AVASTIN 25mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina indikovan je za terapiju pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Za više informacija, koje se odnose na receptor faktora rasta 2 ljudskog epiderma HER2 status, molimo, pročitajte dio 5.1.

Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se terapija drugim hemoterapijskim opcijama uključujući taksane ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12 mjeseci, ne treba da budu uključeni u terapiju lijekom Avastin u kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2 statusom, molimo vidite dio 5.1.

Bevacizumab je uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim karcinomom pluća, izuzev kada se radi predominantno o histologiji skvamoznih ćelija.

Bevacizumab je u kombinaciji sa erlotinibom indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nesitnoćelijskim karcinomom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije kod pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrega.

Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog (Međunarodna Federacija za Ginekologiju i Akušerstvo (FIGO) stadijumi III B, III C i IV) epitelijalnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma kod odraslih pacijenata (Vidjeti dio 5.1) .

Bevacizumab je u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa prvim relapsom na platinu osjetljivim epitelijalnim karcinomom jajnika, falopijeve tube ili primarnog peritonealnog karcinoma koji nijesu primali prethodnu terapiju sa bevacizumab-om ili drugim VEGF inhibitorima ili VEGF receptor ciljanim agensima.

Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom indikovan za liječenje odraslih pacijentkinja sa recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu, koje prethodno nijesu primile više od dva hemoterapijska protokola i koje prethodno nijesu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio 5.1).

Bevacizumab je u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili alternativno, paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (vidjeti dio 5.1).

Nemojte mućkati bočicu.

Avastin se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa upotrebom antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Preporučena doza lijeka Avastin, kada se daje u vidu intravenske infuzije je ili 5mg/kg tjelesne težine ili 10 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke (mBC)

Preporučena doza Avastina je 10mg/kg tjelesne težine i da se daje jednom u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi platine

Avastin se daje uz hemioterapiju na bazi platine do najviše 6 terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao monoterapija do progresije bolesti.

Preporučena doza Avastina je 7,5 mg/kg tjelesne težine ili 15 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne težine. (pročitajte dio 5.1.).

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom

Prije početka terapije kombinacijom lijeka Avastin sa erlotinibom potrebno je sprovesti testiranje na mutacije EGFR-a. Važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegli lažno negativni pozitivni ili lažno pozitivni negativni nalazi.

Preporučena doza lijeka Avastin kada se primjenjuje kao dodatak erlotinibu je 15 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Liječenje lijekom Avastin uz erlotinib preporučuje se da se nastavi do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba pročitajte poptpune informacije o lijeku za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)

Preporučena doza Avastina je 10 mg/kg tjelesne težine i daje se jednom u 2 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom

Prva linija tretman: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel do najviše 6 terapijskih ciklusa, poslije čega slijedi Avastin kao monoterapija do progresije bolesti, maksimalno 15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.

Preporučena doza Avastina je 15 mg/kg tjelesne mase i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Tretman rekurentne bolesti osjetljive na platinu: Avastin se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom 6 ciklusa i do 10 ciklusa ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6, a najviše 8 ciklusa, poslje čega slijedi Avastin kao monoterapija do progresije bolesti. Preporučena doza Avastina je 15 mg/ml tjelesne mase i daje se jednom u 3 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Liječenje rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Avastin se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih ljekova - paklitakselom, topotekanom (primjenjenim jednom nedjeljno) ili pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Avastin je 10 mg/kg tjelesne težine, primjenjena jednom svake 2 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje), preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Liječenje se preporučuje da se nastavi do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, Studija MO22224).

Karcinom cerviksa

Avastin se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih hemioterapijskih protokola: paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom.

Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primjenjena jednom svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se nastavi sa liječenjem do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti starijeg životnog doba: Kod pacijenata starijih od ≥ 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze.

Bubrežna insuficijencija: Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom. (vidjeti dio 5.2)

Insuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost primjene kod pacijenata s insuficijencijom jetre nije ispitivana. (vidjeti dio 5.2)

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1, i 5.2, međutim nije moguće dati preporuke za doziranje.

Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije liječenja karcinoma kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primjene

Inicijalnu dozu treba davati u trajanju od 90 minuta u vidu intravenske infuzije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, druga infuzija se može dati u trajanju od 60 minuta. Ako se i 60-minutna infuzija dobro podnosi, sve naredne infuzije se mogu davati u trajanju od 30 minuta.

Ne smije se davati u vidu brze intravenske injekcije niti bolusa.

Ne preporučuje se da se smanjuje doza zbog neželjenih dejstava. Ako je indikovano, liječenje treba ili trajno obustaviti ili privremeno prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.

Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Uputstva za pripremu rastvora lijeka prije primjene, vidjeti u dijelu 6.6. Infuzije lijeka Avastin se ne smiju ni davati, niti miješati sa rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onim spomenutim u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih materija iz dijela 6,1.
• Preosjetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Sljedljivost

U cilju poboljšanja sljedljivosti biloških ljekova, zaštićeno ime primijenjenog lijeka i broj serije moraju da bude jasno zabilježeno.

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe lijekom Avastin, pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj gastrointestinalnih perforacija i perforacija žučne kese. Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, pa stoga treba biti posebno oprezan kada se terapija primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodno zračenje je faktor rizika za gastrointestinalnu perforaciju kod pacijentkinja koje se liječe lijekom Avastin zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa, a sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom perforacijom prethodno su bile liječene zračenjem. Terapiju treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalnovaginalne fistule u Studiji GOG0240

Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa izložene su povećanom riziku od nastanka fistula između vagine i bilo kog dijela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodno zračenje značajan je faktor rizika za razvoj gastrointestinalnovaginalne fistule, a sve pacijentkinje sa gastrointestinalno-vaginalnom fistulom prethodno su bile liječene zračenjem. Recidiv karcinoma unutar područja koje je prethodno bilo zračeno je važan dodatni faktor rizika za razvoj gastrointestinalnovaginalne fistule.

Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe lijekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj fistula. Trajno obustavite Avastin kod pacijenata sa TE (traheoezofagealnim) fistulama ili ma kojom fistulom gradusa 4. Na raspolaganju su samo ograničene informacije o kontinuranoj upotrebi Avastina kod pacijenata sa drugim fistulama. U slučaju unutrašnjih fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, treba razmisliti o obustavi Avastina.

Komplikacije sa zarastanjem rane (vidjeti dio 4.8)

Avastin može nepovoljno da djeluje na proces zarastanja rane. Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući i komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba ni započinjati najmanje 28 dana poslije većih operacija ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije, terapiju treba obustaviti dok rana potpuno ne zaraste. Terapiju treba obustaviti i zbog elektivnih operacija.

Kod pacijenata liječenih lijekom Avastin rijetko je prijavljen nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zarastanju rana, gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Avastin treba prekinuti i odmah započeti sa odgovarajućom terapijom.

Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)

Povećana incidenca hipertenzije zabilježena je kod pacijenata koji se liječe Avastinom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da je incidenca hipertenzije po svoj prilici zavisna od doze. Prije započinjanja terapije Avastinom treba uspostaviti kontrolu već postojeće hipertenzije. Nema informacija o dejstvu Avastina kod pacijenata s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije. Tokom terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.

U većini slučajeva, hipertenzija je bila adekvatno kontrolisana korišćenjem standardne antihipertenzivne terapije primjerene za pojedinačne slučajeve pacijenata kod kojih se pojavljuje. Upotreba diuretika za liječenje hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapijski režim na bazi cisplatine. Avastin treba trajno obustaviti ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se kontroliše antihipertenzivnom terapijom ili ako pacijent padne u hipertenzivnu krizu ili razvije hipertenzivnu encefalopatiju.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.8)

Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijektom neurološkom poremećaju koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status, poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza RPLS iziskuje potvrdu snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom (MR). Kod pacijenata koji razviju RPLS preporučuje se terapija specifičnih simptoma uključujući i kontrolu hipertenzije uz obustavljanje Avastina. Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.

Proteinurija (vidjeti dio 4.8)

Pacijenti koji su ranije patili od hipertenzije mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije kada se liječe Avastinom. Postoje dokazi koji govore da proteinurija svih gradusa [Nacionalni institut za rak SAD – Kriterijumi za najčešće znake toksičnosti (NCI-CTC) v. 3] može biti povezana sa dozom. Praćenje proteinurije instant urinalizom sa tračicom preporučuje se prije započinjanja terapije i tokom nje. Proteinurija 4. stepena (nefrotski sindrom) primijećena je u do najviše 1,4% pacijenata liječenih lijekom Avastin.Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja uključujući i cerebrovaskularne incidente (CVA), tranzitorne ishemične atake (TIA) i infarkt miokarda (MI) bila je veća kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.

Kod pacijenata koji primaju Avastin plus hemioterapiju u čijoj anamnezi postoje arterijski tromboembolijski događaji, dijabetes ili koji su stariji od 65 godina postoji povećani rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih događaja tokom terapije. Mora se biti posebno oprezan kada se Avastin koristi kod ovih pacijenata.

Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja arterijskih tromboembolijskih događaja.

Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

Tokom terapije Avastinom, pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih događaja, uključujući i plućnu emboliju.

Pacijentkinje koje se liječe lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od venskih tromboembolijskih događaja.

Avastin treba obustaviti kod pacijenata sa plućnom tromboembolijom opasnom po život (Gradus 4), uključujući plućnu emboliju. Pacijenti sa tromboembolijskim događajem ≤ Gradus 3 treba da budu pod strogim nadzorom.

Hemoragija

Pacijenti liječeni Avastinom mogu imati povećani rizik od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Davanje Avastina treba trajno prekinuti kod pacijenata koji dobiju krvarenje gradusa 3 ili 4 tokom terapije Avastinom (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa neliječenim CNS metastazama su bili rutinski isključivani iz kliničkih studija sa Avastinom, na osnovu snimaka ili znakova i simptoma. Stoga, rizik od CNS hemoragije kod ovih pacijenata nije prospektivno procijenjen u randomizovanim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome koji ukazuju na krvarenje u CNS-u, a liječenje lijekom Avastin treba prekinuti u slučaju intrakranijalnog krvarenja.

Nema informacija o bezbjednosnom profilu Avastina kod pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili pacijenata koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije za liječenje tromboembolije prije započinjanja terapije Avastinom, jer su ti pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, treba biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti koji razviju vensku trombozu dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od krvarenja gradusa 3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i Avastina istovremeno.

Plućna hemoragija/hemoptiza

Pacijenti sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća liječeni Avastinom mogu da budu izloženi riziku of teške, u nekim slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptizu (>2,5 ml crvene krvi) ne treba liječiti Avastinom.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Avastin potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su događaji koji odgovaraju CHF. Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije lijeve komore do simptomatske CHF koja iziskuje terapiju ili hospitalizaciju. Treba biti oprezan kada se lijekom Avastin liječe pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana insuficijencija.

Većina pacijenata koji su imali CHF imali su i metastatski karcinom dojke i već su primali terapiju antraciklinima, prethodnu radioterapiju lijeve strane grudnog koša ili imali druge faktore rizika za CHF.

Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje incidence svih stepena CHF u grupi koja je primila antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline.CHF stepena 3 ili višeg se nešto češće javlja kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima zabilježenim kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke u drugim studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (vidjeti dio 4.8)

Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)

Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa teškom neutropenijom (uključujući i poneki smrtni ishod) zabilježeni su kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim hemioterapijskim režimima plus Avastin u poređenju sa liječenjem samo hemioterapijom. Ovo se najčešće dešavalo prilikom primjene u kombinaciji sa platinom ili taksanima baziranoj terapiji u tretmanu NSCLC i mBC, kao i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom u liječenju perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8)

Pacijenti mogu da budu izloženi riziku od razvoja reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije na infuziju. Pažljivo nadgledanje pacijenata tokom i nakon primjene bevacizumaba se preporučuje, kao što je i uobičajeno, kada je u pitanju bilo koja infuziona terapija humanizivanim monoklonskim antitijelima. Ukoliko se reakcija pojavi, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.

Osteonekroza vilice (vidi dio 4.8)

Slučejevi pojave osteonekroze vilice (ONJ), zabilježeni su kod pacijenata oboljelih od kancera koji su na terapiji Avastinom, od kojih je većina primala prethodnu ili konkomitantnu terapiju i.v. bisfosfonatima, za koje je ONJ identifikovani rizik. Treba biti posebno oprezan prilikom istovremene ili uzastopne primjene Avastina i i.v. bisfosfonata.

Invazivne dentalne procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika. Dentalni pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke intervencije treba odraditi prije započinjanja tretmana Avastinom. Kod pacijenata koji su prethodno primali ili primaju i.v. bisfosfonate, invazivne dentalne procedure treba izbjegavati, ukoliko je to moguće.

Intraviteralna upotreba

Avastin nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji oka

Pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija oka su prijavljeni nakon neodobrene intravitrealne upotrebe Avastina iz bočica odobrenih za intravensku primjenu kod pacijenata oboljelih od kancera. Ove reakcije su uključivale infekcijski endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i viritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska, intraokularno krvarenje kao što je krvarenje u staklastom tijelu ili krvarenje u mrežnjači i vežnjači. Neki od ovih reakcija su dovele do različitog stepena vizuelnog gubitka, uključujući i trajno sljepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe

Smanjenje koncentracije cirkulišućeg VEGF se pokazalo nakon intravitrealne anti-VEGF terapije. Sistemske neželjene reakcije uključujući ne-očne hemoragije i arterijske tromboembolijske reakcije su prijavljene poslije intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.

Ovarijalna disfunkcija

Avastin može da ugrozi fertilitet kod žena (vidi dio 4.6 i 4.8). Zbog toga je o strategiji zaštite potrebno porazgovarati sa ženama koje su u generativnom periodu prije početka liječenja sa Avastinom.

Lijek Avastin sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba

Na osnovu rezultata populacione analize farmakokinetike, nije zabilježena klinički relevantna interakcija istovremeno primjenjivane hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički ni klinički značajne razlike između klirensa bevacizumaba kod pacijenata koji su liječeni Avastinom kao monoterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali Avastin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemoterapijama (IFL, 5-FU/LV, karboplatin-paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin-gemcitabin).

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa

Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog interferona alfa 2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI 420) ni hemoterapeutika irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata

U dva klinička ispitivanja kod metastatskog karcinoma bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) je bila zabilježena kod 7 od 19 pacijenata koji su bili liječeni kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg jednom u dvije nedjelje) i sunitinab malata (50 mg dnevno).

MAHA je hemolitički poremećaj koji karakterišu fragmentacija crvenih ćelija, anemija i trombocitopenija. Uz to, kod nekih od ovih pacijenata je zabilježena i hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu), povišen kreatinin i neurološki simptomi. Nakon prekida bevacizumaba i sunitinib malata, sve ove promjene su bile reverzibilne (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija, RPLS u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Kombinacija sa hemioterapijom na bazi platine ili taksana

Povećani broj slučajeva neutropenije, febrilna neutropenija, infekcije sa ili bez teških neutropenija (uključujući i neke fatalne) bio je zabilježen uglavnom kod pacijenata koji su primali hemioterapiju na bazi platine ili taksana u terapiji NSCLC i mBC.

Radioterapija

Bezbjednost i efikasnost istovremenog davanja radioterapije i Avastina nijesu utvrđeni.

EGFR monoklonska antitjela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom bevacizumabom

Nijesu sprovođene nikakve interakcijske studije. EGFR monoklonska antitijela ne bi trebalo primjenjivati za liječenje mCRC (metastatskog karcinoma kolona) u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži bevacizumab. Rezultati Faze III randomizovanih studija, PACCE i CAIRO-2, kod pacijenata sa mCRC ukazuje da upotreba anti-EGFR monoklonskih antitijela panitumumaba i cetuksimaba, respektivno, u kombinaciji sa bevacizumab plus hemioterapijom, povezano je sa smanjenjem PFS i/ ili OS i sa porastom toksičnosti upoređeno sa samom bevacizumab plus terapijom.

Žene u generativnom periodu

Žene u generativnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom (i do 6 mjeseci) i poslije terapije.

Plodnost

Ponovljena toksična doza u studiji na životinjama je pokazala da bevacizumab može da ima štetan uticaj na fertilnost žena (vidjeti dio 5.3 ). U III Fazi studije kod adjuvantnog liječenja pacijenata sa karcinomom kolona, subanaliza sa ženama u premenopauzi je pokazala veću učestalost novih slučajeva insuficijencije jajnika u grupi sa bevacizumabom u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekidanja liječenja sa bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila kod većine pacijenata. Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na fertilitet su nepoznati.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o korišćenju lijeka Avastin kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da IgG prolaze kroz placentu i predviđa se da Avastin inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije kada se daje tokom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa kod žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Avastin je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3) u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u mlijeko žena dojilja. Budući da se IgG izlučuje mlijekom, a da bevacizumab može da ugrozi rast i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da doje tokom terapije i još najmanje 6 mjeseci po posljednjoj dozi Avastina.

Avastin ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili upravljanja mašinama. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4,8). Ako pacijenti imaju simptome koji im djeluju na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, moraju da se upozore da ne upravljaju vozilima i mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni profil bezbjednosti Avastina zasniva se na ispitivanju preko 5700 pacijenata sa različitim vrstama maligniteta koji su predominantno primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u kliničkim ispitivanjima.

Najozbiljnije neželjene reakcije bile su:

• gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
• hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod pacijenata oboljelih od nesitnoćelijskog karcinoma pluća (vidjeti dio 4.4).
• arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).

Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali Avastin bile su hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analiza podataka o kliničkoj bezbjednosti ukazuje na to da su pojava hipertenzije i proteinurije sa terapijom Avastinom vjerovatno dozno zavisni.

Tabelarni popis neželjenih dejstava

Dolje navedene neželjene reakcije na lijek svrstavaju se u sljedeće kategorije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 - <1/10); povremeno (≥ 1/1,000 - <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 - <1/1,000); veoma rijetko (< 1/10,000) nepoznato (ne može se procijeniti iz podataka koji su dostupni).

U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije na lijek koje su povezane sa upotrebom Avastina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za multiple indikacije u skladu sa MedDRA klasom sistema organa.

U Tabeli 1 navedena su sva neželjena dejstva prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom lijeka Avastin:

• poređenjem njihove učestalosti u pojedinim ispitivanim grupama u kliničkim studijama (sa razlikom od bar 10% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjena dejstva stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili sa razlikom od bar 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjena dejstva stepena 3-5 prema NCI-CTCAE),
• iz studija bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja odobrenja,
• iz spontanih prijava,
• iz epidemioloških studija odnosno neintervencijskih ili opservacijskih studija
• ili ocjenom izvještaja o pojedinačnim slučajevima.

U Tabeli 2 su navedene učestalosti za teška neželjena dejstva. Teška neželjena dejstva su definisana kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema NCI-CTCAE s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama. U Tabeli 2 su uključena i ona neželjena dejstva koje nosilac odobrenja smatra klinički značajnima ili teškim.

Neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet uključena su u Tabeli 1 i 2 gdje je prihvatljivo. Detaljnije informacije o tim neželjenim dejstvima nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u Tabeli 3.

Neželjene reakcije na lijek su dodate u odgovarajuću kategoriju učestalosti u tabelama dolje u skladu sa najvećom incidencom zabilježenom u bilo kojoj indikaciji.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često viđaju sa hemioterapijom, međutim, Avastin može da pogorša te neželjene reakcije kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene u kombinaciji sa pegiliranim lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili oksaliplatinom kao i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom kao i paronihiju kod primjene u kombinaciji sa erlotinibom.

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti

Za događaje koji su zabilježeni kao neželjena dejstva u kliničkim studijama svih stepena težine i stepena težine 35, prijavljena je najveća učestalost zabilježena kod pacijenata. Podaci nijesu usklađeni s obzirom na različito trajanje liječenja.

a Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet“.

b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru studije NSABP C-08 sa 295 pacijentkinja.

d Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku.

e U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rektovaginalne fistule

f Zabilježena samo u pedijatrijskoj populaciji

Tabela 2: Teške neželjene reakcije prema učestalosti

U Tabeli 2 su navedene učestalosti teških neželjenih reakcija. Teške neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama. U Tabeli 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac odobrenja smatra klinički značajnim ili teškim. Te klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim studijama, ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle zadani prag od barem 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa njihova učestalost i stepen prema NCICTCAE nijesu poznati. Te su klinički značajne neželjene reakcije zato u Tabeli 2 uključene u kolonu „Nepoznata učestalost“.

a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama na lijek“ u nastavku

c Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet

d U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rektovaginalne fistule.

Opis odabranih ozbilnih neželjenih reakcija na lijek:

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4):

Avastin je povezivan sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalne perforacije su zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata neskvamoznim nesitnoćelijskim karcinomom pluća, najviše 1.3% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke i kod do 2,0% pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija ili pacijenata sa karcinomom jajnika i do 2.7% pacijenata (uključujući gastrointestinalne fistule i apcese) sa metastatskim kolorektalnim malignitetom. U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), gastrointestinalne perforacije (svih stepena) prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, a kod svih njih prethodno je sprovedeno zračenje karlice.

Klinička slika ovih reakcija varira i po tipu i po težini i kreće se u rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na običnom rendgenskom snimku što se samo rješava bez ikakve terapije, sve do perforacije crijeva sa abdominalnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je bila prisutna intraabdominalna inflamacija, bilo zbog čira na želucu, tumorske nekroze, divertikulitisa ili kolitisa povezanog s hemioterapijom.

Fatalni ishod je zabilježen kod približno jedne trećine ozbiljnih slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata liječenih Avastinom.

U kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin prijavljena incidenca gastrointestinalnih fistula (svih stepeni) iznosila je do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom jajnika, ali one su prijavljene manje često i kod pacijenata sa drugim oblicima karcinoma.

Gastrointestinalnovaginalne fistule u Studiji GOG0240

U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa, incidenca gastrointestinalno-vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijentkinja liječenih lijekom Avastin te 0,9% u kontrolnoj grupi, a kod svih njih prethodno je sprovedeno zračenje karlice. Učestalost gastrointestinalnovaginalnih fistula u grupi liječenoj lijekom Avastin + hemioterapijom bila je viša kod pacijentkinja sa recidivom unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (16,7%) nego kod onih koje prethodno nijesu primale zračenje i/ili onih bez recidiva unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (3,6%). Odgovarajuća učestalost u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju iznosila je 1,1% odnosno 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave gastrointestinalno-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju crijeva, što može zahtijevati hiruršku intervenciju kao i izvođenje preusmjeravajućih stoma.

Fistule izvan gastrointestinalnog sistema (vidjeti dio 4.4):

Upotreba Avastina povezivana je sa ozbiljnim slučajevima nastanka fistula, uključujući i reakcije koje su dovodile do smrti.

U kliničkom ispitivanju kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), fistule izvan gastrointestinalnog sistema i to vaginalne, vezikalne ili fistule u ženskom genitalnom traktu prijavljene su kod 1,8% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin kao i kod 1,4% pacijentkinja u kontrolnoj grupi.

Povremene (≥ 0,1% do < 1%) prijave fistula koje su uključivale druge djelove organizma, van gastrointestinalnog sistema (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule) su primijećene kod različitih indikacija. Fistule su takodje bile prijavljivane u postmarketinškoj primjeni.

Reakcije su bile prijavljivane u različitim vremenskim intervalima tokom liječenja, koji su se kretali u rasponu od jedne nedjelje do više od 1 godine od uvodjenja Avastina, sa najviše reakcija koje su se javile u prvih 6 mjeseci terapije.

Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4):

Budući da Avastin može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti koji su pretrpjeli veću operaciju u posljednjih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacije sa zarastanjem rane kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28-60 dana prije započinjanja terapije Avastinom. Povećana incidenca postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane u roku od 60 dana po većem hirurškom zahvatu zabilježena je kod pacijenata liječenih Avastinom u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).

Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući anastomotske komplikacije, od kojih su neke imale smrtni ishod.

U ispitivanjima kod lokalno recidivirajućeg i metastatskog karcinoma dojke zabilježene su komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 kod do 1,1% pacijenata koji su primali Avastin, u poredjenju sa 0.9% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U kliničkim ispitivanjima kod karcinoma ovarijuma, komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 zabilježene su kod do 1.8% pacijenata koji su primali Avastin, u poređenju sa 0.1% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3)

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4):

Ukupna incidencija hiperetenzije (svih gradusa) dostizala je do 42.1% u grupama čije je liječenje uključivalo Avastin u kliničkim studijama, osim i studiji JO25567, u poređenju sa do 14% u kontrolnim grupama. Ukupna incidenca hipertenzije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima kod pacijenata koji su primali Avastin kretala se u rasponu od 0.4% do 17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod do 1,0% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa do 0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U studiji JO25567, hipertenzija svih gradusa primijećena je kod 77,3% pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu liniju liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR kao i u poređenju sa 14,3% pacijenata liječenih samo erlotinibom. Hipertenzija gradusa 3 zabilježena je kod 60,0% pacijenata liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7% pacijenata liječenih samo erlotinibom. Nijesu zabilježeni slučajevi hipertenzije gradusa 4 ili 5.

Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana oralnim antihipertenzivima kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do obustavljanja terapije lijekom Avastin ili hospitalizacije.

Zabilježen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od kojih su neke imale fatalni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa Avastinom nije bio u korelaciji s bazalnim osobinama pacijenta, osnovnom bolešću, niti paralelnom terapijom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

Zabilježeni su i rijetki slučajevi da pacijenti liječeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), rijetkom neurološkom poremećaju koji može da bude prisutan sa sljedećim znacima i simptomima (između ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status, poremećaji vida ili kortikalno sljepilo sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički prikaz RPLS je često nespecifičan i zato dijagnoza RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga, ukoliko je moguća magnetna rezonanca.

Kod pacijenata koji razviju RPLS, rano prepoznavanje simptoma i blagovremeno liječenje specifičnih simptoma, uključujući i kontrolu hipertenzije (ako je povezano sa teškom nekontrolisanom hipertenzijom), preporučuje se uz obustavljanje terapije bevacizumab-om. Simptomi obično nestaju ili dođe do poboljšanja u roku od nekoliko dana nakon prekida terapije, iako su neki pacijenti doživjeli neku neurološku sekvelu.

Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali RPLS.

Tokom kliničkih studija, prijavljeno je 8 slučajeva RPLS. Dva od osam slučajeva nijesu imala radiološku potvrdu putem magnetne rezonance.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4):

U kliničkim studijama, proteinurija se pojavila kod 0,7% do 54,7% pacijenata koji su primali Avastin.

Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske, prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma i u većini slučajeva to je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3).

Proteinurija gradusa 3 prijavljena je kod do 10.9% liječenih pacijenata. Proteinurija Gradusa 4 (nefrotski sindrom) je zabilježena kod do 1.4% liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije Avastinom preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija nivoi bjelančevina u urinu ≥ 2g/24časa doveli su do zaustavljanja terapije Avastinom do oporavka na < 2g/24časa.

Hemoragija (vidjeti dio 4.4):

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidencija NCI-CTCAE v.3 hemoragijskih događaja gradusa 3-5 kretala se u rasponu od 0,4% do 6,9% kod svih pacijenata tretiranih Avastinom, u poređenju sa do 4,5% pacijenata koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), reakcije krvarenja stepena 35 prijavljene su kod do 8,3% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa do 4,6% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.

Hemoragijski događaji koji su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima predominantno su bili hemoragije povezane sa tumorom (vidi dolje) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksis).

Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4):

Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptiza zabilježene su prvenstveno u studijama na pacijentima sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija, terapija antireumatskim/anti-inflamatornim ljekovima, terapija antikoagulansima, prethodna radioterapija, terapija Avastinom, anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su pokazale statistički signifikantnu korelaciju sa krvarenjem bile su terapija Avastinom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti sa NSCLC poznate skvamozne histologije ili mješovitog ćelijskog tipa sa predominantno skvamoznom histologijom bili su isključeni iz ranijih ispitivanja treće faze, dok su uključeni pacijenti čija tumorska histologija nije bila poznata.

Kod pacijenata sa NSCLC isključujući one sa predominantno skvamoznom histologijom pojavljuju se reakcije svih gradusa s učestalošću do 9,3 % kada se liječe Avastinom uz hemioterapiju, u poređenju sa najviše 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju . Reakcije gradusa 3-5 zabilježene su kod do 2,3% pacijenata liječenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3).

Veća ili masivna plućna hemoterapija/hemoptiza može da nastane iznenada, a do dvije trećine teških plućnih hemoragija završava se fatalno.

Gastrointestinalne hemoragije, uključujući i krvarenje iz rektuma i melenu zabilježeno je kod pacijenata sa kolorektalnim tumorom i procijenjeno kao hemoragija povezana sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom zabilježene su rijetko i u drugim vrstama i lokacijama tumora, uključujući i slučajeve krvarenja centralnog nervnog sistema (CNS) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio 4.4).

Incidenca CNS krvarenja kod pacijenata sa neliječenim CNS metastazama koji su primali bevacizumab, nije bila prospektivno evaluirana u randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U jednoj eksplorativnoj retrospektivnoj analizi podataka iz 13 završenih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 od 91 pacijenta (3,3%) sa metastazama na mozgu su imala CNS krvarenje (gradusa 4) kada su liječeni bevacizumabom, u poredjenju sa 1 slučajem (gradus 5) od 96 pacijenata (1%) koji nijesu bili izloženi bevacizumabu. U 2 tekuća ispitivanja kod pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu, jedan slučaj gradusa 2 CNS hemoragija je prijavljen u grupi od 83 pacijenta koji su liječeni bevacizumabom (1,2%) u vrijeme fazne (interim) bezbjedonosne analize(NCI-CTCAE v.3).

Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su se pojavljivale kod do 50% pacijenata liječenih Avastinom. Ovo su najčešće bile epistakse gradusa 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje od 5 minuta, koje su se rješavale bez ikakve medicinske intervencije i nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu Avastina. Podaci o kliničkoj bezbjednosti pokazuju da incidencija manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno zavisna.

Zabilježene su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na drugim lokacijama kao što su krvarenje iz gingive ili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (vidjeti dio 4.4):

Arterijska tromboembolija:

Povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija zabilježena je kod pacijenata liječenih Avastinom za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni akcident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemični napad i druge tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, kretala se u rasponu do 3,8% u grupama koje su primale i Avastin, u poređenju sa do 2,1 % u kontrolnim grupama koje su primale samo hemioterapiju. Fatalni ishod zabilježen je kod 0,8% pacijenata koji su primali Avastin u poređenju sa 0,5% onih koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni akcident (uključujući i tranzitorni ishemični napad) zabilježen je kod do 2,7% pacijenata koji su liječeni Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,5% pacijenata koji su liječeni samo hemioterapijom. Infarkt miokarda je zabilježen kod najviše 1,4% pacijenata liječenih Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su liječeni samo hemioterapijom.

U jednom kliničkom ispitivanju, u kom se procjenjivala upotreba Avastina u kombinaciji sa 5-fluorouracil/folinskom kiselinom, AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nijesu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijski troimboembolijski događaji zabilježeni su kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Venska tromboembolija

Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata tretiranih Avastinom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod kontrolne grupe.

Venske tromboembolijske reakcije gradusa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabilježene su kod do 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju (u svim indikacijama osim perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa).

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studija GOG-0240), venski tromboembolijski događaji stepena 3-5 prijavljeni su kod do 15,6% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom u poređenju sa do 7,0% pacijentkinja liječenih paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako primaju Avastin u kombinaciji s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF)

U kliničkim studijama sa Avastinom koje su do danas sprovedene, kongestivna srčana insuficijencija (CHF) je zabilježena u svim studijama gdje je indikacija bila karcinom, ali ipak prevashodno kod pacijenata s metastatskim karcinomom dojke. U studijama treće faze (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim karcinomom dojke pojava CHF gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg je zabilježena kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom do 3,5% u poređenju sa 0,9% koliko je zabilježeno u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca javljanja CHF stepena 3 ili višeg za grupu pacijenata koja je primala bevacizumab i kontrolnu grupu bila je slična kao u drugim studijima sa metastatskim karcinomom dojke: 2.9% u grupi koja je primala antraciklin+bevacizumab i 0% u antraciklin + placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF 3694g incidenca svih stepena CHF bila je slična između grupa koja je primala antraciklin + Avastin (6.2%) i grupe koja je primala antraciklin + placebo (6%). Većina pacijenata koji su razvili CHF u toku studija u metastatskom karcinomu dojke, pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće medikamentozne terapije.

Većina ovih pacijenata pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće medikamentozne terapije.

U većini kliničkih studija sa Avastinom, pacijenti koji su već imali CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) bili su isključeni, prema tome nema raspoloživih informacija o riziku od CHF u ovoj populaciji.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili zračenje grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj CHF.

Povećana učestalost CHF je primijećena u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa difuzno velikim B ćelijskim limfomom kada primaju bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina, većom od 300 mg/m2. Ova klinička ispitivanja Faze III porede rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) plus bevacizumab sa protokolom R-CHOP bez bevacizumaba. Iako je učestalost CHF, u oba slučaja, iznad prethodno primijećenih u lječenju sa doksorubicinom, stopa je viša kod R-CHOP sa bevacizumabom. Ovi rezultati pokazuju da treba uzeti u obzir bliže kliničko posmatranje sa odgovarajućom kardiološkom procjenom kod pacijenata koji su izloženi kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300mg/m2 u kombinaciji sa bevacizumabom.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok )/reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4 i postmarketinško iskustvo dolje)

U nekim kliničkim ispitivanjima anafilaktičke ili reakcije anafilaktodinog tipa su zabilježene češće kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom nego kod oni koji su primali samo hemioterapiju. Incidenca ovih reakcija u nekim kliničkim ispitivanjima sa Avastinom je česta (do 5% kod pacijenata liječenih bevacizumabom).

Infekcije

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (Studiji GOG-0240), infekcije stepena 3-5 prijavljene su kod do 24% pacijentkinja liječenih lijekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa do 13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.

Ovarijalna disfunkcija/fertilitet (vidi djelove 4.4 i 4.6)

U NSABP C-08, ispitivanju Faze III Avastina u adjuvantnoj terapiji pacijenata sa kancerom kolona, učestalost novih slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 mjeseca ili više, FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan β-HCG test za trudnoću, ocijenjen je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su prijavljeni kod 2.6% pacijenata u mFOLFOX-6 grupi u odnosu na 39% u mFOLFOX-6 grupi sa bevacizumabom. Nakon prekida liječenja sa bevacizumabom, ovarijalna funkcija oporavljena je kod 86.2% ocijenjenih žena. Dugoročni efekti lječenja bevacizumabom na fertilitet su nepoznati.

Laboratorijski poremećaji

Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom Avastinom.

Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, sljedeće laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 i 4 zabilježene su sa najmanje 2% razlike izmedju pacijenata liječenih Avastinom u poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje hemoglobina, hipokalijemija, hiponatrijemija, smanjenje broja leukocita, povećani internacionalni normalizovani odnos (INR).

Kliničke studije su pokazale da su prolazna povećanja serumskog nivoa kreatinina (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta iznad početne vrijednosti), koja su se javljala i uz istovremenu proteinuriju kao i bez nje, povezana s primjenom lijeka Avastin. Primijećeno povećanje serumskog niova kreatinina nije bilo povezano sa većom incidencom kliničkih manifestacija bubrežne insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom Avastin.

Ostale posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da je starost preko 65 godina povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne incidente (CVA), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje su zabilježene sa povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3-4 (NCI-CTCAE v.3); kao i svi gradusi neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i zamor u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada se liječe Avastinom (vidi djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U jednom kliničkom ispitivanju, učestalost hipertenzije gradusa ≥ 3 je bio dvostruko veći kod pacijenata starijih od 65 godina u odnosu na mlađu starosnu grupu (< 65 godina).

U studiji recidiva karcinoma jajnika rezistentnog na platinu prijavljene su i alopecija, upala sluznice, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihova pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≥ 65 godina nego kod pacijentkinja liječenih bevacizumabom starosti od ≤ 65 godina.

Međutim, nije pokazana povećana incidenca drugih reakcija kao što su gastrointestinalna perforacija, komplikacije sa zarastanjem rane, kongestivna srčana insuficijencija i hemoragija kod pacijenata starijeg životnog doba (preko 65 godina) koji primaju Avastin u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina liječenih Avastinom.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnst upotrebe Avastina na djeci mlađoj od 18 godina nije utvrdjena.

U studiji BO25041 u kojoj se ispitivao Avastin kao dodatak poslijeoperacijskoj radioterapiji (RT) uz istovremenu i adjuvantnu primjenu temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbjednosni profil bio je usporediv s onim opaženim kod drugih vrsta tumora kod odraslih liječenih lijekom Avastin.

U studiji BO20924 u kojoj se ispitivao Avastin sa trenutnom standardnom terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, bezbjednosni profil lijeka kod djece liječene lijekom Avastin bio je usporediv sa onim primijećenim kod odraslih osoba liječenih lijekom Avastin.

Avastin nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U izvještajima objavljenim u literaturi zabilježeni su slučajevi osteonekroze koja nije zahvatila donju vilicu kod pacijenata mlađih od 18 godina liječenih lijekom Avastin .

Postmarketinško iskustvo

Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet

* ukoliko je data, učestalost je dobijena na osnovu podataka iz kliničkih studija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najveća doza koja je testirana na ljudima (20 mg/kg tjelesne težine intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi, antineoplastični agensi, drugi antineoplastični agensi, monoklonska antitijela;

ATC kod: L01FG01

Mehanizam dejstva

Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze i na taj način inhibira vezivanje VEGF za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom aktivnosti VEGF smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskulatura tumora, inhibira se stvaranje nove tumorske vaskulature i na taj način inhibira tumorski rast.

Farmakodinamska dejstva

Davanje bevacizumaba ili njegovog roditeljskog mišjeg antitijela ksenotransplantnim modelima karcinoma kod atimičnog miša dovodi do ekstenzivne anti-tumorske aktivnosti u slučajevima karcinoma kod ljudi, uključujući kolon, dojku, pankreas i prostatu. Progresija metastatske bolesti je inhibirana i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.

Klinička efikasnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine na svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina. Avastin je kombinovan sa dva režima hemioterapije:

• AVF2107g: Nedjeljna šema irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedjeljni ciklus (Saltzov režim).
• AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni ciklus (Roswell Parkov režim).
• AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni ciklus (Roswell Parkov režim) kod pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za irinotekan kao prvu liniju terapije.

Tri dodatne studije sa bavacizumab-om sprovedene su kod pacijenata sa mCRC ; u prvoj liniji (NO16966), u drugoj liniji bez prethodnog tretmana bevacizumab-om (E3200) i u drugoj liniji sa prtethodnim liječenjem bevacizumab-om nakon progresije bolesti u prvoj liniji (ML 18147). U ovim studijama Avastin je bio primjenjivan u sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa FOLFOX-4 (5FU/LV/Oksaliplatin) i XELOX (Kapecitabin/Oksaliplatin), i fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:

• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine na svake tri nedjelje u kombinaciji sa oralnim kapecitabinom i intravenskim oksaliplatinom (XELOX) ili Avastin 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa bolusom leukovorina plus 5-fluorouracil, poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg/kg tjelesne težine na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa bolusom leukovorina i 5-fluorouracila, poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski oksaliplatin (FOLFOX-4) kod bevacizumab-naivnih pacijenata.
• ML 18147; Avastin 5,0 mg/kg tjelesne težine svake 2 nedjelje ili Avastin 7,5 mg/kg tjelesne težine svake 3 nedjelje u kombinaciji sa fluoropirimidin/irinotekan ili fluoropirimidin/oksaliplatin kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon liječenja bevacizumab-om u prvoj liniji. Upotreba režima sa irinotekan-om ili oksaliplatin-om se primjenjivao u zavisnosti od toga da li je u prvoj liniji korišten oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g: Ovo je bila randomizirana, dvostruko slijepa aktivno kontrolisana klinička studija treće faze koja je procjenjivala Avastin u kombinaciji sa IFL hemioterapijom za prvu liniju terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata je randomizovan tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa IFL+Avastin (5 mg/kg tjelesne težine na svake dvije nedjelje). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA + Avastin (treća grupa). Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom bezbjednost primjene Avastina sa režimom IFL. Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna srednja starost iznosila je 59,4 godine; 56,5% pacijenata imalo je performans status 0 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), a 43% vrijednost 1, dok ih je 0,4% imalo vrijednost 2. Radioterapiji je prethodno bilo podvrgnuto 15,5% pacijenata, a 28,4% je prethodno primalo i hemioterapiju.

Primarna promjenljiva efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno preživljavanje. Dodavanje Avastina uz IFL dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4). Klinička korist, mjereno ukupnim preživljavanjem, zabilježena je u svim prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su definisani po godinama starosti, polu, performans statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti Avastina u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom prikazani su na Tabeli 4.

Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim studijama bevacizumab je davan u vidu intravenske infuzije. Brzina infuzije je bazirana na podnošenju, gdje se preporučuje inicijalno trajanje infuzije od 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrijednost kada je u pitanju zapremina centralnog dijela (Vc) kod žena je bila 2.73 l, a kod muškaraca 3.28 l, što je u opsegu koji je opisan kod IgG i drugih monoklonskih antitijela. Karakteristična vrijednost zapremine perifernog dijela (Vp) kod pacijenata je bila 1.69 l kod žena i 2.35 l kod muškaraca, kada je bevacizumab primjenjivan zajedno sa antineoplasticima. Nakon korekcije za tjelesnu težinu, muški pacijenti su imali veći Vc (+20%) u odnosu na pacijente ženskog pola.

Biotransformacija

Procjene metabolizma bevacizumaba kod zečeva po pojedinačnoj IV dozi od 125I-bevacizumaba pokazuje da je njegov profil metabolizma sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG, tj. primarno se odvijaju preko proteolitičkog katabolizma u tijelu, uključujući endotelne ćelije i ne odnosi se primarno na eliminaciju preko bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.

Eliminacija

Klirens bevacizumaba iznosio je u prosjeku, od 0.188 l/dan kod žena i 0,220 l/dan kod pacijenata muškog pola. Nakon korekcije za tjelesnu težinu, pacijenti muškog pola su imali veći klirens bevacizumaba (+17%) nego žene. Prema modelu dva dijela, poluvrijeme eliminacije je bilo 18 dana kod tipično ženskog pacijenta i 20 dana kod tipično muškog pacijenta.

Nizak nivo albumina i velika tumorska masa generalno ukazuju na težinu tumora. Klirens bevacizumaba je bio približno 30% brži kod pacijenata sa niskim nivoima serumskog albumina i 7% brži kod osoba sa većom tumorskom masom u poređenju sa tipičnim pacijentom koji ima prosječne vrijednosti albumina i tumorske mase.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Kod odraslih pedijatrijskih pacijenata populaciona farmakokinetika je analizirana da se procijeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod odraslih rezultati su pokazali odsustvo signifikantnih razlika u farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na starost.

Bubrežna insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, jer bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Hepatička insuficijencija: Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba u populaciji pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, jer jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika bevacizumaba ispitivana je kod 152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine; 5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba kod pedijatrijskih mlađih odraslih pacijenata uporedivi kada se normalizuju za tjelesnu težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjeslesne težine. Kada se uzela u obzir tjelesna težina, starosna dob nije bila povezana sa farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterisana pedijatrijskim populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 pacijenata u Studiji BO20924 (1,4 - 17,6 godina; 11,6 - 77,5 kg) te 59 pacijenata u studiji BO25041 (1 - 17 godina; 11,2 - 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost bevacizumabu generalno je bila niža nego kod tipičnog odraslog pacijenta pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu bila je slična onoj u tipičnog odraslog pacijenta pri istoj dozi. U obije studije su se ispitivanja izloženosti bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem tjelesne težine.

U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna, epifizna displazija je zabilježena kod mladih životinja kod kojih je ploča rasta otvorena, pri prosječnim koncentracijama bevacizumaba u serumu ispod očekivanih terapijskih koncentracija u serumu čovjeka. Kod zečeva se pokazalo da bevacizumab inhibira zarastanje rana ako se koristi u dozama nižima od predložene kliničke doze. Dejstvo na zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.

Ispitivanja da se procijeni mutageni i kancerogeni potencijal bevacizumaba nijesu rađena.

Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama da se procijeni dejstvo na fertilnost. Neželjeno dejstvo na fertilnost žena se može očekivati jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod životinja pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i smanjenje/odsustvo žutog tjelašca i prateće smanjenje težine jajnika i materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se daje zečevima. Zabilježena dejstva uključuju smanjenje težine majke i fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidencu specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni fetalni ishod je zabilježen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža doza dovodila do prosječnih serumskih koncentracija koje su oko 3 puta veće od onih kod ljudi koji su primali 5 mg/kg svake dvije nedjelje. Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja lijeka u promet navode se u dijelu 4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja kao i u dijelu 4.8. Neželjena dejstva.

Trehaloza dihidrat

Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat

Anhidrovani dinatrijum fosfat

Polisorbat 20

Voda za injekcije

Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima, sem onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe prije otvaranja bočice

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja

Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 30 dana na 2oC do 8oC i dodatnih 48 sati na temperaturi od 2°C do 30°C u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne smiju trajati duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2oC do 8oC).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži da se zaštiti od svijetla.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

16 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 400 mg bevacizumaba.

4 ml rastvora u bočici (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 100 mg bevacizumaba.

Pakovanje od 1 bočice.

Nemojte mućkati bočicu.

Lijek Avastin treba da priprema stručno medicinsko osoblje koristeći aseptičnu tehniku da bi se obezbijedila sterilnost pripremljenog rastvora.

Izvući neophodnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum hlorida (0,9%) za injekcije do zapremine potrebne za primjenu. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba odražavati u rasponu od 1,4 do 16,5 mg/ml. Kod većine slučajeva potrebna količina lijeka Avastin se može razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije do ukupne zapremine od 100 ml. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka Avastin.

Parenteralne medicinske proizvode treba vizuelno kontrolisati na prisustvo čestica i prebojavanje prije davanja.

Nijesu zabilježene nikakve inkompatibilnosti između Avastina i polivinil hloridnih ili poliolefinksih kesa ili setova za infuziju.

Lijek Avastin je samo za jednokratnu upotrebu, s obzirom da proizvod ne sadrži konzervanse. Ukloniti neiskorišćeni dio lijeka u bočici u skladu sa lokalnim propisima.

Avastin sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela su proteini koji specifično prepoznaju i vezuju se za jedinstvene proteine u organizmu. Bevacizumab se vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEFR), koji se nalazi na omotačima krvnih i limfnih sudova organizma. VEFR svojom aktivnošću uzrokuje rast krvnih sudova u tumorima, a ti krvni sudovi snabdijevaju tumore hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEFR, on onemogućava uobičajeno dejstvo VEFR-a. Ovo dovodi do sprječavanja rasta tumora tako što se blokira rast krvnih sudova koji obezbjeđuju hranljive materije i kiseonik za tumor.

Avastin je lijek koji se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim kancerom u debelom crijevu, tj. kolona ili rektuma. Avastin se daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži fluoropirimidinski lijek.

Avastin se, takođe, koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim rakom dojke. Kada se koristi za pacijente sa rakom dojke, davaće se sa hemioterapijskim lijekom koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nesitnoćelijskim rakom pluća. Avastin će se davati zajedno sa hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nesitnoćelijskim rakom pluća kada ćelije raka imaju specifične mutacije proteina koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Avastin će se primjenjivati u kombinaciji sa erlotinibom.

Avastin se, takođe, koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim rakom bubrega. Kada se koristi za pacijente sa rakom bubrega, daje se sa drugačijom vrstom lijeka, koji se zove interferon.

Avastin se takođe koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom. Kada se koristi za pacijentkinje sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom primjenjuje se u kombinaciji sa ljekovima paklitakselom i karboplatinom.

Kada se koristi za odrasle pacijentkinje sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom kod kojih se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon posljednjeg tretmana hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu, Avastin će se primijeniti u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili karboplatinom i paklitakselom .

Kada se koristi za odrasle pacijentkinje sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom kod kojih se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon posljednjeg tretmana hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu, Avastin će se primijeniti u kombinaciji sa s paklitakselom ili topotekanom ili pegilovanim liposomalnim doksorubicinom.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom vrata materice. Avastin će se davati u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili alternativno, paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koje ne mogu da prime terapiju platinom.

Lijek Avastin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili na ma koji drugi sastojak Avastina (navedeni u dijelu 6.);
• ako ste alergični (preosjetljivi) na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela;
• ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza:

Kada uzimate lijek Avastin, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa Vašim doktorom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije upotrebe Avastina:

• Ako imate stanje koje dovodi do upale u stomaku (na pr. divertikulitis, čir na želucu, kolitis povezan sa hemioterapijom), jer je moguće da Avastin može da poveća rizik od razvoja perforacija u crijevnom zidu molimo porazgovarajte sa Vašim ljekarom.
• Avastin može povećati rizik od razvoja abnormalne veze ili prolaza između dva organa ili suda. Rizik od stvaranja spojeva između vagine i bilo kog dijela gastrointestinalnog sistema može biti veći ako imate perzistentni, recidivirajući ili metastatski rak vrata materice.
• Ako ćete biti podvrgnuti operaciji, ako ste imali veću operaciju u proteklih 28 dana ili ako i dalje imate nezaraslu ranu poslije operacije, ne treba da primate ovaj lijek, jer Avastin može da poveća rizik od krvarenja ili poveća rizik od problema sa zarastanjem rane poslije operacije;
• Avastin može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih potkožnih slojeva, naročito ako ste imali pukotine u zidu crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana.
• Ako imate visoki krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan ljekovima protiv visokog krvnog pritiska, jer Avastin može da poveća incidenciju visokog krvnog pritiska. Molimo konsultujte se sa Vašim ljekarom jer je važno da se uvjerite da je Vaš krvni pritisak pod kontrolom prije početka liječenja Avastinom;
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.
• Ovaj lijek povećava rizik od pojave proteina u Vašem urinu, posebno ako imate visok krvni pritisak.
• Ako ste stariji od 65 godina, ako imate šećernu bolest ili ako ste imali ugruške krvi u arterijama (što je vrsta krvnih sudova) u prošlosti, rizik od razvoja krvnih ugrušaka u arterijama može se povećati. Molimo porazgovarajte sa vašim ljekarom, jer krvni ugrušak može da dovede do srčanog udara ili šloga.
• Avastin takođe može da poveća rizik od razvoja krvnih ugrušaka u Vašim venama (tip krvnog suda).
• Ako Vi ili Vaša porodica imate sklonost da patite od problema sa krvarenjem ili ako uzimate ljekove za razrijeđivanje krvi za liječenje krvnih ugrušaka, molimo konsultujte vašeg ljekara. Ovaj lijek može izazvati krvarenje posebno krvarenje povezano sa tumorom.
• Moguće je da Avastin može da prouzrokuje krvarenje u okolini vašeg mozga. Molimo porazgovarajte sa Vašim ljekarom ako imate metastaze raka u mozgu.
• Moguće je da Avastin može da poveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući kašalj ili pljuvanje krvi. Molimo razgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko ste to ranije primijetili.
• Važno je da Vaš ljekar bude upoznat ukoliko ste ikada primali antracikline (na primjer doksorubicin, specifični tip hemioterapije koji se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili ste imali terapiju zračenjem na grudnom košu ili ako imate oboljenje srca, jer Avastin može da poveća rizik od razvoja slabosti srca.
• Ovaj lijek može da prouzrukuje infekcije i smanji broj Vaših neutrofila (tip krvnih čelija koje su važne za zaštitu od bakterija).
• Moguće je da Avastin može prouzrokovati preosjetljivost (uključujući anafilaktički šok) i/ili infuzione reakcije (reakcije u vezi sa injekcijom lijeka). Molimo Vas da upoznate Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste ranije imali problema nakon ubrizgavanja, kao što su vrtoglavica,/osjećaj nesvjestice, ostajanja bez daha, otok ili osip na koži.
• Ako imate glavobolju, promjene u vidnom polju, konfuziju ili epileptične napade sa ili bez visokog krvnog pritiska, treba da konsultujete ljekara. Rijetko neurološko neželjeno dejstvo koje se zove sindrom posteriorne leukoencefalopatije bilo je povezano sa liječenjem Avastinom.

Molimo da se obratite svom ljekaru, čak i ako se gore navedene tvrdnje odnose na bilo koji trenutak u vašoj prošlosti.

Prije nego što počnete da koristite Avastin ili tokom terapije Avastinom:

• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u ustima, obamrlost ili osjećaj težine u vilici, klimanje zuba, odmah obavijestite ljekara i stomatologa.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnom dentalnom tretmanu ili dentalnoj hirurgiji, obavijestite stomatologa da ste na tretmanu Avastinom, naročito ukoliko ste takođe primali ili primate i.v. bisfosfonate.

Možda ćete dobiti savjet da odradite kontrolu kod stomatologa prije nego što započnete tretman Avastinom.

Djeca i adolescenti

Avastin se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer bezbjednost i efikasnost liječenja nijesu ispitani u toj populaciji pacijenata.

Kod pacijenata mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim vilica kada su liječeni lijekom Avastin.

Primjena drugih ljekova

Molimo da svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri kažete ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koje druge ljekove.

Kombinacija Avastina sa drugim lijekom, sunitinib maleat-om (koji se propisuje kod kancera bubrega i gastrointestinalnog kancera) može prouzrokovati ozbiljne neželjene događaje. Porazgovarajte sa Vašim ljekarom da bi ste se uvjerili da ne kombinuje ove ljekove.

Molimo da svom ljekaru kažete ako koristite terapiju na bazi platine ili taksana kod kancera pluća ili metastatskog kancera. Ove terapije u kombinaciji sa Avastinom mogu povećati rizik od ozbiljnih neželjenih događaja.

Molimo da svom ljekaru kažete i ako ste nedavno primali ili još uvek primate terapiju zračenjem.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, ne smijete koristiti ovaj lijek. Avastin može da izazove oštećenje Vaše nerođene bebe jer može da zaustavi formiranje novih krvnih sudova. Vaš ljekar treba da Vas posavjetuje o korišćenju kontracepcije tokom terapije Avastinom i najmanje još 6 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze Avastina.

Odmah recite svom ljekaru ako ste trudni, ako zatrudnite tokom terapije ovim lijekom ili planirate da postanete trudni u bliskoj budućnosti.

Tokom terapije Avastinom i najmanje 6 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze Avastina ne smijete da dojite svoje odojče, jer ovaj lijek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Avastin može da ugrozi plodnost žena. Molimo konsultujte Vašeg ljekara za dodatne informacije.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije uzimanja bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Avastin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije utvrđeno da Avastin umanjuje Vašu sposobnost da vozite automobil ili da upravljate bilo kojim alatima ili mašinama. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin prijavljene su pospanost i nesvjestica. Ako primijetite simptome koji Vam utiču na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, nemojte voziti niti upravljati sa mašinama dok simptomi ne prestanu.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Avastin

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, što se može smatrati praktično ''bez natrijuma''.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje i učestalost davanja

Potrebna doza Avastina zavisi od Vaše tjelesne težine i vrste raka koji će se liječiti. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg 10 mg ili 15 mg na kilogram Vaše tjelesne težine. Ljekar će Vam prepisati dozu Avastina koja Vama odgovara. Avastin ćete primati jednom na svake dvije ili tri nedjelje. Broj infuzija koje primite zavisiće od toga kako reagujete na terapiju; treba da nastavite da primate ovaj lijek sve dok Avastin ne prestane da zaustavlja rast tumora. Vaš ljekar će o ovome porazgovarati sa Vama.

Metoda i način davanja

Nemojte mućkati bočicu.

Avastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Zavisno od prepisane doze, cijeli sadržaj bočice ili jedan dio sadržaja bočice Avastina će se prije upotrebe razblažiti fiziološkim rastvorom. Ljekar ili medicinska sestra će Vam onda dati taj razblaženi Avastin kao intravensku infuziju. Prva infuzija će Vam se dati u trajanju od 90 minuta. Ako ovo dobro podnesete, druga infuzija može da Vam se da u trajanju od 60 minuta. Naredne infuzije Vam se mogu davati u trajanju od 30 minuta.

Davanje Avastina treba privremeno prekinuti:

• ako Vam krvni pritisak poraste toliko da iziskuje primanje terapije protiv visokog krvnog pritiska,
• ako imate problema sa zarastanjem rana poslije operacije,
• ako se podvrgavate operaciji.

Davanje Avastina treba trajno prekinuti ako razvijete:

• tešku hipertenziju koja se ne može kontrolisati ljekovima protiv visokog krvnog pritiska ili ako dođe do naglog rasta krvnog pritiska;
• prisustvo proteina u urinu praćeno otocima tijela;
• perforaciju u crijevnom zidu;
• abnormalne veze ili prolaze između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i kože, između materice i bilo kog dijela gastrointestinalnog sistema ili između drugih tkiva koja normalno nijesu povezana i za koje Vaš ljekar utvrdi da su teške prirode,
• u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva
• krvni ugrušak u arterijama;
• krvni ugrušak u plućnim krvnim sudovima
• teže krvarenje ma koje vrste.

Ako ste uzeli više lijeka Avastin nego što je trebalo

• Možete razviti tešku migrenu. Ako se ovo dogodi, treba odmah da razgovarate sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Avastin

Vaš ljekar će odlučiti kada treba da Vam da sljedeću dozu Avastina. O tome treba da razgovarate sa svojim ljekarom.

Ako prestanete da uzimate lijek Avastin

Prekid tretmana Avastinom može da zaustavi i dejstvo na rast tumora. Ne prekidajte terapiju Avastinom osim ako o tome niste porazgovarali sa svojim ljekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri

Kao i svi ljekovi i lijek Avastin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Dolje navedena neželjena dejstva su zabilježena kada je Avastin davan zajedno sa hemioterapijom. Ovo ne mora nužno da znači da su ta neželjena dejstva i bila uzrokovana isključivo Avastinom.

Alergijske reakcije

Ukoliko imate neku alergijsku reakciju, odmah prijavite vašem ljekaru ili nekom od članova medicinskog osoblja. Znaci mogu uključivati: teškoće u disanju ili bol u grudima. Takođe, može se javiti crvenilo ili valunzi na koži ili raš, drhtavica, mučnina ili povraćanje, otok, vrtoglavica, ubrzani rad srca i gubitak svjesti.

Ako se kod vas pojavi ma koje od dolje navedenih neželjenih dejstava, treba odmah da zatražite pomoć.

Teška neželjena dejstva koja se mogu ispoljavati vrlo često uključuju (javljaju se kod više od 1 na 10 korisnika):

• visok krvni pritisak
• osjećaj utrnulosti ili žmarci u šakama ili stopalima
• smanjeni broj ćelija u krvi uključujući bijela krvna zrnca koja pomažu u borbi protiv infekcije (što može biti praćeno i temperaturom) i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi,
• osjećaj slabosti i gubitak energije
• zamor,
• proliv, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Teška neželjena dejstva koja se mogu ispoljavati često uključuju (javljaju se kod 1 do 10 na 100 korisnika):

• perforacija crijeva,
• krvarenje, uključujući i krvarenje u plućima kod pacijenata sa nesitnoćelijiskim rakom pluća,
• začepljenje arterija krvnim ugruškom,
• začepljenje krvnih sudova u plućima krvnim ugruškom,
• začepljenje vena zbog krvnog ugruška,
• srčana insuficijencija,
• problemi sa zarastanjem rana nakon operacije,
• crvenilo, ljuštenje, osjetljivost, bol ili plikovi na prstima ili stopalima,
• smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca u krvi,
• manjak energije,
• poremećaj želuca i crijeva
• bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,
• suva usta u kombinaciji s žeđi i /ili smanjenom količinom urina ili njegovim zatamnjenjem,
• upalu sluznice usta i crijeva, plića i disajnih puteva, polnog i mokračnog sistema,
• ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i prouzrokovati poteškoće pri gutanju,
• bol, uključujući i glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i području anusa,
• lokalizovano nagomilavanje gnoja,
• infekcija, a posebno infekcija krvi ili bešike,
• smanjeni dovod krvi u mozak ili šlog,
• pospanost,
• krvarenje iz nosa,
• ubrzani rad srca (puls),
• blokada crijeva,
• poremećaji testova urina (bijelančevine u urinu),
• kratak dah ili nizak nivo kiseonika u krvi,
• infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,
• fistula: abnormalna veza u obliku cjevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nijesu povezana, uključujući veze između materice i gastrointestinalnog sistema kod pacijentkinja sa karcinomom vrata materice,
• alergijske reakcije (znaci mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, visok ili nizak krvni pritisak, niske nivoe kiseonika u krvi, bol u grudima ili mučninu/povraćanje).

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju:

• iznenadne, ozbiljne alergijske reakcije sa otežanim disanjem, otokom, vrtoglavicom, ubrzanim radom srca i gubitkom svjesti (anafilaktički šok).

Teška neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

• ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, naročito ako ste imali naprsnuća u zidu crijeva ili probleme sa zarastanjem rana,
• negativan efekat na plodnost žene (dalje preporuke pogledajte u dijelu iza liste neželjenih dejstava)
• moždani poremećaji čiji simptomi mogu biti konvulzije (napadi nalik epileptičkim napadima), glavobolja, konfuzija i poremećaji vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije).
• simptomi koji ukazuju na promjene u normalnom radu mozga (glavobolje, promjene vida, komfuzija ili konvulzije) i visok krvni pritisak,
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije),
• začepljenje vrlo malih krvnih sudova u bubregu
• abnormalno visok krvani pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi više nego inače,
• otvor u nosnom septumu – koštanoj pregradi koja razdvaja nozdrve,
• naprsnuća želuca ili crijeva
• otvorena rana ili naprsnuće u zidu želuca ili tankog crijeva (znaci mogu biti bol u stomaku, osjećaj nadutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici i krv kod povraćanja),
• krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva
• oštećenja zubnog mesa sa izloženom vilicom kosti koja ne zarasta i mogu biti povezana sa bolom i upalom okolnog tkiva (dalje preporuke vidjeti u dijelu iza liste neželjenih dejstava)
• naprsnuće žučne kese (simptomi i znaci mogu uključivati bol u stomaku, povišenu temperaturu i mučninu/povraćanje),

Ako osjetite ma koje od dolje navedenih neželjenih dejstava treba što prije da zatražite pomoć.

U vrlo česta (javljaju se kod više od 1 na 10 korisnika) neželjena dejstva, koja nijesu teška, spadaju:

• konstipacija,
• gubitak apetita,
• groznica,
• problemi sa očima (uključujući povećanju proizvodnju suza).
• promjene u govoru
• promjene čula ukusa
• curenje iz nosa
• suva koža, perutanje i upala kože, promjene boje kože,
• gubitak tjelesne težine
• krvarenje iz nosa

U česta (javljaju se kod 1 na 100 korisnika) neželjena dejstva, koja nijesu teška, spadaju:

- promjena glasa, promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od sljedećih:

• krvni ugrušci u arterijama koji mogu da dovedu do moždanog ili srčanog udara
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca u krvi, kao i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi
• dijareja,
• mučnina,
• glavobolja,
• zamor,
• visok krvni pritisak.

Avastin može da dovede i do promjena laboratorijskih testova koje obavlja vaš ljekar. Ovdje spadaju: smanjeni broj bijelih krvnih zrnaca u krvi, prije svega neutrofila (to je jedna vrsta bijelih krvnih zrnaca koja pomažu da se zaštitimo od infekcije) u krvi; prisustvo proteina u mokraći; smanjeni nivo kalijuma, natrijuma ili fosfora (jedan mineral) u krvi; povećani nivo šećera u krvi; povećani nivo alkalne fosfataze (jedan enzim) u krvi; povišen serumski nivo kreatinina (proteina čiji se nivo određuje analizom krvi kako bi se utvrdiolo kako Vam rade bubrezi), smanjeni hemoglobin (koji se nalazi u crvenim krvnim zrncima koja nose kiseonik), što može biti ozbiljno.

Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane unutar usta, obamrlost ili osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza). Obavijestite svog ljekara i stomatologa odmah ukoliko osjetite bilo koji od ovih simptoma.

Žene u pre-menopauzi (žene koje imaju menstrualne cikluse), mogu primijetiti da njihovi ciklusi postaju nepravilni, mogu čak i izostati, te se može smanjiti njihova plodnost. Ako planirate da imate dijete, porazgovarajte sa svojim ljekarom prije započinjanja tretmana.

Avastin je razvijen i napravljen za liječenje raka tako da se ubrizgava u krvotok. Nije razvijen niti napravljen za ubrizgavanje u oko. Zbog toga nije odobren da se koristi na ovaj način. Kada se Avastin ubrizgava direktno u oko (neodobrena upotreba), sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti:

• infekcija ili zapaljenje očne jabučice
• crvenilo oka, male čestice ili tačke u vidnom polju (floateri), bol u oku
• pojava svjetlosnih senzacija sa floaterima, napredovanje do gubitka vida
• povećanje očnog pritiska
• krvarenje u oku

Ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo, potrebno je obavijestiti ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svako moguće neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijaviti direktno putem nacionalnog sistema za prijavu neželjenih dejstava. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete doprinijeti u procjeni bezbjednosti ovog lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji i etiketi na bočici poslije skraćenice EXP. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2oC – 8oC)

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u kartonskoj ambalaži da bi se zaštitila od svijetla.

Rastvor za infuziju treba koristiti odmah po razblaživanju.

Ako se ne upotrebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i ne smeju trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validirano aseptičnim uslovima. Kada se razblaživanje obavlja u sterilnoj sredini, lijek Avastin je stabilan 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C plus dodatnih 48 sati na temperaturi od 2°C do 30°C.

Ne upotrebljavajte Avastin ako primjetite bilo kakve čestice ili promjenu boje, prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Avastin

Aktivna supstanca je bevacizumab. Svaki ml rastvora sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1.4 do 16.5 mg/ml kada se razblaži prema preporuci.

Svaka bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1.4mg/ml kada se razblaži prema preporuci.

Svaka bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16.5 mg/ml kada se razblaži prema preporuci.

Pomoćne supstance su: trehaloza dihidrat, natrijum fosfat (vidjeti dio 2 ,,Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Avastin’’, polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Avastin i sadržaj pakovanja

Avastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Koncentrat je bistra, bezbojna do blijedosmeđa tečnost u staklenoj bočici s gumenim čepom. Jedna bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml rastvora ili 400 mg bevacizumaba u 16 ml rastvora. Jedno pakovanje Avastina sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann - La Roche Ltd, Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, Mannheim D-68305, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 4 ml:

2030/24/753 – 4044 od 15.02.2024. godine

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1 x 16 ml:

2030/24/756 – 4045 od 15.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine