Odstupanja laboratorijskih analiza

Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu da se povežu sa liječenjem bevacizumabom.

U svim kliničkim ispitivanjima su se sljedeće abnormalnosti laboratorijskih analiza gradusa 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) javile kod pacijenata liječenih bevacizumabom uz najmanje 2% razlike u poređenju sa kontrolnom grupom: hiperglikemija, niža vrijednost hemoglobina, hipokalijemija, hiponatrijemija, smanjen broj leukocita, povišen internacionalni normalizovani odnos (INR).

Klinička ispitivanja su pokazala da su prolazna povećanja kreatinina u serumu (u opsegu od 1,5–1,9 puta početni nivo), kako sa proteinurijom tako i bez nje, povezana sa upotrebom bevacizumaba. Primijećeno povećanje kreatinina u serumu nije povezano sa većom incidencijom kliničkih manifestacija oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata liječenih bevacizumabom.

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti

U randomizovanim kliničkim ispitivanjima je starost > 65 godina bila povezana sa povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne akcidente (CVA), tranzitorne ishemijske atake (TIA) i infarkte miokarda (MI). Druge reakcije veće učestalosti koje su primijećene kod pacijenata starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3–4 (NCI-CTCAE v.3); kao i neutropenija, dijareja, mučnina, glavobolja i umor svih gradusa u poređenju sa pacijentima starosti ≤ 65 godina prilikom liječenja bevacizumabom (pogledajte djelove 4.4 i 4.8 u okviru podnaslova „Tromboembolija“). U jednom kliničkom ispitivanju je incidencija hiptertenzije gradusa ≥ 3 bila dvostruko viša kod pacijenata starosti > 65 godina nego kod mlađe grupe (< 65 godina). U studiji sa pacijentima koji imaju rekurentni karcinom jajnika otporan na platinu prijavljene su i alopecija, upala sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija i dešavale su se najmanje 5% višom stopom u CT + BV grupi za pacijente liječene bevacizumabom koji imaju ≥ 65 godina starosti u odnosu na pacijente liječene bevacizumabom starosti < 65 godina.

Nije primijećeno povećanje incidencije drugih reakcija, uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije sa zarastanjem rane, kongestivna insuficijencija srca i krvarenje, kod starijih pacijenata (> 65 godina) koji primaju bevacizumab u poređenju sa onima starosti ≤ 65 godina i liječenih bevacizumabom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba nijesu utvrđene kod djece mlađe od 18 godina.

U studiji BO25041, u kojoj se ispitivao bevacizumab kao dodatak postoperativnoj terapiji zračenjem (RT) sa istovremenom i adjuvantnom primjenom temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa tek dijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa, bezbjednosni profil bio je uporediv sa onim primijećenim kod drugih vrsta tumora kod odraslih osoba liječenih bevacizumabom.

U studiji BO20924, u kojoj se ispitivao bevacizumab sa trenutnom standardnom terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil za djecu liječenu bevacizumabom bio je uporediv sa onim primijećenim kod odraslih osoba liječenih bevacizumabom.

Bevacizumab nije odobren za upotrebu na pacijentima mlađim od 18 godina. U izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina liječenih bevacizumabom.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tabela 3Neželjene reakcije prijavljene u okruženju nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sistema (SOC)	Neželjene reakcije (učestalost*)
Infekcije i infestacije	Nekrotizirajući fasciitis, obično sekundarna pojava kod komplikacija pri zarastanju rana, gastrointestinalna perforacija ili formiranje fistula (rijetko) (pogledajte i dio 4.4)
Poremećaji imunog sistema	Reakcije preosjetljivosti i reakcije na infuziju (često); sa sljedećim mogućim propratnim manifestacijama: dispneja/poteškoće sa disanjem, crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, desaturacija kiseonikom, bol u grudnom košu, grčevi ili mučnina/povraćanje (pogledajte i dio 4.4 i prethodno navedene „Reakcije preosjetljivosti/reakcije na infuziju“)
Poremećaji nervnog sistema	Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) (pogledajte i dio 4.4 i dio „Hipertenzija“ u dijelu 4.8)
Vaskularni poremećaji	Renalna trombotska mikroangiopatija, koja klinički može da se manifestuje kao proteinurija (nije poznato) sa istovremenom upotrebom sunitiniba ili bez nje. Dodatne informacije o proteinuriji potražite u dijelu 4.4 i u dijelu „Proteinurija“ u dijelu 4.8.
Poremećaji disajnog sistema, toraksa i medijastinuma	Perforacija nazalnog septuma (nije poznato)
Gastrointestinalni poremećaji	Gastrointestinalni ulkus (nije poznato)
Poremećaji jetre i žuči	Perforacija žučne kese (nije poznato)
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih bevacizumabom, a većina njih se desila kod pacijenata koji su imali prepoznate faktore rizika za osteonekrozu vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili istoriju dentalnih oboljenja koja su zahtijevala invazivne stomatološke procedure (pogledajte i dio 4.4)
	Slučajevi nemandibularne osteonekroze su primijećeni kod pedijatrijskih pacijenata liječenih bevacizumabom (pogledajte dio 4.8 „Pedijatrijska populacija“).
Urođeni, porodični i genetski poremećaj	Primijećeni su slučajevi abnormalnosti na fetusima kod žena koje su liječene samo bevacizumabom ili bevacizumabom u kombinaciji sa poznatim hemoterapijskim embriotoksinima (pogledajte dio 4.6)

* Ako je navedena, učestalost je izvedena iz podataka kliničkog ispitivanja

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kôd za online prijavu sumnje na neželjene reakcije:

Najviša doza testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne mase, intravenski na svake 2 nedjelje) povezana je sa ozbiljnim migrenama kod nekoliko pacijenata.

Farmakoterapeutska grupa: ljekovi za liječenje karcinoma imunomodulatori, antineoplastici, ostali antineoplastici, monoklonska antitijela

ATC kôd: L01FG01

Lijek Zirabev je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na veb-sajtu Evropske agencije za ljekove .

Mehanizam djelovanja

Bevacizumab se vezuje za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, pa na taj način sprečava vezivanje VEGF za receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala tumorska vaskularna mreža i inhibira se formiranje nove vaskulature tumora, čime se inhibira rast tumora.

Farmakodinamski efekti

Primjena bevacizumaba ili njegovog parentalnog mišjeg antitijela na ksenotransplantnim modelima karcinoma kod miša bez timusa dovodi do ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi, uključujući karcinom kolon, dojke, pankreasa i prostate. Progresija metastatske bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.

Klinička efikasnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitivani su u tri randomizovana, aktivno kontrolisana klinička ispitivanja u kombinaciji sa hemoterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemoterapije:

• AVF2107g: Nedjeljni raspored irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki ciklus od 6 nedjelja (Saltzov režim).
• AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki ciklus od 8 nedjelja (Roswell-Park režim).
• AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-FU/FA u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki ciklus od 8 nedjelja (Roswell-Park režim) kod pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja.

Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su na pacijentima koji imaju metastatski karcinom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez prethodnog liječenja bevacizumabom (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji liječenja sa prethodnim liječenjem bevacizumabom nakon progresije bolesti u prvoj liniji liječenja (ML18147). U ovim studijama bevacizumab je primjenjivan u sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa ljekovima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom (XELOX) ili bevacizumab 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa bolusom leukovorina uz 5-fluorouracil, nakon čega slijedi infuzija 5fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab.
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje ili bevacizumab 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon prve linije liječenja bevacizumabom. Upotreba režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin zavisila je od toga da li je u prvoj liniji liječenja korišćen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III koje je procjenjivalo bevacizumab u kombinaciji sa IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Osamsto trinaest pacijenata je randomizovano po grupama tako da dobijaju IFL + placebo (grupa 1) ili IFL + bevacizumab (5 mg/kg na svake 2 nedjelje, grupa 2). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5FU/FA + bevacizumab (grupa 3). Uključivanje u grupu 3 bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je bezbjednost primjene bevacizumaba sa režimom IFL utvrđena i smatrana prihvatljivom. Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna srednja starost iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je performans status 0 po ECOG, a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2. 15,5% je prethodno bilo podvrgnuto radioterapiji, a 28,4% je prethodno primalo hemoterapiju.

Primarna varijabila korišćena za procjenu efikasnosti za ovo ispitivanje bila je ukupno preživljavanje. Dodavanje bevacizumaba režimu IFL dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (pogledajte tabelu 4). Klinička korist, koja se mjeri ukupnim preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koje su definisane po godinama starosti, polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemoterapijom prikazani su u tabeli 4.

Tabela 4Rezultati efikasnosti za ispitivanje AVF2107g

	AVF2107g
	Grupa 1	Grupa 2
Broj pacijenata	411	402
Ukupno preživljavanje
Srednje vrijeme (mjeseci)	15,6	20,3
95% CI	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Odnos rizikab	0,660
Preživljavanje bez progresije bolesti
Srednje vrijeme (mjeseci)	6,2	10,6
Odnos rizika	0,54
Stopa ukupnog odgovora
Stopa (%)	34,8	44,8
	(vrijednost p = 0,0036)

a 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.

b U odnosu na kontrolnu grupu.

Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih grupi 3 (5-FU/FA + bevacizumab) prije prekida ove grupe, srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 18,3 mjeseci, a srednje preživljavanje bez progresije iznosilo je 8,8 mjeseci.

AVF2192g

Riječ je o randomizovanom dvostruko slijepom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze II kojim su procjenjivane efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA kao prve linije liječenja za metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji liječenja. Sto pet pacijenata je randomizovano u grupu 5-FU/FA + placebo, a 104 pacijenta u grupu 5FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg na svake 2 nedjelje). Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa samom hemoterapijom 5-FU/FA.

AVF0780g

Riječ je o randomizovanom otvorenom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze II u kojem je ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa 5-FU/FA kao prva linija liječenja za metastatski kolorektalni karcinom. Srednja starost ispitanika iznosila je 64 godine. 19% pacijenata je prethodno primalo hemoterapiju, a 14% je prethodno bilo podvrgnuto radioterapiji. Sedamdeset jedan pacijent je randomizovan tako da prima bolus 5-FU/FA ili 5FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg svake 2 nedjelje). Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg svake 2 nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti. Primarni parametri efikasnosti ispitivanja bili su stopa objektivnog odgovora i trajanje preživljavanja bez progresije bolesti. Dodatak bevacizumaba 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz 5-FU/FA doveo je do veće stope objektivnog odgovora, dužeg preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa samom hemoterapijom 5-FU/FA (pogledajte tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.

Podaci o efikasnosti iz ispitivanja AVF0780g i AVF2192g u kojima je ispitivan bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom 5-FU/FA rezimirani su u tabeli 5.

Tabela 5Rezultati efikasnosti za ispitivanja AVF0780g i AVF2192g

	AVF0780g	AVF2192g
	5-FU/FA	5-FU/FA + bevacizumaba	5-FU/FA + bevacizumabb	5-FU/FA + placebo	5-FU/FA + bevacizumab
Broj pacijenata	36	35	33	105	104
Ukupno preživljavanje
Srednje vrijeme (mjeseci)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95% CI				10,35 -16,95	13,63 - 19,32
Odnos rizikac	-	0,52	1,01		0,79
Vrijednost p		0,073	0,978		0,16
Preživljavanje bez progresije
Srednje vrijeme (mjeseci)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Odnos rizika		0,44	0,69		0,5
Vrijednost p	-	0,0049	0,217		0,0002
Stopa ukupnog odgovora
Stopa (procenat)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95% CI	7,0–33,5	24,4–57,8	11,7–42,6	9,223,9	18,1–35,6
Vrijednost p		0,029	0,43		0,055
Trajanje odgovora
Srednje vrijeme (mjeseci)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
25–75 percentil (mjeseci)	5,5 – NR	6,1 – NR	3,8–7,8	5,59–9,17	5,88–13,01

a 5 mg/kg na svake 2 nedjelje.

b 10 mg/kg na svake 2 nedjelje.

c U odnosu na kontrolnu grupu.

NR = nije dostignuto.

NO16966

Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom (za bevacizumab) kliničkom ispitivanju faze III, kojim je ispitivan bevacizumab u dozi 7,5 mg/kg u kombinaciji sa oralnim kapecitabilnom i intravenskim oksaliplatinom (XELOX), koji su primjenjivani po 3-nedjeljnom rasporedu; ili bevacizumab 5 mg/kg u kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5fluorouracila, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4), koji se primjenjuje prema 2-nedjeljnom rasporedu. Ova studija je imala dva dijela: početni nezaslijepljeni dio sa 2 grupe (dio I) u kom su pacijenti bili randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX4), a zatim dio sa 4 grupe, 2 x 2 faktorijel, (dio II) u kom su pacijenti bili randomizovani u četiri grupe liječenja (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX4 + bevacizumab). U dijelu II je randomizacija pacijenata je bila dvostruko slijepa u pogledu bevacizumaba.

Približno je 350 pacijenata randomizovano u ove 4 grupe ispitivanja u dijelu II ispitivanja.

Tabela 6Režimi liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

	Liječenje	Početna doza	Raspored
FOLFOX-4 ili FOLFOX-4 + bevacizumab	Oksaliplatin Leukovorin	85 mg/m2 intravenski 2 h.	Oksaliplatin 1. dana
	Placebo ili bevacizumab	mg/kg intravenski 30 - 90 min	1.dana prije primjene FOLFOX-4, svake 2 nedjelje
XELOX	Oksaliplatin	130 mg/m2 intravenski 2 h.	Oksaliplatin 1. dana
	Placebo ili bevacizumab	7,5 mg/kg intravenski 30–90 min	1.dana, prije primjene XELOX terapije, jednom u 3 nedjelje
5-fluorouracil:intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je trajanje preživljavanja bez progresije bolesti. U ovom ispitivanju su postojala dva primarna cilja: da se pokaže da XELOX terapija nije inferiorna u odnosu na FOLFOX-4 i da se pokaže da je bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijama FOLFOX-4 ili XELOX superiorniji od same hemoterapije. Oba primarna cilja su ispunjena:

• Neinferiornost u grupama koje su dobijale XELOX u poređenju sa grupama koje su dobijale FOLFOX4 dokazana je u ukupnom poređenju u smislu preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u populaciji koja je dovršila ispitivanje u skladu sa protokolom populacije.
• Superiornost grupa koje su dobijale bevacizumab u poređenju sa grupama koje su dobijale samo hemoterapiju u ukupnom poređenju dokazana je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT populaciji) (tabela 7).

Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS analize), zasnovane na procjenama odgovora na osnovu liječenja, potvrdile su značajno superiorniju kliničku korist za pacijente liječene bevacizumabom (analize su prikazane u tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi koja je primijećena u objedinjenoj analizi.

Tabela 7Ključni rezultati analize superiornosti (ITT populacija, ispitivanje NO16966)

Parametar efikasnosti (mjeseci)	FOLFOX-4 ili XELOX	FOLFOX-4 ili XELOX	Vrijednost p
Primarni parametar efikasnosti
Srednja vrijednost za PFS**	8,0	9,4	0,0023
Odnos rizika (97,5% CI) a	0,83 (0,72–0,95)
Sekundarni parametri efikasnosti
Srednja vrijednost za PFS (na terapiji)**	7,9	10,4	< 0,0001
Odnos rizika (97,5% CI)	0,63 (0,52–0,75)
Stopa ukupnog odgovora (procjena istraživača)**	49,2%	46,5%
Srednje ukupno preživljavanje*	19,9	21,2	0,0769
Odnos rizika (97,5% CI)	0,89 (0,76–1,03)

*Analiza ukupnog preživljavanja, sa kliničkim presjekom 31. januara 2007.

** Primarna analiza, sa kliničkim presjekom 31. januara 2006.

a U odnosu na kontrolnu grupu

U podgrupi za liječenje koja je primala FOLFOX, srednja vrijednost preživljavanja bez progresije (srednja vrijednost za PFS) iznosila je 8,6 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo i 9,4 mjeseci kod pacijenata koji su primali bevacizumab, HR = 0,89; 97,5% CI = [0,73; 1,08]; vrijednost p = 0,1871, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX iznosili 7,4 prema 9,3 mjeseci, HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63; 0,94]; vrijednost p = 0,0026.

Srednja vrijednost ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo i 21,2 mjeseci kod pacijenata koji su primali bevacizumab u podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75; 1,16]; vrijednost p =0,4937, dok su odgovarajući rezultati u podgrupi koja je primala XELOX iznosili 19,2 prema 21,4 mjeseci, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68; 1,04]; vrijednost p = 0.0698.

ECOG E3200

Riječ je o randomizovanom, aktivno kontrolisanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze III u kom je ispitivan bevacizumab 10 mg/kg u kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila sa intravenskim oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se primjenjivalo prema 2-nedjeljnom rasporedu kod već liječenih pacijenata (druga linija) sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom. U grupama sa hemoterapijom, u režimu FOLFOX-4 su korišćeni isti raspored i doze kao što je prikazano u tabeli 6 za ispitivanje NO16966.

Primarni parametar efikasnosti za ovo ispitivanje bilo je ukupno preživljavanje, koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka. Randomizovano je 829 pacijenata (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 monoterapija bevacizumabom). Dodavanje bevacizumaba terapiji FOLFOX-4 dovelo je do statistički značajnog produženja preživljavanja. Zabilježeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (pogledajte tabelu 8).

Tabela 8Rezultati efikasnosti za ispitivanje E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOXnatrij
Broj pacijenata	292	293
Ukupno preživljavanje
Srednja vrijednost (mjeseci)	10,8	13,0
95% CI	10,12–11,86	12,09–14,03
Odnos rizikab	0,751
Preživljavanje bez progresije
Srednja vrijednost (mjeseci)	4,5	7,5
Odnos rizika	0,518
Stopa objektivnog odgovora
Stopa	8,6%	22,2%
	(vrijednost p < 0,0001)

a10 mg/kg na svake 2 nedjelje

b U odnosu na kontrolu grupu

Nije primijećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja između pacijenata koji su primali monoterapiju bevacizumabom i onih koji su primali terapiju FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i stopa objektivnog odgovora bili su inferiorni u grupi sa monoterapijom bevacizumabom u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.

ML18147

Riječ je o randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze III, koje je ispitivalo bevacizumab 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi fluoropirimidina u poređenju samo sa hemoterapijom na bazi fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC koji su imali progresiju na prvoj liniji režima koji je sadržao bevacizumab.

Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti, bili su, u roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom, randomizovani 1:1 da prime hemoterapiju u vidu fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana (hemoterapija je promijenjena u zavisnosti od hemoterapije u prvoj liniji) sa ili bez bevacizumaba. Liječenje je primjenjivano do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljavanje definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.

Randomizovano je ukupno 820 pacijenata. Dodavanje bevacizumaba hemoterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do progresije bolesti na režimu prve linije koja je sadržavala bevacizumab (ITT = 819) (pogledajte tabelu 9).

Tabela 9Rezultati efikasnosti za studiju ML18147 (ITT populacija)

	ML18147
	Hemoterapija bazirana na fluoropirimidinu/irinotekau ili fluoropirimidinu/oksaliplatinu	Hemoterapija bazirana na fluoropirimidinu/irinotekau ili fluoropirimidinu/oksaliplatinu
Broj pacijenata	410	409
Ukupno preživljavanje
Srednja vrijednost (mjeseci)	9,8	11,2
Odnos rizika (95% interval pouzdanosti (CI))	0,81 (0,69; 0,94)
Preživljavanje bez progresije
Srednja vrijednost (mjeseci)	4,1	5,7
Odnos rizika (95% interval pouzdanosti (CI))	0,68 (0,59; 0,78)
Stopa objektivnog odgovora (ORR)
Pacijenti uključeni u analizu	406	404
Stopa	3,9%	5,4%
	(vrijednost p = 0,3113)

a 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje

Primijećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila niska u obje grupe liječenja i razlika nije bila značajna.

U studiji E3200 je korišćena ekvivalentna doza od 5mg/kg/nedjeljno bevacizumaba kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab, dok je u studiji ML18147 korišćena ekvivalentna doza od 2,5mg/kg/nedjeljno bevacizumaba kod pacijenata koji su ranije liječeni bevacizumabom. Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti u različitim ispitivanjima ograničeno je razlikama između ovih studija, od kojih su najznačajnije razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju bevacizumabu i režimima hemoterapije. Obje ekvivalentne doze bevacizumaba, od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno, pokazale su statistički značajnu korist u pogledu ukupnog preživljavanja (HR 0,751 u studiji E3200; HR 0.81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez progresije bolesti (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147). U pogledu bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidencija neželjenih događaja gradusa 3–5 u studiji E3200 u odnosu na studiju ML18147.

Metastatski karcinom dojke (mBC)

Dva velika ispitivanja faze III osmišljena su kako bi se ispitala efikasnost liječenja bevacizumabom u kombinaciji sa dva individualna hemoterapijska agensa, primarni parametar efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti. U oba ispitivanja primijećeno je klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti.

U nastavku su rezimirani rezultati za pojedinačne hemoterapijske agense uključene u indikaciju:

• Studija E2100 (paklitaksel)
• Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 5,6 mjeseci, HR 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
• Studija AVF3694g (kapecitabin)
• Povećanje srednje vrijednosti za PFS za 2,9 mjeseci, HR 0,69 (p= 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)

U nastavku su navedene dodatne pojedinosti o svakoj studiji i rezultati.

ECOG E2100

Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje u kom je procjenjivan bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom za lokalno rekurentni ili metastatski karcinom dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za lokalno rekurentnu ili metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni tako da primaju samo paklitaksel (90 mg/m2 intravenski tokom 1 sata jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili kombinaciju sa bevacizumabom (10 mg/kg intravenska infuzija na svake dvije nedjelje). Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Od 722 pacijenata u ovom ispitivanju, većina je imala HER-2 negativnu bolest (90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%) i oni su prethodno bili liječeni trastuzumabom ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. Nadalje, 65% ovih pacijenata su primali adjuvantnu hemoterapiju, uključujući 19% prethodno liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i one kojima su prethodno liječene ili resecirane lezije na mozgu.

U ispitivanju E2100 pacijenti su liječeni do progresije bolesti. U situacijama u kojima je bio potreban rani prekid hemoterapije, nastavljena je terapija bevacizumabom kao jedinim agensom sve do progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične u svim grupama ispitivanja. Primarni parametar efikasnosti ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), na osnovu procjene progresije bolesti od strane istraživača u ispitivanju. Pored toga je sprovedena i nezavisna procjena primarnog parametra efikasnosti. Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u tabeli 10.

Tabela 10Rezultati efikasnosti studije E2100

Preživljavanje bez progresije
	Procjena istraživača*	Procjena IRF
	Paklitaksel	Paklitaksel/bevacizumab (n=368)	Paklitaksel	Paklitaksel/bevacizumab (n=368)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	5,8	11,4	5,8	11,3
Odnos rizika	0,421	0,483
Vrijednost p	< 0,0001	< 0,0001
Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti)
	Procjena istraživača	Procjena IRF
	Paklitaksel	Paklitaksel/bevacizumab (n=252)	Paklitaksel	Paklitaksel/bevacizumab (n=229)
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	23,4	48,0	22,2	49,8
Vrijednost p	< 0,0001	< 0,0001

* primarna analiza

Ukupno preživljavanje
	Paklitaksel	Paklitaksel/bevacizumab
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	24,8	26,5
Odnos rizika	0,869
Vrijednost p	0,1374

Klinička korist od bevacizumaba određena prema PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) zabilježena je kod svih prethodno definisanih testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija metastaza, prethodno liječenje adjuvantnom hemoterapijom i status estrogenskih receptora (ER)).

AVF3694g

Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebo-kontrolisano ispitivanje faze III, osmišljeno za procjenu efikasnosti i bezbjednosti bevacizumabau kombinaciji sa hemoterapijom u poređenju sa hemoterapijom uz placebo, kao prva linija liječenja za pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno rekurentnim karcinomom dojke.

Hemoterapija je izabrana od strane istraživača prije nego što su pacijenti randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju hemoterapiju plus bevacizumab ili hemoterapiju plus placebo. Izbor hemoterapije je obuhvatao kapecitabin, taksan (paklitaksel vezani za protein, docetaksel) i antraciklinske agense (doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su davani na svake tri nedjelje (q3w). Bevacizumab ili placebo su primjenjivani u dozi od 15mg/kg na svake 3 nedjelje.

Ova studija se sastojala iz slijepe faze, opcione otvorene faze nakon progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze pacijenti su primali hemoterapiju i medicinski proizvod (bevacizumab ili placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji bolesti, pacijenti koji su ušli u opcionu fazu otvorenog ispitivanja mogli su da primaju otkriveni bevacizumab sa širokom paletom terapija druge linije.

Statističke analize su rađene nezavisno za 1) pacijente koji su primali kapecitabin u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom; 2) pacijente koji su primali hemoterapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom. Primarni parametar efikasnosti studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar efikasnosti je bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (IRC).

Rezultati ove studije iz analize preživljavanja bez progresije bolesti i stepena odgovora, definisane finalnim protokolom, za nezavisni dio studije AVF3694g sa primjenom kapecitabina prikazani su u Tabeli 11. Takođe su prikazani i rezultati iz eksploratorne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja (približno 46% pacijenata je umrlo). Procenat pacijenata koji su primali bevacizumab u fazi otvorenog ispitivanja je iznosio 62,1% u grupi koja je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi koja je prethodno primala kapecitabin + bevacizumab.

Tabela 11Rezultati efikasnosti za studiju AVF3694g: – Kapecitabina i bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)

Preživljavanje bez progresijeb
	Procjena istraživača	Procjena IRC
	Kap + pl (n=206)	Kap + bevacizumab	Kap + pl (n=206)	Kap + bevacizumab (n=409)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	5,7	8,6	6,2	9,8
Odnos rizika u odnosu na grupu sa placebom (95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
Vrijednost p	0,0002	0,0011
Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolesti)b
	Kap + pl (n=161)	Kap + bevacizumab (n=325)
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	23,6	35,4
Vrijednost p	0,0097
Ukupno preživljavanjeb
Odnos rizika (95% CI)	0,88 (0,69; 1,13)
Vrijednost p (eksploratorno)	0,33

a1000 mg/m2 oralno dva puta dnevno tokom 14 dana, primjenjuje se na svake 3 nedjelje.

b Stratifikovana analiza je uključivala sve progresije i smrtne ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja nije po protokolu prije dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su izostavljeni na posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije po protokolu.

Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije cenzurisala podatke iz terapije koja nije po protokolu, a koja je primijenjena prije progresije bolesti. Rezultati ove analize su bili vrlo slični primarnim rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.

Karcinom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC)

Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba, kao dodatka hemoterapiji zasnovanu na platini, u prvoj liniji liječenja pacijenata sa neskvamoznim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom (NSCLC) ispitane su u ispitivanjima E4599 i BO17704. Ukupna korist u pogledu preživljavanja dokazana je u ispitivanju E4599 sa dozom bevacizumaba od 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje. Ispitivanje BO17704 je dokazalo da doze od 7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje i 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje povećavaju preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.

E4599

E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu bevacizumaba kao prve linije liječenja za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim NSCLC kada nema pretežno skvamoznu histologiju.

Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m2 i karboplatin AUC =6,0, oba kao intravenska infuzija) (PC) 1. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa ili terapiji PC u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog 3nedjeljnog ciklusa. Po okončanju šest ciklusa hemoterapije karboplatinom-paklitakselom ili po preranom prekidu hemoterapije, pacijenti u grupi koja je primala bevacizumab + karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe randomizovano je 878 pacijenata.

Tokom ovog ispitivanja, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek, njih 32,2% (136/422) pacijenata je primilo bevacizumab 7–12 puta, a 21,1% (89/422) je primilo bevacizumab 13 ili više puta.

Primarni parametar efikasnosti bilo je trajanje preživljavanja. Rezultati su prikazani u tabeli 12.

Tabela 12Rezultati efikasnosti za ispitivanje E4599

	Grupa 1	Grupa 2
Broj pacijenata	444	434
Ukupno preživljavanje
Srednja vrijednost (mjeseci)	10,3	12,3
Odnos rizika	0,80 (p= 0,003)
Preživljavanje bez progresije
Srednja vrijednost (mjeseci)	4,8	6,4
Odnos rizika	0,65 (p< 0,0001)
Stopa ukupnog odgovora
Stopa (procenat)	12,9	29,0 (p< 0,0001)

U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od bevacizumaba za ukupno preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji nijesu imali histološki adenokarcinom.

BO17704

Ispitivanje BO17704 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III bevacizumaba kao dodatka cisplatinu i gemcitabinu u poređenju sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili rekurentnim neskvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemoterapiju. Primarni parametar efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije (PFS), a sekundarni parametri efikasnosti ispitivanja obuhvatali su trajanje ukupnog preživljavanja.

Pacijenti su randomizovani ili u grupu koja je primala hemoterapiju na bazi platine, cisplatin u dozi od 80 mg/m2 putem intravenske infuzije 1. dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m2 putem intravenske infuzije 1. i 8. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa (CG) sa placebom ili u grupu koja je primala CG u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 7,5 ili 15 mg/kg u intravenskoj infuziji 1. dana svakog 3-nedjeljnog ciklusa. U grupama koje su primale bevacizumab pacijenti su mogli da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da je 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali uslove nastavilo da prima monoterapiju bevacizumabom u 7. ciklusu. Veliki procenat pacijenata (približno 62%) nastavio je da prima različite terapije protiv karcinoma, koje nijesu bile predviđene protokolom, što je moglo da utiče na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 13.

Tabela 13Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17704

	Cisplatin/gemcitabin + placebo	Cisplatin/gemcitabin + bevacizumab 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje	Cisplatin/gemcitabin + bevacizumab 15 mg/kg na svake 3 nedjelje
Broj pacijenata	347	345	351
Preživljavanje bez progresije
Srednja vrijednost (mjeseci)	6,1	6,7	6,5
Odnos rizika		0,75	0,82
Najbolja stopa ukupnog odgovoraa	20,1%	34,1%	30,4%

a pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou

Ukupno preživljavanje
Srednja vrijednost (mjeseci)	13,1	13,6	13,4
Odnos rizika		0,93	1,03

Prva linija liječenja NSCLC karcinoma koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju EGFR u kombinaciji sa erlotinibom

JO25567

Studija JO25567 je randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze II sprovedena u Japanu sa ciljem da se procijene efikasnost i bezbjednost bevacizumaba kada se koristi kao dodatak uz erlotinib kod pacijenata sa NSCLC karcinomom koji ne obuhvata skvamozne ćelije sa mutacijama koje aktiviraju EGFR (brisanje eksona 19 ili mutacija L858R eksona 21), koji ranije nijesu dobijali sistemsku terapiju za bolest stadijuma IIIB/IV ili recidiv.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu nezavisne procjene. Sekundarni parametri efikasnosti su obuhvatali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.

Status mutacije EGFR utvrđen je za svakog pacijenta prije skrininga i 154 pacijenta je randomizovano tako da primaju ili erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oralno svakog dana + bevacizumab [15 mg/kg intravenski na svake 3 nedjelje]) ili monoterapiju erlotinibom (150 mg oralno svakog dana) do progresije bolesti (PD) ili neprihvatljive toksičnosti. U odsustvu progresije bolesti, prekid primjene jedne komponente ispitivane terapije u grupi koja je primala erlotinib + bevacizumab nije doveo do prekida druge komponente ispitivane terapije, kao što je navedeno u protokolu studije.

Rezultati efikasnosti ove studije prikazani su u tabeli 14.

Tabela 14Rezultati efikasnosti za studiju JO25567

	Erlotinib	Erlotinib + bevacizumab
PFS^ (mjeseci)	9,7	16,0
HR (95% CI)	0,54 (0,36; 0,79)
Stopa ukupnog odgovora	63,6% (49)	69,3% (52)
Vrijednost p	0,4951
Ukupno preživljavanje* (mjeseci)	47,4	47,0
HR (95% CI)	0,81 (0,53; 1,23)

# Randomizovana su ukupno 154 pacijenta (ECOG performans status 0 ili 1). Međutim, dva randomizovana pacijenta su prekinula učešće u studiji prije nego što su dobili liječenje u okviru studije.

^ Slijepa nezavisna procjena (primarna analiza definisana protokolom).

* Eksploratorna analiza: konačna analiza ukupnog preživljavanja, sa kliničkim presjekom 31. oktobra 2017, pribl. 59% pacijenata je umrlo.

CI, interval pouzdanosti; HR, odnos rizika iz nestratifikovane Koksove regresione analize; NR, nije dostignuto.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom renalnih ćelija (mRCC)

Bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a u prvoj liniji liječenja uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma renalnih ćelija (BO17705)

Ovo je bilo randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje faze III sprovedeno da bi se procijenile efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u poređenju sa IFN alfa-2a monoterapijom kao prvom linijom liječenja za mRCC. Randomizovano je 649 bolesnika (liječeno 641) koji su imali Karnofski performans status (KPS) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa. Pacijenti su nefrektomisani zbog primarnog karcinoma bubrega. Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg se primjenjivao na svake 2 nedjelje do progresije bolesti. IFN alfa-2a se primjenjivao najduže do 52 nedjelje ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 miliona IU tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se postupno (u dva koraka) smanjenje doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno. Pacijenti su bili stratifikovani po zemljama i po Motzerovom skoru, i pokazalo se da su grupe liječenja dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.

Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje, sa sekundarnim parametrima efikasnosti za ispitivanje koji su obuhvatali vrijeme do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba terapiji IFN alfa-2a dovelo je do značajnog povećanja PFS i stope objektivnog tumorskog odgovora. Ovi rezultati su potvrđeni putem nezavisne radiološke analize. Međutim, produženje primarnog parametra efikasnosti ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo značajno (HR=0,91). Visok procenat pacijenata (prosječno 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) dobio je različite nespecifične terapije protiv karcinoma nakon studije, uključujući i antineoplastične agense, što može da ima uticaja na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 15.

Tabela 15Rezultati efikasnosti za ispitivanje BO17705

	BO17705
	Placebo + IFNaBvb + IFNa
Broj pacijenata	322327
Preživljavanje bez progresije	5,410,2
Stopa objektivnog odgovora (%) za pacijente sa mjerljivom bolesti	289306

a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x nedjeljno

b Bevacizumab 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje

Ukupno preživljavanje

21,323,3

Eksplorativni multivarijantni Koksov regresioni model sa selekcijom unazad (engl. backwardselection) pokazao je da su sljedeći prognostički faktori na početnom nivou bili u bliskoj vezi sa preživljavanjem nezavisno od liječenja: pol, broj leukocita, trombociti, gubitak tjelesne mase tokom 6 mjeseci prije učešća u ispitivanju, broj lokacija sa metastazama, zbir najvećih prečnika ciljanih lezija, Motzerov skor. Korektivnim usklađivanjem sa ovim faktorima na početnom nivou dobijen je odnos rizika od 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p= 0,0219), što ukazuje na smanjenje rizika od smrti za 22% kod pacijenata u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a u poređenju sa grupom pacijenata koji su primali IFN alfa-2a.

Kod 97 pacijenata u grupi IFN alfa-2a i 131 pacijenta u grupi sa bevacizumabom smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9 MIU na miliona 6 ili 3 miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno određeno protokolom. Smanjivanje doze IFN alfa-2a izgleda da nije uticalo na efikasnost kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a na osnovu stope preživljavanja bez progresije bolesti i događaja tokom vremena, kao što je i pokazano analizom podgrupe. 131 pacijent u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a kojem je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3 miliona IU tokom ispitivanja pokazao je stope preživljavanja bez progresije bolesti i događaja poslije 6, 12 i 18 mjeseci koje su iznosile 73%, 52% i 21%, tim redom, u poređenju sa stopama od 61%, 43% i 17% u ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Riječ je o randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze II u kojem je ispitana primjena bevacizumaba 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje i ista doza bevacizumaba u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba dnevno kod pacijenata sa metastatskim RCC bistrih ćelija. Ukupno je 104 pacijenata randomizovano za liječenje u okviru ovog ispitivanja, 53 tako da primaju bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje, plus placebo, a 51 tako prima bevacizumab od 10 mg/kg jednom u 2 nedjelje plus erlotinib od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara efikasnosti pokazala je da ne postoji razlika između grupe koja je primala bevacizumab + placebo i grupe koja je primala bevacizumab + erlotinib (srednja vrijednost PFS od 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u svakoj od grupa imalo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije dovodilo do poboljšanja ukupnog preživljavanja (HR = 1,764; p=0,1789), trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) ili vremena do progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Riječ je o randomizovanom ispitivanju faze II sprovedenom sa ciljem da se uporede efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u poređenju sa placebom. Ukupno je 116 pacijenata bilo randomizovano u 3 grupe, tako da je jedna grupa primala bevacizumab 3 mg/kg na svake 2 nedjelje (n=39), druga grupa je primala10 mg/kg na svake 2 nedjelje; (n=37), a treća grupa je primala placebo (n=40). Međuanaliza je pokazala značajno produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala 10 mg/kg u poređenju sa placebom (odnos rizika 2,55; p<0,001). Postojala je mala razlika, granične značajnosti, između vremena do progresije bolesti između grupe koja je primala 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo (odnos rizika, 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta su imala objektivni (djelimičan) odgovor, a svi oni su primali dozu od 10 mg/kg bevacizumaba, a stopa ukupnog odgovora na liječenje za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.

Epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom

Prva linija liječenja karcinoma jajnika

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba u prvoj liniji liječenja kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom ispitivani su u dva ispitivanja faze III (GOG-0218 i BO17707), koja su procjenjivala efekat dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo hemoterapije.

GOG-0218

GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa tri grupe koja je procjenjivala efekat dodavanja bevacizumaba odobrenom režimu hemoterapije (karboplatin i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi IIIB, IIIC i IV prema verziji FIGO stadijuma iz 1988. godine) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom.

Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju, terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.

Randomizovana su ukupno 1873 pacijenta, u jednakim razmjerama, u sljedeće tri grupe:

• CPP grupa: Pet ciklusa placeba (počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m2), nakon čega slijedi samo placebo, tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
• CPB15 grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje, počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi samo placebo tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije
• CPB15+ grupa: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje, počinje od 2. ciklusa) u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6) i paklitakselom (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa, nakon čega slijedi monoterapija bevacizumabom (15 mg/kg jednom u 3 nedjelje) tokom ukupno najviše 15 mjeseci terapije.

Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (87% u sve tri grupe); srednja vrijednost godina starosti iznosila je 60 godina u grupama CPP i CPB15 i 59 godina u grupi CPB15+; a 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15 i 26% u grupi CPB15+ bilo je starije od 65 godina. Sveukupno, približno 50% pacijenata je imalo GOG PS 0 na početnom nivou, 43% ocjenu GOG PS 1, a 7% ocjenu GOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelni karcinom jajnika (EOC) (82% u CPP i CPB15, 85% u CPB15+), zatim primarni peritonealni karcinom (PPC) (16% u CPP, 15% u CPB15, 13% u CPB15+) i karcinom jajovoda (FTC) (1% u CPP, 3% u CPB15, 2% u CPB15+). Većina pacijenata je imala ozbiljan tip histologije adenokarcinoma (85% u grupama CPP i CPB15, 86% u CPB15+). Približno 34% pacijenata je prema FIGO klasifikaciji imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno odstranjenom tumorskom masom sa rezidualnom bolešću, 40% u stadijumu III sa suboptimalno odstranjenom tumorskom masom, a 26% u stadijumu IV.

Primarni parametar efikasnosti je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA 125, odnosno na pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno, sprovedena je i analiza podataka koja cenzuriše događaje sa progresijom CA-125, kao i nezavisna procjena preživljavanja bez progresije bolesti, koje je utvrđeno na osnovu radioloških nalaza.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju su primali bevacizumab u dozi od 15 mg/kg jednom u 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju samo bevacizumab (CPB15+) imali su klinički i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti.

Kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom, ali nijesu nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom (CPB15) nije primijećena klinički značajna promjena preživljavanja bez progresije bolesti.

Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 16.

Tabela 16Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218

Preživljavanje bez progresije 1
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=625)	(n=625)	(n=623)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	10,6	11,6	14,7
Odnos rizika (95% CI)2		0,89	0,70
		(0,78; 1,02)	(0,61, 0,81)
Vrijednost p 3,4		0,0437	< 0,0001
Stopa objektivnog odgovora 5
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=396)	(n=393)	(n=403)
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	63,4	66,2	66,0
Vrijednost p		0,2341	0,2041
Ukupno preživljavanje 6
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=625)	(n=625)	(n=623)
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	40,6	38,8	43,8
Odnos rizika (95% CI)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
Vrijednost p 3		0,2197	0,0641

1 Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.

2 U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.

3 Jednostrana log-rank vrijednost p

4 Podliježe granici vrijednosti p od 0,0116.

5 Pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.

6 Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9% pacijenata zabilježen smrtni ishod.

Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa datumom presjeka 29. septembra 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:

• Protokolom definisana analiza PFS koji su procjenjivali istraživači (bez cenzurisanja progresije na osnovu CA125 ili terapije koja nije bila po protokolu [NPT]), pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0,71 (95% CI: 0,61–0,83, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS 10,4 mjeseci u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
• Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači (bez cenzurisanja progresije na osnovu CA-125 ili NPT terapije), pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI: 0,52–0,75, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS 12,0 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseci u CPB15+ grupi.
• Analiza PFS koju je sprovela nezavisna reviziona komisija (sa cenzurom za NPT) pokazala je stratifikovan odnos rizika od 0,62 (95% CI: 0,50–0,77, jednostrana log-rank vrijednost p <0,0001) kada je grupa CPB15+ poređena sa CPP, sa srednjom vrijednošću za PFS 13,1 u CPP grupi i 19,1 mjeseci u CPB15+ grupi.

Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju robusnost analize PFS, kao što je prikazano u tabeli 16.

Tabela 17Rezultati PFS1 prema stadijumu bolesti i statusu odstranjivanja tumorske mase iz studije GOG-0218

Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno smanjenu tumorsku masu2,3
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=219)	(n=204)	(n=216)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	12,4	14,3	17,5
Odnos rizika (95% CI)4		0,81	0,66
		(0,62; 1,05)	(0,50, 0,86)
Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom tumorskom masom3
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=253)	(n=256)	(n=242)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	10,1	10,9	13,9
Odnos rizika (95% CI)4		0,93	0,78
		(0,77; 1,14)	(0,63, 0,96)
Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n=153)	(n=165)	(n=165)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	9,5	10,4	12,8
Odnos rizika (95% CI)4		0,90	0,64
		(0,70; 1,16)	(0,49, 0,82)

1 Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije bilo cenzure za CA-125 progresiju ni za NPT prije progresije bolesti) sa datumom presjeka za podatke 25. februara 2010.

2 Sa velikim rezidualnim tumorom.

3 3,7% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

BO17707 (ICON7)

BO17707 je bila multicentrična randomizovana kontrolisana otvorena studija faze III sa dvije grupe, koja je poredila dejstvo dodavanja bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom kod pacijenata oboljelih od epitelnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma u FIGO stadijumu I ili IIA (gradus 3 ili samo svijetloćelijski karcinom; n=142) ili FIGO stadijumu IIB-IV (svi gradusi i svi histološki tipovi, n=1386), nakon hirurške intervencije (NCICTCAE v.3). U ovom ispitivanju je korišćena verzija FIGO klasifikacije iz 1988. godine.

Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku anti-karcinomsku terapiju za karcinom jajnika (npr. hemoterapiju, terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju inhibitorima tirozin kinaze ili hormonsku terapiju), odnosno koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.

Randomizovano je ukupno 1528 pacijenata u jednakim razmjerama, u sljedeće dvije grupe:

• CP grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje
• CPB7.5+ grupa: Karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje plus bevacizumab (7,5 mg/kg svake 3 nedjelje) do najviše 12 mjeseci (primjena bevacizumaba je započela u 2. ciklusu hemoterapije ako je liječenje započeto unutar 4 nedjelje od hirurške intervencije ili u 1. ciklusu ako je liječenje započeto nakon više od 4 nedjelje od hirurške intervencije).

Većina pacijenata uključenih u studiju bili su bijele rase (96%), srednja starost je bila 57 godina u obje grupe liječenja, 25% pacijenata u svakoj grupi liječenja je bilo starije od 65 godina, a približno 50% pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijenata u svakoj grupi liječenja je imalo ECOG PS 2. Većina pacijenata je imala epitelni karcinom jajnika (EOC) (87,7%), zatim primarni peritonealni karcinom (PPC) (6,9%) i karcinom jajovoda (FTC) (3,7%) ili mješoviti karcinom sva tri tipa (1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obje grupe), zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obje grupe liječenja (74% i 71%) imala je slabo diferencirane primarne tumore na početnom nivou (gradus 3). Incidencija svake histološke podgrupe epitelnog karcinoma jajnika bila je slična u obje grupe liječenja: 69% pacijenata u svakoj grupi liječenja imalo je tip histologije ozbiljnog adenokarcinoma.

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS, prema procjeni istraživača, koji su koristili RECIST.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemoterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju su primali bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg jednom u 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom i zatim nastavili da primaju bevacizumab tokom najviše 18 ciklusa imali su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti.

Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 18.

Tabela 18Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)

Preživljavanje bez progresije
	CP	CPB7.5+
	(n=764)	(n=764)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci) 2	16,9	19,3
Odnos rizika [95% CI] 2	0,86 [0,75; 0,98]
	(vrijednost p = 0,0185)
Stopa objektivnog odgovora 1
	CP	CPB7.5+
	(n=277)	(n=272)
Stopa odgovora	54,9%	64,7%
	(vrijednost p = 0,0188)
Ukupno preživljavanje 3
	CP	CPB7.5+
	(n=764)	(n=764)
Srednja vrijednost (mjeseci)	58,0	57,4
Odnos rizika [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15]
	(vrijednost p = 0,8910)

1 Kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.

2 Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka 30. novembra 2010.

3 Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7% pacijenata zabilježen smrtni ishod sa datumom presjeka podataka 31. mart 2013.

Primarna analiza PFS koji su procjenjivali istraživači sa datumom presjeka podataka 28. februara 2010. pokazala je nestratifikovan odnos rizika od 0,79 (95% CI: 0,68–0,91, dvostrana log-rank vrijednost 0,0010) sa srednjom vrijednošću za PFS 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseci u CPB7.5+ grupi.

Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase rezimirana je u tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju otpornost primarne analize PFS, kao što je prikazano u tabeli 18.

Tabela 19Rezultati PFS1 prema stadijumu bolesti i statusu odstranjivanja tumorske mase iz studije BO17707 (ICON7)

Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i optimalno odstranjenom tumorskom masom2,3
	CP	CPB7.5+
	(n=368)	(n=383)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	17,7	19,3
Odnos rizika (95% CI)4		0,89
		(0,74; 1,07)
Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma III i suboptimalno odstranjenom tumorskom masom3
	CP	CPB7.5+
	(n=154)	(n=140)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	10,1	16,9
Odnos rizika (95% CI)4		0,67
		(0,52; 0,87)
Randomizovani pacijenti sa bolešću stadijuma IV
	CP	CPB7.5+
	(n=97)	(n=104)
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	10,1	13,5
Odnos rizika (95% CI)4		0,74
		(0,55; 1,01)

1 Analiza PFS prema procjeni istraživača sa datumom presjeka podataka 30. novembra 2010.

2 Sa velikim rezidualnim tumorom ili bez njega.

3 5,8% ukupne populacije randomizovanih pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

Rekurentni karcinom jajnika

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju rekurentnog epitelnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG0213) sa različitim populacijama pacijenata i različitim hemoterapijskim režimima.

• U studiji AVF4095g procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom osjetljivim otpornim na platinu.
• U studiji GOG-0213 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon kojih slijedi monoterapija bevacizumabom, kod pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom osjetljvim na platinu.
• U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom otpornim na platinu.

AVF4095g

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest niti su prethodno primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III (AVF4095g). U studiji je poređen efekat dodavanja bevacizumaba hemoterapiji koja se sastoji od karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene bevacizumaba kao monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i gemcitabina.

U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim karcinomom jajnika, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom kod kojih se javila rekurentna bolest nakon više od 6 mjeseci nakon primjene hemoterapije na bazi platine i koji nijesu primili hemoterapiju za rekurentnu bolest niti su ranije primali bevacizumab ili druge VEGF inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.

Ukupno 484 pacijenta sa mjerljivom bolešću bilo je randomizovano u odnosu 1:1 u sljedeće grupe:

• Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m2 1. i 8. dana) sa istovremenom primjenom placeba na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo placebo (na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
• Karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m2 1. i 8. dana) sa istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg 1. dan) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije na osnovu procjene istraživača korišćenjem RECIST 1.0. Ostali parametri efikasnosti su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno preživljavanje i bezbjednost. Sprovedena je i nezavisna procjena primarnog parametra efikasnosti.

Rezultati ove studije su rezimirani u tabeli 20.

Tabela 20Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g

Preživljavanje bez progresije
	Procjena istraživača	Procjena IRC
	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G (n=242)	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G (n=242)
Nije cenzurisano za NPT
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Odnos rizika (95% CI)	0,524 [0,425, 0,645]	0,480 [0,377, 0,613]
Vrijednost p	< 0,0001	< 0,0001
Cenzurisano za NPT
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Odnos rizika (95% CI)	0,484 [0,388, 0,605]	0,451 [0,351, 0,580]
Vrijednost p	< 0,0001	< 0,0001
Stopa objektivnog odgovora
	Procjena istraživača	Procjena IRC
	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
Vrijednost p	< 0,0001	< 0,0001
Ukupno preživljavanje
	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	32,9	33,6
Odnos rizika (95% CI)	0,952 [0,771, 1,176]
Vrijednost p	0,6479

Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi recidiva od posljednje terapije platinom rezimirane su u tabeli 21.

Tabela 21Vrijeme preživljavanja bez progresije od posljednje terapije platinom do recidiva

	Procjena istraživača
Vrijeme od posljednje terapije platinom do recidiva	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G
6–12 mjeseci (n=202)
Srednja vrijednost	8,0	11,9
Odnos rizika (95% CI)	0,41 (0,29–0,58)
> 12 mjeseci (n=282)
Srednja vrijednost	9,7	12,4
Odnos rizika (95% CI)	0,55 (0,41–0,73)

GOG-0213

GOG-0213, randomizovano kontrolisano otvoreno ispitivanje faze II, ispitivalo je bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju pacijenata sa rekurentnim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom koji je osjetljiv na platinu, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za rekurentnu bolest. Nije postojao kriterijum za isključivanje vezan za prethodnu terapiju inhibitorima angiogeneze. Ova studija je procijenila dejstvo dodavanja bevacizumaba terapiji karboplatin + paklitaksel i nastavak monoterapije bevacizumabom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa terapijom samo karboplatin + paklitaksel.

Randomizovana su ukupno 673 pacijentkinja, u jednakim razmerama, u sljedeće dvije grupe liječenja:

• CP grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 intravenski) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 8 ciklusa.
• CPB grupa: Karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m2 intravenski) sa istovremenom primjenom bevacizumaba (15 mg/kg) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Većina pacijentkinja u obje grupe, i CP (80,4%) i CPB (78,9%) bila je bijele rase. Srednja starost iznosila je 60,0 godina u grupi koja je primala CP hemoterapiju i 59,0 godina u grupi koja je primala CPB hemoterapiju. Većina pacijenata (CP: 64,6% CPB: 68,8%) bili su u starosnoj kategoriji < 65 godina. Na početnom nivou, većina pacijenta u obje grupe liječenja imala je GOG PS 0 (CP: 82,4%: CPB; 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%: CPB; 18,1%). Ocjena GOG PS 2 na početnom nivou prijavljena je kod 0,9% pacijenata u CP grupi i kod 1,2% pacijenata u CPB grupi.

Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (OS). Glavni sekundarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u tabeli 22.

Tabela 22Rezultati efikasnosti1,2 iz studije GOG-0213

Primarni parametar efikasnosti
Ukupno preživljavanje (OS)	CP	CPB
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	37,3	42,6
Odnos rizika (95% CI) (eCRF)a	0,823[ CI: 0,680, 0,996]
Vrijednost p	0,0447
Odnos rizika (95% CI) (registracioni obrazac)b	0,838[ CI: 0,693, 1,014]
Vrijednost p	0,0683
Sekundarni parametar efikasnosti
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	CP	CPB
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	10,2	13,8
Odnos rizika (95% CI)	0,613[ CI: 0,521, 0,721]
Vrijednost p	< 0,0001

1 Finalna analiza

2 Procjene tumora i odgovora utvrdili su istraživači korišćenjem kriterijuma GOG RECIST (revidirane RECIST smjernice (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Odnos rizika je procijenjen na osnovu Koksovih modela proporcionalnih rizika, stratifikovanih prema trajanju intervala bez platine prije uključivanja u ovu studiju na osnovu eCRF (elektronski obrazac izvještaja o slučaju) i sekundarnog statusa hirurškog smanjivanja tumorske mase Da/Ne (Da = randomizovani za podvrgavanje citoredukciji ili randomizovani za nepodvrgavanje citoredukciji; Ne = pacijent nije kandidat ili nije dao saglasnost za citoredukciju).

b Stratifikovani prema trajanju intervala bez liječenja prije uključivanju u ovu studiju na osnovu registracionog obrasca i sekundarnog statusa hirurškog smanjivanja tumorske mase Da/Ne.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja ukupnog preživljavanja. Liječenje bevacizumabom u dozi 15 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemoterapijom (karboplatin i paklitaksel) tokom 6, a najviše do 8 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo bevacizumab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti pokazali su, kada su podaci izvedeni iz eCRF obrazaca, klinički i statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u odnosu na liječenje samo karboplatinom i paklitakselom.

MO22224

U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemoterapijom za rekurentni epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je otporan na platinu. Ova studija je osmišljena kao otvoreno, randomizovano ispitivanje faze III sa dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena bevacizumaba i hemoterapije (CT + BV) u odnosu na primjenu samo hemoterapije (CT).

U studiju je uključeno ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su primali ili samo hemoterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilisani lipozomalni doksorubicin (PLD) ili hemoterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom:

• CT grupa (samo hemoterapija):
• Paklitaksel 80 mg/m2 kao 1-časovna intravenska infuzija prvog, osmog, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje.
• Topotekan 4 mg/m2 kao 30-minutna intravenska infuzija prvog, osmog i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, doza od 1,25 mg/m2 može da se primjeni tokom 30 minuta od 1.5. dana svake 3 nedjelje.
• PLD 40 mg/m2 kao 1 mg/min intravenska infuzija samo 1. dana svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek može da se primjenjuje kao 1-časovna infuzija.
• CT + BV grupa (hemoterapija plus bevacizumab):
• Odabrana hemoterapija kombinovana je sa bevacizumabom primjenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se koristio u kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).

Pacijentkinje koje su se mogle uključiti u ispitivanje su imale epitelni karcinom jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je pokazao progresiju u roku od <6 mjeseci od prethodne terapije platinom koja se sastojala od najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Pacijenti su morali da imaju očekivan životni vijek od ≥ 12 nedjelja i prethodno nijesu smjeli da budu podvrgnuti radioterapiji karlice ili abdomena. Većina pacijenata je imala bolest stadijuma IIIC ili stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obje grupe imala je ECOG performans status 0 (CT: 56,4% naspram CT + BV: 61,2%). Procenat pacijenata sa ECOG performans statusom 1 ili ≥ 2 bio je 38,7% i 5,0% u CT grupi, a 29,8% i 9,0% u CT + BV grupi. Podaci o rasi su dostupni za 29,3% pacijenata i gotovo svi su bili bijele rase. Srednja starost ispitanika iznosila je 61,0 godina (opseg: 25–84). Ukupno 16 pacijenata (4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupne stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava iznosile su 8,8% u CT grupi i 43,6% u CT+BV grupi (uglavnom zbog neželjenih dejstava gradusa 2–3), a srednje vrijeme do prekida terapije u CT+BV grupi iznosilo je 5,2 mjeseci u poređenju sa 2,4 mjeseci u CT grupi. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava u podgrupi pacijenata starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u CT grupi i 50,0% u CT+BV grupi. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) za podgrupu starosti < 65 i 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti, dok su sekundarni parametri efikasnosti bili stopa objektivnog odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u tabeli 23.

Tabela 23Rezultati efikasnosti iz studije MO22224

Primarni parametar efikasnosti
Preživljavanje bez progresije*
	CT	CT + BV
Srednja vrijednost (mjeseci)	3,4	6,7
Odnos rizika (95% CI)	0,379 [0,296, 0,485]
Vrijednost p	< 0,0001
Sekundarni parametri efikasnosti
Stopa objektivnog odgovora**
	CT	CT + BV
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Vrijednost p	0,0007
Ukupno preživljavanje (finalna analiza)***
	CT	CT + BV
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	13,3	16,6
Odnos rizika (95% CI)	0,870 [0,678, 1,116]
Vrijednost p	0,2711

Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane analize.

• Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 14. novembra 2011.

** Randomizovani pacijenti sa mjerljivom bolešću na početnom nivou.

***Finalna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je umrlo 266 pacijenata, što predstavlja 73,7% uključenih pacijenata.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj poboljšanja preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su zbog rekurentne bolesti otporne na platinu liječeni samo hemoterapijom (paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemoterapijom i nastavili da primaju bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imali su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Eksploratorne analize PFS-a i OS-a (ukupno preživljavanje) prema hemoterapijskoj kohorti (paklitaksel, topotekan i PLD) rezimirane su u tabeli 24.

Tabela 24Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemoterapijskoj kohorti

	CT	CT + BV
Paklitaksel	n=115
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	3,9	9,2
Odnos rizika (95% CI)	0,47 [0,31, 0,72]
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	13,2	22,4
Odnos rizika (95% CI)	0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan	n=120
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	2,1	6,2
Odnos rizika (95% CI)	0,28 [0,18, 0,44]
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	13,3	13,8
Odnos rizika (95% CI)	1,07 [0,70, 1,63]
PLD	n=126
Srednja vrijednost PFS (mjeseci)	3,5	5,1
Odnos rizika (95% CI)	0,53 [0,36, 0,77]
Srednja vrijednost OS (mjeseci)	14,1	13,7
Odnos rizika (95% CI)	0,91 [0,61, 1,35]

Karcinom cerviksa

GOG-0240

Efikasnost i bezbjednost bevacizumab u kombinaciji sa hemoterapijom (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) pri liječenju pacijenata sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom cerviksa bile su procjenjivane u studiji GOG-0240, randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III sa četiri grupe.

Randomizovana su ukupno 452 pacijenta tako da primaju:

• Paklitaksel 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 2. dana, svake 3 nedjelje (q3w); ili

Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 2. dana (q3w); ili

Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 1. dana (q3w)

• Paklitaksel 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2. dana (q3w); ili

Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 2. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 2. dana (q3w); ili

Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin 50 mg/m2 intravenski 1. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 1. dana (q3w)

• Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana (q3w)
• Paklitaksel 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1.–3. dana plus bevacizumab 15 mg/kg intravenski 1. dana (q3w)

Kvalifikovani pacijenti su imali uporni, rekurentni ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom grlića materice koji nijesu odgovorili na liječenje hirurškim i/ili radioterapijskim metodama i koji nijesu ranije liječeni bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima ili agensima koji djeluju na VEGF receptore.

Srednja starost ispitanika iznosila je 46,0 godina (opseg: 20–83) u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 48,0 godina (opseg: 22–85) u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab; a 9,3% pacijenata u grupi samo sa hemoterapijom i 7,5% pacijenata u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab imalo je više od 65 godina.

Od 452 pacijenta koji su randomizovani na početnom nivou, većina pacijenata je bila bijele rase (80,0% u grupi koja je primala hemoterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab), sa karcinomom skvamoznih ćelija (67,1% u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab), sa upornom/rekurentnom bolešću (83,6% u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab), sa 1–2 metastatske lokacije (72,0% u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab), sa zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab) i sa intervalom bez primjene platine ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi koja je primala samo hemoterapiju i 64,4% u grupi koja je primala hemoterapiju + bevacizumab).

Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje. Sekundarni parametri efikasnosti su obuhvatali preživljavanje bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i analize praćenja predstavljeni su za liječenje bevacizumabom u tabeli 25 i za liječenje ispitivanom terapijom u tabeli 26.

Tabela 25Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema liječenju bevacizumabom

	Hemoterapija	Hemoterapija + bevacizumab
Primarni parametar efikasnosti
Ukupno preživljavanje – primarna analiza6
Srednja vrijednost (mjeseci)1	12,9	16,8
Odnos rizika [95% CI]	0,74 [0,58, 0,94]
Ukupno preživljavanje – primarna analiza7
Srednja vrijednost (mjeseci)1	13,3	16,8
Odnos rizika [95% CI]	0,76 [0,62, 0,94]
Sekundarni parametri efikasnosti
Preživljavanje bez progresije – primarna analiza6
Srednja vrijednost PFS (mjeseci) 1	6,0	8,3
Odnos rizika [95% CI]	0,66 [0,54, 0,81]
Najbolji ukupni odgovor – primarna analiza6
Pacijenti koji su odgovorili na terapiju (stopa odgovora2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
95% CI za stope odgovora3	[27,6%, 40,4%]	[38,8%, 52,1%]
Razlika u stopama odgovora	11,60%
95% CI za razliku u stopama odgovora4	[2,4%, 20,8%]
Vrijednost p (hi-kvadratni test)	0,0117

1 Kaplan-Meier procjene

2 Pacijenti i procenat pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; procenat pacijenata je izračunat na broju pacijenata sa mjerljivom bolešću na početnom nivou

3 95% CI za jedan binominalni uzorak korišćenjem metode Pearson-Clopper

4 Približno 95% CI za razliku dvije stope korišćenjem metode Hauck-Anderson

5 Log-rank test (stratifikovan)

6 Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12. decembra 2012. i smatra se finalnom analizom

7 Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta 2014.

8 Vrijednost p je prikazana samo u opisne svrhe

Tabela 26Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema ispitivanom liječenju

Poređenje liječenja	Drugi faktor	Ukupno preživljavanje – primarna analiza1 Odnos rizika (95% CI)	Ukupno preživljavanje – analiza praćenja2
Sa bevacizumabom naspram bez bevacizumaba	Cisplatin + paklitaksel	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
	Topotekan +	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
	Paklitaksel	(14,9 naspram 11,9 mjeseci; p = 0,1061)	(16,2 naspram 12,0 mjeseci; p = 0,1342)
Topotekan + paklitaksel naspram	Bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
Cisplatin + paklitaksel	Bez bevacizumaba	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)

1 Primarna analiza je obavljena sa datumom presjeka podataka 12. decembra 2012. i smatra se finalnom analizom

2 Analiza praćenja je obavljena sa datumom presjeka podataka 7. marta 2014; sve vrijednosti p su prikazane samo u opisne svrhe

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata studija u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom dojke, adenokarcinom kolona i rektuma, karcinom pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski karcinom), karcinom bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinomu ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), karcinom jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), peritonealnom karcinomu (osim blastoma i sarkoma) i karcinom grlića i tijela materice.

Gliom visokog gradusa

Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog gradusa, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11). Nema dovoljno informacija na osnovu kojih bi se procijenile bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim gliomom visokog gradusa.

• U studiji sa jednom grupom (PBTC-022), 18-oro djece sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog gradusa koji nije lociran na moždanom stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO gradus IV], 9 sa anaplastičnim astrocitomom [gradus III] i 1 sa anaplastičnim oligodendrogliomom [gradus III]) liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje, a zatim bevacizumabom u kombinaciji sa CP-11 (125 - 350 mg/m2) na svake dvije nedjelje do progresije. Nije bilo objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora (prema MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjene reakcije su obuhvatale arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa akutnim neurološkim deficitom.
• U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove, 12-oro djece (od 2005. do 2008. godine) sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog gradusa (3 sa gradusom IV, 9 sa gradusom III prema SZO), liječeno je bevacizumabom (10mg/kg) i irinotekanom (125 mg/m2 ), na svake 2 nedjelje. Nije bilo kompletnih odgovora, a primijećena su 2 parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).

U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno je 121 pacijent uzrasta ≥ 3 godine do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa (HGG) liječeno postoperativnom radioterapijom (RT) i adjuvantno temozolomidom (T) sa bevacizumabom i bez njega: 10 mg/kg na svake 2 nedjelje intravenski.

Studija nije ispunila primarni parametar efikasnosti, koji je bio da se pokaže znatno poboljšanje preživljavanja bez događaja (EFS) (prema procjeni Centralnog komiteta za radiološku reviziju (CRRC)) kada se bevacizumab doda RT/T grupi u poređenju sa primjenom samo RT/T terapije (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Ovi rezultati su bili u skladu sa onima iz raznih analiza senzitivnosti kod klinički relevantnih podgrupa. Rezultati svih sekundarnih parametara efikasnosti (EFS, ORR i OS prema procjeni istraživača) dosljedno su pokazali da ne postoje poboljšanja vezana za dodavanje bevacizumaba RT/T grupi u poređenju sa grupom u kojoj se primjenjivala samo RT/T terapija.

Dodavanjem bevacizumaba RT/T grupi nijesu se pokazale kliničke prednosti u studiji BO25041 kod 60 pedijatrijskih pacijenata podložnih procjeni sa tek dijagnostikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog gradusa (HGG) (pogledajte dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Sarkom mekog tkiva

U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno su 154 pacijenta uzrasta ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa tek dijagnostikovanim metastatskim rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva liječeni standardnom terapijom (indukciona IVADO/IVA +/- lokalna terapija, nakon čega slijede vinorelbin i ciklofosfamid za održavanje) sa bevacizumabom ili bez njega (2,5 mg/kg/nedjeljno) tokom ukupnog trajanja liječenja od približno 18 mjeseci. U trenutku finalne primarne analize, primarni parametar efikasnosti EFS, prema procjeni nezavisne centralne revizije, nije pokazao statistički značajnu razliku između dvije grupe liječenja – HR je bio 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; vrijednost p = 0,72).

Razlika u ORR prema nezavisnoj centralnoj reviziji iznosila je 18% (CI: 0,6%, 35,3%) između dvije grupe liječenja kod nekolicine pacijenata koji su na početnom nivou imali tumor koji se može procijeniti i koji su imali potvrđen odgovor prije dobijanja bilo kojeg vida lokalne terapije: 27/75 pacijenata (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi sa hemoterapijom i 34/63 pacijenata (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala bevacizumab i hemoterapiju. Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) pokazala je da ne postoje značajne kliničke koristi dodavanja bevacizumaba hemoterapiji kod ove populacije pacijenata.

Dodavanjem bevacizumaba standardnoj terapiji nijesu se pokazale kliničke koristi u kliničkom ispitivanju BO20924 kod 71 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) podložnog procjeni sa metastatskim rabdomiosarkomom i nerabdomiosarkomom sarkoma mekog tkiva.

(Pogledajte dio 4.2 da biste vidjeli informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Incidencija neželjenih dejstava, uključujući neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva gradusa ≥ 3, bila je slična u obje grupe liječenja. Ni u jednoj grupi liječenja nije došlo do neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom; svi smrtni slučajevi su pripisani progresiji bolesti. Ova pedijatrijska populacija je naizgled tolerisala dodavanje bevacizumaba multimodalnom standardnom liječenju.

Saharoza

Sukcinska kiselina

Dinatrijum edetat

Polisorbat 80

Natrijum hidroksid (za regulaciju pH)

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Bočica (neotvorena)

3 godine.

Razrijeđeni medicinski proizvod

Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe dokazane su za period od najviše 35 dana na temperaturi 2 °C do 8 °C nakon rastvaranja i za period do 48 sati na temperaturama koje ne premašuju 30 °C u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Iz mikrobiološke perspektive, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi tokom upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvajte u frižideru (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavajte.

Držite bočicu u spoljnom pakovanju kako biste je zaštitili od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka pogledajte dio 6.3.

Rastvor od 4 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji sadrži 100 mg bevacizumaba.

Rastvor od 16 ml u bočici (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koji sadrži 400 mg bevacizumaba.

Pakovanje od 1 bočice.

Ne tresite bočicu.

Lijek Zirabev mora da pripremi zdravstveni radnik koji koristi aseptičnu tehniku kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora. Za pripremu lijeka Zirabev treba da se koriste sterilna igla i špric.

Neophodna količina bevacizumaba treba da se izvuče i razrijedi do potrebnog volumena za primjenu pomoću rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Koncentracija konačnog rastvora bevacizumaba treba da bude u opsegu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva neophodna količina lijeka Zirabev može da se razrijedi pomoću rastvora natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupnog volumena od 100 ml.

Parenteralne ljekove trebalo bi vizuelno pregledati da ne sadrže čestice ili promjene boje prije primjene.

Nijesu primijećene nekompatibilnosti između lijeka Zirabev i polivinil hlorida ili poliolefinskih kesa ili kompleta za infuziju.

Lijek Zirabev je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba da se odlože u skladu sa važećim propisima.

Lijek Zirabev sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koja je humanizovano monoklonsko antitijelo (vrsta proteina koju obično proizvodi imuni sistem kako bi doprinio odbrani tijela od infekcija i karcinoma). Bevacizumab se selektivno vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelni faktor rasta (vascular endothelial growth factor – VEGF) i koji se nalazi u ovojnici krvnih i limfnih sudova u tijelu. Protein VEGF izaziva rast krvnih sudova u tumoru, a ti krvni sudovi dopremaju tumoru hranljive materije i kiseonik. Kada se bevacizumab veže za VEGF, sprječava se rast tumora tako što se blokira rast krvnih sudova koji dopremaju hranljive materije i kiseonik tumoru.

Lijek Zirabev se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom debelog crijeva, tj. u kolona ili rektuma. Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži lijek na bazi fluoropirimidina.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Kada se koristi za pacijente sa karcinomom dojke, primjenjuje se sa lijekom za hemoterapiju koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom. Lijek Zirabev se primjenjuje zajedno sa režimom hemoterapije koji sadrži platinu.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom, kada ćelije karcinoma imaju određene mutacije proteina koji se zove receptor faktora epidermalnog rasta (epidermal growth factor receptor – EGFR). Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa erlotinibom.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega. Kada se koristi za pacijente sa karcinomom bubrega, primjenjuje se sa jednom drugom vrstom lijeka koji se zove interferon.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom. Kada se koristi za pacijente sa epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, primjenjuje se u kombinaciji sa kaboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za te odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, čije oboljenje se vratilo najmanje 6 mjeseci nakon posljednje primjene hemoterapije koja je sadržala platinu, lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa kaboplatinom i gemcitabinom ili sa kaboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, čije oboljenje se vratilo manje od 6 mjeseci nakon posljednje primjene hemoterapije koja sadrži platinu, lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom ili topotekanom ili pegilisanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lijek Zirabev se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa upornim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice. Lijek Zirabev se primjenjuje u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, umjesto toga, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu da prime terapiju platinom.

Lijek Zirabev ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako ste alergični (preosjetljivi) na proizvode od ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
• ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Zirabev

• Ljekar treba da zabilježi zaštićeni naziv i broj serije lijeka.
• Postoji mogućnost da lijek Zirabev poveća rizik od pojave otvora u zidu crijeva. Ako imate stanja koja izazivaju upale unutar abdomena (npr. divertikulitis, čireve na želucu, kolitis povezan sa hemoterapijom), razgovarajte o tome sa ljekarom.
• Lijek Zirabev može da poveća rizik od stvaranja neuobičajenih veza ili prolaza između dva organa ili suda. Rizik od stvaranja veza između vagine i bilo kod dijela crijeva može da se poveća ako imate uporni, rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice.
• Ovaj lijek može da poveća rizik od krvarenja ili da poveća rizik od problema sa zarastanjem rana nakon hirurškog zahvata. Ako ćete se podvrgnuti operaciji, ako ste imali veći hirurški zahvat u posljednjih 28 dana ili ako još uvijek imate ranu koja nije zarasla nakon hirurškog zahvata, ne bi trebalo da primate ovaj lijek.
• Lijek Zirabev može da poveća rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako ste imali otvore u zidu crijeva ili probleme sa zarastanjem rana.
• Lijek Zirabev može da poveća učestalost pojave visokog krvnog pritiska. Ako imate visoki krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan ljekovima za krvni pritisak, posavjetujte se sa ljekarom jer je važno osigurati da vaš krvni pritisak bude pod kontrolom prije nego što počnete sa liječenjem lijekom Zirabev.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep na zidu krvnog suda.
• Ovaj lijek povećava rizik od pojave proteina u urinu, posebno ako ste već imali visoki krvni pritisak.
• Rizik od razvoja krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnog suda) može da se poveća ako imate više od 65 godina, ako imate dijabetes ili ako ste u prošlosti imali krvne ugruške u arterijama. Razgovarajte sa ljekarom jer krvni ugrušci mogu dovesti do srčanog i moždanog udara.
• Lijek Zirabev može i da poveća rizik od razvoja krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnog suda).
• Ovaj lijek može da izazove krvarenje, a posebno krvarenje vezano za tumor. Obratite se ljekaru ako Vi ili Vaši članovi porodice već patite od problema sa krvarenjem ili ako uzimate ljekove za razrjeđivanje krvi iz bilo kojeg razloga.
• Postoji mogućnost da lijek Zirabev izazove krvarenje u mozgu i oko njega. Razgovarajte o tome sa ljekarom ako imate karcinom koji je metastazirao u mozak.
• Postoji mogućnost da lijek Zirabev može da uveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje ili krvavi ispljuvak. Razgovarajte sa ljekarom ako ste prethodno to primijetili.
• Lijek Zirabev može da uveća rizik od razvoja srčane slabosti. Važno je da Vaš ljekar zna da li ste ikada primali antracikline (na primjer, doksorubicin, određena vrsta hemoterapije koja se koristi za liječenje nekih karcinoma) ili ste se podvrgavali radioterapiji grudnog koša ili imate oboljenje srca.
• Ovaj lijek može da izazove infekcije i smanjeni broj neutrofila (vrsta krvnih ćelija koja je važna za zaštitu od bakterija).
• Postoji mogućnost da lijek Zirabev može da izazove preosjetljivost (uključujući anafilaktički šok) i/ili reakcije na infuziju (reakcije vezane za ubrizgavanje lijeka). Obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste prethodno imali probleme nakon primanja injekcija, kao što su vrtoglavica/nesvjestica, ostajanje bez daha, otoci ili osipi na koži.
• Rijetko neurološko neželjeno dejstvo koje se zove sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) povezano je sa liječenjem bevacizumabom. Ako imate glavobolju, promjene vida, zbunjeni ste ili imate napade sa visokim krvnim pritisakom ili bez njega, obratite se ljekaru.

Obratite se ljekaru čak i ako su prethodno navedene izjave važile za Vas samo u prošlosti.

Prije nego što primite lijek Zirabev ili dok se liječite lijekom Zirabev:

• ako imate ili ste imali bolove u ustima, zubima i/ili vilici, otoke ili rane u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili zube koji se klimaju, odmah obavijestite svog ljekara i slomatologa.
• ako treba da se podvrgnete invazivnom stomatološkom liječenju ili operaciji zuba, recite stomatologu da se liječite lijekom Zirabev, a posebno kada istovremeno primate ili ste primali injekcije bifosfonata u krvotok.

Možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Zirabev obavite stomatološki pregled.

Djeca i adolescenti

Upotreba lijeka Zirabev se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer bezbjednost i korist liječenja nijesu ustanovljene kod ove populacije pacijenata.

Odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim kosti vilice, prijavljeno je kod pacijenata mlađih od 18 godina kada se liječe bevacizumabom.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek.

Kombinacije lijeka Zirabev sa drugim lijekom koji se zove sunitinib malat (propisuje se za renalni i gastrointestinalni karcinom) mogu da izazovu ozbiljna neželjena dejstva. Razgovarajte sa ljekarom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju.

Obavijestite ljekara ako koristite terapiju zasnovanu na platini ili taksanima za liječenje karcinoma pluća ili metastatskog karcinoma dojke. Ove terapije u kombinaciji sa lijekom Zirabev mogu da povećaju rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava.

Obavijestite ljekara ako ste nedavno primali ili trenutno primate terapiju zračenjem.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, ne smijete da uzimate ovaj lijek. Lijek Zirabev može da naškodi vašoj nerođenoj bebi jer može da spriječi formiranje novih krvnih sudova. Ljekar bi trebalo da Vas uputi da koristite kontracepciju tokom liječenja lijekom Zirabev i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zirabev.

Odmah obavijestite ljekara ako ste trudni, ako ostanete u drugom stanju tokom liječenja ovim lijekom ili ako planirate trudnoću u bliskoj budućnosti.

Ne smijete da dojite bebu tokom liječenja lijekom Zirabev i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zirabev pošto ovaj lijek može da omete rast i razboj bebe.

Lijek Zirabev može da naškodi plodnosti kod žena. Konsultujte se sa ljekarom da biste dobili više informacija.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Zirabev na sposobnost pravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije se pokazalo da bevacizumab utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili korišćenja bilo kojih alata ili mašina. Međutim, pospanost i nesvjestica su prijavljeni vezano za upotrebu bevaciuzumaba. Ako imate simptome koji utiču na vid ili koncentraciju, odnosno sposobnost da reagujete, nemojte da vozite niti da koristite mašine sve dok se ti simptomi ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zirabev

Lijek Zirabev sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 3,0 mg natrijuma (glavnog sastojka kuhinjske soli) u svakoj bočici od 4 ml. To je isto kao 0,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 12,1 mg natrijuma (glavnog sastojka kuhinjske soli) u svakoj bočici od 16 ml. To je isto kao 0,61% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

U zavisnosti od tjelesne mase i doze lijeka Zirabev, mogli biste da primite više bočica. To bi trebalo uzeti u obzir ako pratite režim ishrane sa niskim unosom soli.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje i učestalost primjene

Potrebna doza lijeka Zirabev zavisi od tjelesne mase i vrste karcinoma koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu tjelesne mase. Ljekar će propisati dozu koja Vama najviše odgovara. Lijek Zirabev ćete primati jednom na svake 2 ili 3 nedjelje. Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od odgovara na liječenje; trebalo bi da nastavite da primate ovaj lijek sve dok lijek Zirabev uspješno sprečava rast tumora. Ljekar će razgovarati sa Vama o tome.

Način i put primjene

Lijek Zirabev je koncentrat za rastvor za infuziju. U zavisnosti od propisane doze, jedan dio sadržaja bočice lijeka Zirabev ili njen cjelokupan sadržaj razrijeđuje se pomoću rastvora natrijum hlorida prije upotrebe. Ljekar ili medicinska sestra će Vam razrijeđeni rastvor lijeka Zirabev dati putem intravenske infuzije (infuzija u venu). Prva infuzija se daje tokom 90 minuta. Ako to dobro podnesete, sljedeća infuzija može trajati 60 minuta. Kasnije infuzije mogu trajati 30 minuta.

Primjenu lijeka Zirabev treba privremeno prekinuti

• ako dođe do izrazitog povišenja Vašeg krvnog pritisaka koji zahtijeva liječenje ljekovima za krvni pritisak,
• ako imate probleme sa zarastanjem rana nakon hirurškog zahvata,
• ako se podvrgnete hirurškom zahvatu.

Primjena lijeka Zirabev mora se trajno prekinuti

• u slučaju izrazito povišenog krvnog pritisaka koji se ne može kontrolisati ljekovima za krvni pritisak ili naglog ozbiljanog porasta krvnog pritiska,
• u slučaju pojave proteina u urinu propraćeno oticanjem tijela,
• u slučaju otvora u zidu crijeva,
• u slučaju pojave neuobičajenih veza ili kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i kože, između vagine i bilo kog dijela crijeva ili između drugih tkiva koja inače nijesu povezana (fistula) i koje ljekar ocijeni kao ozbiljne,
• u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih,
• u slučaju krvnog ugrušaka u arterijama,
• u slučaju krvniog ugrušaka u krvnim sudovima pluća,
• u slučaju bilo kakvog ozbiljnog krvarenje.

Ako ste uzeli više lijeka Zirabev nego što je trebalo

• možete da dobijete ozbiljnu migrenu. Ako se to dogodi, odmah morate da razgovarate sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zirabev

• ljekar će odlučiti kada bi trebalo da dobijete narednu dozu lijeka Zirabev. O tome treba da razgovarate sa ljekarom.

Ako prestanete da uzimate lijek Zirabev

Prestanak liječenja lijekom Zirabev može da zaustavi dejstvo na rast tumora. Nemojte da prekidate liječenje lijekom Zirabev ako nijeste o tome razgovarali sa ljekarom.

Kao i svi ljekovi i lijek Zirabev može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako se pojavi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Neželjena dejstva navedena u nastavku primijećena su kada se bevacizumab primjenjivao zajedno sa hemoterapijom. To ne mora da znači da je ova neželjena dejstva izazvao isključivo bevacizumab.

Alergijske reakcije

Ako imate alergijsku reakciju, odmah to recite ljekaru ili članu medicinskog osoblja. Znaci mogu da obuhvate: poteškoće sa disanjem ili bol u grudnom košu. Može se javiti i crvenilo ili navala crvenila na koži ili osip, osjećaj jeze i drhtavice, mučnina ili povraćanje, oticanje, vrtoglavica, ubrzan rad srca i gubitak svijesti.

Ako se pojave bilo koja od neželjenih dejstava navedenih u nastavku, trebalo bi odmah da potražite pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva, koja mogu da budu veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba), obuhvataju:

• visoki krvni pritisak,
• osjećanje utrnulosti ili trnce u šakama i stopalima,
• smanjen broj krvnih ćelija, uključujući bijele krvne ćelije koje doprinose borbi protiv infekcija (ovo može biti propraćeno povišenom temperaturom), kao i ćelije koje potpomažu zgrušavanje krvi,
• osjećaj slabosti i nizak nivo energije,
• umor,
• proliv, mučninu, povraćanje i bol u stomaku.

Ozbiljna neželjena dejstva, koja mogu da budu česta (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba), obuhvataju:

• perforaciju crijeva,
• krvarenje, uključujući krvarenje u plućima kod pacijenata sa karcinomom pluća koji nije mikrokarcinom,
• začepljenje arterija krvnim ugruškom,
• začepljenje vena krvnim ugruškom,
• začepljenje krvnih sudova pluća krvnim ugruškom,
• začepljenje vena u nogama krvnim ugruškom,
• slabost srca,
• probleme sa zarastanjem rana nakon hirurških zahvata,
• crvenilo, ljuštenje, preosjetljivost, bol ili pojavu plikova na prstima ili stopalima,
• smanjeni broj crvenih krvnih ćelija,
• nedostatak energije,
• poremećaj želuca i crijeva,
• bol u mišićima i zglobovima, mišićnu slabost,
• suva usta zajedno sa osjećajem žeđi i/ili manjom količinom urina, odnosno tamnim urinom,
• upala sluzokože usta i crijeva, pluća i vazdušnih puteva, polnog i mokraćnog sistema,
• rane u ustima, ždrijelu i jednjaku, koje mogu biti bolne i izazvati poteškoće pri gutanju,
• bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i analnom području,
• lokalizovano nakupljanje gnoja,
• infekciju, a posebno infekciju krvi ili bešike,
• smanjen dovod krvi u mozak ili moždani udar,
• pospanost,
• krvarenje iz nosa,
• ubrzani srčani ritam (puls),
• blokadu u crijevima,
• poremećen nalaz mokraće (proteini u mokraći),
• kratak dah ili niske nivoe kiseonika u krvi,
• infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,
• fistulu: neuobičajena cjevasta veza između unutrašnjih organa i kože ili drugog tkiva koja inače nijesu povezana, uključujući i veze između vagine i crijeva kod pacijenata sa karcinomom grlića materice,
• alergijske reakcije (znaci mogu da obuhvataju poteškoće sa disanjem, crvenilo lica, osip, nizak ili visok krvni pritisak, nizak nivo kiseonika u krvi, bol u grudnom košu ili mučninu/povraćanje).

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti rijetka (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 osoba) obuhvataju:

• iznenadnu, ozbiljnu alergijsku reakciju sa poteškoćama sa disanjem, oticanje, vrtoglavicu, ubrzan rad srca, znojenje i gubitak svijesti (anafilaktički šok).

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost ne može da se procijeni na osnovu dostupnih podataka) obuhvataju:

• ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako ste imali otvore u zidu crijeva ili probleme sa zarastanjem,
• negativan efekat na ženinu plodnost (dodatne preporuke vidjeti u odjeljcima iza popisa neželjenih dejstava),
• moždano stanje sa simptomima koji obuhvataju napade, glavobolje, zbunjenost i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),
• simptomi koji ukazuju na promjene u normalnom funkcionisanju mozga (glavobolje, promjene vida, zbunjenost ili napadi) i visoki krvni pritisak,
• uvećan ili oslabljen zid krvnog suda ili rascjep na zidu krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije),
• neprohodnost veoma malih krvnih sudova u bubregu,
• neuobičajeno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća, zbog čega desna strana srca radi napornije nego što je uobičajeno,
• otvor na septumu nosa, koštanoj pregradi koja razdvaja nozdrve,
• otvor u želucu ili crijevima,
• otvorena rana ili otvor na sloju tkiva koji oblaže želudac ili tanko crijevo (znaci mogu da obuhvataju bol u stomaku, osjećaj nadutosti, crnu katranastu stolicu ili krv u stolici ili krv prilikom povraćanja),
• krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva,
• lezije na desnima sa izloženom kosti vilice koje ne zarastaju i mogu da budu povezane sa bolom i zapaljenjem okolnog tkiva (dodatne preporuke pogledajte iza popisa neželjenih dejstava),
• otvor na žučnoj kesi (simptomi i znaci mogu da obuhvataju bol u stomaku, groznicu i mučninu/povraćanje).

Ako se pojave bilo koja od neželjenih dejstava navedenih u nastavku, trebalo bi što prije da potražite pomoć.

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba) neželjena dejstva koja nijesu ozbiljna obuhvataju sljedeće:

• zatvor,
• gubitak apetita,
• povišena tjelesna temperatura,
• problemi sa očima (uključujući pojačano suzenje),
• promjene u govoru,
• promjene u čulu ukusa,
• curenje iz nosa,
• suva koža, perutanje i upala kože, promjena boje kože,
• gubitak tjelesne mase,
• krvarenje iz nosa.

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba) neželjena dejstva koja nijesu ozbiljna obuhvataju sljedeće:

• promjene glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju veći rizik od razvoja sljedećih neželjenih dejstava:

• stvaranje krvnog ugrušaka u arterijama koji može da dovede do moždanog ili srčanog udara,
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija i ćelija zaduženih za zgrušavanje krvi,
• proliv,
• mučnina,
• glavobolja,
• umor,
• visok krvni pritisak.

Lijek Zirabev može da dovede i do promjena u rezultatima laboratorijskih analiza koje ljekar obavlja. One uključuju: smanjen broj bijelih krvnih ćelija, a posebno neutrofila (vrsta bijelih krvnih ćelija koja doprinosi zaštiti od infekcija); prisustvo proteina u urinu; smanjeni kalijum, natrijum ili fosfor (mineral) u krvi; povišen šećer u krvi; povišenu alkalnu fosfatazu (enzim) u krvi; povišen kreatinin (protein koji se mjeri testom krvi kako bi se vidjelo koliko dobro rade bubrezi) u serumu; smanjeni hemoglobin (nalazi se u crvenim krvnim ćelijama, koja prenose kiseonik), što može da bude ozbiljno.

Bolovi u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili zubi koji se klimaju. To bi mogli da budu znaci i simptomi oštećenja kosti u vilici (osteonekroze). Odmah recite ljekaru i stomatologu ako osjetite bilo koji od njih.

Žene koje još nijesu stupile u menopauzu (koje još uvijek imaju menstrualni ciklus) mogu da primijete da su im ciklusi postali nepravilni ili da izostaju, odnosno mogu da imaju narušenu plodnost. Ako razmišljate o tome da imate djecu, o tome treba da razgovarate sa ljekarom prije početka liječenja.

Lijek Zirabev je razvijen i proizveden za liječenje karcinoma primjenom lijeka u krvotok. Nije razvijen i proizveden za primjenu injekcijom u oko. Prema tome, ovakva primjena nije odobrena. Kada se lijek Zirabev ubrizgava direktno u oko (neodobrena primjena), može da dođe do sljedećih neželjenih dejstava:

• Infekcija ili upala očne jabučice,
• Crvenilo oka, male čestice ili mrlje u vidnom polju (tačkice pred očima), bol u oku,
• Pojava bljeskanja u vidnom polju sa plutajućim tačkicama u vidnom polju, koje napreduje do djelimičnog gubitka vida,
• Visok očni pritisak,
• Krvarenje u oku.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognet u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za lijekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za lijekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kôd za online prijavu sumnje na neželjene reakcije:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice nakon skraćenice EXP. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavajte.

Držite bočicu u spoljnom pakovanju kako biste je zaštitili od svjetlosti.

Rastvore za infuziju treba primijeniti odmah nakon razrijeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rastvori za infuziju pripremljeni u sterilnim uslovima. Kada se razrijeđivanje obavi u sterilnim uslovima, lijek Zirabev je stabilan tokom perioda od najviše 35 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon razrijeđivanja i tokom perioda od najviše 48 sati na temperaturama koje ne premašuju 30 °C.

Ne smijete koristiti lijek Zirabev ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zirabev

• Aktivna supstanca je bevacizumab. Svaki ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba.

Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba.

Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba.

• Pomoćne supstance su: saharoza, sukcinska kiselina, dinatrijum edetat, polisorbat 80, natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti), kao i voda za injekcije (pogledajte dio 2. „Lijek Zirabev sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Zirabev i sadržaj pakovanja

Lijek Zirabev je koncentrat za rastvor za infuziju. Koncentrat je bistra do blago opalescentna bezbojna do blijedoosmeđa tečnost u staklenoj bočici sa gumenim čepom. Svaka bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml rastvora ili 400 mg bevacizumaba u 16 ml rastvora. Svako pakovanje lijeka Zirabev sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Service Company BV, Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 4 ml:

2030/22/2781 – 479 od 01.11.2022. godine

Zirabev, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 16 ml:

2030/22/2784 – 481 od 01.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2023. godine