ALYMSYS 25mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Alymsys u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Alymsys u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Za dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni faktor rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), molimo pogledajte dio 5.1.

Alymsys u kombinaciji sa kapecitabinom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se terapija drugim hemioterapijskim opcijama uključujući taksane ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12 mjeseci, ne treba da primaju terapiju lijekom Alymsys u kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2 statusom, molimo pogledajte dio 5.1.

Alymsys je, uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. Non-small cell lung cancer - NSCLC), izuzev slučajeva u kojima histološki preovladavaju skvamozne ćelije.

Alymsys je, u kombinaciji sa erlotinibom, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

Alymsys je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim kancerom bubrega.

Alymsys je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika (stadijumi IIIB, IIIC i IV prema Internacionalnoj federaciji za ginekologiju i akušerstvo (engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)), kancerom jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom (videti dio 5.1).

Alymsys je, u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan za terapiju kod odraslih pacijentkinja sa prvom pojavom rekurentnog epitelijalnog kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera, senzitivnog na platinu, koje nijesu ranije primale bevacizumab ili druge VEGF inhibitore ili ljekove koji djeluju na VEGF receptore.

Alymsys je, u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, indikovan za liječenje odraslih pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platinu, koje prethodno nijesu primile više od dva hemioterapijska protokola i koje nijesu ranije bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili ljekovima koji ciljano djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio 5.1).

Alymsys je, u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koji ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za liječenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (vidjeti dio 5.1).

Bočica se ne smije tresti.

Alymsys se mora davati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa primjenom antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Preporučena doza lijeka Alymsys, kada se primjenjuje u obliku intravenske infuzije, iznosi 5 mg/kg tjelesne mase ili 10 mg/kg tjelesne mase jednom u 2 nedjelje, ili 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg tjelesne mase jednom u 3 nedjelje.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski kancer dojke (mBC)

Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom u 2 nedjelje ili 15 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nemikrocelularni kancer pluća (engl. Non-small cell lung cancer - NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine

Alymsys se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek Alymsys primenjuje kao monoterapija, do progresije bolesti.

Preporučena doza lijeka Alymsys je 7,5 mg/kg tjelesne mase ili 15 mg/kg tjelesne mase primijenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Klinička korist za pacijente oboljele od NSCLC pokazana je sa dozama i od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg tjelesne mase (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a sa aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji sa erlotinibom

Prije početka terapije koja uključuje kombinaciju lijeka Alymsys i erlotiniba, trebalo bi sprovesti testiranje na mutaciju EGFR. Važno je izabrati dobro validiranu i robusnu metodu da bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Preporučena doza lijeka Alymsys, kada se primjenjuje u kombinaciji sa erlotinibom, je 15 mg/kg tjelesne mase primijenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se nastavak liječenja lijekom Alymsys u kombinaciji sa erlotinibom do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba, pročitati informacije o lijeku za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)

Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne mase primijenjena jednom u 2 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni kancer jajnika, jajovoda i primarni peritonealni kancer

Prva linija terapije:

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom najviše do 6 terapijskih ciklusa, nakon čega se lijek Alymsys primjenjuje kao monoterapija do progresije bolesti ili maksimalno 15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.

Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Terapija rekurentne bolesti osjetljive na platinu:

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6 ciklusa, a najviše do 10 ciklusa, ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa, do najviše 8 ciklusa, nakon čega se lijek Alymsys primjenjuje kao monoterapija do progresije bolesti. Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Terapija rekurentne bolesti rezistentne na platinu:

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih ljekova: paklitakselom, topotekanom (primjenjivanim jednom nedjeljno) ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom na svake 2 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje), preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne mase, primijenjena jednom na svake 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se nastavak liječenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).

Kancer grlića materice

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa jednim od sljedećih hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.

Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne mase, primijenjene jednom u 3 nedjelje u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijent:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata ≥ 65 godina starosti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba kod djece uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Ne postoje podaci o relevantnoj primjeni bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije liječenja karcinoma debelog crijeva, rektuma, dojki, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, grlića materice i bubrega.

Način primjene

Alymsys je namijenjen za intravensku primjenu. Početnu dozu treba primijeniti tokom 90 minuta u obliku intravenske infuzije. Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, drugu infuziju je moguće primijeniti u tokom 60 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnese 60-minutnu infuziju, sve naredne infuzije se mogu primjenjivati tokom 30 minuta.

Ovaj lijek se ne smije primijeniti u obliku brze intravenske injekcije, kao ni u obliku bolus injekcije.

Ne preporučuje se smanjenje doze zbog neželjenih reakcija. Ukoliko je indikovano, terapiju treba trajno ili privremeno prekinuti, kao što je opisano u dijelu 4.4.

Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili prije primjene lijeka

Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Infuzije lijeka Alymsys se ne smiju primjenjivati, niti miješati sa rastvorima glukoze. Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela.
• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Sledljivost

U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, potrebno je da zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka budu jasno zabilježeni (ili naznačeni) u kartonu pacijenta.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalnih perforacija i perforacije žučne kese tokom terapije bevacizumabom. Intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma, zbog toga treba biti posebno oprezan kada se terapija primjenjuje kod ovih pacijenata. Prethodna terapija zračenjem je faktor rizika za GI perforacije kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje se liječe bevacizumabom i sve pacijentkinje sa gastrointestinalnom perforacijom su bile na terapiji zračenjem. Terapiju treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalno - vaginalne fistule u studiji GOG-0240

Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje su liječene bevacizumabom imaju povećan rizik od pojave fistula između vagine i bilo kog dijela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodna terapija zračenjem predstavlja veliki faktor rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula a sve pacijentkinje sa gastrointestinalno-vaginalnim fistulama su prethodno bile na terapiji zračenjem. Pojava recidiva kancera u okviru polja prethodne terapije zračenjem je dodatni važan faktor rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Fistule izvan gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku za nastanak fistula tokom terapije bevacizumabom. Terapiju lijekom Alymsys treba trajno obustaviti kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom stadijuma 4 [prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer SAD-a (NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o kontinuranoj primjeni bevacizumaba kod pacijenata sa drugim fistulama su ograničeni.

U slučaju nastanka unutrašnjih fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, potrebno je razmotriti prekid primjene terapije lijekom Alymsys.

Komplikacije pri zarastanju rana (vidjeti dio 4.8)

Bevacizumab može imati nepovoljan uticaj na proces zarastanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom zarastanja rana, uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba započinjati najmanje 28 dana nakon veće hirurške intervencije, ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije pri zarastanju rane tokom terapije, terapiju treba prekinuti dok rana potpuno ne zaraste. U slučaju planirane hirurške intervencije terapiju treba privremeno prekinuti.

Rijetko je prijavljivan nekrotizirajući fascitis, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata na terapiji bevacizumabom. Ovo stanje se obično razvija sekundarno, kao posljedica komplikacija prilikom zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fascitis, terapiju lijekom Alymsys treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju nastalog stanja.

Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)

Povećana incidenca hipertenzije primećena je kod pacijenata na terapiji bevacizumabom. Podaci o kliničkoj bezbjednosti govore da incidenca hipertenzije vjerovatno zavisi od doze. Prije započinjanja terapije lijekom Alymsys postojeću hipertenziju treba na odgovarajući način regulisati. Nema dostupnih podataka o dejstvu bevacizumaba kod pacijenata s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije.

Tokom terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.

U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno kontrolisana standardnom antihipertenzivnom terapijom, koja je prilagođena pojedinačno svakom pacijenatu kod kojeg se javlja. Upotreba diuretika u terapiji hipertenzije se ne savjetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapiju na bazi cisplatine. Terapiju lijekom Alymsys treba trajno prekinuti ukoliko medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se kontroliše antihipertenzivnom terapijom, ili ako se kod pacijenta razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (vidjeti dio 4.8)

Kod pacijenta na terapiji bevacizumabom, rijetko su primijećeni slučajevi pojave znakova i simptoma povezanih sa sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), rijetkog neurološkog poremećaja kod kojeg se, između ostalih, mogu javiti sljedeći znaci i simptomi: epileptični napad, glavobolja, izmijenjeni mentalni status, poremećaji vida ili kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje magnetnom rezonancom (MRI). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se terapija specifičnih simptoma uključujući i terapiju hipertenzije uz prekid primjene lijeka Alymsys. Nije poznato da li je bezbjedno da se terapija bevacizumabom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali PRES.

Proteinurija (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe bevacizumabom, pacijenti sa hipertenzijom mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje podaci da proteinurija svih stepena prema opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer SAD-a (NCI-CTCAE v.3) može biti dozno zavisna. Praćenje proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se prije započinjanja i tokom terapije. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) je primijećena kod 1,4% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i cerebrovaskularne događaje (CVA - cerebrovascular accidents), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.

Pacijenti koji primaju bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina, imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez kada se lijek Alymsys primjenjuje kod ovih pacijenata.

Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija.

Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

Kod pacijenata koji su na terapiji bevacizumabom, postoji povećan rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i plućnu emboliju.

Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice koje su liječene bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave venskih tromboembolijskih događaja.

Terapiju lijekom Alymsys treba prekinuti kod pacijenata sa tromboembolijom opasnom po život (stepen 4), ukljčujući i plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama stepena ≤3 treba da budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).

Hemoragija

Pacijenti na terapiji bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Primjenu lijeka Alymsys treba potpuno i trajno prekinuti kod pacijenta kod kojih nastupi hemoragija stepena 3 ili 4 tokom terapije lijekom Alymsys (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu su rutinski isključivani iz kliničkih ispitivanja bevacizumaba, na osnovu dijagnostičkih procedura ili praćenja simptoma i znakova. Zbog toga rizik od hemoragija u centralnom nervnom sistemu kod ovih pacijenata nije unaprijed procijenjen u randomizovanim kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome hemoragije u CNS-u, i prekinuti terapiju lijekom Alymsys u slučaju intrakranijalne hemoragije.

Nema podataka o bezbjednosnom profilu bevacizumaba kod pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za liječenje tromboembolije prije započinjanja terapije bevacizumabom, jer su ti pacijenti bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Zbog toga, treba biti posebno oprezan prije započinjanja terapije kod ove grupe pacijenata. Međutim, pokazalo se da pacijenti kod kojih se razvije venska tromboza dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od hemoragije stepena 3 ili većeg kada se liječe punim dozama varfarina i bevacizumaba istovremeno (NCI-CTCAE v.3).

Plućna hemoragija/hemoptiza

Pacijenti koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća i na terapiji su bevacizumabom mogu da budu izloženi riziku od ozbiljne, u nekim slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptiziju (>2,5 ml svježe krvi) ne smiju se liječiti lijekom Alymsys.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizme i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Alymsys potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivna srčana insuficijencija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije koje odgovaraju kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije lijeve komore do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja je zahtijevala terapiju ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kada se lijek Alymsys primjenjuje kod pacijenata sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana insuficijencija.

Većina pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se razvila kongestivna srčana insuficijencija, prethodno su bili na terapiji antraciklinima, radioterapiji lijeve strane grudnog koša ili su imali druge faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g primali antracikline, a koji ranije nijesu liječeni antraciklinima, nije primijećeno povećanje učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline. Kongestivna srčana insuficijencija, stepena 3 ili većeg, se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali bevacuzimab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima prijavljenim kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke u drugim studijama koji nijesu istovremeno primali antracikline (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)

Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije, ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) prijavljena je kod pacijenata liječenih nekim mijelotoksičnim hemioterapijskim režimima u kombinaciji sa bevacizumabom u poređenju sa primjenom samo hemioterapije. Ovo je najčešće uočeno kod kombinacije sa terapijom na bazi platine ili taksana u liječenju nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), metastatskog kancera dojke i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom kod perzistetnog, rekurentnog i metastatskog kancera grlića materice.

Reakcije preosjetljivosti/reakcije pri primjeni infuzije (vidjeti dio 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija pri primjeni infuzije odnosno reakcija preosjetljivosti. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primjene bevacizumaba, kao što se i očekuje pri svakoj primjeni infuzije humanizovanog monoklonskog antitijela. Ukoliko se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.

Osteonekroza vilice (ONV) (vidjeti dio 4.8)

Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata oboljelih od kancera koji su bili na terapiji bevacizumabom, od kojih je većina istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primjene osteonekroza vilica predstavlja poznat rizik.

Treba biti oprezan kada se lijek Alymsys i intravenski bisfosfonati primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.

Prije započinjanja terapije lijekom Alymsys kod pacijenta treba razmotriti stomatološki pregled i preventivne stomatološke mjere. Kod pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko je moguće treba izbjegavati invazivne stomatološke procedure.

Intravitrealna upotreba

Alymsys nije namijenjen za intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou oka nakon neodobrene intravitrealne primjene bevacizumaba koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primjenu, kod pacijenata oboljelih od kancera. Ove reakcije su uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska, intraokularna hemoragija kao što je hemoragija u staklastom tijelu ili hemoragija u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija imale su za posljedicu gubitak vida različitog stepena, uključujući i trajno sljepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne upotrebe

Nakon intravitrealne primjene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje koncentracije cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su uključivale hemoragije van predjela oka i arterijske tromboembolijske reakcije.

Disfunkcija jajnika/plodnost

Bevacizumab može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (vidjeti djelove 4.6 i 4.8) . Zbog toga bi kod žena u reproduktivnom periodu trebalo razmotriti strategije za očuvanje plodnosti prije započinjanja terapije bevacizumabom.

Pomoćne materije

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, što u suštini znači da je „bez natrijuma”.

Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba

Na osnovu rezultata populacionih farmakokinetičkih analiza, nije prijavljena klinički značajna interakcija istovremene primjene hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički značajnih ni klinički relevantnih razlika između klirensa bevacizumaba kod pacijenata koji su primali bevacizumab kao monoterapiju u poređenju sa pacijentima koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa

Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog interferona alfa-2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI-420) ili hemioterapije na bazi irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno mjerenjem slobodne i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinovana primjena bevacizumaba i sunitinib malata

U dvijema kliničkim studijama sa metastaskim kancerom bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) prijavljena je kod 7 od 19 pacijenata liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svake dvije nedjelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).

MAHA je hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Takodje, hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povećana vrijednost kreatinina i neurološki simptomi su primijećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida terapije bevacizumabom i sunitinib malatom (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije - RPLS u dijelu 4.4).

Kombinacija sa hemioterapijama na bazi platine ili taksana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8)

Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke smrtne ishode) je najčešće viđena kod pacijenata koji su primali hemioterapiju baziranu na platini ili taksanima u liječenju nemikrocelularnog kancera pluća i metastatskog kancera dojke (NSCLC i mBC).

Radioterapija

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene radioterapije i bevacizumaba nijesu utvrđeni.

EGFR monoklonska antitijela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab

Studije interakcija nijesu sprovedene. EFGR monoklonska antitijela ne treba primjenjivati za liječenje mCRC u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija faze III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC, ukazuju da je primjena anti-EGFR monoklonskih antitijela panatimumaba i cetuksimaba, u kombinaciji sa hemioterapijom i bevacizumabom povezana sa kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti (PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (OS), i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa primjenom samo bevacizumaba sa hemioterapijom.

Žene u repoduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije u toku i do 6 mjeseci poslije liječenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih studija o primjeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da IgG prolaze kroz placentu i pretpostavlja se da bevacizumab inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Alymsys je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se majčin IgG izlučuje u mlijeko, a da bevacizumab može da ugrozi rast i razvoj odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati da doje tokom terapije i još najmanje 6 mjeseci od posljednje doze bevacizumaba.

Plodnost

Ponovljene doze u studijama toksičnosti na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati negativan uticaj na plodnost žene (vidjeti dio 5.3). U kliničkoj studiji faze III u vezi sa adjuvantnim liječenjem pacijenata sa kancerom kolona, u podispitivanju podgrupe žena u premenopauzi uočena je veća incidenca novih slučajeva oštećene funkcije jajnika kod pacijentkinja koje su primale bevacizumab u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine pacijentkinja je došlo do oporavka funkcije jajnika.

Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na plodnost nijesu poznati.

Bevacizumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pri primjeni bevacizumaba prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.8). Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji utiču na vid, koncentraciju ili na sposobnost da reaguju, treba ih posavjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni bezbjednosni profil bevacizumaba zasniva se na ispitivanju više od 5700 pacijenata sa različitim malignim bolestima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najozbiljnije neželjene reakcije na lijek bile su:

• Gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
• Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod pacijenata koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća (vidjeti dio 4.4).
• Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali bevacizumab bile su hipertenzija, zamor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analiza kliničkih podataka o bezbjednosti ukazuje na to da su pojava hipertenzije i proteinurije tokom terapije bevacizumabom vjerovatno dozno zavisne.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava definisana je prema MedDRA konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); rijetko ( ≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznata učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primjenom bevacizumaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za veći broj indikacija, u skladu sa MedDRA klasifikacijom sisitema organa.

U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost sa primjenom bevacizumaba:

•poređenjem njihove incidencije u pojedinim ispitivanim grupama u kliničkim ispitivanjima (sa razlikom od najmanje 10% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 1-5 prema NCI-CTCAE ili sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije stepena 3-5 prema NCI-CTCAE),

•iz ispitivanja bezbjednosti primjene lijeka nakon dobijanja dozvole za lijek,

•iz spontanih prijava,

•iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili opservacionih ispitivanja,

•ili iz procjene prijava pojedinačnih slučajeva.

U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja teških neželjenih reakcija. Teške neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili teškim.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključene su u Tabele 1 i 2, gde je primjenljivo. Dodatne informacije o tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u Tabeli 3.

U sljedećim tabelama neželjene reakcije na lijek su razvrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabilježene incidence u bilo kojoj indikaciji.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lijek su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa hemioterapijom. Međutim, bevacizumab može da pogorša ove neželjene reakcije kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kada se primjenjuje u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju prilikom primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili oksaliplatinom, i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, i paronihiju prilikom primjene u kombinaciji sa erlotinibom.

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		Sepsa,		Nekrotizirajući fasciitisa
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija, Leukopenija, Neutropenijab ,	Anemija, Limfopenija
Poremećaji imunskog sistema		Preosjetljivost, Reakcije na infuzijua,b,d
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija,	Dehidratacija
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatijab, Dizartrija, Glavobolja, Disgeuzija	Cerebrovaskularni događaj,		Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,d	Hipertenzivna encefalopatijaa
Poremećaji oka	Poremećaj oka,
Kardiološkiporemećaji		Kongestivna srčana insuficijencijab,d,
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijab,d, Tromboembolija (venska)b,d	Tromboembolija (arterijska)b,d, Hemoragijab,d,				Bubrežna trombotička mikroangiopatijaa,b, Aneurizme i disekcije arterije
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispneja,	Plućna hemoragija/Hemoptizab,d, Plućna embolija, Hipoksija, Disfonijaa				Plućna hipertenzijaa,
Gastrointestinalni poremećaji	Rektalna hemoragija, Stomatitis, Konstipacija, Dijareja,	Gastrointestinalna perforacijab,d, Perforacija crijeva,				Gastrointestinalni ulkusa
Hepatobilijarni poremećaji						Perforacija žučne kese a, b
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Komplikacije sa zarastanjem ranab,d, Eksfolijativni dermatitis,	Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Artralgija,	Fistulab,d ,				Osteonekroza vilicea,b
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Proteinurija b,d
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Gubitak funkcije jajnikab,c,d	Bol u karlici
Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji						Fetalne abnormalnosti a,b
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija, Zamor, Pireksija,	Letargija
Ispitivanja	Smanjenje tjelesne mase

Za događaje koji su prijavljeni kao neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima svih stepena težine i stepeni 35, prijavljena je najveća učestalost primijećena kod pacijenata. Podaci nijesu usklađeni u pogledu različitog trajanja liječenja.

a Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.

b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP C-08 sa uključenih 295 pacijentkinja

d Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.

e U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rekto-vaginalne fistule.

f Primijećeno samo u pedijatrijskoj populaciji.

Tabela 2: Teške neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		Sepsa, Celulitis,				Nekrotizirajući fascitisc
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija, Leukopenija, Neutropenijaa,	Anemija, Limfopenija
Poremećaji imunskog						Preosjetljivost, Reakcije na infuzijua,b,c
Poremećaji metabolizma i ishrane		Dehidracija,
Poremećaji nervnog sistema	Periferna senzorna neuropatijaa	Cerebrovaskularni događaj,				Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,c, Hipertenzivna encefalopatijac
Kardiološki poremećaji		Kongestivna srčana insuficijencijaa,b,
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijaa,b	Tromboembolija (arterijska)a,b, Hemoragijaa,b, Tromboembolija (venska)a,b				Bubrežna trombotička mikroangiopatijab,c, Aneurizma i disekcije arterije
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Plućna hemoragija/Hemoptizaa,b, Plućna embolija, Epistaksa, Dispneja, Hipoksija				Plućna hipertenzijac, Perforacija nosne pregradec
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja,	Perforacija crijeva,				Gastrointestinalna perforacijaa,b, Gastrointestinalni ulkusc, Rektalna hemoragija
Hepatobilijarni poremećaji						Perforacija žučne kese b,c
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Komplikacije pri zarastanju ranaa,b, Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		Fistulaa,b, Mijalgija, Artralgija,				Osteonekroza viliceb,c
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Proteinurijaa,b
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki		Bol u karlici				Gubitak funkcije jajnikaa, b
Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji						Fetalne abnormalnosti a,c
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija, Umor	Bol, Letargija, Zapaljenje sluzokože

U Tabeli 2 su navedene učestalosti teških neželjenih reakcija. Teške neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji stepena 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lijek smatra klinički značajnim ili teškim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stepena 3-5 nijesu prešle definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa njihova učestalost i stepen prema NCICTCAE nijesu poznati. Iz tog razloga, ove klinički značajne neželjene reakcije su uključene u Tabelu 2 u okviru kolone „Nepoznata učestalost“.

a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.

c Za dodatne informacije vidjeti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.

d U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rekto-vaginalne fistule.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4)

Bevacizumab se dovodio u vezu sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalne perforacije su primijećene u kliničkim ispitivanjima sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata sa neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća, do 1,3% kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim kancerom bubrega ili kod pacijenata sa kancerom ovarijuma, i do 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apscese) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. U kliničkoj studiji kod pacijenkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), GI perforacije (svih stepena) prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale terapiju zračenjem karlice.

Pojava ovih reakcija varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na rendgenskom snimku adbomena, koji nije zahtijevao terapiju, do perforacije crijeva sa razvojem abdominalnog apscesa i smrtnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je bilo prisutno intraabdominalno zapaljenje, uzrokovano ulkusom želuca, nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim sa hemioterapijom.

Smrtni ishod je prijavljen kod približno jedne trećine teških slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata na terapiji bevacizumabom.

U kliničkim studijama sa bevacizumabom prijavljivane su gastrointestinalne fistule (svih stepena) sa incidencijom do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i kancerom ovarijuma, ali su takođe ređe prijavljivane kod drugih tipova kancera.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice, incidenca GI-vaginalnih fistula je iznosila 8,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom i 0,9% u kontrolnoj grupi, a svi pacijenti su imali prethodno terapiju zračenjem karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su primale bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom bila je veća kod pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama koje nijesu prethodno izložene terapiji zračenjem i/ili onih bez recidiva bolesti unutar polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalosti u kontrolnoj grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom 1,1% prema 0,8%. Pacijentkinje kod kojih se pojave GI-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju crijeva, što može zahtijevati hiruršku intervenciju kao i sprovođenje stome.

Fistule van gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.4)

Primjena bevacizumaba povezuje se sa ozbiljnim slučajevima nastanka fistula, uključujući i reakcije sa smrtnim ishodom.

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-240), kod 1,8% pacijentkinja na terapiji bevacizumabom i kod 1,4% pacijenata u kontrolnoj grupi prijavljena je pojava fistula u predjelu vagine, mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.

Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju djelove tijela i van gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule) koje su primijećene u različitim indikacijama. Fistule su takođe bile prijavljene u postmarketinškom periodu.

Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim periodima u toku liječenja u rasponu od jedne nedjelje do više od jedne godine od započinjanja terapije bevacizumabom, sa većim brojem reakcija koje su se pojavile u prvih 6 mjeseci terapije.

Zarastanje rane (vidjeti dio 4.4)

Budući da bevacizumab može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti koji su bili podvrgnuti opsežnijoj hirurškoj intervenciji u prethodnih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od postoperativne hemoragije ili komplikacija pri zarastanju rana kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28 do 60 dana prije započinjanja terapije bevacizumabom. Povećana incidenca postoperativne hemoragije ili komplikacija pri zarastanju rane u roku od 60 dana nakon većeg hirurškog zahva primijećena je kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u vrijeme tog hirurškog zahvata. Incidenca se kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija pri zarastanju rana, uključujući komplikacije anastomoza, od

kojih su neki imali smrtni ishod.

U studijama kod lokalno recidivirajućeg metastatskog karcinoma dojke komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 primijećene su kod najviše 1,1% pacijentkinja koje su primale bevacizumab, u poređenju sa najviše 0,9% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima kancera ovarijuma, komplikacije pri zarastanju rane stepena 3-5 prijavljene su kod najviše 1,8% pacijentkinja koje su primale bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim studijama, sa izuzetkom studije JO25567, ukupna incidenca hipertenzije (svih stepena) se kretala do 42,1% u grupama koje su primale bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama. Ukupna incidenca hipertenzije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumu kod pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se u rasponu od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod najviše 1,0% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U studiji JO25567, hipertenzija svih stepena je primijećena kod 77,3% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu liniju terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama, u poređenju sa 14,3% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Hipertenzija stepena 3 se javila kod 60% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Hipertenzija stepena 4 ili 5 nije prijavljena.

Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana upotrebom oralnih antihipertenziva kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Rijetko je dolazilo do prekidanja terapije bevacizumabom ili hospitalizacije.

Prijavljen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od kojih su neki imali smrtni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa osnovnim karakteristikama pacijenta, osnovnom bolešću ili istovremenom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (vidjeti dio 4.4)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom prijavljeni su rijetki slučajevi pojave znakova i simptoma koji odgovaraju sindromu PRES, rijetkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični napad, glavobolju, izmijenjeno mentalno stanje, poremećaj vida ili kortikalno sljepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički simptomi PRES često nijesu specifični, pa dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje MRI.

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje liječenja određenih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška nekontrolisana hipertenzija), kao i prekid terapije bevacizumabom. Simptomi se obično povuku ili poboljšaju u roku od nekoliko dana nakon prekida terapije, mada kod nekih pacijenata ostaju neke neurološke posljedice. Nije poznata bezbjednost ponovnog uvođenja terapije bevacizumabom kod pacijenata kod kojih se javio PRES.

U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES-a. Kod dva od osam pacijenata dijagnoza PRES nije radiološki potrvrđena MRI-om.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim studijama, proteinurija je prijavljena kod 0,7% do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.

Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske, prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, i u najvećem broju slučajeva radilo se o proteinuriji stepena 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija stepena 3 prijavljena je kod najviše 10,9% liječenih pacijenata. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) prijavljena je kod najviše 1,4% liječenih pacijenata. Prije uvođenja terapije lijekom Alymsys preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija vrijednosti proteina u urinu ≥ 2g/24sata dovele su do prekida terapije bevacizumabom dok se vrijednost ne vrati na < 2g/24sata.

Hemoragija (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, za sve indikacije, ukupna incidenca hemoragijskih reakcija stepena 3-5 prema NCI-CTCAE v.3 iznosila je od 0,4% do 6,9% kod svih pacijenata na terapiji bevacizumabom, u poređenju sa najviše 4,5% pacijenata koliko je prijavljeno u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-0240), prijavljene su hemoragijske reakcije stepena 3-5 kod najviše 8,3% pacijenatkinja na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa najviše 4,6% pacijentkinja koje su primale paklitaksel i topotekan.

Hemoragijske reakcije koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima predominantno su bile hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti u nastavku teksta) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksa).

Hemoragije povezane sa tumorom (vidjeti dio 4.4)

Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize primijećene su prvenstveno u studijama kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC). U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija, terapija antireumatskim/antiinflamatornim ljekovima, terapija antikoagulansima, prethodna terapija zračenjem, terapija bevacizumabom, anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i kavitacija tumora prije ili tokom terapije. Jedine promjenljive koje su pokazale statistički značajnu korelaciju sa hemoragijom bile su terapija bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji su imali NSCLC sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mješovitog tipa sa preovladavajućom histologijom skvamoznih ćelija nijesu bili uključeni u dalja ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili uključeni.

Kod pacijenata sa NSCLC, isključujući one sa predominantno skvamoznom histologijom, hemoragije svih stepena javljaju se sa učestalošću do 9,3% kada su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju. Hemoragije stepena 3-5 prijavljene su kod najviše 2,3% pacijenata koji su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3). Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptize mogu nastati iznenada, a do dvije trećine ozbiljnih plućnih hemoragija imalo je smrtni ishod.

Gastrointestinalna hemoragija, uključujući i hemoragiju iz rektuma i melenu prijavljeno kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom procijenjeno je kao hemoragija povezana sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom prijavljene su rijetko i kod drugih vrsta i lokacija tumora, uključujući i slučajeve hemoragije iz centralnog nervnog sistema (CNS-a) kod pacijenata sa CNS metastazama (vidjeti dio 4.4).

Incidenca hemoragije u CNS kod pacijenata sa neliječenim metastazama u CNS koji su primali bevacizumab nije bila prospektivno procjenjivana u randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim analizama podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od njih 91 (3,3%) sa metastazama na mozgu imali su hemoragiju u CNS (svi stepena 4) kada su primali bevacizumab, u poređenju sa 1 slučajem (stepena 5) od 96 pacijenata (1%) koji nisu primali bevacizumab. U dvije naknadne studije u podgrupi pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu (koje uključuju oko 800 pacijenata), prijavljen je jedan slučaj CNS hemoragije stepena 2, od ukupno 83 pacijenta na terapiji bevacizumabom (1,2%) u vrijeme međuanalize bezbjednosti primjene (NCI-CTCAE v.3).

Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su se pojavljivale kod najviše 50% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Ovo su najčešće bile epistakse stepena 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje od 5 minuta, koje su se povukle bez medicinske intervencije i nijesu iziskivale nikakve promjene u terapijskom režimu bevacizumaba. Klinički podaci o bezbjednosti pokazuju da incidenca manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno zavisna.

Prijavljene su povremeno i slučajevi manjih mukokutanih hemoragija na drugim lokacijama, kao što su hemoragija iz gingive ili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

Arterijska tromboembolija

Povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija prijavljena je kod pacijenata na terapiji bevacizumabom za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak i druge tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija kretala se do 3,8% u grupama čija je terapija obuhvatala i bevacizumab, u poređenju sa najviše 2,1% u kontrolnim grupama koje su primale samo hemioterapiju. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su primali bevacizumab u poređenju sa 0,5% onih koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni događaj (uključujući i tranzitorni ishemijski atak) prijavljen je kod najviše 2,7% pacijenata koji su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. Infarkt miokarda je prijavljen kod najviše 1,4% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U jednom kliničkom ispitivanju AVF2192g, koje je procjenjivalo primjenu bevacizumaba u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kisjelinom, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji nijesu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijske troimboembolijske reakcije prijavljene su kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Venska tromboembolija

Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod kontrolne grupe.

Venske tromboembolijske reakcije stepena 3-5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene su kod najviše 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice).

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-0240), prijavljeni su venski tromboembolijski događaji stepena 3-5 kod najviše 15,6% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u poređenju sa najviše 7,0% pacijenata liječenih paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako primaju bevacizumab u kombinaciji s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama sa bevacizumabom koje su do danas sprovedene, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena u svim studijama u kojima je kancer bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata s metastatskim kancerom dojke. U četiri studije faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim kancerom dojke pojava kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 (NCI-CTCAE v.3) ili većeg prijavljena je kod najviše 3,5% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,9% pacijenata u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca javljanja kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 ili većeg za grupu pacijenata koja je primala bevacuzumab i kontrolnu grupu bila je slična kao u drugim studijama sa metastatskim karcinomom dojke: 2,9% u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab grupi i 0% u antraciklin + placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne srčane insuficijencije svih stepena bila je slična između grupe koja je primala antraciklin + bevacizumab (6,2%) i grupe koja je primala antraciklin + placebo (6,0%).

Većina pacijenata koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju u toku studija sa metastatskim kancerom dojke, imala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije lijeve komore nakon odgovarajuće terapije.

U većini kliničkih studija sa bevacizumabom, pacijenti koji su već imali CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) bili su isključeni, prema tome nema dostupnih podataka o riziku od pojave kongestivne srčane insuficijencije u ovoj populaciji.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodna terapija zračenjem grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj kongestivne srčane insuficijencije.

U kliničkoj studiji sa pacijentima sa difuznim limfomom velikih B-ćelija, primijećeno je povećanje incidence kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina većom od 300 mg/m2. Ta klinička studija faze III je poredila rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) u kombinaciji sa bevacizumabom, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba. Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencije bila povećana u obje grupe, što je prethodno primijećeno kod terapije doksorubicinom, stopa je bila veća u grupi u kojoj je primjenjivan R-CHOP protokol sa bevacizumabom. Ovi rezultati upućuju na potrebu pažljivog kliničkog praćenja uz odgovarajuću procjenu srčane funkcije, kod pacijenata izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m2 u kombinaciji sa bevacizumabom.

Reakcije preosjetljivosti/reakcije pri primjeni infuzije (vidjeti dio 4.4. i Postmarketinško iskustvo u nastavku teksta)

U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktičke reakcije prijavljivane su češće kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca ispoljavanja ovih reakcija u nekim kliničkim studijama sa bevacizumabom je česta (do 5% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom).

Infekcije

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (GOG-0240), prijavljene su infekcije stepena 3-5 kod najviše 24% pacijentkinja na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa najviše 13% pacijentkinja liječenih paklitakselom i topotekanom.

Disfunkcija jajnika/plodnost (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)

U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primjene bevacizumaba u adjuvatnom liječenju kod pacijenata sa kancerom kolona, incidenca novih slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 mjeseca i više, FSH nivo ≥30 mIU/ml i negativan serumski β-HCG test na trudnoću, primijećena je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6 grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prekida liječenja bevacizumabom ovarijalna funkcija se ponovo uspostavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti liječenja bevacizumabom na plodnost su nepoznati.

Laboratorijski poremećaji

Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom bevacizumabom.

Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sljedećih laboratorijskih abnormalnosti stepena 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) prijavljena su odstupanja najmanje 2% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje vrijednosti hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje broja leukocita, povećani INR (engl International normalized ratio).

Kliničke studije su pokazale da je prolazno povećanje kreatinina u serumu (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta u odnosu na vrijednosti na početku studije), kako sa, tako i bez pojave proteinurije, u vezi sa terapijom bevacizumabom. Ovo povećanje kreatinina u serumu nije bilo povezano sa povećanom incidencijom kliničke manifestacije oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata na terapiji bevacizumabom.

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje (engl. cerebrovascular accidents, CVA), tranzitorni ishemijski atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale neželjene reakcije koje su prijavljene sa povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija stepena 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao i svi stepeni neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i zamora u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada su na terapiji bevacizumabom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8 pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj studiji, incidenca hipertenzije stepena ≥3 bila je dvostruko veća kod pacijenata starijih od 65 godina nego u grupi mlađih pacijenata (<65 godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim rekurentnim kancerom ovarijuma, prijavljene su i alopecija, zapaljenje sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja starosti ≥ 65 godina na terapiji bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65 godina liječenih bevacizumabom.

Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih događaja uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zarastanju rana, proteinuriju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod pacijenata starijih od 65 godina koji primaju bevacizumab u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina koji primaju bevacizumab.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđeni.

U studiji BO25041 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba kao dodatak postoperativnoj radioterapiji (RT) sa konkomitantnom i adjuvantnom primjenom temozolomida kod djece sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbjednosni profil lijeka kod djece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba sa drugim tipovima tumora na terapiji bevacizumabom.

U studiji BO20924 koja je ispitivala primjenu bevacizumaba sa standardnom terapijom za metastatski rabdomiosarkom i sarkom mekog tkiva koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma, bezbjednosni profil bevacizumaba kod djece bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba na terapiji bevacizumabom.

Alymsys nije odobren za primjenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U objavljenim štampanim izvještajima, primijećeni su slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina na terapiji bevacizumabom.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet:

Tabela 3:Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Klasa sistema organa	Neželjene reakcije (učestalost*)
Infekcije i infestacije	Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija sekundarno, kao
Poremećaji imunskog sistema	Reakcije preosjetljivosti i reakcije pri primjeni infuzije (nepoznata učestalost) sa mogućim pratećim manifestacijama: dispneja/otežano disanje, naleti vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, smanjena saturacija kiseonikom, bol u grudima, rigor i mučnina/povraćanje (vidjeti takođe dio 4.4 i Reakcije preosjetljivosti/reakcije pri primjeni infuzije, iznad)
Poremećaji nervnog sistema	Hipertenzivna encefalopatija (veoma rijetko) (vidjeti i dio 4.4 i Hipertenzija u odjeljku 4.8)
Vaskularni poremećaji	Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može klinički da se manifestuje kao proteinurija (nepoznata učestalost), sa ili bez istovremene primjene sunitiniba. Za dodatne informacije o proteinuriji vidjeti dio 4.4 i Proteinurija u dijelu 4.8.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Perforacija nazalnog septuma (nepoznata učestalost)
Gastrointestinalni poremećaji	Ulkus u gastrointestinalnom traktu (nepoznata učestalost)
Hepatobilijarni poremećaji	Perforacija žučne kese (nepoznata učestalost)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata na terapiji bevacizumabom, većinom kod pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su primjenjivani intravenskim putem bisfosonati i/ili koji su u anamnezi imali oboljenje zuba koje je zahtijevalo invazivnu stomalošku proceduru (vidjeti i dio 4.4)
	Slučajevi nemandibularne osteonekroze su primijećeni u pedijatrijskoj populaciji liječenoj bevacizumabom (vidjeti dio 4.8. Pedijatrijska populacija)
Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji	Primijećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena liječenih samo bevacizumabom ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (vidjeti dio 4.6.)

* ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom kliničkih studija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg tjelesne mase, primijenjena intravenski svake 2 nedjelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulatori, antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka

Alymsys je biološki sličan lijek.

ATC kod: L01FG01 

Mehanizam dejstva

Bevacizumab se vezuje za faktor rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni pokretač vaskulogeneze i angiogeneze, i na taj način inhibira vezivanje VEGF za receptore, Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2), na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje se preostala vaskularizacija tumora, inhibira se stvaranje nove tumorske vaskularizacije, i na taj način inhibira tumorski rast.

Farmakodinamska dejstva

Primjena bevacizumaba ili njegovog parenteralnog mišjeg antitijela na ksenotransplantatnim modelima kancera kod golih miševa dovodi do ekstenzivne antitumorske aktivnosti u zloćudnim tumorima kod ljudi, uključujući kancer kolona, dojke, pankreasa i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Bezbjednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne mase na svake dvije nedjelje) kod metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitivani su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije na bazi fluoropirimidina. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemioterapije:

• AVF2107g: Nedjeljna primjena irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska kisjelina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedjelje za svaki šestonedjeljni ciklus (Saltzov režim).
• AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kisjelina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni ciklus (Roswell Park režim).
• AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracil/folinska kisjelina (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedjelja za svaki osmonedjeljni ciklus (Roswell Park režim) kod pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana kao prvu liniju terapije.

Tri dodatne studije sa bevacizumabom sprovedene su kod pacijenata s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanja u prvoj liniji terapije (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji terapije bez prethodne primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji terapije sa prethodnom primjenom bevacizumaba, nakon progresije bolesti u prvoj liniji (ML18147). U ovim studijama bevacizumab je primjenjivan u sljedećim režimima doziranja, u kombinaciji sa protokolima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin:

• NO16966: Bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne mase na svake tri nedjelje u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX) ili bevacizumab 5 mg/kg na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracil, poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, poslije čega slijedi infuzija 5-fluorouracila, uz intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji nijesu ranije primali bevacizumab.
• ML18147: Bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne mase na svake 2 nedjelje ili l bevacizumab u dozi od 7,5mg/kg tjelesne mase na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/okalsiplatinom kod pacijenata sa progresijom bolesti nakon terapije sa bevacizumabom u prvoj liniji. Primjena režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin zavisila je od toga da li je u prvoj liniji terapije primjenjivan oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa aktivno kontrolisana klinička studija faze III koja je procjenjivala primjenu bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemioterapijom kao prvu liniju terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata nasumično je podijeljen tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa IFL+ bevacizumab (u dozi od 5 mg/kg tjelesne mase na svake dvije nedjelje). Treća grupa od 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab. Uključivanje u treću grupu bilo je prekinuto, kako je prethodno planirano, čim je utvrđena i smatrana prihvatljivom bezbjednost primjene bevacizumaba u kombinaciji sa režimom IFL. Sve terapije su nastavljane do progresije bolesti. Ukupna prosječna starost iznosila je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), njih 43% status 1, dok ih je 0,4% imalo status 2. Radioterapiji je prethodno primilo 15,5% pacijenata, a 28,4% je prethodno primalo hemioterapiju.

Primarna varijabla efikasnosti za ovu studiju bila je ukupno preživljavanje. Dodavanje bevacizumaba uz IFL režim dovodilo je do statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tabelu 4). Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, prijavljena je u svim prethodno određenim podgrupama pacijenata, uključujući i one koji su definisani po godinama starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL-hemioterapijom prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g

	AVF2107g
	Prva grupa	Druga grupa
Broj pacijenata	411	402
Ukupno preživljavanje
Medijana vremena (mjeseci)	15,6	20,3
CI 95%	14,29-16,99	18,46 – 24,18
Koeficijent hazardnostib	0,660
Preživljavanje bez progresije
Medijana vremena (mjeseci)	6,2	10,6
Koeficijent hazardnosti	0,54
Ukupna stopa odgovora
Stopa (%)	34,8	44,8
	p-vrijednost = 0,0036
a 5mg/kg svake dvije nedjelje

Kod 110 pacijenata metodom randomizacije dodijeljenih Grupi 3 (5-FU/FA + bevacizumab) prije prekida uključivanja u tu grupu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,3 mjeseci, a medijana preživljavanja bez progresije iznosila je 8,8 mjeseci.

AVF2192g

Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana klinička studija faze II kojom je procjenjivana efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA kao terapije prve linije za metastatski kolorektalni karcinom kod pacijenata koji nijesu bili optimalni kandidati za terapiju irinotekanom u prvoj liniji liječenja. Ukupno 105 pacijenata je randomizovano u grupu 5-FA/FU + placebo, a 104 pacijenta u grupu 5-FA/FU + bevacizumab (5 mg/kg svake dvije nedjelje). Terapija kod svih pacijenata je nastavljena do progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje uz protokol 5-FA/FU doveo je do veće stope objektivnog odgovora, značajno dužeg preživljavanja bez progresije bolesti, i tendencije za duže preživljavanje, u poređenju sa primjenom samo 5-FA/FU hemioterapije.

AVF0780g

Ovo je bila randomizovana, otvorena, aktivno kontrolisana klinička studija faze II u kojoj je ispitivana primjena bevacizumaba u kombinaciji sa protokolom 5-FU/FA kao prva linija liječenja za metastatski karcinom kolona i rektuma. Medijana starosti ispitanika iznosila je 64 godine. Prethodno je hemioterapiju primalo 19% pacijenata, a 14% je prethodno primilo radioterapijiu. Od njih je 71 ispitanik nasumično određen da prima bolus 5-FU/FA ili 5-FU/FA + bevacizumab (u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje). Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (u dozi od 10 mg/kg svake dvije nedjelje). Pacijenti su liječeni do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bili su stopa objektivnog odgovora i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg svake dvije nedjelje, režimu 5-FU/FA dovelo je do povećanja stope objektivnog odgovora i dužeg preživljavanja bez progresije bolesti i tendencije dužeg preživljavanja, u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA (vidjeti Tabelu 5). Ovi podaci o efikasnosti su u skladu sa rezultatima ispitivanja AVF2107g.

Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g u kojima je ispitivana primjena bevacizumaba u kombinaciji sa 5-FU/FA hemioterapijom rezimirani su u Tabeli 5.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g

	AVF0780g	AVF2192g
	5-FU/FA	5-FU/FA	5-FU/FA	5-FU/FA	5-FU/FA
Broj pacijenata	36	35	33	105	104
Ukupno preživljavanje
Medijana vremena (mjeseci)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
CI 95%				10,35-16,95	13,63-19,32
Koeficijent hazardnostic	-	0,52	1,01		0,79
p - vrijednost		0,073	0,978		0,16
Preživljavanje bez progresije
Medijana vremena (mjeseci)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Koeficijent hazardnosti		0,44	0,69		0,5
p- vrijednost	-	0,0049	0,217		0,0002
Ukupna stopa odgovora
Stopa (%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
CI 95%	7,0-33,5	24,4-57,8	11,7-42,6	9,2-23,9	18,1-35,6
p -vrijednost		0,029	0,43		0,055
Trajanje odgovora
Medijana vremena (mjeseci)	ND	9,3	5,0	6,8	9,2
25-75 percentil (mjeseci)	5,5-ND	6,1-ND	3,8-7,8	5,59-9,17	5,88-13,01

a 5 mg/kg svake 2 nedjelje

b 10 mg/kg svake 2 nedjelje

c U odnosu na kontrolnu grupu

ND=nije dostignuto

NO16966

Ovo je bila klinička studija faze III, randomizovana, dvostruko slijepa (za bevacizumab) kojom je ispitivana primjena bevacizumaba u dozi 7,5 mg/kg u kombinaciji sa oralno uzetim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX), koji su davani po režimu jednom u tri nedjelje; ili primjena bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, nakon čega je slijedila infuzija 5-fluorouracila uz intravensku primjenu oksaliplatina (FOLFOX-4) po režimu jednom u dvije nedjelje. Ova studija je imala dva dijela: inicijalno, otvoreni dio sa dvije grupe (Dio I) u kome su pacijenti bili randomizovani u dvije različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4). U sljedećem dijelu (Dio II) sastavljenom od 4 grupe prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, pacijenti su bili randomizovani u četiri terapijske grupe (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). U dijelu II, randomizacija pacijenata je bila dvostruko slijepa u pogledu bevacizumaba.

Približno 350 pacijenata je randomizovano u svaku od četiri terapijske grupe u dijelu II studije.

Tabela 6: Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)

	Terapija	Početna doza	Režim
FOLFOX-4	Oksaliplatin	85 mg/m2 i.v. 2 h	Oksaliplatin prvog dana
	Leukovorin	200 mg/m2 i.v. 2 h
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 i.v. bolus,
	Placebo ili bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min	Prvog dana prije primjene protokola FOLFOX-4, na svake 2 nedjelje
XELOX	Oksaliplatin	130 mg/m2 i.v. 2 h	Oksaliplatin prvog dana
	Kapecitabin	1000 mg/m2 peroralno, 2 puta na dan
	Placebo ili bevacizumab	7.5 mg/kg i.v. 30-90 min	Prvog dana, prije primjene protokola XELOX, jednom u 3 nedjelje
5-Fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah poslije leukovorina

Primarni parametar efikasnosti u ovom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U ovoj studiji, postojala su dva primarna cilja: da se pokaže da protokol XELOX nije inferiorniji od protokola FOLFOX-4 i da se pokaže da je bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijskim protokolima FOLFOX-4 ili XELOX superiorniji od režima u kome se daje samo hemioterapija. Oba ko-primarna cilja su ispunjena:

• Neinferiornost u grupama koje su primale protokol XELOX u poređenju sa onima koje su primale protokol FOLFOX-4 pokazana je u ukupnom poređenju u smislu preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u per-protokol populaciji.
• Superiornost grupa koje su primale bevacizumab, u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji ITT (koja je primila bar jednu dozu ispitivanog lijeka (Tabela 7).

Sekundarne analize preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu procjene odgovora „na terapiji“ potvrdile su značajno superiorniju kliničku korist za pacijente na terapiji bevacizumabom (analize su pokazane u Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi koja je primijećena u objedinjenoj analizi.

Tabela 7: Ključni rezultati efikasnosti analize superiornosti (ITT populacija, studija NO16966)

Parametar praćenja (mjeseci)	FOLFOX-4 ili XELOX	FOLFOX-4 ili XELOX	p-vrijednost
Primarni parametar praćenja
Medijana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Koeficijent hazardnosti (97,5% CI) a	0,83 (0,72–0,95)
Sekundarni parametar praćenja
Medijana PFS (na terapiji)**	7,9	10,4	<0,0001
Koeficijent hazardnosti (97,5% CI)	0,63 (0,52-0,75)
Ukupna stopa odgovora (Procjena istraživača)**	49,2%	46,5%
Medijana ukupnog preživljavanja*	19,9	21,2	0,0769
Koeficijent hazardnosti (97,5% CI)	0,89 (0,76-1,03)

* Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.

** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.

au odnosu na kontrolnu grupu

U terapijskoj podgrupi koja je primala FOLFOX, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (medijana PFS) iznosila je 8,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo i 9,4 mjeseca u grupi koja je primala bevacizumab: koeficijent hazardnosti (engl. Hazard Ratio, HR) = 0,89; 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p-vrijednost = 0,1871. U podgrupi pacijenata koja je primala XELOX medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,4 mjeseca kod pacijenata koji su primali placebo, u poređenju sa 9,3 mjeseca kod pacijenata liječenih bevacizumabom: HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p-vrijednost = 0,0026.

Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 mjeseca u grupi koja je primala placebo i 21,2 mjeseca u grupi koja je primala bevacizumab u podgrupi FOLFOX, HR=0,94; 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p-vrijednost = 0,4937. U podgrupi pacijenata koji su primali XELOX, medijana ukupnog preživljavanja bila je 19,2 mjeseca kod pacijenata koji su primali placebo, u poređenju sa 21,4 mjeseca kod pacijenata koji su primali bevacizumab:HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p-vrijednost = 0,0698.

ECOG E3200

Ovo je bila klinička studija III faze, randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena, u kojoj je ispitivana primjena bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg u kombinaciji sa leukovorinom sa bolusom 5fluorouracila, i potom infuzijom 5fluorouracila sa intravenskom primjenom oksaliplatinom (FOLFOX-4), što se davalo jednom u dvije nedjelje kod već liječenih pacijenata (druga linija terapije) sa uznapredovalim kolorektalnim kancerom. U hemioterapijskoj grupi, režim FOLFOX-4 je korišćen po istom režimu i u istim dozama kao što je prikazano u Tabeli 6 za studiju NO16966.

Primarni parametar efikasnosti za ovo istraživanje bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), koje se definiše kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka. Randomizovano je 829 pacijenata (292 za protokol FOLFOX-4, 293 za bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 za monoterapiju bevacizumabom). Dodavanje bevacizumaba protokolu FOLFOX-4 dovodilo je do statistički značajnog produženja preživljavanja. Primijećeno je i statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (vidjeti Tabelu  8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti za studiju E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bevacizumab a
Broj pacijenata	292	293
Ukupno preživljavanje
Medijana (mjeseci)	10,8	13,0
95% CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
Koeficijent hazardnostib	0,751
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana (mjeseci)	4,5	7,5
Koeficijent hazardnosti	0,518
Stopa objektivnog odgovora
Stopa	8,6%	22,2%
	(p-vrijednost < 0,0001)
a 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje

Nije primijećena značajna razlika u trajanju ukupnog preživljavanja između pacijenata koji su primali bevacizumab kao monoterapiju i onih koji su primali FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i stopa objektivnog odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala bevacizumab kao monoterapiju u poređenju sa grupom koja je primala FOLFOX-4.

ML18147

Ovo je bila randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, koja je ispitivala primjenu bevacizumaba u dozi od 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina u poređenju sa primjenom samo hemioterapije na bazi fluoropirimidina, kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prve linije terapije koja je sadržala bevacizumab.

Pacijenti sa histološki potvrđenim mCRC i progresijom bolesti, bili su, u roku od 3 mjeseca nakon prekida terapije prve linije sa bevacizumabom, randomizovani 1:1 da prime fluoropirimidin/oksaliplatin ili fluoropirimidin/irinotekan hemioterapiju (hemioterapija je promijenjena u zavisnosti od hemioterapije u prvoj liniji) sa ili bez bevacizumaba. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarni cilj je bilo ukupno preživljavanje definisano kao vrijeme od randomizacije do smrti, nezavisno od uzroka.

Ukupno je randomizovano 820 pacijenata. Dodatak bevacizumaba hemioterapiji na bazi fluoropirimidina pokazao je statistički značajno produženje preživljavanja kod pacijenata sa mCRC kod kojih je došlo do progresije bolesti na terapiji prve linije u čijem sastavu je bio bevacizumab (ITT = 819) (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije ML18147 (ITT populacija)

	ML18147
	Hemioterapija bazirana na fluoropirimidinu/irinotekanu ili	Hemioterapija bazirana na fluoropirimidinu/irinotekanu ili
Broj pacijenata	410	409
Ukupno preživljavanje
Medijana (mjeseci)	9,8	11,2
Koeficijent hazardnosti (95% interval povjerenja)	0,81 (0,69; 0,94)
Preživljavanje bez progresije
Medijana (mjeseci)	4,1	5,7
Koeficijent hazardnosti (95% interval povjerenja)	0,68 (0,59; 0,78)
Stopa objektivnog odgovora (ORR)
Pacijenti uključeni u analizu	406	404
Stopa	3,9%	5,4%
	(p-vrijednost = 0,3113)

a 5,0 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedjelje

Primijećeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora je bila mala u obje grupe i razlika nije bila značajna.

U studiji E3200 primijenjena je doza bevacizumaba ekvivalentna doza od 5mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji prethodno nijesu primali bevacizumab, dok je u studiji ML18147 primijenjena doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 2,5mg/kg/nedjeljno kod pacijenata koji su ranije liječeni bevacizumabom. Poređenje podataka o efikasnosti i bezbjednosti je ograničeno razlikama između ovih studija, od kojih su najznačajnije razlike u populaciji pacijenata, prethodnom izlaganju bevacizumabu i hemioterapijskim režimima. Obje doze bevacizumaba ekvivalentne dozi od 5 mg/kg/nedjeljno i 2,5 mg/kg/nedjeljno pokazale su statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju (HR 0,751 u studiji E3200; HR 0,81 u studiji ML18147) i preživljavanju bez progresije bolesti (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147). U pogledu bezbjednosti, postojala je veća ukupna incidenca javljanja neželjenih događaja stepena 3-5 u studiji E3200 u odnosu na studiju ML18147.

Metastatski kancer dojke (mBC)

Dvije velike studije faze III su dizajnirane da ispitaju efikasnost bevacizumaba u kombinaciji sa dva pojedinačna hemioterapijska lijeka, primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U obje studije primijećeno je klinički i statistički značajno poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti.

Sumirani rezultati za pojedinačne hemioterapijske ljekove uključene u indikacije su sljedeći:

• Studija E2100 (paklitaksel)

- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi 5,6 mjeseci, HR = 0,421 (p<0,0001; 95% CI = 0,343; 0,516)

• Studija AVF3694g (kapecitabin)

- Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi 2,9 mjeseci, HR = 0,69 (p=0,0002; 95% CI = 0,56; 0,84)

Detalji i rezultati svake studije su dati u nastavku teksta.

ECOG E2100

Studija E2100 je bila otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano, multicentrično kliničko ispitivanje u kome je ispitivana primjena bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom za terapiju lokalno recidivirajućeg ili metastatskog kancera dojke kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemioterapiju za lokalno recidivirajuću ili metastatsku bolest. Pacijenti su raspoređeni u grupu koja je primala samo paklitaksel (90 mg/m2 intravenski tokom 1 sata jednom nedjeljno tokom tri od četiri nedjelje) ili paklitaksel u kombinaciji sa bevacizumabom (u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom na svake 2 nedjelje). Prethodna hormonska terapija za liječenje metastatske bolesti bila je dozvoljena. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Od 722 pacijenata u ovoj studiji, većina je imala HER-2 negativan oblik bolesti (90%), a za mali broj pacijenata nije bilo poznato (8%) ili su imali potvrđeni HER-2 pozitivni status (2%), koji su prethodno bili liječeni ili su smatrani neodgovarajućim za terapiju trastuzumabom. U nastavku, 65% ovih pacijenata je primalo adjuvantnu hemioterapiju uključujući 19% prethodno liječenih taksanima i 49% antraciklinima. Isključeni su svi pacijenti sa metastazama na centralnom nervnom sistemu, uključujući i one kojima su prethodno liječene ili odstranjene lezije na mozgu.

U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U situaciji u kojoj je bio potreban rani prekid hemioterapije, nastavljena je monoterapija bevacizumabom sve do progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične u svim ispitivanim grupama. Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), na osnovu procjene progresije bolesti od strane ispitivača u studiji. Uz to, sproveden je i nezavisna procjena primarnog parametra praćenja. Rezultati ove studije prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti studije E2100

Preživljavanje bez progresije
	Procjena ispitivača*	Procjena nezavisne komisije (IRF)
	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab
Medijana PFS (mjeseci)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (Koeficijent hazardnosti)	0,421	0,483
p-vrijednost	<0,0001	<0,0001
Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)
	Procjena ispitivača	Procjena nezavisne komisije (IRF)
	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab
% pacijenata s objektivnim odgovorom	23.4	48,0	22,2	49,8
p-vrijednost	<0,0001	<0,0001

* primarna analiza

Ukupno preživljavanje
	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab
Medijana OS (mjeseci)	24,8	26,5
HR	0,869
p-vrijednost	0,1374

Klinička korist od bevacizumaba određena prema PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) primijećena je kod svih prethodno definisanih testiranih podgrupa (uključujući i interval bez bolesti, broj lokacija metastaza, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status estrogenskih receptora (ER)).

AVF3694g

Studija AVF3694g je bila multicentrično, randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje faze III, dizajnirano da procijeni efikasnost i bezbjednost primjene bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa hemioterapijom plus placebo, kao prva linija terapije za pacijente sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim kancerom dojke.

Hemioterapija je izabrana od strane istraživača prije randomizacije pacijenata u odnosu 2:1, da primaju hemioterapiju plus bevacizumab ili hemioterapiju plus placebo. Izbor hemioterapije je uključivao kapecitabin, taksan (paklitaksel vezan za proteine, docetaksel) i ljekove na bazi antraciklina (doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primjenjivani svake 3 nedjelje (q3w). Bevacizumab ili placebo su primjenjivani u dozi od 15mg/kg na svake 3 nedjelje.

Ova studija se sastojala iz tri faze: slijepe faze, opcione otvorene faze nakon progresije i faze praćenja preživljavanja. U toku slijepe faze, pacijenti su primali hemioterapiju i lijek (bevacizumab ili placebo) na svake 3 nedjelje do progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava liječenje ili smrtnog ishoda. Pri dokumentovanoj progresiji bolesti, pacijenti koji su ušli u opcionu otvorenu fazu ispitivanja mogli su da primaju bevacizumab u kombinaciji sa širokom paletom terapija druge linije.

Statističke analize su rađene posebno za: 1) pacijente koji su primali kapecitabin u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom; 2) pacijente koji su primali hemiotrapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji sa bevacizumabom ili placebom. Primarni parametar praćenja studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača. Dodatno, primarni parametar praćenja je bio procjenjivan i od strane nezavisne komisije (engl. indipendent review committee, IRC).

U Tabeli 11 prikazani su rezultati za preživljavanja bez progresije bolesti i stope odgovora na liječenje dobijeni analizama prema konačnom protokolu za kapecitabin kohortu iz studije AVF3694g koja je bila dizajnirana na način da ima nezavisnu statističku snagu. Takođe su prikazani i rezultati iz eksplorativne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala još dodatnih 7 mjeseci praćenja (približno kod 46% pacijenata je došlo do smrtnog ishoda). Procenat pacijenata koji su primali bevacizumab u otvorenoj fazi ispitivanja je iznosio 62,1% u grupi koja je prethodno primala kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi koja je prethodno primala kapecitabin + bevacizumab.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studiji AVF3694g: - Kapecitabina i bevacizumab/Placebo (Kap + bevacizumab/Pl)

Preživljavanje bez progresije bolestib
	Procjena ispitivača	Procjena nezavisne komisije(IRC)
	Kap + Pl	Kap + bevacizumab	Kap + Pl	Kap + bevacizumab
Medijana PFS (mjeseci)	5,7	8,6	6,2	9,8
Koeficijent hazardnosti u poređenju sa placebom	0,69	0,68
p-vrednost	0,0002	0,0011
Stope odgovora (za pacijente sa mjerljivom bolešću)b
	Kap + Pl	Kap + bevacizumab
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	23,6	35,4
p-vrijednost	0,0097
Ukupno preživljavanjeb
HR	0,88 (0,69 ; 1,13)
p-vrijednost (eksploratorna)	0,33

a 1000 mg/m2 oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedjelje

b Stratifikovana analiza je uključivala sve događaje progresije i smrtne ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja nije po protokolu (engl. non-protocol therapy, NPT) pre dokumentovane progresije; podaci za ove pacijente su izostavljeni na posljednjoj procjeni tumora prije započinjanja terapije koja nije obuhvaćena protokolom (NPT).

Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije bolesti (procijenjena od strane istraživača), koja nije isključila pacijente koji su prije progresije bolesti primali terapiju koja nije bila obuhvaćena protokolom. Rezultati ove analize su bili vrlo slični sa primarnim rezultatima preživljavanja bez progresije bolesti.

Nemikrocelularni kancer pluća (NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba, u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine, u prvoj liniji terapije pacijenata sa neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC), ispitivani su u studijama E4599 i BO17704. Korist za ukupno preživljavanje pokazana je u studiji E4599 sa primjenom bevacizumaba u dozi od 15 mg/kg svake tri nedjelje. Studija BO17704 pokazala je da bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg svake tri nedjelje i u dozi od 15 mg/kg svake tri nedjelje povećavaju preživljavanje bez progresije bolesti i stopu odgovora na liječenje.

E4599

E4599 je bilo otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano multicentrično kliničko ispitivanje za procjenu primjene bevacizumaba kao prve linije terapije za pacijente sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa malignom pleuralnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim NSCLC kada nema pretežno skvamoznu histologiju.

Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da primaju hemioterapiju na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m2) i karboplatin PIK = 6,0, oba se primjenjuju kao intravenska infuzija) (PK) prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa u trajanju od najviše 6 ciklusa ili grupu koja je primala isti hemioterapijski protokol na bazi platine (PK) u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg primijenjen intravenskom infuzijom prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. Nakon završetka šest ciklusa hemioterapije karboplatin-paklitaksel ili po preranom prekidu hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala bevacizumab + karboplatin-paklitaksel nastavili su da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti. U ove dvije grupe raspoređeno je 878 pacijenata.

Tokom ove studije, od pacijenata koji su primali ispitivani lijek, 32,2% (136/422) pacijenata je primilo 7-12 doza bevacizumaba, a 21,1% (89/422) je primilo 13 ili više doza bevacizumaba.

Primarni parametar praćenja bio je trajanje preživljavanja. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti za studiju E4599

	Prva grupa:	Druga grupa: Karboplatin/ Paklitaksel + bevacizumab
Broj pacijenata	444	434
Ukupno preživljavanje
Medijana (mjeseci)	10,3	12,3
Koeficijent hazardnosti	0,80 (p=0,003)
Preživljavanje bez progresije
Medijana (mjeseci)	4,8	6,4
Koeficijent hazardnosti	0,65 (p<0,0001)
Ukupna stopa odgovora
Stopa (procenat)	12,9	29,0 (p<0,0001)

U jednoj eksploratornoj analizi, obim koristi od bevacizumaba za ukupno preživljavanje bio je manje izražen u podgrupi pacijenata koji histološki nijesu imali adenokarcinom.

B017704

Studija BO17704 bila je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojoj je bevacizumab kao dodatak cisplatinu i gemcitabinu upoređivan sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u supraklavikularnom limfnom čvoru ili malignom pleuralnom ili perikardijalnom efuzijom), metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim NSCLC koji ranije nijesu primali hemioterapiju. Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), dok je sekundarni parametar praćenja uključivao trajanje ukupnog preživljavanja.

Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju na bazi platine, i to cisplatin u dozi od 80 mg/m2 primijenjen intravenskom infuzijom prvog dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m2 primijenjen intravenskom infuzijom prvog i osmog dana svakog tronedjeljnog ciklusa u trajanju do najviše 6 ciklusa (CG) plus placebo ili u grupu koja je primala CG u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg primijenjenim intravenskom infuzijom prvog dana svakog tronedjeljnog ciklusa. U grupi koja je primala bevacizumab pacijenti su mogli da primaju bevacizumab kao monoterapiju svake 3 nedjelje do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali uslove su i nastavili da primaju monoterapiju bevacizumabom u sedmom ciklusu. Veliki procenat pacijenata (približno 62%) koji su nastavili da primaju različite antitumorske terapije, koje nijesu bile predviđene protokolom, što je moglo uticati na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji BO17704

	Cisplatin/gemcitabin + placebo	Cisplatin/gemcitabin + bevacizumab (7,5 mg/kg svake 3 nedjelje)	Cisplatin/gemcitabin + bevacizumab (15 mg/kg svake 3 nedjelje)
Broj pacijenata	347	345	351
Preživljavanje bez progresije
Medijana (mjeseci)	6,1	6,7 (p=0,0026)	6,5 (p=0,0301)
Koeficijent hazardnosti		0,75 (0,62; 0,91)	0,82 (0,68; 0,98)
Najbolja stopa ukupnog odgovoraa	20,1%	34,1% (p<0,0001)	30,4% (p=0,0023)
apacijenti sa mjerljivom bolešću prije uvođenja terapije
Ukupno preživljavanje
Medijana (mjeseci)	13,1	13,6	13,4
Koeficijent hazardnosti		0,93 [0,78; 1,11]	1,03 [0,86; 1,23]

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivnim mutacijama u kombinaciji sa erlotinibom

JO25567

Studija JO25567 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze II sprovedena u Japanu da bi se procijenila efikasnost i bezbjednost bevacizumaba primjenjivanog u kombinaciji sa erlotinibom kod pacijenata sa neskvamoznim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama (egzon 19 delecija ili egzon 21 L858R mutacija) koji nijesu prethodno primali sistemsku terapiju za stadijum IIIB/IV ili recidivirajuću bolest.

Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), nezavisno procijenjeno. Sekundarni parametri praćenja su uključivali ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, trajanje odgovora i bezbjednost.

EGFR mutacioni status je utvrđen kod svakog pacijenta prije skrininga, nakon čega je 154 pacijenta randomizovano da prima ili erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg peroralno, jednom dnevno + bevacizumab [u dozi od 15 mg/kg intravenski, svake 3 nedjelje] ili erlotinib kao monoterapiju (u dozi od 150 mg peroralno, jednom dnevno) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U odsustvu progresije bolesti, prekid jedne od ispitivanih terapija u grupi koja je primala erlotinib + bevacizumab nije doveo do prekida primjene drugog lijeka uključenog u ispitivanje, kako je navedeno u protokolu studije.

Rezultati ispitivanja efikasnosti u ovoj studiji prikazani su u Tabeli 14.

Tabela 14: Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji JO25567

	Erlotinib	Erlotinib + bevacizumab
Preživljavanje bez progresije bolesti^ (mjeseci)	9,7	16,0
Koeficijent hazardnosti (HR) (95% CI)	0,54 (0,36; 0,79)
Stopa ukupnog odgovora	63,6% (49)	69,3% (52)
	0,4951
Ukupno preživljavanje* (mjeseci)	47,4	47,0
Koeficijent hazardnosti (HR) (95% CI)	0,81 (0,53; 1,23)

# Ukupno je randomizovano 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0 od 1 - ECOG Performans Status). Međutim, dva od randomizovanih pacijenata su prekinula studiju prije nego što su primili bilo koju ispitivanu terapiju.

^ Slijepa nezavisna procjena (engl. Blinded independent review) (primarna analiza definisana protokolom)

* Eksplorativna analiza: finalna OS analiza nakon kliničkog presjeka 31. oktobra 2017., približno 59% pacijenata je umrlo.

CI – interval pouzdanosti; HR (Hazard ratio) – koeficijent hazardnosti iz nestratifikovane Cox regresione analize; ND – nije dostignuto

Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrega (mRCC)

Bevacizumab u kombinaciji sa Interferonom alfa-2a kao prva linija terapije za uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (BO17705)

Ovo je bilo randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze III, sprovedeno da se procijene efikasnost i bezbjednost primjene bevacizumaba u kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u poređenju sa IFN alfa-2a monoterapijom kao prvom linijom terapije za mRCC. Randomizovano je 649 pacijenata (liječeno 641) koji su imali funkcionalni status po Karnofskom ( engl. KarnofskyPerformance Status (KPS)) ≥ 70%, bez metastaza na CNS-u i sa adekvatnom funkcijom organa. Pacijentima je prethodno bila sprovedena nefrektomija zbog primarnog karcinoma bubrega. Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg je primjenjivan na svake dvije nedjelje do progresije bolesti. IFN alfa-2a je primjenjivan najduže do 52 nedjelje ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 miliona IU tri puta nedjeljno, a dozvoljavalo se smanjenje doze do 3 miliona IU tri puta nedjeljno, u dva koraka. Pacijenti su stratifikovani po zemljama i po Motzer-ovom skoru, i pokazalo se da su terapijske grupe dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.

Primarni parametar praćenja je bio ukupno preživljavanje, dok su sekundarni parametri praćenja uključivali preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanje bevacizumaba interferonu (IFN) alfa-2a dovelo je do značajnog povećanja PFS i stope objektivnog odgovora tumora. Rezultati su potvrđeni nezavisnim radiološkim pregledom. Ipak, povećanje primarnog parametra praćenja ukupnog preživljavanja za 2 mjeseca nije bilo značajno (HR=0,91). Veliki procenat pacijenata (prosječno 63% za IFN/placebo; 55% za bevacizumab/IFN) je nakon završetka studije primao različitu nespecifičnu antitumorsku terapiju, uključujući antineoplastične ljekove, što je moglo da utiče na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti za studiju BO17705

	BO17705
	Placebo + IFNa	Bvb + IFNa
Broj pacijenata	322	327
Preživljavanje bez progresije
Medijana (mjeseci)	5,4	10,2
Koeficijent hazardnosti	0,63
Stopa objektivnog odgovora (%) kod pacijenata sa merljivom bolešću	289	306
Stopa odgovora	12,8%	31,4%
	(p -vrijednost 
a Interferon alfa-2a 9 miliona IU 3 puta nedjeljno
Ukupno preživljavanje
Medijana (mjeseci)	21,3	23,3
Koeficijent hazardnosti	0,91

Eksplorativni multivarijantni Cox-ov model regresije, sa selekcijom unazad (engl. ''backward selection''), pokazao je da su sljedeći prognostički faktori na početku bili jako povezani sa preživljavanjem, nezavisno od terapije: pol, broj bijelih krvnih ćelija, trombociti, gubitak tjelesne mase u posljednjih 6 mjeseci prije ulaska u studiju, broj metastaza, zbir najdužeg prečnika ciljane lezije, Motzer-ov skor. Nakon prilagođavanja za navedene faktore na početku dobijen je koeficijent hazardnosti terapije od 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p= 0,0219), koji ukazuje da je rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata u grupi na terapiji bevacizumabom + IFN alfa-2a bio 22% manji, nego kod pacijenata koji su primali IFN alfa-2a.

Kod 97 pacijenata u grupi koja je primala IFN alfa-2a i 131 pacijenta u grupi koja je primala bevacizumab smanjena je doza IFN alfa-2a sa 9 miliona IU na 6 ili 3 miliona IU tri puta nedjeljno, kako je prethodno određeno protokolom. Analiza podgrupa pokazala je da smanjenje doze IFN alfa-2a nije uticalo na efikasnost kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a na osnovu stope preživljavanja bez progresije bolesti u posmatranom vremenu. Kod 131 pacijenta koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a i kojima je doza IFN alfa-2a smanjena i održavana na 6 ili 3 miliona IU tokom studije, stopa preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 73% nakon 6, 52% nakon 12 mjeseci, odnosno 21% nakon 18 mjeseci, u poređenju sa stopama od 61%, 43% odnosno 17% u ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Ovo je bila randomizovana, dvostruko slijepa klinička studija faze II u kojoj je ispitivana primjena bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg svake dvije nedjelje u poređenju sa istom dozom bevacizumaba u kombinaciji sa 150 mg erlotiniba dnevno, kod pacijenata sa metastatskim svijetloćelijskim RCC. Ukupno je 104 pacijenta randomizovano u dvije terapijske grupe: 53 na terapiji bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje, u kombinaciji sa placebom, a 51 na terapiji bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje u kombinaciji sa erlotinibom u dozi od 150 mg dnevno. Analiza primarnih parametara praćenja ispitivanja pokazala je odsustvo razlike između grupe koja je primala bevacizumab + placebo i grupe koja je primala bevacizumab + erlotinib (medijana PFS 8,5 u poređenju sa 9,9 mjeseci). Sedam pacijenata u svakoj od grupa postiglo je objektivni odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije dovelo do poboljšanja ukupnog preživljavanja (OS) (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanja objektivnog odgovora (6,7 prema 9,1 mjeseci) niti vremena do progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Ovo je bilo randomizovano ispitivanje II faze da se uporede efikasnost i bezbjednost primjene bevacizumaba u poređenju sa placebom. Ukupno je randomizovano 116 pacijenata koji primaju bevacizumab u dozi od 3 mg/kg jednom u dvije nedjelje (n=39), 10 mg/kg jednom u dvije nedjelje; (n=37), ili placebo (n=40). Preliminarna analiza je pokazala značajno produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala bevacizumab u dozi od 10 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala placebo (koeficijent hazardnosti 2.55; p<0,001). Postojala je i mala razlika, graničnog značaja, između vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg i grupe koja je primala placebo (koeficijent hazardnosti 1,26; p=0,053). Četiri pacijenta, koja su primala bevacizumab u dozi od 10mg/kg, imala su objektivni (parcijalni) odgovor, ORR za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.

Epitelijalni kancer ovarijuma, jajovoda i primarni peritonealni kancer

Prva linija terapije kancera ovarijuma

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom ispitivani su u dvije studije faze III (GOG-0218 i BO17707), kojima je procjenjivan efekat dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa primjenom samo hemioterapije.

GOG-0218

GOG-0218 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija faze III, sa 3 ispitivane grupe pacijenata, koja je procjenjivala efekat dodavanja bevacizumaba odobrenom hemioterapijskom režimu (karboplatina i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim (stadijumima IIIb, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji, verzija iz 1988. godine) epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda i primarnim peritonealnim kancerom.

Pacijentkinje koji su prethodno primale terapiju bevacizumabom ili sistemsku antitumorsku terapiju za kancer ovarijuma (npr. hemioterapiju, terapiju monoklonskim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin kinaze, ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bili isključeni iz ispitivanja.

Ukupno 1873 pacijentkinje su bile randomizovane u jednakim odnosima u sljedeće tri grupe:

• CPP grupa: pet ciklusa placeba (započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6) i paklitakselom (u dozi od 175 mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo, do ukupno 15 mjeseci terapije.
• CPB15 grupa: pet ciklusa bevacizumaba (u dozi od 15mg/kg svake 3 nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim samo placebo, do ukupno 15 mjeseci terapije.
• CPB15+ grupa: pet ciklusa bevacizumaba (u dozi od 15mg/kg svake 3 nedjelje, započet u drugom ciklusu) u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6) i paklitakselom (175 mg/m2) tokom 6 ciklusa, a zatim bevacizumab (15 mg/kg svake 3 nedjelje) kao monoterapija do ukupno 15 mjeseci terapije.

Većina pacijenatkinja koje su uključene u studiju su bile bijele rase (87% u sve tri grupe); medijana starosti je bila 60 godina u grupama CPP i CPB 15, i 59 godina u grupi CPB15+; 29% pacijenata u grupama CPP ili CPB15 i 26% u grupi CPB15+ su bili stariji od 65 godina. Približno 50% pacijenata je imalo GOG (Gynecologic Oncology Group) funkcionalni status 0 (Performance Status (PS)) na početku liječenja, 43% GOG PS skor 1 i 7% GOG PS skor 2. Najveći broj pacijenata je bolovao od epitelijalnog kancera ovarijuma (82% u grupama CPP i CPB15 i 85% u grupi CPB15+), zatim od primarnog peritonealnog karcinoma (16% u grupi CPP, 15% u grupi CPB15 i 13% u grupi CPB15+) i kancera jajovoda (1% u grupi CPP, 3% u grupi CPB15 i 2% u grupi CPB15+). Većina pacijenata je imala, prema histološkom nalazu, serozni adenokarcinom (85% u grupama CPP i CPB15, 86% u grupi CPB15+). Približno 34% pacijenta je prema FIGO klasifikaciji imalo oboljenje u stadijumu III sa optimalno odstranjenom tumorskom masom (engl. debulking), ali uz veliki rezidualni tumor, 40% pacijenata je imalo oboljenje stadijuma III sa suboptimalno odstranjenom tumorskom masom, a 26% pacijenata je imalo oboljenje stadijuma IV.

Primarni parametar praćenja je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti, koja se zasniva na nalazima radioloških snimanja ili vrijednostima CA-125 ili pogoršanju simptoma prema protokolu. Dodatno je sprovedena i analiza podataka u koju nijesu bili uključeni slušajevi sa povećanjem vrijednosti CA-125, kao i nezavisna procjena PFS-a koja je određena na osnovu radioloških nalaza.

Studija je postigla svoj primarni cilj - poboljšanje PFS-a. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koju su primali bevacizumab u dozi od 15 mg/kg na 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i zatim nastavljali da primanju samo bevacizumab (CPB15+), imali su klinički i statistički značajno poboljšanje PFS-a.

Kod pacijenatkinja koje su primale bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom, ali nijesu nastavile da primaju samo bevacizumab (CPB15), nije primijećeno klinički značajno poboljšanje PFS-a.

Rezultati studije su prikazani u tabeli 16.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0218

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)1
	CPP	CPB15	CPB15+
Medijana PFS (mjeseci)	10,6	11,6	14,7
Koeficijent hazardnosti (95% CI) 2		0,89	0,70
p-vrijednost 3, 4		0,0437	< 0,0001
Objektivna stopa odgovora 5
	CPP	CPB15	CPB15+(n = 403)
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	63,4	66,2	66,0
p-vrijednost		0,2341	0,2041
Ukupno preživljavanje (OS)6
	CPP(n = 625)	CPB15(n = 625)	CPB15+(n = 623)
Medijana (mjeseci)	40,6	38,8	43,8
Koeficijent hazardnosti (95% CI) 2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
p-vrijednost 3		0,2197	0,0641

1 Istraživači su procjenjivali PFS specificiran u GOG protokolu (nije bilo cenzure za povećanje vrijednosti CA-125 ni za NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010.

2 u odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika

3 p-vrijednost jednostranog log-rank testa

4 granica p-vrijednosti od 0,0116

5 Pacijentkinje sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju

6 Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,9% pacijenata prijavljen smrtni ishod

Prethodno definisane PFS analize su izvršene sa krajnjim datumom 29. septembar 2009. Rezultati ovih analiza su sljedeći:

• Protokolom definisana analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (bez cenzurisanja za povećanje vrijednosti CA-125 ili terapije koja nije bila po protokolu (NPT)), pokazala je stratifikovan koeficijent hazardnosti od 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, p-vrijednost jednostranog log-rank testa<0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP, sa medijanom PFS 10,4 mjeseca u CPP grupi i 14,1 mjeseci u CPB15+ grupi.
• Primarna analiza PFS koju su procjenjivali istraživači (cenzura za povećanje vrijednosti CA-125 i NPT) pokazala je stratifikovan koeficijent hazardnosti od 0,62 (95%CI: 0,52-0,75, p-vrijednost jednostranog log-rank testa <0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa medijanom PFS 12 mjeseci u CPP grupi i 18,2 mjeseca u CPB15+ grupi.
• Analiza PFS koja je određena procjenom nezavisne komisije (cenzura NPT) pokazala je stratifikovani koeficijent hazardnosti od 0,62 (95%CI: 0,50-0,77, p-vrijednost jednostranog log-rank testa <0,0001) kada je CPB15+ grupa poređena sa CPP grupom, sa medijanom PFS 13,1 mjesec u CPP grupi i 19,1 mjesec u CPB15+ grupi.

Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i statusu smanjenja tumorske mase (engl. debulking) su prikazane u Tabeli 17. Ovi rezultati pokazuju robusnost analize PFS koja je pokazana u Tabeli 16.

Tabela 17: PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i debulking statusu iz studije GOG-0218

Randomizovane pacijentkinje u stadijumu III kod kojih je urađen optimalni debulking 2,3
	CPP	CPB15	CPB15+
Medijana PFS (mjeseci)	12,4	14,3	17,5
Koeficijent hazardnosti (95% CI)4		0,81	0,66
Randomizovane pacijentkinje u stadijumu III uz suboptimalno smanjenu tumorsku masu3
	CPP	CPB15	CPB15+
Medijana PFS (mjeseci)	10,1	10,9	13,9
Koeficijent hazardnosti (95% CI)4		0,93	0,78
Randomizovane pacijentkinje u stadijumu IV
	CPP(n = 153)	CPB15(n = 165)	CPB15+(n = 165)
Medijana PFS (mjeseci)	9,5	10,4	12,8
Koeficijent hazardnosti (95% CI)4		0,90	0,64

1Istraživači su procjenjivali PFS kako je definisano u GOG protokolu (nije bilo cenzura za povećanje vrijednosti CA-125 , niti cenzure za NPT prije progresije bolesti) sa posljednjim datumom 25.02.2010

2 Sa velikim rezidualnim tumorom

3 3,7% od ukupnog broja randomizovanih pacijentkinja je bilo u stadijumu bolesti IIIB

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

BO17707 (ICON7)

BO17707 studija je bila studija faze III, multicentrična, randomizovana, kontrolisana otvorena studija na dvije grupe pacijenata, koja je poredila efekat dodavanja bevacizumaba karboplatini i paklitakselu kod pacijenata oboljelih od epitelijalnog karcinoma ovarijuma, jajovoda i primarnog peritonealnog karcinoma, sa FIGO stadijumom I ili IIA (samo stepena 3 ili sa histologijom svijetloćelijskog kancera; n=142) ili FIGO stadijumom IIB-IV (svih stepena i svih histoloških tipova, n=1386), nakon hirurške intervencije (NCI-CTCAE v.3). U ovoj studiji korišćena je FIGO klasifikacija, verzija iz 1988. godine.

Pacijentkinje koje su prethodno primale terapiju bevacizumabom ili sistemsku antitumorsku terapiju za liječenje kancera ovarijuma (npr. hemioterapiju, terapiju monoklonksim antitijelima, terapiju sa inhibitorima tirozin kinaze, ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice su bile isključene iz ispitivanja.

Ukupno 1528 pacijentkinja bilo je randomizovano u jednakim odnosima u sljedećim grupama:

• CP grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175mg/m2) tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje
• CPB7,5+ grupa: karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (u dozi od 175mg/m2) tokom 6 ciklusa na 3 nedjelje u kombinaciji sa bevacizumabom (u dozi od 7,5mg/kg svake tri nedjelje) do 12 mjeseci (primjena bevacizumaba je započinjana u drugom ciklusu hemioterapije ukoliko je terapija započeta unutar 4 nedjelje od hirurške intervencije ili u prvom ciklusu ukoliko je terapija započeta nakon više od 4 nedjelje od hirurške intervencije).

Većina pacijenata uključenih u studiju su bili bijele rase (96%), medijana starosti je bila 57 godina u obje ispitivane grupe, 25% pacijenata u svakoj grupi je bilo starije od 65 godina, i približno 50% pacijenata je imalo ECOG PS 1; 7% pacijentkinja u svakoj ispitivanoj grupi je imalo ECOG PS 2. Većina pacijentkinja je bolovalo od epitelijalnog karcinoma ovarijuma (87,7%), zatim primarnog peritonealnog karcinoma (6,9%) i karcinoma jajovoda (3,7%), ili mješoviti karcinom sva 3 tipa (1,7%). Većina pacijenata je imala FIGO stadijum III (68% u obe grupe), zatim FIGO stadijum IV (13% i 14%), FIGO stadijum II (10% i 11%) i FIGO stadijum I (9% i 7%). Većina pacijenata u obe ispitivane grupe (74% i 71%) je imala slabo diferenciran primarni tumor u trenutku uključivanja u studiju (stepen 3). Incidenca svake histološke podgrupe epitelijalnog kancera ovarijuma bila je slična u obje ispitivane grupe: 69% pacijenata u svakoj terapijskoj grupi je bolovalo od seroznog adenokarcinoma.

Primarni parametar praćenja je bio PFS procijenjen od strane istraživača uz upotrebu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST).

Studija je postigla primarni cilj, poboljšanje PFS. U poređenju sa pacijentima liječenim samo hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji, pacijenti koji su primili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su nastavili da primaju bevacizumab do najviše 18 ciklusa, imali su statistički značajno poboljšanje PFS-a.

Rezultati studije prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti iz studije BO17707 (ICON7)

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
	CP(n = 764)	CPB7,5+(n =764)
Medijana PFS (mjeseci) 2	16,9	19,3
Koeficijent hazardnosti [95% CI] 2	0,86 [0,75; 0,98]
Stopa objektivnog odgovora 1
	CP(n = 277)	CPB7,5+(n = 272)
Stopa odgovora	54,9%	64,7%
	(p-vrijednost = 0,0188)
Ukupno preživljavanje 3
	CP(n = 764)	CPB7,5+(n = 764)
Medijana (mjeseci)	58,0	57,4
Koeficijant hazardnosti [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15]

1 kod pacijenata sa mjerljivom bolešću prilikom uključenja u studiju.

2 PFS analiza procijenjena od strane istraživača sa krajnim datumom 30.11.2010.

3 Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena kada je kod 46,7% pacijenata prijavljen smrtni ishod sa 31. martom 2013. kao datumom presjeka.

Primarna analiza PFS-a procijenjenog od strane istraživača sa krajnjim datumom 28.02.2010. pokazala je nestratifikovani koeficijent hazardnosti od 0,79 (95% CI: 0,68 – 0,91, p-vrijednost dvostranog log-rank testa 0,0010) sa medijanom PFS od 16,0 mjeseci u CP grupi i 18,3 mjeseca u CPB7,5+ grupi.

Analize PFS podgrupa prema stadijumima bolesti i debulking statusu su prikazani u Tabeli 19. Ovi rezultati pokazuju robusnost analize PFS koja je pokazana u Tabeli 18.

Tabela 19: PFS1 rezultati prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase iz studije BO17707 (ICON7)

Randomizovane pacijentkinje u stadijumu III bolesti uz optimalno smanjenu tumorsku masu2,3
	CP	CPB7,5+
Medijana PFS (mjeseci)	17,7	19,3
Koeficijent hazardnosti (95% CI) 4		0,89
Randomizovane pacijentkinje u stadijumu III bolesti uz suboptimalno smanjenu tumorsku masu3
	CP	CPB7,5+
Medijana PFS (mjeseci)	10,1	16,9
Koeficijent hazardnosti (95% CI)4		0,67
Randomizovane pacijentkinje u stadijumu IV bolesti
	CP(n = 97)	CPB7,5+(n = 104)
Medijana PFS (mjeseci)	10,1	13,5
Koeficijent hazardnosti (95% CI)4		0,74

1 PFS analiza procjenjivana od strane istraživača sa krajnjim datumom 30.11.2010.

2 Sa ili bez velikog rezidualnog tumora.

3 5,8% ukupnog broja randomizovanih pacijenata je bilo u stadijumu bolesti IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

Rekurentni karcinom ovarijuma

Bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u liječenju rekurentnog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma ispitivani su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213) sa različitim populacijama pacijentkinja i različitim hemioterapijskim protokolima.

• U studiji AVF4095g procjenjivani su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega se bevacizumabom primjenjivao kao monoterapija kod pacijentkinja sa platina senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom.

• U studiji GOG-0213 procjenjivani su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon čega se bevacizumab primjenjivao kao monoterapija kod pacijentkinja sa platina senzitivnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom.

• U studiji MO22224 procjenjivani su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegiliovanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijentkinja sa platina rezistentnim rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom.

AVF4095g

Bezbjednost i efikasnost primjene bevacizumaba u terapiji pacijenata sa pojavom rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, senzitivnog na platinu, koji nijesu ranije primali hemioterapiju za rekurentnu bolest ili nijesu prethodno primali bevacizumab, ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (AVF4095g). U studiji je poređen efekat dodavanja bevacizumaba hemioterapiji koja se sastoji od karboplatina i gemcitabina i nastavka primjene bevacizumaba kao monoterapije do progresije, u odnosu na primjenu samo karboplatina i gemcitabina.

U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim karcinomom ovarijuma, jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom, kod kojih se javila rekurentna bolest nakon više od 6 mjeseci nakon primjene hemioterapije na bazi platine i koji nijesu primili hemioterapiju za rekurentnu bolest a koji takođe nijesu ranije primali bevacizumab, druge VEGF inhibitore niti ljekove koji djeluju na VEGF receptore.

Ukupno 484 pacijenta sa bolešću koja se može pratiti bilo je randomizovano u odnosu 1:1 u dvije grupe:

• Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m2 prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom placeba na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo placebo (na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.
• Karboplatin (PIK 4, prvog dana) i gemcitabin (u dozi od 1000 mg/m2 prvog i osmog dana) sa istovremenom primjenom bevacizumaba (u dozi od 15 mg/kg, prvog dana) na svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, nakon čega se primjenjuje samo bevacizumab (u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedjelje) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu procjene istraživača upotrebom RECIST 1.0. Dodatni parametri praćenja su bili objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno preživljavanje i bezbjednost primjene. Sprovedena je i nezavisna analiza primarnog parametra praćenja.

Rezultati studije dati su u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efikasnosti iz studije AVF4095g

Preživljavanje bez progresije bolesti
	Procjena istraživača	Procjena nezavisne komisije (IRC)
	Placebo+ K/G	bevacizumab + K/G	Placebo+ K/G (n=242)	bevacizumab + K/G
Nisu cenzurisani za terapiju koja nije po protokolu
Medjiana PFS (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Koeficijent hazardnosti	0,524 [0,425; 0,645]	0,480 [0,377; 0,613]
p –vrijednost	<0,0001	<0,0001
Cenzurisani za terapiju koja nije po protokolu
Medijana PFS (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Koeficijent hazardnosti	0,484 [0,388; 0,605]	0,451 [0,351; 0,580]
p –vrijednost	< 0,0001	<0,0001
Stopa objektivnog odgovora
	Procjena istraživača	Procjena nezavisne komisije (IRC)
	Placebo+ K/G	bevacizumab + K/G	Placebo+ K/G	bevacizumab + K/G
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
p –vrijednost	< 0,0001	< 0,0001
Ukupno preživljavanje
	Placebo+ K/G	bevacizumab + K/G
Medijana (mjeseci)	32,9	33,6
Koeficijent hazardnosti	0,952 [0,771; 1,176]
p-vrijednost	0,6479

Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema pojavi recidiva u odnosu na posljednju terapiju platinom sažeto su prikazane u Tabeli 21.

Tabela 21: Preživljavanje bez progresije bolesti izraženo kao vrijeme od posljednje terapije platinom do pojave recidiva

	Procjena istraživača
Vrijeme od posljednje terapije platinom do pojave recidiva	Placebo+ K/G	bevacizumab + K/G
6- 12 mjeseci (n=202)
Medijana	8,0	11,9
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,41 (0,29 – 0,58)
> 12 mjeseci (n=282)
Medijana	9,7	12,4
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213

GOG-0213, randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, procjenjivala je bezbjednost i efikasnost bevacizumaba u terapiji pacijenata sa platina senzitivnim, rekurentnim epitelijalnim kancerom ovarijuma, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, koji nijesu prethodno primali hemioterapiju za liječenje recidiva. Prethodna antiangiogena terapija nije bila kriterijum za isključivanje. Studija je procjenjivala efekat dodavanja bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom i nastavka primjene bevacizumaba kao monoterapije do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti u poređenju sa terapijom koju čine samo karboplatin i paklitaksel.

Ukupno 673 pacijentkinje bilo je randomizovano u jednakim odnosima u sljedeće dvije grupe:

• CP grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m2 intravenski) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
• CPB grupa: karboplatin (PIK 5) i paklitaksel (u dozi od 175 mg/m2 intravenski) i istovremena primjena bevacizumaba (u dozi od 15 mg/kg) svake 3 nedjelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa, i zatim bevacizumab (u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje) kao monoterapija do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Većina pacijentkinja u obje grupe, CP (80,4%) i CPB (78,9%), bile je bijele rase. Medijana starosti je iznosila 60 godina u CP grupi i 59 godina u CPB grupi. Većina pacijenatkinja (CP:64,6%; CPB: 68,8%) su bili u starosnoj kategoriji <65 godina. Na početku ispitivanja, većina pacijenata u obje terapijske grupe je imala GOG PS (funkcionalni status) 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). GOG PS 2 je prijavljen na početku ispitivanja kod 0,9% pacijenata u CP grupi i 1,2% pacijenata u CPB grupi.

Primarni parametar efikasnosti je bio ukupno preživljavanje (OS). Glavni sekundarni parametar za procjenu efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u Tabeli 22.

Tabela 22. Rezultati efikasnosti1,2 iz studije GOG-0213

Primarni parametar praćenja
Ukupno preživljavanje (OS)	CP	CPB
Medijana OS (mjeseci)	37,3	42,6
Koeficijent hazardnosti (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]
p-vrijednost	0,0447
Koeficijent hazardnosti (95% CI) (registracioni formular)b	0,838 [CI: 0,693; 1, 014]
p-vrijednost	0,0683
Sekundarni parametar praćenja
Preživljavanje bez progresije (PFS)	CP	CPB
Medijana PFS (mjeseci)	10,2	13,8
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
p-vrijednost	<0,0001

1 Finalna analiza

2 Procjene tumora i evaluacije odgovora su procijenjene od strane istraživača upotrebom GOG RECIST kriterijuma. (Revidirani RECIST vodič (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

aKoeficijent hazardnosti je određen korišćenjem Cox-ovog modela proporcionalne hazardnosti, stratifikovanog prema dužini trajanja intervala bez primjene platine prije uključivanja u ovu studiju putem eCRF (engl. electronic case report form, eCRF) i statusa sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne ( Da= randomizovani u grupu za citoredukciju ili randomizovani za grupu bez citoredukcije; Ne= nije pogodan kandidat ili nije dao pristanak za citoredukciju) b stratifikovani prema dužini trajanja intervala bez terapije prije uključenja u ovu studiju, u skladu sa podacima u registracionom formularu i statusom sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne.

Ispitivanje je ispunilo primarni cilj - produženje ukupnog preživljavanja. Terapija bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom (karboplatin i paklitaksel) tokom 6, do najviše 8 ciklusa, praćena bevacizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti rezultirala je, kada su prikupljeni podaci dobijeni putem eCRF, klinički važnim i statistički značajnim poboljšanjem ukupnog preživljavanja u poređenju sa terapijom samo karboplatinom i paklitakselom.

MO22224

U studiji MO22224 procjenjivane su efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje platina rezistentnog rekurentnog epitelijalnog kancera ovarijuma, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera. Studija predstavlja otvoreno, randomizovano ispitivanje faze III u dvije grupe, u kojem se procjenjivala primjena bevacizumaba i hemioterapije (HT+BV) u odnosu na primjenu samo hemioterapije (HT).

U studiju je uključena ukupno 361 pacijentkinja. Pacijentkinje su primale ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilovani lipozomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom:

• Grupa HT (samo hemioterapija):
• paklitaksel 80 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije 1, 8, 15. i 22. dana svake 4 nedjelje;
• topotekan 4 mg/m2 u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1, 8. i 15. dana svake 4 nedjelje. Alternativno, mogla je da se primjenjuje doza od 1,25 mg/m2 tokom 30 minuta od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje;
• PLD 40 mg/m2 u obliku intravenske infuzije brzinom od 1 mg/min samo 1. dana svake 4 nedjelje. Nakon 1. ciklusa lijek je mogao da se primjenjuje u obliku jednosatne infuzije.
• Grupa HT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
• odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom primijenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski svake 2 nedjelje (ili sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje).

Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su epitelijalni kancer ovarijuma, kancer jajovoda ili primarni peritonealni kancer koji je progredirao unutar < 6 mjeseci od prethodne terapije platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Pacijentkinje su morale da imaju očekivan životni vijek od ≥ 12 nedjelja i prethodno nijesu smjele da budu podvrgnute radioterapiji karlice ili abdomena. Većina pacijentkinja imala je bolest stadijuma IIIC ili stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina pacijentkinja u obje grupe imala je ECOG funkcionalni status 0 (HT: 56,4% naspram HT+BV: 61,2%).

Procenat pacijentkinja sa ECOG funkcionalnim statusom 1 odnosno ≥ 2 iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala HT i 29,8% odnosno 9,0% u grupi koja je primala HT+BV. Podaci o rasi su dostupni za 29,3% pacijentkinja i gotovo sve su bile bijele rase. Medijana starosti pacijentkinja bila je 61,0 godinu (raspon 25-84 godine). Ukupno 16 pacijentkinja (4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi HT i 43,6% u grupi HT+BV (uglavnom zbog neželjenih dejstava 2-3. stadijuma), a medijana vremena do prekida terapije u grupi HT+BV bila je 5,2 mjeseca u poređenju sa 2,4 mjeseca u grupi HT. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava u podgrupi pacijentkinja starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u grupi HT i 50,0% u grupi HT+BV. Koeficijent hazardnosti za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) za podgrupu pacijentkinja mlađih od 65 godina, odnosno 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65 godina.

Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti, dok su sekundarni parametri praćenja bili stopa objektivnog odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.

Tabela 23: Rezultati efikasnosti iz studije MO22224

Primarni parametar praćenja
Preživljavanje bez progresije bolesti*
	HT	HT+BV
Medijana (mjeseci)	3,4	6,7
Koeficijent hazardnosti	0,379 [0,296; 0,485]
p-vrijednost	<0,0001
Sekundarni parametri praćenja
Stopa objektivnog odgovora**
	HT	HT+BV
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	18 (12,5%)	40 (28,2%)
p –vrijednost	0,0007
Ukupno preživljavanje (završna analiza)***
	HT	HT+BV
Medijana ukupnog preživljavanja (mjeseci)	13,3	16,6
Koeficijent hazardnosti	0,870 [0,678, 1,116]
p-vrijednost	0,2711

Sve analize prikazane u ovoj tabelu spadaju u stratifikovane analize.

* Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14. novembar 2011.

**Randomizovane pacijentkinje sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.

***Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je prijavljen smrtni ishod kod 266 pacijentkinja, što predstavlja 73,7% uključenih pacijentkinja.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj, produženje preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa

pacijentkinjama koje su zbog platina rezistentne rekurentne bolesti liječene samo hemioterapijom (paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijentkinje koje su primale bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje (ili u dozi od 15 mg/kg svake 3 nedjelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa hemioterapijom i nastavile da primaju bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Eksplorativne analize PFS-a i OS-a (ukupno preživljavanje) prema hemioterapijskoj kohorti (paklitaksel, topotekan i PLD) su sažeto prikazane u Tabeli 24.

Tabela 24: Eksploratorne analize PFS-a i OS-a prema hemioterapijskoj kohorti

	HT	HT+BV
Paklitaksel	n=115
Medijana PFS (mjeseci)	3,9	9,2
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,47 [0,31; 0,72]
Medijana OS (mjeseci)	13,2	22,4
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan	n=120
Medijana PFS (mjeseci)	2,1	6,2
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,28 [0,18; 0,44]
Medijana OS (mjeseci)	13,3	13,8
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	1,07 [0,70; 1,63]
PLD	n=126
Medijana PFS (mjeseci)	3,5	5,1
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,53 [0,36; 0,77]
Medijana OS (mjeseci)	14,1	13,7
Koeficijent hazardnosti (95% CI)	0,91 [0,61; 1,35]

Kancer grlića materice

GOG-0240

Efikasnost i bezbjednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan) u terapiji pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice bile su procjenjivane u studiji GOG-0240, randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III, sa 4 grupe.

Ukupno 452 pacijentkinje bile su randomizovane da prime jedan od sljedećih protokola:

• Paklitaksel u dozi od 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski. 2. dana, na svake 3 nedjelje (q3w); iliPaklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; iliPaklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
• Paklitaksel u dozi od 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; iliPaklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedjelje; iliPaklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 1. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.
• Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3. dana, na svake 3 nedjelje.
• Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3. dana plus bevacizumab u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedjelje.

Pacijentkinje koje su mogle biti uključene u ispitivanje imale su perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom grlića materice koji nijesu odgovorili na terapiju hirurškom intervencijom i/ili radioterapijom a koje ranije nijesu liječene bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima niti ljekovima koji djeluju na VEGF receptore.

Medijana starosti iznosila je 46,0 godina (raspon: 20-83) u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 48,0 godina (raspon: 22-85) u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab; 9,3% pacijentkinja u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 7,5% pacijentkinja u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab imale su preko 65 godina.

Od 452 pacijentkinje randomizovane na početku ispitivanja, većina je bila bijele rase (80,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab), sa skvamocelularnim karcinomom (67,1% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab), sa perzistentnom/rekurentnom bolešću (83,6% u grupi pacijenkinja koje su primale samo hemioterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab), sa 1-2 metastatske lokacije (72,0% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab), sa zahvaćenim limfnim čvorovima (50,2% u grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab), i sa intervalom bez primjene platine (engl. platinum free interval) ≥ 6 mjeseci (72,5% u grupi pacijenata koja je primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala hemioterapiju + bevacizumab).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i analize nakon praćenja predstavljeni su u odnosu na terapiju bevacizumabom i u odnosu na terapiju iz kliničke studije u Tabeli 25 i Tabeli 26.

Tabela 25: Rezultati efikasnosti iz studije GOG-0240 prema terapiji bevacizumabom

	Hemioterapija	Hemioterapija + bevacizumab
Primarni parametar praćenja
Ukupno preživljavanje – Primarna analiza6
Medijana (mjeseci)1	12,9	16,8
Koeficijent hazardnosti [95% CI]	0,74 [0,58; 0,94]
Ukupno preživljavanje – Analiza nakon praćenja7
Medijana (meseci)1	13,3	16,8
Koeficijent hazardnosti [95% CI]	0,76 [0,62; 0,94]
Sekundarni parametri praćenja
Preživljavanje bez progresije – Primarna analiza6
Medijana PFS (meseci)1	6,0	8,3
Koeficijent hazardnosti [95% CI]	0,66 [0,54; 0,81]
Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza6
pacijenti koji su odgovorili na terapiju (Stopa odgovora2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
95% CI za stope odgovora3	[27,6%; 40,4%]	[38,8%; 52,1%]
Razliku u stopama odgovora	11,60%
95% CI za razliku u stopama odgovora4	[2,4%; 20,8%]
p-vrijednost (Hi-kvadrat test)	0,0117

1 Kaplan-Meier-ove procjene

2 Pacijentkinje i udio pacijentkinja sa najboljim ukupnim odgovorom koji uključuje potvrđeni kompletan ili parcijalni odgovor; udio pacijentkinja je računat na broj pacijentkinja sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

3 95% CI za jedan binominalni uzorak upotrebom Pearson-Clopper-ove metode

4 Približno 95% CI za razliku dva odnosa korišćenjem metode Hauck-Anderson

5 log-rank test (stratifikovan)

6 Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembar 2012. i smatra se finalnom analizom

7 Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. mart 2014.

8 p-vrijednost je prikazana u opisne svrhe

Tabela 26: Rezultati ukupnog preživljavanja iz studije GOG-0240 prema terapiji iz studije

Poređenje terapija	Drugi faktor	Ukupno preživljavanje – Primarna analiza1	Ukupno preživljavanje – analiza nakon praćenja2
Terapija sa bevacizumabom u poređenju sa	Cisplatin+	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
	Topotekan+ Paklitaksel	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
Topotekan+ Paklitaksel u poređenju sa Cisplatin+ Paklitaksel	sa bevacizumabom	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
	bez bevacizumaba	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)

1 Primarna analiza je sprovedena sa datumom presjeka 12. decembra 2012. i smatra se finalnom analizom

2 Analiza praćenja je sprovedena sa datumom presjeka 7. mart 2014.; sve p-vrijednosti su prikazane u opisne svrhe

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja bevacizumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama karcinoma dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski karcinom) i karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinoma ovarijuma (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), karcinoma jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), peritonealnog karcinoma (osim blastoma i sarkoma) i karcinoma grlića i tijela materice.

Gliom visokog stepena

Nije primijećena antitumorska aktivnost u dvije ranije studije kod ukupno 30-oro djece starije od 3 godine, sa relapsnim ili progresivnim gliomom visokog stepena, kada su liječeni bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11). Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se procijenila bezbjednost i efikasnost bevacizumaba kod djece sa novodijagnostikovanim gliomom velikog stepena.

• U studiji kod jedne grupe pacijenata (PBTC-022), 18-oro djece sa rekurentnim ili progresivnim gliomom velikog stepena, koji nije lociran na moždanom stablu (uključujući i 8 sa glioblastomom [SZO stepen IV], 9 sa anaplastičnim astrocitomom [stepena III] i 1 sa anaplastičnim oligodendrogliomom [stepena III]) liječeno je bevacizumabom (u dozi od 10 mg/kg) u razmaku od dvije nedjelje, a zatim bevacizumabom u kombinaciji sa CPT-11 (u dozi od 125 – 350 mg/m2) na svake dvije nedjelje do progresije bolesti. Nije bilo objektivnih (parcijalnih ili kompletnih) radioloških odgovora (prema MacDonald kriterijumima). Toksičnost i neželjeni reakcije uključivali su arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju CNS-a sa akutnim neurološkim deficitom.
• U retrospektivnom praćenju uzorka ispitanika u okviru jedne ustanove, 12-oro djece (od 2005. do 2008.) sa relapsom ili progresivnim gliomom velikog stepena (3 sa stepenom IV, 9 sa stepenom III prema SZO), liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg) i irinotekanom (125 mg/m2), na svake 2 nedjelje. Nije bilo potpunog odgovora, a primijećena su 2 parcijalna odgovora (prema MacDonald kriterijumima).

U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno 121 pacijent starosti ≥3 godine do <18 godina sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim cerebralnim ili pedunkularnim gliomom velikog stepena liječeno je postoperativno radioterapijom (RT) i adjuvantno temozolomidom (T) sa ili bez bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg, intravenski, svake 2 nedjelje.

Studija nije postigla svoj primarni parametar praćenja, da pokaže značajno poboljšanje preživljavanja bez događaja (engl. event free survival, EFS), koji je procjenjivala centralna komisija za radiološku procjenu (engl. Central Radiology Review Committee (CRRC)-assessed), u grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo RT/T (HR= 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30).

Rezultati su bili u skladu sa rezultatima iz različitih analiza osjetljivosti kod klinički relevantnih podgrupa. Rezultati za sve sekundarne parametre praćenja (procjena EFS od strane istraživača, stopa objektivnog odgovora-ORR i ukupno preživljavanje-OS) nijesu pokazali poboljšanje u grupi koja je pored RT/T primala i bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo RT/T.

Primjena bevacizumaba u kombinaciji sa RT/T, nije pokazala kliničku korist u studiji BO25041 kod 60 ispitivane djece kod kojih je novodijagnostikovan supratentorijalni, infratentorijalni cerebralni ili pedunkularni gliom velikog stepena (vidjeti dio 4.2. o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Sarkom mekih tkiva

U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno 154 pacijenta starosti od ≥ 6 mjeseci do <18 godina sa novodijagnostikovanim metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma, liječeni su standardnom terapijom (uvodno liječenje režimom IVADO/IVA+/- lokalna terapija, a nakon toga terapija održavanja vinorelbinom i ciklofosfamidom), sa ili bez bevacizumaba (2,5 mg/kg/nedjeljno), tokom ukupnog trajanja terapije od približno 18 mjeseci. U trenutku završne primarne analize nije pokazana statistički značajna razlika između dvije terapijske grupe, u odnosu na primarni parametar praćenja, preživljavanje bez događaja (eng. event free survival, EFS), koji je procjenjivala nezavisna centralna komisija, sa HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; p-vrijednost = 0,72). Na osnovu procjene nezavisne komisije, razlika u stopi objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 18% (CI: 0,6% 35,3%) između dvije terapijske grupe kod nekolicine pacijenata koji su prije početka terapije imali tumor koji se mogao procijeniti i koji su imali potvrđen odgovor prije primjene lokalne terapije: 27/75 pacijenata (36,0%; 95% CI: 25,2%, 47,9%) u grupi koja je primala hemioterapiju i 34/63 pacijenata (54,0%; 95% CI: 40,9%, 66,6%) u grupi koja je primala bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Završna analiza podataka o ukupnom preživljavanju (OS) nije pokazala klinički značajnu korist od dodavanja bevacizumaba hemoterapiji u ovoj populaciji pacijenata.

Dodavanje bevacizumaba standardnoj terapiji nije pokazalo kliničku korist u studiji BO20924, kod 71 pedijatrijskog pacijenta koji je mogao biti procijenjen (uzrasta od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Incidenca neželjenih događaja, uključujući i neželjene događaje stepena  3, i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična kod obje terapijske grupe. Ni u jednoj terapijskoj grupi nije bilo neželjenih događaja koji su doveli do smrtnog ishoda; svi smrtni slučajevi su povezani sa progresijom bolesti. Čini se da pedijatrijska populacija dobro podnosi dodavanje bevacizumaba multimodalnoj standardnoj terapiji.

Farmakokinetički podaci za bevacizumab dostupni su iz deset kliničkih studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim ovim kliničkim studijama bevacizumab je primijenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije je zavisila od podnošljivosti, a početna infuzija je trajala 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba je bila linearna pri dozama u rasponu od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrijednost volumena centralnog dijela (Vc) je bila 2,73 L i 3,28 L za pacijente ženskog odnosno muškog pola, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska antitijela. Karakteristična vrijednost za volumen perifernog dijela (Vp) je bila 1,69 L i 2,35 L za pacijente ženskog odnosno muškog pola, kada je bevacizumab primijenjen u kombinaciji sa drugim anti-neoplastičnim ljekovima. Nakon korekcije po tjelesnoj masi, pacijenti muškog pola su imali veći Vc (+ 20%) u odnosu na pacijente ženskog pola.

Biotransformacija

Procjene metabolizma bevacizumaba kod kunića nakon pojedinačne intravenske doze od 125I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan očekivanom za nativni molekul IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba su slični endogenom IgG, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u tijelu, uključujući endotelne ćelije, i ne oslanjaju se primarno na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor dovodi do zaštite od ćelijskog metabolizma i dugog terminalnog poluvremena eliminacije.

Eliminacija

Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 L/dan za žene, odnosno 0,220 L/dan za muškarce. Nakon korekcije na osnovu tjelesne mase, muški pacijenti su imali veći klirens bevacizumaba (+17%) u odnosu na žene. Prema dva uporediva modela, poluvrijeme eliminacije je 18 dana za tipično ženskog pacijenta i 20 dana za tipično muškog pacijenta.

Male vrijednosti albumina i veliko tumorsko opterećenje su generalno indikativni za težinu bolesti. Klirens bevacizumaba je bio u prosjeku 30% brži kod pacijenata sa malim vrijednostima serumskih albumina i 7% brži kod pacijenata sa većim tumorskim opterećenjem u poređenju sa tipičnim pacijentom sa srednjim vrijednostima albumina i tumorskog opterećenja.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Populaciona farmakokinetika je analizirana kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata da se procijeni dejstvo demografskih karakteristika. Kod odraslih, rezultati nijesu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba u odnosu na uzrast.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer bubrezi nijesu glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena nijedna studija da se ispita farmakokinetika bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer jetra nije glavni organ metabolizma i ekskrecije bevacizumaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba procjenjivana je kod 152 pacijenta, djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (od 7 mjeseci do 21 godine, odnosno od 5,9 do 125 kg) u 4 kliničke studije kroz populacioni farmakokinetički model. Dobijeni farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba uporedivi između pedijatrijskih i pacijenata iz grupe mlađih odraslih osoba kada se koriguju za tjelesnu masu, sa trendom smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne mase. Uzrast nije povezan sa farmakokinetikom bevacizumaba, kada je tjelesna masa uzeta u obzir.

Farmakokinetika bevacizumaba je dobro okarakterisana pomoću pedijatrijskog populacionog farmakokinetičkog modela za 70 pacijenata u studiji BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59 pacijenata u studiji BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost bevacizumabu je bila manja u poređenju sa odraslim pacijentima pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu je bila slična onoj kod odraslih pacijenata pri istoj dozi. U obje studije postojao je trend smanjivanja izloženosti bevacizumabu sa smanjenjem tjelesne mase.

U studijama koje su trajale do 26 nedjelja kod cinomolgus majmuna, epifizealna displazija je primijećena kod mladih životinja kod kojih postoji otvorena zona rasta kosti, pri prosječnim vrijednostima bevacizumaba u serumu, ispod očekivanih terapijskih vrijednosti u serumu čovjeka. Kod kunića, bevacizumab je pokazao inhibiranje zarastanja rana u dozama manjim od preporučene kliničke doze. Dejstvo na zarastanje rana pokazalo se potpuno reverzibilnim.

Nijesu sprovedena ispitivanja za procjenu mutagenog i karcinogenog potencijala bevacizumaba.

Nijesu sprovedene ni specifične studije na životinjama za procjenu dejstva na plodnost. Neželjeno dejstvo na plodnost žena se može očekivati jer su ponovljene studije ispitivanja toksičnosti doza na životinjama pokazale inhibiciju maturacije ovarijalnih folikula i smanjenje/odsustvo žutog tijela i prateće smanjenje težine ovarijuma i materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Pokazalo se da bevacizumab ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se daje kunićima. Primijećena dejstva uključuju smanjenje tjelesne mase majke i fetusa, povećani broj fetusnih resorpcija i povećanu incidenciju specifičnih makro i skeletnih fetusnih malformacija. Neželjeni ishod je prijavljen pri svim ispitivanim dozama, od kojih je najniža doza dovodila do prosječnih serumskih vrijednosti koje su oko 3 puta veće od onih kod ljudi koji su primali dozu od 5 mg/kg svake dvije nedjelje. Informacije o malformacijama fetusa, koje su primijećene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u djelovima 4.6. i 4.8.

α,α-trehaloza dihidrat

Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni

Polisorbat 20

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabilježen je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe neotvorenog lijeka:

36 mjeseci.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog lijeka dokazana je tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i još dodatnih 48 sati na temperaturi ne višoj od 30°C u sterilnom rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne smiju trajati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 ml

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorbutilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 4 ml) i Uputstvo za lijek.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 16 ml

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorbutilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 16 ml) i Uputstvo za lijek.

Bočica se ne smije tresti.

Lijek Alymsys treba da priprema zdravstveni radnik u aseptičnim uslovima, kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora. Za pripremu lijeka Alymsys moraju se upotrijebiti sterilna igla i špric.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razblažiti je sterilnim rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) do potrebne zapremine za primjenu. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba održavati u rasponu od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina lijeka Alymsys može biti razblažena sterilnim rastvorom natrijum hlorida 0,9% do ukupne zapremine od 100 ml.

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Alymsys i polivinilhloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju.

Ljekove za parenteralnu primjenu treba vizuelno prekontrolisati prije primjene na prisustvo čestica i promjenu boje.

Lijek Alymsys je namijenjen za jednokratnu upotrebu jer ne sadrži konzervanse.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim lokalnim propisima.

Lijek Alymsys sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitijelo (vrsta proteina koji normalno stvara imunski sistem i ima ulogu da pomogne u odbrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelijalni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a koji se nalazi na omotačima krvnih i limfnih sudova u organizmu. VEGF protein svojom aktivnošću uzrokuje rast krvnih sudova u tumorima, a ti krvni sudovi snabdijevaju tumore hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEGF on sprječava rast tumora tako što blokira rast krvnih sudova koji obezbjeđuju hranljive materije i kiseonik tumoru.

Lijek Alymsys je lijek koji se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim rakom debelog crijeva, tj. kolona ili rektuma. Lijek Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lijek fluoropirimidin.

Lijek Alymsys se, takođe, koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim rakom dojke. Kada se koristi kod pacijenata sa rakom dojke, primjenjuje se sa hemioterapijskim lijekom paklitakselom ili kapecitabinom.

Lijek Alymsys se koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim rakom pluća. Lijek Alymsys će se primjenjivati zajedno sa hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu.

Lijek Alymsys se, takođe, koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim rakom pluća kada ćelije raka imaju specifične mutacije proteina koji se zove receptor za epidermalni faktor rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Lijek Alymsys će se primjenjivati u kombinaciji sa erlotinibom.

Lijek Alymsys se, takođe, koristi i za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim rakom bubrega. Kada se koristi za pacijente sa rakom bubrega, primjenjuje se u kombinaciji sa lijekom koji se zove interferon.

Lijek Alymsys se takođe koristi za liječenje odraslih pacijenatkinja sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. Kada se koristi kod pacijentkinja sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom biće primijenjen u kombinaciji sa ljekovima karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, čija se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon što su posljednji put primili hemioterapiju na bazi platine, lijek Alymsys se primjenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili sa karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijentkinje sa uznapredovalim epitelijalnim rakom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom čija se bolest vratila za manje od 6 mjeseci nakon što su posljednji put primili hemioterapiju na bazi platine, lijek Alymsys se daje u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lijek Alymsys se takođe koristi za liječenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim rakom grlića materice. Lijek Alymsys će biti primijenjen u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koji ne mogu da prime terapiju platinom.

Lijek Alymsys ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga rekombinantna humana ili humanizovana antitijela;
• ukoliko ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Alymsys:

• Moguće je da lijek Alymsys poveća rizik od razvoja perforacija (naprsnuća) u zidu crijeva. Ako imate stanje koje dovodi do zapaljenja u trbuhu (npr. zapaljenje kesastog proširenja crijeva (divertikulitis), čir na želucu, zapaljenje debelog crijeva (kolitis) povezan sa hemioterapijom), obratite se svom ljekaru;
• Lijek Alymsys može da poveća rizik od pojave abnormalnih veza ili prolaza između dva organa ili krvna suda. Rizik od pojave veza između vagine i bilo kog dijela crijeva povećava se ako bolujete od perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog raka grlića materice;
• Lijek Alymsys može povećati rizik od krvarenja ili rizik od problema sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije. Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, ako ste imali veću hiruršku intervenciju u proteklih 28 dana ili ukoliko i dalje imate nezaraslu ranu poslije hirurške intervencije, ne bi trebalo da primate ovaj lijek;
• Lijek Alymsys može da poveća rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako postoje perforacije u zidu crijeva ili problem sa zarastanjem rana;
• Lijek Alymsys može da poveća učestalost pojave visokog krvnog pritiska. Ako imate visok krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan ljekovima, obratite se svom ljekaru jer je važno da Vaš krvni pritisak bude regulisan prije nego što započnete liječenje lijekom Alymsys;
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda;
• Ovaj lijek može povećati rizik od pojave proteina u urinu, naročito ako već imate visok krvni pritisak;
• Može se povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih sudova) ako ste stariji od 65 godina, ako imate dijabetes ili ako ste prethodno imali ugruške krvi u arterijama. Obratite se svom ljekaru, jer krvni ugrušci mogu da dovedu do pojave srčanog udara ili šloga;
• Lijek Alymsys može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih sudova);
• Lijek Alymsys može izazvati krvarenje, naročito ono povezano sa tumorom. Molimo Vas da se obratite ljekaru ako Vi ili neko u Vašoj porodici pati od problema sa krvarenjem ili ako uzimate ljekove za razređivanje krvi;
• Moguće je da lijek Alymsys izazove krvarenje u mozgu i oko mozga. Molimo Vas obratite se ljekaru ukoliko se liječite od raka koji je metastazirao na mozgu;
• Moguće je da lijek Alymsys poveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvak. Molimo Vas da se obratite ljekaru ukoliko ste već imali ove tegobe;
• Lijek Alymsys može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da kažete ljekaru ako ste ikada primali antracikline (npr. doksorubicin, specifični tip hemioterapije koji se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili ste imali terapiju zračenjem na grudnom košu, ili ako imate oboljenje srca.
• Primjena lijeka Alymsys može da dovede do pojave infekcija i smanjenog broja neutrofila (vrsta ćelija krvi koja ima ulogu u odbrani od bakterija);
• Moguće je da lijek Alymsys dovede do preosjetljivosti i/ili reakcija na infuziju (reakcija koje su povezane sa primjenom infuzije lijeka). Obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali probleme nakon primanja infuzije, kao što su vrtoglavica/ nesvjestica, nedostatak daha, otok ili osip na koži;
• Sa primjenom lijeka Alymsys može se povezati pojava rijetkog neurološkog neželjenog dejstva koje se zove sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ako imate glavobolju, promjene u vidnom polju, konfuziju ili epileptične napade (konvulzije) sa ili bez visokog krvnog pritiska, trebalo bi da se obratite ljekaru;
• Kod pacijenata mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim viličnih, kada su bili na terapiji lijekom Alymsys. Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili ranice u usnoj duplji, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba mogu biti znakovi i simptomi oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Ako osjetite bilo što od navedenog, odmah o tome obavijestite svog ljekara i stomatologa.

Molimo Vas da se obratite svom ljekaru, čak i ako se gore navedene tvrdnje odnose na bilo koji period života u vašoj prošlosti.

Prije nego započnete terapiju lijekom Alymsys ili u toku njegove primjene:

• Ako imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba, odmah se obratite svom ljekaru i stomatologu.
• Ukoliko je potrebno da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj intervenciji ili nekoj stomatološkoj intervenciji, recite svom stomatologu da primate lijek Alymsys, posebno ako primate ili ste primali bisfosfonate intravenskim putem.

Možda će Vam biti savjetovano da uradite preventivni stomatološki pregled prije započinjanja terapije lijekom Alymsys.

Lijek Alymsys je razvijen i proizveden za terapiju raka intravenskom primjenom u krvotok. Nije razvijan niti proizveden za primjenu u oko. Stoga nije odobreno da se primjenjuje na taj način. Ukoliko se lijek Alymsys ubrizga direkno u oko (neodobrena primjena), mogu se javiti sljedeće neželjene reakcije:

• infekcija ili zapaljenje očne jabučice,
• crvenilo oka, male čestice ili tačke u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku,
• pojava svjetlosnih senzacija u vidnom polju sa plutajućim česticama, koje napreduje do djelimičnog gubitka vida,
• povišen očni pritisak,
• krvarenje u oku.

Djeca i adolescenti

Upotreba lijeka Alymsys se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer njegova bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljeni u toj populaciji pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Kombinacija lijeka Alymsys sa drugim lijekom, koji se zove sunitinib malat (primjenjuje se za liječenje raka bubrega i gastrointestinalnog raka), može izazvati teška neželjena dejstva. Razgovarajte o tome sa svojim ljekarom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju ljekova.

Obavijestite Vašeg ljekara ako primate terapiju na bazi platine ili na bazi taksana za liječenje raka pluća ili metastatskog raka dojke. Ovi ljekovi u kombinaciji sa lijekom Alymsys mogu povećati rizik od pojave teških neželjenih dejstava.

Molimo obavijestite Vašeg ljekara ako ste nedavno primali ili još uvek primate terapiju zračenjem.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, ne smijete koristiti ovaj lijek. Lijek Alymsys može da izazove oštećenje Vaše bebe tokom trudnoće, jer može da zaustavi formiranje novih krvnih sudova. Vaš ljekar treba da Vam pruži savjet o upotrebi kontracepcije tokom terapije lijekom Alymsys i najmanje još 6 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze lijeka Alymsys.

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Tokom terapije lijekom Alymsys i najmanje 6 mjeseci poslije primjene posljednje doze lijeka Alymsys ne smijete da dojite, jer ovaj lijek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Lijek Alymsys može da smanji plodnost kod žena. Obratite se svom ljekaru za više informacija.

Kod žena u premenopauzi (žena koje imaju menstrualne cikluse) menstruacije mogu postati neredovne ili mogu izostajati i može doći do smanjenja njihove plodnosti. Ako namjeravate da imate djecu, razgovarajte o tome sa svojim ljekarom prije nego što započnete terapiju.

Uticaj lijeka Alymsys na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije se pokazalo da lijek Alymsys smanjuje Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama. Ipak, pri primjeni lijeka Alymsys, prijavljene su pospanost i nesvjestica. Ukoliko primijetite simptome koji utiču na Vaš vid ili koncentraciju ili sposobnost da reagujete, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama dok simptomi ne prestanu.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Alymsys

Lijek Alymsys sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje i učestalost davanja

Potrebna doza lijeka Alymsys zavisi od Vaše tjelesne mase i vrste raka koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu Vaše tjelesne mase. Ljekar će propisati dozu lijeka Alymsys koja Vama odgovara. Lijek Alymsys ćete primati jednom na svake dvije ili tri nedjelje. Broj infuzija koje primite zavisiće od toga kako reagujete na terapiju; trebalo bi da nastavite da primate ovaj lijek sve dok lijek Alymsys ne prestane da zaustavlja rast tumora. Vaš ljekar će o ovome razgovarati sa Vama.

Metoda i način primjene

Bočica se ne smije tresati. Lijek Alymsys je koncentrat za rastvor za infuziju. Zavisno od propisane doze, cio sadržaj bočice ili jedan dio sadržaja bočice lijeka Alymsys će se prije upotrebe razblažiti fiziološkim rastvorom. Ljekar ili medicinska sestra će Vam dati razblaženi lijek Alymsys putem infuzije u venu (kapanjem u venu). Prvu infuziju ćete primati tokom 90 minuta. Ako ovo dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta. Naredne infuzije ćete primati u trajanju od 30 minuta.

Primjenu lijeka Alymsys treba privremeno prekinuti:

• ukoliko Vam krvni pritisak poraste toliko da iziskuje primanje terapije protiv visokog krvnog pritiska,
• ukoliko imate problema sa zarastanjem rana poslije hirurške intervencije,
• ukoliko se podvrgavate hirurškoj intervenciji.

Primjenu lijeka Alymsys treba trajno prekinuti ako razvijete:

• tešku hipertenziju (izrazito povišen krvni pritisak) koja se ne može kontrolisati ljekovima protiv visokog krvnog pritiska ili ako dođe do naglog rasta krvnog pritiska,
• prisustvo proteina u urinu praćeno pojavom otoka na tijelu,
• perforaciju (naprsnuće) zida crijeva,
• abnormalne veze ili prolaze u obliku kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i kože, između vagine i bilo kog dijela crijeva ili između drugih tkiva koja normalno nijesu povezana (fistula), a za koje Vaš ljekar smatra da su teške prirode,
• ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,
• krvni ugrušak u arterijama,
• krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća,
• bilo koje teže krvarenje.

Ako ste uzeli više lijeka Alymsys nego što je trebalo

Možete razviti tešku migrenu. Ako se ovo dogodi, odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Alymsys

Vaš ljekar će odlučiti kada treba da dobijete sljedeću dozu lijeka Alymsys. Porazgovarajte o tome sa svojim ljekarom.

Ako prestanete da uzimate lijek Alymsys

Prekid liječenja lijekom Alymsys može da zaustavi i djelovanje na rast tumora. Ne prekidajte terapiju lijekom Alymsys bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Alymsys može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva, navedena u nastavku teksta, su uočena kada je lijek Alymsys primjenjivan zajedno sa hemioterapijom. To ne mora da znači da su ta neželjena dejstva uzrokovana isključivo lijekom Alymsys.

Alergijske reakcije

Ako se kod Vas pojavi alergijska reakcija, odmah o tome obavijestite svog ljekara ili nekog od medicinskog osoblja. Znaci mogu biti: otežano disanje ili bol u grudima. Takođe se mogu javiti crvenilo ili crvenilo praćeno osjećajem vrućine ili osip po koži, jeza i drhtavica, mučnina ili povraćanje.

Ako se kod Vas pojavi bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku teksta, treba odmah da zatražite pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata) uključuju:

• visoki krvni pritisak,
• osjećaj utrnulosti ili osjećaj trnjenja u šakama ili stopalima,
• smanjen broj krvnih ćelija, uključujući bijele krvne ćelije koje pomažu u borbi protiv infekcije (ovo može biti praćeno povišenom tjelesnom temperaturom) i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi,
• osjećaj slabosti i gubitak energije,
• zamor,
• proliv, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata) uključuju:

• perforaciju (naprsnuće) crijeva,
• krvarenje, uključujući i krvarenje u plućima kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća,
• začepljenje arterija krvnim ugruškom,
• začepljenje vena krvnim ugruškom,
• začepljenje krvnih sudova u plućima krvnim ugruškom,
• začepljenje vena nogu krvnim ugruškom,
• srčanu slabost,
• probleme sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije,
• crvenilo, ljuštenje, osjetljivost, bol ili plikovi na prstima ili stopalima,
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija,
• nedostatak energije,
• oštećena funkcija želuca i crijeva,
• bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,
• suvoća usta uz osjećaj žeđi i /ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju prebojenost mokraće,
• zapaljenje sluzokože usta i crijeva, pluća i disajnih puteva, reproduktivnog i urinarnog sistema,
• ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju,
• bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i području anusa,
• lokalizovano nakupljanje gnoja,
• infekcija, a posebno infekcija krvi ili mokraćne bešike,
• smanjen dovod krvi u mozak ili šlog (moždani udar),
• pospanost,
• krvarenje iz nosa,
• ubrzani srčani rad (ubrzani puls),
• zastoj rada crijeva,
• promjene u laboratorijskim analizama mokraće (bjelančevine u mokraći),
• nedostatak vazduha ili smanjene vrijednosti kiseonika u krvi,
• infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,
• fistula: neuobičajena veza u obliku cjevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nijesu povezana, uključujući veze između vagine i crijeva kod pacijenata sa rakom grlića materice.

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka) uključuju:

• ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, posebno ako ste imali rane u zidu crijeva ili probleme sa zarastanjem rana,
• alergijske reakcije (znaci mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, visok ili nizak krvni pritisak, male vrijednosti kiseonika u krvi, bol u grudima ili mučninu/povraćanje),
• negativno dejstvo na plodnost žene (za dalje preporuke vidjeti djelove koji slijede iza liste neželjenih dejstava),
• moždani poremećaj sa simptomoma koji uključuju epileptične napade (konvulzije), glavobolju, stanje konfuzije i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),
• simptomi koji upućuju na promjene u normalnom funkcionisanju mozga (glavobolje, promjene vida ili konvulzije) i visok krvni pritisak,
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizma i disekcije arterije)
• začepljenje vrlo malih krvnih sudova u bubregu,
• abnormalno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi više nego inače,
• otvor u hrskavičnoj pregradi koja razdvaja nozdrve,
• naprsnuće želuca ili crijeva,
• otvorena rana ili naprsnuće u zidu želuca ili tankog crijeva (znaci mogu biti bol u stomaku, osjećaj nadutosti, crna stolica ili krv u stolici ili prisustvo krvi u povraćenom sadržaju),
• krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva,
• oštećenja desni sa izloženom viličnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana sa bolom i zapaljenjem okolnog tkiva (za dalje preporuke vidjeti odjeljke iza liste neželjenih dejstava),
• naprsnuće žučne kese (simptomi i znaci mogu uključivati bol u stomaku, povišenu tjelesnu temperaturu i mučninu i povraćanje).

Ako primijetite bilo koje od dolje navedenih neželjenih dejstava, morate što prije da zatražite pomoć.

U veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata) koja nisu teška spadaju:

• zatvor,
• gubitak apetita,
• povišena tjelesna temperatura,
• problemi sa očima (uključujući pojačano suzenje),
• promjene u govoru,
• promjene čula ukusa,
• curenje iz nosa,
• suva koža, perutanje i zapaljenje kože, promjena boje kože,
• gubitak tjelesne mase,
• krvarenje iz nosa.

U česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata) koja nisu teška spadaju:

- promjena glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od pojave sljedećih neželjenih dejstava:

• krvni ugrušci u arterijama koji mogu da dovedu do moždanog ili srčanog udara (šloga ili infarkta),
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, kao i ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi,
• proliv,
• mučnina,
• glavobolja,
• zamor,
• visok krvni pritisak.

Lijek Alymsys može da dovede i do promjena vrijednosti laboratorijskih testova koje obavlja Vaš ljekar. Ovdje spadaju: smanjeni broj bijelih krvnih ćelija u krvi, prije svega neutrofila (to je jedna vrsta bijelih krvnih ćelija koja pomažu u zaštiti od infekcija); prisustvo proteina u mokraći; smanjena koncentracija kalijuma, natrijuma ili fosfora (mineral) u krvi; povećana koncentracija šećera u krvi; povećana vrijednost alkalne fosfataze (enzim) u krvi; povećana vrijednost kreatinina u serumu (protein koji se određuje laboratorijskom analizom krvi i pokazuje da li Vaši bubrezi dobro rade); smanjene vrijednosti hemoglobina (koji se nalazi se u crvenim krvnim ćelijama a čija je funkcija prenos kiseonika), što može biti ozbiljno.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Rastvori za infuziju se moraju upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne smiju trajati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je rastvaranje sprovedeno u sterilnim uslovima. Ako je razblaživanje sprovedeno u sterilnim uslovima, lijek Alymsys je stabilan tokom perioda od 30 dana ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C nakon razblaživanja i do 48 sati nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi koja nije viša od 30°C.

Ne koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Alymsys

- Aktivna supstanca je bevacizumab.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 do 16,5 mg/ml kada se razblaži kao što je preporučeno.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 ml

Jedna bočica sa 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/ml kada se razblaži kao što je preporučeno.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 16 ml

Jedna bočica sa 16 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/ml kada se razblaži kao što je preporučeno.

- Pomoćne supstance su: α,α-trehaloza dihidrat; natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni; polisorbat 20; voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Alymsys i sadržaj pakovanja

Lijek Alymsys je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bezbojna do žućkasta ili braonkasta opalescentna tečnost u staklenoj bočici sa gumenim čepom.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 ml

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorbutilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 16 ml

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (hlorbutilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

GH GENHELIX S.A.,

Parque Tecnológico de León, Edificio Genhelix, C/Julia Morros, s/n, Armunia, 24009 León, Španija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4 ml: 2030/22/2402 - 6354 od 28.09.2022.

Alymsys, 25 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 16 ml: 2030/22/2403 - 6355 od 28.09.2022.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine