ZENIX 2mg/ml rastvor za infuziju

• Nozokomijalna pneumonija
• Vanbolnička pneumonija

Linezolid je indikovan u terapiji vanbolničke pneumonije i nozokomijalne pneumonije koje su uzrokovane ili se sumnja da su uzrokovane osjetljivim sojevima Gram pozitivnih bakterija. Prilikom utvrđivanja da li linezolid predstavlja odgovarajuću terapiju, potrebno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških analiza ili informacije o prevalenciji rezistencije Gram pozitivnih bakterija na antibakterijske ljekove (vidjeti odjeljak 5.1 za određene mikroorganizme).

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Ako je prisustvo

Gram negativnog patogena dokazano ili se na njega sumnja, potrebno je istovremeno započeti specifičnu terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (vidjeti odjeljak 4.4)

Linezolid je indikovan u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva samo kada je

mikrobiološkom analizom utvrđeno da je infekcija prouzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim

bakterijama.

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Linezolid treba

primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili

mogućom ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako ne postoji druga alternativna terapija (vidjeti odjeljak 4.4). U takvim slučajevima terapija protiv Gram negativnih mikroorganizama

mora biti istovremeno započeta.

Terapiju linezolidom treba započeti isključivo u bolničkim uslovima, nakon konsultacije sa odgovarajućim ljekarom specijalistom kao što je mikrobiolog ili infektolog.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče o pravilnoj primjeni antibakterijskih ljekova.

Kao početna terapija se mogu koristiti ZENIX rastvor za infuziju, film tablete ili suspenzija. Pacijenti koji

terapiju započnu sa parenteralnom formulacijom mogu biti prebačeni na oralnu formulaciju kada je to klinički indikovano. U tim okolnostima prilagođavanje doze nije potrebno, pošto bioraspoloživost linezolida nakon oralne primjene iznosi oko 100%.

Preporučene doze i trajanje terapije kod odraslih:

Trajanje terapije zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.

Sljedeće preporuke u pogledu trajanja terapije odražavaju praksu korišćenu u kliničkim ispitivanjima. Kraći terapijski režimi mogu biti pogodni za neke vrste infekcija, ali oni nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno trajanje terapije iznosi 28 dana. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se

primjenjuje duže od 28 dana (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod infekcija koje su popraćene bakterijemijom nije potrebno povećanje preporučene doze niti

dužine trajanja terapije.

Preporučene doze za rastvor za infuziju i tablete su iste i iznose:

Djeca: Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (<18 godina starosti) da bi se ustanovile preporuke za doziranje (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). Zbog toga se primjena linezolida u ovom uzrastu ne preporučuje dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Stariji pacijenti: Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr < 30 ml/min): Nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog toga što klinički značaj veće (do 10 puta veće) izloženosti na dva primarna metabolita linezolida kod

pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom nije poznat, kod ovih pacijenata je potrebno primijeniti

linezolid sa posebnim oprezom i samo kada se smatra da očekivana korist premašuje teorijski rizik.

Pošto se oko 30% doze linezolida ukloni tokom 3- satne hemodijalize, kod pacijenata na hemodijalizi linezolid treba davati nakon dijalize. Primarni metaboliti linezolida se u određenoj mjeri uklanjaju hemodijalizom, ali koncentracije ovih metabolita su i dalje značajno više nakon dijalize u odnosu na koncentracije izmjerene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Zbog toga linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa teškom bubrežnom

insuficijencijom koji su na hemodijalizi i samo kada se smatra da očekivana korist premašuje teorijski rizik.

Do sada nema dovoljno iskustava sa primjenom linezolida kod pacijenata koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD – Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis) ili alternativnim terapijama kod oštećenja bubrega (osim hemodijalize).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, klinički podaci su

ograničeni i upotreba linezolida kod takvih pacijenata se preporučuje samo kada očekivana korist premašuje teorijski rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Način primjene: intravenska primjena.

Preporučena doza linezolida se daje intravenski dva puta dnevno.

Rastvor za infuziju treba davati tokom perioda od 30 do 120 minuta.

Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Linezolid ne treba primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji inhibišu monoaminooksidazu A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) ili su ih uzimali u toku posljednje dvije nedjelje.

Ako ne postoji mogućnost stalnog praćenja i mjerenja krvnog pritiska, linezolid ne treba davati pacijentima sa sljedećim kliničkim stanjima ili pacijentima koji istovremeno primaju sljedeće vrste ljekova:

- Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, feohromocitomom, karcinoidnim tumorom,

tireotoksikozom, bipolarnom depresijom, shizoafektivnim poremećajem, akutnim stanjima konfuzije.

- Pacijenti koji uzimaju neki od sljedećih ljekova: inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (vidjeti

odjeljak 4.4), triciklične antidepresive, agoniste 5-HT1 serotoninskih receptora (triptane),

simpatikomimetičke supstancije sa direktnim ili indirektnim djelovanjem (uključujući adrenergičke

bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazopresivne supstancije (npr. epinefrin,

norepinefrin), dopaminergičke supstancije (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem (vidjeti odjeljak 4.6).

Mijelosupresija

Mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) je zabilježena kod

pacijenata koji su primali linezolid. U slučajevima sa poznatim ishodom, hematološki parametri su se nakon prestanka davanja linezolida vratili na vrijednosti prije početka terapije. Rizik od ovih efekata je, izgleda,povezan sa dužinom trajanja terapije. Stariji bolesnici mogu biti pod većim rizikom od

nastanka krvnih diskrazija od mlađih bolesnika.Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, bez obzira da li su na dijalizi ili ne. Zbog toga je potrebno striktno praćenje krvne slike kod pacijenata koji: imaju anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; istovremeno primaju ljekove koji mogu smanjiti nivo hemoglobina ili vrijednosti parametara krvne slike ili negativno uticati na broj ili funkciju trombocita; imaju tešku bubrežnu insuficijenciju; primaju terapiju duže od 10-14 dana. Linezolid takvim pacijentima može primjenjivati samo kada je moguće stalno praćenje nivoa hemoglobina, krvne slike i broja trombocita.

Ako se tokom terapije linezolidom javi značajna mijelosupresija terapiju treba prekinuti, osim kada se smatra da je nastavak terapije apsolutno neophodan, kada je potrebno intenzivno praćenje krvne slike i odgovarajući medicinski nadzor.

Uz to, kod pacijenata koji primaju linezolid preporučuje se nedjeljna kontrola kompletne krvne slike

(uključujući nivo hemoglobina, trombocita, ukupnih i diferenciranih leukocita), nezavisno od krvne slike na početku terapije.

U kliničkim ispitivanjima u okviru tzv. „Programa primjene lijeka iz milosrđa“ (Compassionate use of medicinalproducts) primijećeno je da se ozbiljna anemija češće javljala kod pacijenata koji su primali linezolid duže od maksimalno preporučenih 28 dana. Ovim pacijentima je češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvi su takođe zabilježeni u postmarketinškom periodu, gdje se anemija češće javila kod pacijenata koji su primali terapiju linezolidom duže od 28 dana.

Zabilježeni su slučajevi sideroblastične anemije u postmarketinškom periodu. U slučajevima za koje se

znao početak liječenja, većina je bolesnika primala linezolid duže od 28 dana. Većina se bolesnika

potpuno oporavila nakon prekida primjene linezolida, sa ili bez liječenja anemije.

Nejednaka smrtnost u kliničkim ispitivanjima, u bolesnika sa Gram-pozitivnim infekcijama krvotoka

povezanim s primjenom katetera.

Kod pacijenata koji su primali linezolid zabilježena je veća smrtnost u odnosu na pacijente koji su primali

vankomicin/dikloksacilin/oksacilin, u otvorenom ispitivanju na teško bolesnim pacijentima sa

intravaskularnim infekcijama nastalih usljed primjene katetera [78/363 (21,5%) prema 58/363 (16,0%)].

Glavni faktor koji je uticao na stopu smrtnosti bio je početni status infekcije Gram- pozitivnim bakterijama.Stope smrtnosti su bile slične kod pacijenata sa infekcijama prouzrokovanim isključivo Gram pozitivnim organizmima (odnos vjerovatnoće izloženosti 0,96; 95% interval pouzdanosti: 0,58-1,59), ali su bile značajno više (p=0,0162) kod pacijenata u grupi koja je primala linezolid u prisustvu bilo kog drugog patogena ili bez patogena na početku ispitivanja (odnos vjerovatnoće izloženosti 2,48; 95% interval pouzdanosti: 1,38-4,46). Najveća razlika se javila tokom terapije i u periodu od 7 dana od prekida terapije. Više pacijenata u grupi koja je primala linezolid inficirano je Gram negativnim patogenima tokom ispitivanja i umrlo od infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima i polimikrobnim patogenima. Zbog toga kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva, linezolid treba koristiti kod pacijenata sa poznatom ili mogućom koinfekcijom Gram negativnim mikroorganizmima samo u slučaju kada nijesu moguće druge opcije liječenja (vidjeti odjeljak 4.1). U tim slučajevima potrebno je istovremeno započeti I sa primjenom antibiotika koji djeluju na Gram negativne bakterije.

Dijareja i kolitis povezani s primjenom antibiotika

Pseudomembranozni kolitis je opisan kod primjene gotovo svih antibiotika, uključujući i

linezolid. Zbog toga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se nakon primjene bilo kog antibakterijskog lijeka javila dijareja. U slučajevima sumnje na postojanje ili potvrđenog kolitisa povezanog sa primjenom antibiotika terapiju linezolidom treba prekinuti. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere liječenja.

Dijareja i kolitis koji su povezani sa primjenom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju izazvanu Clostridium difficile, zabilježeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika, uključujući linezolid, i mogu varirati u ozbiljnosti od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Zbog toga je veoma važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja u toku ili nakon primjene linezolida. Ukoliko se sumnja da je dijareja ili kolitis u vezi sa primjenom antibiotika ili se oni potvrde, potrebno je prekinuti terapiju antibakterijskim ljekovima, uključujući i linezolid i odmah započeti adekvatne terapijske mjere. Ljekovi koji usporavaju peristaltiku kontraindikovani su u ovoj situaciji.

Laktatna acidoza

Pri primjeni linezolida zabilježena je laktatna acidoza. Bolesnici koji razviju znakove i simptome

metaboličke acidoze, uključujući i mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, niske vrijednosti bikarbonata,

ili hiperventiliraju za vrijeme primjene linezolida, zahtijevaju hitno medicinsko zbrinjavanje. Ako dođe do

laktatne acidoze, potrebno je razmotriti moguću korist nastavka primjene u odnosu na moguće rizike.

Disfunkcija mitohondrija

Linezolid inhibira sintezu proteina u mitohondrijima. Nuspojave poput laktatne acidoze, anemije i

neuropatije (optičke i periferne) mogu se javiti kao rezultat navedene inhibicije; one su češće kada se lijek

koristi duže od 28 dana.

Serotoninski sindrom

Postoje spontane prijave serotoninskog sindroma koji je povezan sa istovremenom primjenom linezolida i

serotoninskih ljekova, uključujući antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja

serotonina (SSRI). Zbog toga je istovremena primjena linezolida i serotonergičnih ljekova kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3), osim kada je njihova istovremena primjena neophodna. U tim slučajevima, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma serotoninskog sindroma kao što su poremećaj mišljenja,hiperpireksija, hiperrefleksija i poremećaj koordinacije. Ukoliko se ovi znaci ili simptomi jave, treba razmotriti prekid terapije sa jednim ili oba lijeka; ukoliko se prekine terapija serotonergičkim lijekom koji se primjenjuje istovremeno sa linezolidom mogu se javiti simptomi prekida terapije.

Periferna i optička neuropatija

Periferna neuropatija kao i optička neuropatija i optički neuritis koji nekad napreduju do gubitka vida zabilježeni su kod pacijenata liječenih linezolidom ; ove prijave se primarno odnose na pacijente koji su primali lijek duže od maksimalno preporučenih 28 dana.

Sve pacijente treba savjetovati da prijave simptome oštećenja vida, poput promjena u oštrini vida, promjena u percepciji boja, zamućenja vida ili defekta vidnog polja. U takvim slučajevima se preporučuje neodložan pregled, sa upućivanjem oftalmologu ako je potrebno. Kod pacijenata koji primaju linezolid duže od 28 dana potrebno je redovno pratiti funkciju oka.

Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti dalju primjenu linezolida, uzimajući u obzir

potencijalne rizike.

Može biti povećan rizik pojave neuropatije u pacijenata koji uz linezolid istovremeno uzimaju ili su

nedavno uzimali antituberkulotike.

Konvulzije

Kod pacijenata liječenih linezolidom su prijavljene konvulzije. U većini ovih slučajeva, kod tih pacijenata u anamnezi su zabilježeni napadi ili faktori rizika za napade. Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog ljekara ako su nekada imali napade.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, ne-selektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO). Međutim, u dozama u

kojima se primjenjuje kao antibakterijska terapija ne uzrokuje antidepresivni efekat. Postoje ograničeni

podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida, kao i o bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata koji zbog druge bolesti odnosno istovremene terapije mogu biti pod povećanim rizikom inhibicije MAO.

Stoga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim okolnostima osim u slučaju kada je moguće

kontinuirano pratiti i posmatrati pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Pacijente je potrebno savjetovati da ne konzumiraju veće količine hrane bogate tiraminom (vidjeti dio 4.5).

Superinfekcije

Efekti terapije linezolidom na normalnu floru nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Primjena antibiotika povremeno može dovesti do superinfekcije neosetljivim mikroorganizmima. U toku

kliničkih ispitivanja, kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida se javila kandidijaza povezana sa primjenom lijeka. Ukoliko se tokom terapije javi superinfekcija potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.

Posebne populacije

Poseban oprez prilikom primjene linezolida je potreban kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Primjena linezolida kod ovih pacijenata je opravdana samo u slučajevima kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (vidjeti odjeljke 4.2. i 5.2).

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre linezolid treba da se primjenjuje samo u situacijama kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (vidjeti odjeljke 4.2. i 5.2.).

Uticaj na plodnost

Linezolid je reverzibilno smanjio plodnost i indukovao nepravilnu morfologiju sperme kod odraslih

mužjaka pacova pri dozama izloženosti sličnim onima koje se primjenjuju kod ljudi; neželjeni efekti linezolida na muški reproduktivni sistem su nepoznati (vidjeti dio 5.3).

Klinička ispitivanja

Bezbjednost i efikasnost primjene linezolida u periodu dužem od 28 dana nije potvrđena.

Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu uključivala pacijente sa dijabetičnim stopalom, dekubitusom i ishemičnim lezijama, teškim opekotinama i gangrenom, te je iskustvo u primjeni linezolida kod ovih pacijenata ograničeno.

Ekscipijensi

1 ml rastvora za infuziju sadrži 50,24 mg glukoze (5,02 g na 100 ml i 15,07 g na 300 ml). Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili poremećajem tolerancije glukoze.

Rastvor sadrži natrijum. Savjetuje se poseban oprez kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilan, neselektivni inhibitor monoamino oksidaze (MAO).Podaci iz studija interakcija među ljekovima su ograničeni kao i podaci o bezbjednosti istovremene primjene linezolida sa drugim ljekovima koji bi mogli da dovedu do rizika od inhibicije MAO. Upotreba linezolida se, stoga, ne preporučuje pod ovim okolnostima izuzev ako je moguće striktno posmatranje i praćenje pacijenta (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Potencijalne interakcije koje dovode do hipertenzije

Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je pojačao porast krvnog pritiska izazvan pseudoefedrinom i fenilpropanolamin-hidrohloridom. Istovremena primjena linezolida sa pseudoefedrinom ili fenilpropanolaminom je dovela do prosječnog povećanja u sistolnom krvnom pritisku od 30-40 mm Hg, u poređenju sa povećanjem od 11-15 mm Hg prilikom primjene samo linezolida, 14-18 mm Hg prilikom

primjene samo pseudoefedrina ili fenilpropanolamina i 8-11 mm Hg prilikom primjene placeba. Slična

ispitivanja na hipertenzivnim ispitanicima nijesu sprovedena. Preporučuje se pažljivo titriranje ljekova sa

vazoaktivnim djelovanjem, uključujući dopaminergičke ljekove, da bi se postigao željeni odgovor prilikom

istovremene primjene sa linezolidom.

Potencijalne serotonergičke interakcije

Potencijalna interakcija linezolida i dekstrometorfana je ispitivana na zdravim dobrovoljcima. Ispitanici su

primili dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg date u razmaku od 4 sata), sa ili bez linezolida. Nijesu opaženi efekti serotoninskog sindroma (zbunjenost, delirijum, uznemirenost, drhtavica, crvenilo, dijaforeza, hiperpireksija) kod normalnih ispitanika koji su primali linezolid i dekstrometorfan.

Postmarketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj sličan serotoninskom sindromu kod pacijenta koji je

primao linezolid i dekstrometorfan; taj efekat je prestao nakon prekida terapije sa oba lijeka.

Tokom kliničke primjene linezolida sa serotonergičkim ljekovima, uključujući antidepresive poput selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Stoga,iako je istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3), praćenje pacijenata kojima je neophodna terapija linezolidom i serotoninskim ljekovima, opisano je u odjeljku 4.4.

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Nije zabilježen značajan presorni efekat kod ispitanika koji su istovremeno primali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Ovo ukazuje da je dovoljno izbjegavati unos prekomjernih količina hrane i pića koja sadrže visok nivo tiramina (npr. zreli sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića i proizvodi od fermentisanog sojinog zrna poput soja sosa).

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom citokroma P450

Nije nađeno da se linezolid metaboliše putem enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i da inhibira neku

od klinički značajnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično, linezolid ne

indukuje P450 izoenzime kod pacova. Zbog toga se ne očekuju interakcije linezolida i ljekova koji indukuju CYP450 enzime.

Rifampicin

Efekat rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod šesnaest zdravih odraslih dobrovoljaca

muškog pola koji su primali linezolid u dozi od 600 mg dva puta dnevno u trajanju od 2,5 dana sa i bez

rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana. Rifampicin je smanjio Cmax u prosjeku za 21% [90% CI, 15, 27], i PIK u prosjeku za 32% [90% CI, 27, 37]. Mehanizam ove interakcije i njen klinički značaj nijesu poznati.

Varfarin

Prilikom dodavanja varfarina terapiji linezolidom i to u stanju dinamičke ravnoteže (steady-state), došlo je

do smanjenja srednje maksimalne vrijednosti INR (International Normalized Ratio – međunarodni

normalizovani odnos) od 10% sa smanjenjem PIK INR od 5%. Nema dovoljno podataka o pacijentima koji

su primali varfarin i linezolid da bi se klinički značaj ovih nalaza procjenio, ako uopšte postoji.

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi linezolida u toku trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Postoji potencijalni rizik za ljude.

Linezolid ne treba koristiti u toku trudnoće osim kada je to neophodno, odnosno samo onda kada potencijalna korist premašuje teorijski rizik.

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega dojenje treba prekinuti prije započinjanja i u toku primjene lijeka.

Pacijente je potrebno upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i poremećaja vida (vidjeti djelove 4.4 i 4.8) tokom primjene linezolida i savjetovati ih da ne voze niti rukuju mašinama ako se navedeni simptomi jave.

Tabela niže u tekstu prikazuje listu neželjenih reakcija koje su se javljale sa učestalošću ≥ 0,1% ili su smatrane ozbiljnim, prema podacima dobijenim u kliničkim ispitivanjima, u kojima je više od 2000 odraslih pacijenata dobijalo preporučene doze linezolida tokom najviše 28 dana.

Kod oko 22% pacijenata su se ispoljila neželjena dejstva; načešće prijavljivana neželjena dejstva su

glavobolja (2,1%), dijareja (4,2%), mučnina (3,3%) i kandidijaza (naročito oralna [0,8%] i vaginalna [1,1%], vidjeti tabelu). Najčešće prijavljivani neželjeni događaji u vezi sa lijekom koji su doveli do prekida terapije bili su glavobolja, dijareja, mučnina i povraćanje. Terapija je prekinuta kod oko 3% pacijenata zbog pojave neželjenog događaja povezanog sa primjenom lijeka.

Dodatne neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja su prikazane u tabeli, sa kategorijom učestalosti “Nije poznato” (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Neželjena dejstva linezolida, primijećena i prijavljena tokom liječenja, su rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja na sljedeći način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10.000) i neželjena dejstva čija učestalost nije poznata (ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka).

* Vidjeti odjeljak 4.4

** Vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5

† Vidjeti dalje

Sljedeće neželjene reakcije na linezolid su smatrane ozbiljnim u izolovanim slučajevima: lokalizovan

abdominalni bol, prolazni ishemični napadi i hipertenzija.

† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je linezolid primijenjivan najduže 28 dana, kod manje od 0,1% pacijenata prijavljena je anemija. U tzv. „Programu primjene lijeka iz milosrđa” kod pacijenata sa životno ugrožavajućim infekcijama i prisutnim komorbiditetima, procenat pacijenata koji su primali linezolid ≤ 28 dana kod kojih se razvila anemija iznosio je 2,5% (33/1326) u poređenju sa 12,3% (53/430) pacijenata koji su liječeni >28 dana. Procenat slučajeva kod kojih je prijavljena ozbiljna anemija povezana sa primjenom lijeka i kojima je bila potrebna transfuzija krvi iznosio je 9% (3/33) kod pacijenata liječenih ≤ 28 dana i 15% (8/53) kod onih liječenih >28 dana.

Podaci o bezbjednosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina) ne ukazuju da se bezbjednosni profil linezolida za pedijatrijske pacijente razlikuje od onog za odrasle pacijente.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Specifični antidot nije poznat.

Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Međutim, sljedeće informacije mogu biti korisne:

Savjetuje se simptomatska terapija itovremeno sa održavanjem glomerularne filtracije.

Oko 30% doze linezolida se ukloni tokom 3-satne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili hemoperfuzije. Dva glavna metabolita linezolida takođe se u određenoj mjeri uklanjaju pomoću hemodijalize.

Znaci toksičnosti kod pacova nakon doza linezolida od 3000 mg/kg/dnevno su smanjena aktivnost i

ataksija dok se kod pasa koji su primali 2000 mg/kg/dnevno javilo povraćanje i drhtavica.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antibakterijski ljekovi

ATC kod: J01XX08

Opšte osobine

Linezolid je sintetski antibakterijski lijek koji pripada novoj klasi antimikrobnih ljekova, koji se nazivaju

oksazolidinoni. In vitro djeluje protiv aerobnih Gram pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama.

Linezolid selektivno inhibiše sintezu bakterijskih proteina putem jedinstvenog mehanizma dejstva.

Specifično, on se vezuje za dio na bakterijskom ribozomu (23S ili 50S subjedinice) i sprečava formiranje

funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa koji je neophodna komponenta procesa translacije.

In vitro postantibiotski efekat (PAE) linezolida za Staphylococcus aureus iznosi oko 2 sata. Mjereno na

životinjskim modelima, in vivo PAE iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9 sati za Streptococcus

pneumoniae. U ispitivanjima na životinjama, ključni farmakodinamski parametar efikasnosti bilo je vrijeme za koje je nivo linezolida u plazmi premašio minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIK) za mikroorganizam koji je izvor infekcije.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od strane Evropske komisije za ispitivanje osjetljivosti antimikrobnih ljekova (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za stafilokoke i enterokoke su: osjetljive ≤ 4 mg/l i rezistentne > 4 mg/l. Za streptokoke (uključujući S. pneumoniae) granične vrijednosti za osjetljive sojeve su ≤ 2 mg/l i za rezistentne > 4 mg/l.

MIK granične vrijednosti nevezane za vrstu za osjetljive sojeve iznosi ≤ 2 mg/l a za rezistentne sojeve> 4 mg/l. MIK granične vrijednosti nevezane za vrstu su uglavnom utvrđene na osnovu farmakokinetičkih/

farmakodinamičkih podataka i ne zavise od MIK distribucije za određene vrste. One se koriste samo kod

mikroorganizama za koje nije utvrđena specifična granična vrijednost, a ne za vrste gde se ispitivanje

osjetljivosti ne preporučuje.

Osjetljivost

Preovladavajuća stečena rezistencija može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati informacije o lokalnoj osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna preovladavajuća rezistencija takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

* Klinička efikasnost je nađena za osjetljive izolate kod odobrenih kliničkih indikacija.

Iako linezolid pokazuje izvjesnu in vitro aktivnost protiv vrsta Legionella, Chlamydia pneumoniae i

Mycoplasma pneumoniae, nema dovoljno podataka o kliničkoj efikasnosti.

Rezistencija

Ukrštena rezistencija

Mehanizam djelovanja linezolida se razlikuje od mehanizma dejstva ostalih klasa antibiotika. In vitro

ispitivanja sa kliničkim izolatima (uključujući meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne

enterokoke i penicilin- i eritromicin-rezistentne streptokoke) ukazuju da je linezolid obično aktivan protiv

organizama koji su rezistentni na jednu ili više klasa antimikrobnih ljekova.

Rezistencija na linezolid je povezana sa tačkastom mutacijom na 23S rRNK.

Kao što je dokumentovano za druge antibiotike koji su primjenjivani kod pacijenata sa teško liječivim infekcijama i/ili tokom produženog vremenskog perioda, primijećena je pojava smanjenja osjetljivosti na linezolid. Rezistencija na linezolid je prijavljena kod enterokoka, Staphylococcus aureus i koagulaza-negativnih stafilokoka. Ovo je uglavnom povezano sa produženim trajanjem terapije i prisustvom protetskih materijala ili nedreniranih apscesa. Kod nalaza mikroorganizama rezistentnih na antibiotike u bolnici značajno je pojačati mjere kontrole infekcije.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:

U jednom otvorenom kliničkom ispitivanju na djeci u dobi od rođenja do 11 godina, ispitivana je efikasnost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) i upoređivana je sa efikasnošću vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija kod kojih postoji sumnja na ili potvrđena infekcija rezistentnim Gram pozitivnim patogenima (uključujući bolničke pneumonije, komplikovane infekcije kože i potkožnog tkiva, bakterijemije uzrokovane upotrebom katetera,bakterijemiju nepoznatog porijekla i druge infekcije). Stope kliničkog izlječenja u populaciji koja se može klinički procijeniti iznosile su 89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% interval pouzdanosti: -4,9; 14,6).

Zenix primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan i metaboliše se u neaktivne derivate.

Resorpcija

Linezolid se brzo i ekstenzivo resobuje nakon oralnog doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi postiže u roku od 2 sata od doziranja. Apsolutna oralna biološka raspoloživost linezolida (oralno i intravensko doziranje u ukrštenoj studiji) je potpuna (oko 100%). Hrana ne utiče značajno na resorpciju i resorpcija iz oralne suspenzije je slična onoj postignutoj iz film tableta.

Cmax i Cmin linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [SD]) u ravnotežnom stanju nakon intravenskog davanja doze od 600 mg dva puta dnevno su 15,1 [2,5]mg/l za Cmax, odnosno 3,68 [2,68] mg/l za Cmin.

U drugom ispitivanju nakon oralnog davanja 600 mg dva puta dnevno do ravnotežnog stanja, utvrđeno je da je Cmax iznosila 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Ravnotežno stanje se postiže drugog dana

doziranja.

Distribucija

Volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi prosječno 40-50 litara kod zdravih odraslih osoba i

približno je jednak ukupnoj količini vode u tijelu. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 31% i ne zavisi od koncentracije.

Koncentracije linezolida su utvrđene u različitim tečnostima kod ograničenog broja osoba nakon višestrukog doziranja u ispitivanjima na dobrovoljcima. Odnos linezolida pljuvačka/plazma iznosio je 1,2:1,0, a odnos znoj/plazma iznosio je 0,55:1,0. Odnos tečnost koja oblaže epitel/plazma iznosi 4,5:1,0 a odnos alveolarne ćelije pluća/plazma iznosi 0,15:1,0 mjereno pri Cmax u ravnotežnom stanju. U maloj studiji na pacijentima sa ventrikularno-peritonealnim šantovima i bez inflamacije na moždanim ovojnicama, odnos koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti prema maksimalnoj koncentraciji u plazmi Cmax je iznosio 0,7:1,0 nakon višestrukog doziranja linezolida.

Metabolizam

Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, što najčešće za rezultat ima formiranje dva neaktivna derivata karboksilne kiseline otvorenog prstena: metabolit aminoetoksiacetilne kiseline (PNU-142300) i metabolit hidroksietil glicina (PNU-142586). Metabolit hidroksietil glicina (PNU-142586) je preovlađujući metabolit kod ljudi i smatra se da se formira neenzimskim procesom. Metabolit aminoetoksiacetilne kiseline (PNU-132300) je prisutan u manjoj mjeri. Opisani su i drugi manje značajni neaktivni metaboliti.

Eliminacija

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom,

linezolid se u uslovima ravnotežnog stanja, primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), nepromijenjeni lijek (30%) i PNU-142300 (10%). U fecesu se praktično ne može naći nepromijenjeni lijek, dok se od svake doze javlja, 6% kao PNU-142586 i 3%, kao PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi oko 5-7 sati.

Vanbubrežni klirens je odgovoran za oko 65% ukupnog klirensa linezolida. Sa povećanjem doze linezolida je opažen mali stepen nelinearnosti. Uzrok ovome je, izgleda, niži bubrežni i vanbubrežni klirens pri većim

koncentracijama linezolida. Međutim, razlika u klirensu je mala i ne ogleda se u vidljivom poluvremenu

eliminacije.

Posebne populacije

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Nakon pojedinačnih doza od 600 mg u plazmi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. klirensom kreatinina <30 ml/min) izloženost primarnim metabolitima linezolida bila je povećana 7-8 puta. Međutim, nije bilo povećanja PIK nepromijenjenog lijeka. Iako se glavni metaboliti linezolida mogu u manjoj mjeri ukloniti hemodijalizom, koncentracije metabolita u plazmi nakon pojedinačnih doza od 600 mg su i dalje bile značajno veće nakon dijalize, u odnosu na one izmjerene kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Kod 24 pacijenta sa teškom bubrežnom insuficijencijom, od kojih je 21 bio na redovnoj hemodijalizi,

maksimalne koncentracije dva glavna metabolita u plazmi nakon doziranja lijeka tokom nekoliko dana su bile oko 10 puta veće od onih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalne koncentracije

linezolida u plazmi nijesu bile izmijenjene.

Klinički značaj ovih opažanja nije utvrđen pošto su trenutno dostupni ograničeni podaci o bezbjednosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika linezolida, PNU-142300 I PNU-142586 nije izmjenjena kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Farmakokinetika linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Međutim, pošto se linezolid metaboliše neenzimskim procesom, ne očekuje se da bi oštećena funkcija jetre značajno izmijenila njegov metabolizam (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Djeca i adolescenti (<18 godina starosti): Podaci o bezbjednosti i efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (<18 godina starosti) su nedovoljni i zbog toga se upotreba linezolida ne preporučuje u ovoj starosnoj grupi (vidjeti odjeljak 4.2). Potrebna su dodatna ispitivanja da bi se utvrdile preporuke za bezbjedno i efikasno doziranje. Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i višestrukih doza kod djece (1 nedjelja do 12 godina starosti) klirens linezolida (zasnovano na kg tjelesne mase) veći kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih, ali da se on sa uzrastom smanjuje.

Kod djece starosti od 1 nedjelje do 12 godina, davanje 10 mg/kg svakih 8 sati dnevno dovelo je do izloženosti sličnoj onoj postignutoj sa 600 mg dva puta dnevno kod odraslih.

Kod novorođenčadi uzrasta do 1 nedjelje sistemski klirens linezolida (u odnosu na tjelesnu masu) brzo raste u prvoj nedjelji života. Samim tim, ukoliko novorođenče primi 10 mg/kg na 8 sati na dan, koncentracije linezolida će biti najveće prvog dana nakon rođenja. Međutim, kod ovog režima doziranja se ne očekuje velika akumulacija lijeka u organizmu u toku prve nedjelje, jer se klirens linezolida rapidno povećava u tom periodu.

Kod adolescenata (12 do 17 godina starosti), farmakokinetika linezolida je slična onoj kod odraslih nakon

doze od 600 mg. Zbog toga davanje 600 mg lijeka na svakih 12 sati adolescentima će za rezultat imati

izloženost sličnu onoj kod odraslih koji primaju istu dozu.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa ventrikulo-peritonealnim šantom kojima je dat linezolid u dozi od 10 mg/kg na svakih 12 ili 8 časova, nakon pojedinačnog ili ponovljenog doziranja linezolida izmjerene su različite koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti. Terapijske koncentracije nijesu konzistentno postignute ili održavane u cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog toga se ne preporučuje upotreba linezolida u empirijskoj terapiji pedijatrijskih pacijenata sa infekcijama centralnog nervnog sistema.

Stariji pacijenti: Farmakokinetika linezolida se ne mijenja značajno kod pacijenata starih 65 ili više godina.

Žene: Žene imaju nešto niži volumen distribucije od muškaraca i srednji klirens je smanjen za oko 20%,

korigovan u odnosu na tjelesnu masu. Koncentracije lijeka u plazmi su više kod žena i ovo dijelom može biti objašnjeno razlikama u tjelesnoj masi. Međutim, pošto se srednje poluvrijeme eliminacije linezolida ne

razlikuje značajno kod žena i muškaraca, kod žena se ne očekuje značajan porast koncentracija u plazmi

iznad onih za koje je poznato da se dobro podnose i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze.

Linezolid je smanjio plodnost i reproduktivne sposobnosti mužjaka pacova pri ekspoziciji koja odgovara onoj očekivanoj kod ljudi. Ovi efekti su bili reverzibilni kod polno zrelih životinja. Međutim, ovi efekti nijesu bili reverzibilni kod mladih životinja kojima je davan linezolid tokom gotovo cijelog perioda polnog sazrijevanja. Zabilježena je promijenjena morfologija sperme u testisu odraslih mužjaka pacova, hipertrofija i hiperplazija epitelnih ćelija u epididimisu. Pokazano je da je linezolid uticao na sazrijevanje spermatozoida pacova. Dodavanje testosterona nije uticalo na efekte na plodnost uzrokovanu linezolidom. Hipertrofija epididimisa nije uočena kod pasa koji su dobijali linezolid tokom 1 mjeseca, iako su promjene u težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.

Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nijesu pokazale teratogeni efekat pri izlaganju 4 puta većim ili ekvivalentnim nivoima u odnosu na one očekivane kod ljudi. Iste koncentracije linezolida su kod miševa prouzrokovale toksičnost kod majki i bile su povezane sa smrću embriona uključujući gubitak

kompletnog legla, smanjenu tjelesnu masu fetusa i pogoršanje normalne genetske predispozicije ka

varijacijama sternuma u soju miševa. Kod pacova je primjećena blaga toksičnost kod majki pri izloženosti

dozama manjim od klinički očekivane. Zabilježena je blaga fetotoksičnost, koja se ogledala u smanjenoj

tjelesnoj masi fetusa, smanjenoj osifikaciji dijela grudne kosti, smanjenom preživljavanju mladunaca i blagom odlaganju sazrijevanja. Kada su sparivani, ovi isti mladunci su pokazali reverzibilno dozno-zavisno povećanje gubitaka ploda prije implantacije sa odgovarajućim smanjenjem plodnosti. Kod kunića, smanjena tjelesna masa fetusa se javljala samo ako je postojala toksičnost kod majki (klinički znaci, smanjena stopa povećanja tjelesne mase fetusa i konzumiranje hrane) pri niskim nivoima izloženosti koji su iznosili 0,06 od izloženosti očekivane kod ljudi, zasnovano na PIK. Za ovu vrstu je poznato da je osjetljiva na efekat antibiotika.

Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova u laktaciji i izmjerene koncentracije su više od onih u maternalnoj plazmi.

Linezolid je doveo do reverzibilne mijelosupresije kod pacova i pasa.

Kod pacova kojima je linezolid davan oralno tokom 6 mjeseci opažena je ireverzibilna, minimalna do blaga degeneracija aksona ishijadičkog nerva pri dozi od 80 mg/kg/dnevno; minimalna degeneracija ishijadičnog nerva je takođe zabilježena kod 1 mužjaka pri ovoj dozi nakon nekropsije na polovini terapijskog perioda nakon 3 mjeseca. Osjetljiva morfološka procjena tkiva fiksiranih perfuzijom je sprovedena da bi se ispitali dokazi o degeneraciji optičkog nerva. Minimalna do umjerena degeneracija optičkog nerva je zabilježena kod 2 od 3 mužjaka pacova nakon 6 mjeseci doziranja, ali direktna povezanost sa lijekom nije bila pouzdano utvrđena zbog akutne prirode nalaza i njegove asimetrične distribucije. Opažena degeneracija optičkog nerva je bila mikroskopski uporediva sa spontanom unilateralnom degeneracijom optičkog nerva koja je zabilježena kod starih pacova i može predstavljati pogoršanje uobičajene osnovne promjene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i

genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude, osim one navedene u drugim odjeljcima ovog

Sažetka karakteristika lijeka. Studije kancerogenosti/onkogenosti nijesu izvođene obzirom na kratko trajanje terapije i nepostojanje genotoksičnosti u standardnom nizu ispitivanja.

• Glukoza, monohidrat
• Natrijum citrat
• Limunska kiselina, bezvodna
• Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
• Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
• Voda za injekcije

Aditivi se ne smiju dodavati u ovaj rastvor. Ukoliko se linezolid daje istovremeno sa drugim ljekovima, svaki lijek treba da se daje odvojeno, u skladu sa preporukama o njihovoj primjeni. Isto tako, ukoliko se koristi ista intravenska linija za infuziju više ljekova, linija treba da se ispere prije i poslije primjene linezolida kompatibilnim rastvorom za infuziju (vidjeti odjeljak 6.6.). Zenix, rastvor za infuziju je fizički inkompatibilan sa sledećim ljekovima: amfotericin B, hlorpromazin hidrohlorid, diazepam, pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrijum i trimetoprim/sulfametoksazol. Takođe, ovaj rastvor je hemijski inkompatibilan sa ceftriakson natrijumom.

Prije otvaranja:

3 godine.

Poslije prvog otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Bocu čuvati u spoljašnjem pakovanju (u kartonskoj kutiji), radi zaštite od svijetlosti.Ne zamrzavati.

100 ml: boca od bezbojnog stakla tip II zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

300 ml: boca od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

Zenix, rastvor za infuziju je namjenjen za jednokratnu primjenu. Prije primjene rastvor treba pregledati i koristiti samo ukoliko je bistar i bez vidljivih onečišćenja.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Zenix rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima za infuziju: 5% glukoza, 0,9% natrijum hlorid, Hartmanov rastvor za infuziju.

Zenix kao aktivni sastojak sadrži linezolid, koji pripada antibioticima iz grupe oksazolidinoni.

Linezolid sprečava sintezu belančevina u bakterijama i na taj način zaustavlja njihov rast.

Zenix se koristi za lečenje sledećih infekcija izazvanih osetljivim bakterijama:

• Nozokomijalna pneumonija (zapaljenje pluća nastalo za vreme boravka u bolnici)
• Vanbolnički stečena pneumonija
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.

Vaš lekar će odlučiti o tome da li je Zenix odgovarajući antibiotik za lečenje infekcije koju imate.

Lek Zenix ne smete koristiti:

• Ako ste alergični (preosetljivi) na linezolid ili na druge sastojke u preparatu (videti odeljak 6). Znaci preosetljivosti uključuju otok lica i usta (angioedem), probleme sa disanjem, curenje nosa, ospu po koži ili bilo koji drugi tip alergijske reakcije.
• Ukoliko uzimate ili ste u protekle 2 nedelje uzimali lekove pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Ovi lekovi se koriste za lečenje depresije ili Parkinsonove bolesti.
• Ukoliko dojite. Lek se izlučuje sa mlekom i može da naškodi bebi.

Kada uzimate lek Zenix, posebno vodite računa:

Pre primene leka Zenix upozorite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko:

• imate povišeni krvni pritisak bez obzira na to da li uzimate lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska;
• imate pojačanu aktivnost štitaste žlezde (povišene vrednosti hormona štitaste žlezde - tiroksina u krvi);
• imate oboljenje pod nazivom feohromocitom (tumor nadbubrežne žlezde) ili karcinoidni sindrom (izazvan tumorima neuroendokrinog sistema sa simptomima kao što su: dijareja, naleti crvenila, „sviranje“ u grudima);
• bolujete od manične depresije, shizoafektivnog poremećaja, konfuzije ili drugih psihičkih poremećaja;
• imate trombocitopeniju (smanjeni broj krvnih pločica u krvi), usled čega dolazi do lakšeg krvarenja i stvaranja modrica;
• imate anemiju (malokrvnost);
• imate granulocitopeniju (smanjeni broj belih krvnih zrnaca), što Vas čini podložnijim infekcijama;
• ste ranije imali konvulzije (grčeve);
• imate oboljenje jetre ili bubrega, naročito ukoliko ste na programu dijalize („veštački bubreg“);
• imate dijareju (proliv).

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko u toku lečenja lekom Zenix primetite sledeće simptome:

• poremećaj vida (zamućen vid, poremećaj raspoznavanja boja, teško raspoznavanje detalja ili suženje vidnog polja)
• pojavu dijareje (proliva) u toku ili posle primene antibiotika, uključujući Zenix. Ukoliko dijareja postane teška ili duže traje, ili ukoliko primetite da stolica sadrži primese sluzi ili krvi, treba odmah da prekinete primenu leka i da se obratite Vašem lekaru. U ovoj situaciji ne smete uzimati lekove koji usporavaju ili sprečavaju peristaltiku creva.
• upornu mučninu ili povraćanje, bol u trbuhu i hiperventilaciju (ubrzano i/ili dublje disanje).

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Postoji rizik od interakcije leka Zenix i nekih drugih lekova koje uzimate, što može dovesti do poremećaja krvnog pritiska, temperature i brzine rada srca.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate ili ste u protekle 2 nedelje uzimali sledeće lekove, jer u tom slučaju ne smete da uzimate lek Zenix (videti odeljak 2: „Lek ZENIX ne smete koristiti“ ):

• inhibitori monoaminooksidaze (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Ovi lekovi se koriste za lečenje depresije ili Parkinsonove bolesti.

Isto tako, obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neke od niže navedenih lekova. Posle provere Vašeg zdravstvenog stanja i krvnog pritiska Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek Zenix:

• lekove za lečenje prehlade ili gripa, koji sadrže pseudoefedrin ili fenilpropanolamin;
• lekove za lečenje astme kao što su: salbutamol, terbutalin, fenoterol;
• određene lekove za lečenje depresije poznate kao triciklični antidepresivi i SSRI (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina), kao što su: amitriptilin, cipramil, klomipramin, dozulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, lofepramin, paroksetin, sertralin;
• lekove za lečenje migrene kao što su sumatriptan i zolmitriptan;
• lekove za lečenje naprasno nastalih, teških alergijskih reakcija kao što je adrenalin;
• lekove koji povećavaju krvni pritisak kao što je noradrenalin, dopamin i dobutamin;
• lekove za otklanjanje umerenog do jakog bola, kao što je petidin;
• lekove za lečenje anksioznosti, kao što je buspiron;
• lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi, kao što je varfarin;
• antibiotik rifampicin.

Uzimanje leka Zenix sa hranom ili pićima

• Lek Zenix možete uzimati pre, posle ili u toku obroka.
• Izbegavajte prekomerni unos namirnica kao što su: tvrdi sir, ekstrakti kvasca, ekstrakti sojinog zrna (kao što je soja sos), konzumiranje alkoholnih pića, naročito točenog piva i vina. Ovo je potrebno zbog toga što lek Zenix može da reaguje sa supstancom tiramin, koja je normalno prisutna u nekim namirnicama, usled čega može doći do porasta krvnog pritiska.
• Ukoliko osetite pulsirajuću glavobolju nakon unosa hrane ili pića, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Primena leka Zenix u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Nije poznato delovanje leka Zenix kod trudnica. Zbog toga ovaj lek ne smete uzimati u toku trudnoće, osim ukoliko Vam to nije propisao Vaš lekar. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru.

Ne smete dojiti u toku primene leka Zenix, jer se ovaj lek izlučuje u mleko i može da ima štetno dejstvo na odojče.

Uticaj leka Zenix na upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama

Tokom primene linezolida može doći do pojave vrtoglavice. Ukoliko osetite vrtoglavicu, nemojte upravljati motornim vozilom ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Zenix

Svaki mililitar Zenix rastvora za infuziju sadrži 50,24 mg glukoze (5,02 g na 100 ml i 15,07g na 300 ml). Upozorite Vašeg lekara ukoliko bolujete od šećerne bolesti.

Zenix rastvor za infuziju sadrži natrijum. Savetuje se poseban oprez kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Odrasli

Intravensku infuziju leka Zenix će Vam dati medicinsko osoblje.

Uobičajena doza za odrasle (starije od 18 godina) iznosi 300 ml (600 mg linezolida) dva puta na dan (na 12 sati), u obliku intravenske infuzije, u trajanju od 30 do 120 minuta.

Ukoliko ste na dijalizi („veštački bubreg“), treba da primite Zenix, rastvor za infuziju, posle dijalizne procedure.

Dužina lečenja obično iznosi 10 - 14 dana, ali može biti i do 28 dana. Bezbednost i efikasnost primene linezolida u periodu dužem od 28 dana nije utvrđena. Vaš lekar će odrediti koliko dugo treba da primate lek Zenix.

U toku lečenja lekom Zenix Vaš lekar će redovno kontrolisati Vašu krvnu sliku.

Ukoliko primate lek Zenix duže od 28 dana, lekar će redovno kontrolisati Vaš vid.

Deca i adolescenti

Obzirom da ne postoji dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti linezolida, primena kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina se ne preporučuje.

Ukoliko mislite da lek Zenix suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam obratite se Vašem lekaru.

Ako ste dobili više leka Zenix nego što je trebalo

Ukoliko mislite da ste dobili više leka Zenix nego što bi trebalo odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako niste dobili redovnu dozu leka Zenix

Imajući u vidu da ćete infuziju leka Zenix primati pod strogim medicinskim nadzorom, mala je verovatnoća da ne dobijete redovnu dozu leka Zenix. Ukoliko se to dogodi odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Lek Zenix, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ukoliko se javi neko od sledećih neželjenih dejstava u toku lečenja lekom Zenix odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri:

• kožne reakcije kao što su: crvenilo, perutanje kože, ospa, svrab, koprivnjača, oticanje lica, usana, jezika ili grla. To može biti znak alergijske reakcije i u tom slučaju Vaš lekar može obustaviti lečenje lekom Zenix.
• poremećaj vida (zamućen vid, poremećaj raspoznavanja boja, teškoće u raspoznavanju detalja ili suženje vidnog polja);
• težak proliv sa primesama krvi i/ili sluzi (kolitis povezan sa primenom antibiotika uključujući pseudomembranozni kolitis), koji u veoma retkim slučajevima može da razvije po život opasne komplikacije;
• uporna mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu i hiperventilacija (ubrzano i/ili dublje disanje);
• prijavljena je pojava konvulzija prilikom primene linezolida. Obavestite Vašeg lekara ukoliko osetite uznemirenost, konfuziju, delirijum, rigiditet (ukočenost), tremor (drhtavicu), poremećaj koordinacije i konvulzije kod istovremene primene antidepresiva poznatih kao SSRI (videti odeljak 2).

Kod primene linezolida duže od 28 dana prijavljeni su poremećaji vida i osećaj bockanja ili mravinjanja po koži. Ukoliko se jave teškoće sa vidom, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (kod manje od 1 na 10, ali više od 1 na 100 lečenih pacijenata):

• gljivične infekcije naročito vaginalna ili oralna kandidijaza (soor);
• glavobolja;
• metalni ukus u ustima;
• mučnina, povraćanje, dijareja (proliv);
• promene u laboratorijskim testovima krvi, uključujući one koji mere funkciju bubrega i jetre ili vrednosti šećera u krvi;
• pojava spontanog krvarenja ili pojave modrica, koji nastaju zbog smanjenja broja krvnih pločica u krvi, što može da dovede do poremećaja zgrušavanja krvi ili malokrvnosti.

Povremena neželjena dejstva (kod manje od 1 na 100, ali više od 1 na 1000 lečenih pacijenata):

• zapaljenje vaginalne sluzokože ili genitalne regije kod žena;
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekciji;
• nesanica;
• vrtoglavica, osećaj utrnutosti, bockanja ili mravinjanja;
• zamućen vid;
• zujanje u ušima (tinitus);
• povišenje krvnog pritiska, zapaljenje vena;
• poremećaj varenja, bol u trbuhu, opstipacija (zatvor);
• suvoća usta ili zapaljenski procesi u usnoj duplji, oticanje, zapaljenje ili promena boje jezika;
• ospa po koži;
• bolna osetljivost mesta gde se daje infuzija;
• zapaljenje vena (uključujući i venu u koju se daje infuzija);
• učestalo mokrenje;
• groznica ili drhtavica, bolovi;
• osećaj umora i osećaj žeđi;
• zapaljenje pankreasa;
• pojačano znojenje;
• promene u koncentraciji proteina, elektrolita ili enzima u krvi koji služe za određivanje funkcije bubrega i jetre;
• smanjenje broja neutrofila (bela krvna zrnca odgovorna za borbu sa infekcijama).

Retka neželjena dejstva (kod manje od 1 na 1000, ali više od 1 na 10.000 lečenih pacijenata):

• poremećaj srčanog rada (aritmija - tahikardija)
• tranzitorni ishemijski ataci (privremeni poremećaj protoka krvi u mozgu koji dovodi do kratkih epizoda gubitka vida, slabosti u rukama i nogama, poremećaja govora, gubitka svesti).

U izolovanim slučajevima može doći do pojave:

• insuficijencije bubrega (teško oštećenje bubrežne funkcije);
• serotoninskog sindroma (simptomi obuhvataju: ubrzani srčani rad, konfuziju, pojačano znojenje, halucinacije, nevoljne pokrete, groznicu i drhtavicu);
• ozbiljnog poremećaja pod nazivom laktatna acidoza (simptomi obuhvataju upornu mučninu i povraćanje, bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje);
• teških promena na koži;
• konvulzija (grčeva);
• superficijalne diskoloracije zuba (promene boje zubne gleđi), koja se može otkloniti profesionalnim čišćenjem zuba;
• alopecije (gubitka kose).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece!

Rok upotrebe:

Pre otvaranja:

3 godine.

Posle prvog otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Čuvanje:

Čuvati na temperaturi do 30°C. Bocu čuvati u spoljašnjem pakovanju (u kartonskoj kutiji), radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da otklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lek Zenix

Aktivne supstance su:

1 ml rastvora za infuziju sadrži:

linezolid2 mg

Pomoćne supstance su: glukoza, monohidrat; natrijum-citrat; limunska kiselina, bezvodna; natrijum – hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Zenix i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do žuto-braonkasti rastvor.

100 ml: boca od bezbojnog stakla tip II zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

300 ml: boca od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Proizvođač:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: decembar 2010.

Režim izdavanja leka: Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

ZENIX, 2 mg/ml, rastvor za infuziju, 100ml: 258/2011/12, 17.01.2011.

ZENIX, 2 mg/ml, rastvor za infuziju, 300ml: 259/2011/12, 17.01.2011.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Zenix, 2 mg/ml, rastvor za infuziju

Linezolid

NAPOMENA: Pre primene preparata Zenix, 2 mg/ml, rastvor za infuziju, pročitati Sažetak karakteristika leka za ovaj preparat.

Opis preparata

100 ml: boca od bezbojnog stakla tip II zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

300 ml: boca od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa zatvaračem od brombutil gume i flip off kapicom u zaštitnoj aluminijumskoj foliji. Kartonska kutija sa jednom bocom.

Zenix, 2 mg/ml, rastvor za infuziju je bistar, bezbojan do žuto-braonkasti rastvor. 1 ml rastvora za infuziju sadrži 2 mg linezolida. Pomoćne supstance su: glukoza, monohidrat; natrijum-citrat; limunska kiselina, bezvodna; natrijum – hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Terapijske indikacije

• Nozokomijalna pneumonija
• Vanbolnički stečena pneumonija

Linezolid je indikovan za lečenje vanbolničke stečene i nozokomijalne pneumonije ukoliko je potvrđeno ili je suspektno da je uzrokovana osetljivim gram-pozitivnim bakterijama. Prilikom donošenja odluke o započinjanju terapije linezolidom treba uzeti u obzir rezultate antibiograma ili podatke o rezistenciji gram-pozitivnih bakterija na antimikrobne lekove.

Linezolid ne deluje na gram-negativne bakterije. Ukoliko je potvrđeno ili je suspektno da su izazivači infekcije pored gram-pozitivnih i gram-negativne bakterije, potrebno je primeniti kombinovanu antibiotsku terapiju koja će delovati i na gram-negativne bakterije.

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Linezolid je indikovan za lečenje komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva samo nakon mikrobiološke potvrde da je infekcija izazvana osetljivim gram-pozitivnim bakterijama.

Linezolid ne deluje na gram-negativne bakterije. Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva za koje se zna ili sumnja da su izazvane pored gram-pozitivnih i gram-negativnim bakterijama, linezolid može da se primeni samo ukoliko nisu raspoložive druge terapijske mere i samo u kombinaciji sa antibioticima koji deluju na gram-negativne bakterije (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Terapija linezolidom treba da se započne u bolničkim uslovima, nakon konsultacije sa odgovarajućim specijalistom, kao što je mikrobiolog ili infektolog.

Potrebno je uzeti u obzir službene smernice o racionalnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje i način primene

Zenix, rastvor za infuziju se primenjuje parenteralno i može da se koristi u inicijalnoj terapiji. Nakon toga, kada je klinički indikovano, pacijenti mogu da se prevedu na oralni oblik preparata Zenix. U tom slučaju, nije potrebno prilagođavanje doze, jer je bioraspoloživost oralnog oblika linezolida oko 100%.

Preporučene doze linezolida se primenjuju putem intravenske infuzije, dva puta na dan. Infuzija treba da traje 30 - 120 minuta.

Doziranje i trajanje lečenja kod odraslih

Trajanje lečenja zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i kliničkog odgovora pacijenta na terapiju.

Preporuke o trajanju lečenja su bazirane na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Kod nekih infekcija može se koristiti i kraće vreme lečenja linezolidom, ali ono nije razmatrano u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno trajanje lečenja je 28 dana. Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost linezolida kod primene duže od 28 dana (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kod infekcija praćenih bakterijemijom nije potrebno povećanje doze ili produženje terapije linezolidom. Preporučene doze i trajanje terapije preparatom Zenix, rastvor za infuziju, prikazane su u Tabeli 1.

Tabela 1. Doziranje i trajanje terapije preparatom Zenix, 2 mg/ml, rastvor za infuziju

Primena kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina

Obzirom da ne postoji dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti linezolida, primena kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina se ne preporučuje.

Doziranje kod starijih osoba

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

Nije potrebno prilagođavanje doze linezolida kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min):

Nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koncentracije dva primarna metabolita linezolida su oko 10 puta veće nego kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom. Imajući u vidu da nije poznat klinički značaj veće izloženosti metabolitima linezolida, preporučuje se da se linezolid primenjuje uz poseban oprez kod ovih pacijenata i samo u slučajevima kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika.

Imajući u vidu da se tročasovnom hemodijalizom može otkloniti oko 30% primenjene doze linezolida, linezolid treba da se daje nakon dijalize. Određena količina primarnih metabolita linezolida se takođe uklanja hemodijalizom, ali je njihova koncentracija i dalje značajno veća nakon dijalize nego kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom. Imajući u vidu više navedeno, linezolid treba da se primenjuje uz poseban oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji su na dijalizi i to samo u situacijama kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika.

Za sada ne postoji dovoljno iskustva u primeni linezolida kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritoneumskoj dijalizi (CAPD) i kod pacijenata kod kojih se koriste druge metode lečenja bubrežne insuficijencije.

Doziranje kod pacijenata sa insuficijencijom jetre

Pacijenti sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B): nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C): Imajući u vidu da se linezolid metaboliše neenzimskim putem, ne očekuje se da će oštećenje jetre značajno promeniti njegov metabolizam, te se shodno tome, ne preporučuje prilagođavanje doze. Međutim, ne postoje farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo u primeni linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre je ograničeno. Linezolid treba da se koristi uz poseban oprez kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre i samo onda kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na linezolid ili na pomoćne supstance u preparatu.
• Linezolid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji ili su u poslednje 2 nedelje primali preparate iz grupe inhibitora monoaminooksidaze A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid).
• Ukoliko ne postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje arterijskog krvnog pritiska, linezolid je kontraindikovan kod:
• pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom, feohromocitomom, karcinoidom, tireotoksikozom, bipolarnom depresijom, shizoafektivnim poremećajem ili akutnim konfuznim stanjem; pacijenata koji su na terapiji lekovima kao što su: inhibitori preuzimanja serotonina (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”), triciklični antidepresivi, agonisti serotoninskih 5-HT1 receptora (triptani), direktni i indirektni simpatikomimetici (uključujući adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazokonstriktori (npr. adrenalin, noradrenalin), dopaminergici (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se linezolid izlučuje u mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti pre početka lečenja linezolidom i ne započinjati sve dok terapija linezolidom traje (videti odeljak „Primena u periodu trudnoće i dojenja”).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO), međutim, doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne izazivaju antidepresivni efekat. Podaci o bezbednosti primene linezolida kod pacijenata sa određenim oboljenjima (npr. hipertenzija, feohromocitom, karcinoid i dr.) su ograničeni, kao i podaci o njegovim interakcijama sa lekovima kao što su inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi, agonisti serotoninskih 5-HT1 receptora i dr. Zbog toga se ne preporučuje primena linezolida u navedenim slučajevima, osim ukoliko ne postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog stanja pacijenta (videti odeljke „Kontraindikacije” i „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Pacijente treba savetovati da ne konzumiraju velike količine namirnica bogatih tiraminom (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Prijavljeni su slučajevi mijelosupresije (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) kod pacijenata na terapiji linezolidom. Nakon prekida primene linezolida izmenjeni hematološki parametri se vraćaju na nivo pre tretmana. Smatra se, da je rizik od mijelosupresije povezan sa dužinom lečenja linezolidom. Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom bez obzira na to da li su na dijalizi.

Preporučuje se redovno praćenje krvne slike kod pacijenata koji su ranije imali anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; kod pacijenata koji uzimaju lekove koji mogu da smanje nivo hemoglobina, broj krvnih ćelija ili imaju negativno dejstvo na broj ili funkciju trombocita; kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, kao i kod onih koji primaju linezolid duže od 10 - 14 dana. Kod ovih pacijenata linezolid treba da se primenjuje samo ukoliko postoje uslovi za redovno praćenje krvne slike. Ukoliko u toku terapije linezolidom dođe do značajne mijelosupresije, terapija se obustavlja. Ukoliko je neophodno da se terapija linezolidom nastavi, treba redovno pratiti krvnu sliku i primeniti odgovarajuće terapijske mere. Preporučuje se da se kompletna krvna slika (vrednosti hemoglobina, trombociti i diferencijalna leukocitna formula) prati jednom nedeljno kod pacijenata na terapiji linezolidom bez obzira na početne hematološke parametre.

Ispitivanja su pokazala veću incidencu teške anemije kod pacijenata koji su primali linezolid duže od 28 dana. Kod ovih pacijenata je postojala češća potreba za transfuzijom krvi. Anemije koje su zahtevale transfuziju bile su prijavljene i u toku postmarketinškog praćenja i uglavnom su bile povezane sa primenom linezolida duže od 28 dana.

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze tokom primene linezolida. Ukoliko se tokom terapije linezolidom jave bilo koji znaci i simptomi metaboličke acidoze (rekurentna mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, nizak nivo bikarbonata i hiperventilacija), neophodan je hitan medicinski tretman.

U otvorenom ispitivanju na teško obolelim pacijentima sa infekcijama povezanim sa intravaskularnim kateterom, primećen je veći mortalitet u grupi koja je primala linezolid, u odnosu na grupu koja je primala vankomicin/dikloksacilin/oksacilin [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Glavni faktor koji je uticao na stopu smrtnosti bila je vrsta gram-pozitivnih bakterija koje su uzrokovale infekciju na početku. Mortalitet je bio sličan kod pacijenata koji su bili inficirani samo gram-pozitivnim bakterijama (odds ratio 0,96; interval poverenja 95%: 0,58 – 1,59), ali je bio značajno veći u grupi linezolida (p = 0,0162) kod pacijenata inficiranih bilo kojim drugim patogenima ili inicijalno bez patogena (odds ratio 2,48; interval poverenja 95%: 1,38 – 4,46). Najveće odstupanje je postojalo u toku lečenja i unutar 7 dana od obustavljanja ispitivanog leka. Većina pacijenata iz grupe linezolida je stekla gram-negativnu infekciju u toku ispitivanja i umrla usled infekcije gram-negativnim bakterijama ili polimikrobne infekcije. Zbog toga, primena linezolida u lečenju komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva izazvanih potvrđenom ili suspektnom polimikrobnom infekcijom sa gram-negativnim bakterijama je opravdana samo ukoliko nisu dostupne druge terapijske metode i to samo u kombinaciji sa antibioticima koji deluju na gram-negativne bakterije (videti odeljak ”Terapijske indikacije”).

U kontrolisana klinička ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa dijabetičnim stopalom, dekubitusom i ishemičnim lezijama, teškim opekotinama i gangrenom, te je iskustvo u primeni linezolida kod ovih pacijenata ograničeno.

Poseban oprez prilikom primene linezolida je potreban kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Primena linezolida kod ovih pacijenata je opravdana samo u slučajevima kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak “Doziranje i način primene”).

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre linezolid treba da se primenjuje samo u situacijama kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak “Doziranje i način primene”).

Usled primene skoro svih antibiotika, pa i linezolida, može doći do pojave pseudomembranoznog kolitisa. Ovu mogućnost treba razmotriti kod svih pacijenata sa dijarejom nakon pročetka primene linezolida. Ukoliko je pseudomembranozni kolitis potvrđen ili suspektan, terapiju linezolidom treba obustaviti i primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Slučajevi dijareje i kolitisa povezani sa primenom antibiotika (uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju povezanu sa Clostridium difficile) bili su prijavljeni kod primene skoro svih antibiotika, uključujući linezolid, i mogu da se kreću od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Zbog toga je važno da se ova dijagnoza razmotri kod pacijenata sa teškom dijarejom u toku ili posle primene linezolida. Ukoliko su ovi poremećaji suspektni ili potvrđeni, lečenje antibiotikom se obustavlja i odmah se započinje sa odgovarajućom terapijom. Lekovi koji inhibišu crevnu peristaltiku su kontraindikovani u ovom slučaju.

Efekti linezolida na normalnu floru nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.

Primena antibiotika može ponekad da izazove prekomerni rast neosetljivih mikroorganizama. U kliničkim ispitivanjima kandidijaza je bila prisutna kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije u toku lečenja linezolidom, primenjuju se odgovarajuće terapijske mere.

Bezbednost i efikasnost primene linezolida u periodu dužem od 28 dana nije potvrđena.

Prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije i neuropatije optičkog nerva koja je ponekad progredirala do gubitka vida. Ovi pacijenti su uglavnom primali linezolid duže od 28 dana. Pacijente treba upozoriti da prijave simptome poremećaja vida, kao što su: promena oštrine vida, promena kolornog vida (raspoznavanja boja), zamagljen vid ili ispadi u vidnom polju. Ukoliko dođe do poremećaja vida, potrebna je hitna procena zdravstvenog stanja pacijenta uz konsultaciju sa oftalmologom, ukoliko je neophodno. Kod pacijenata koji primaju linezolid duže od 28 dana treba redovno pratiti vid. Ukoliko dođe do pojave periferne ili optičke neuropatije, treba proceniti potrebu za nastavkom terapije u odnosu na potencijalne rizike.

Prijavljena je pojava konvulzija kod pacijenata na terapiji linezolidom. U većini slučajeva u pitanju su bili pacijenti koji su ranije imali napade ili koji imaju faktore rizika za njihov nastanak. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu o prethodnoj pojavi konvulzija.

U toku spontanog prijavljivanja zabeležena je pojava serotoninskog sindroma kod istovremene primene linezolida i serotoninergičkih lekova, uključujući antidepresive, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI). Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena linezolida i serotoninergičkih lekova (videti odeljak „Kontraindikacije”), osim u situacijama kada je njihova istovremena primena neophodna. U tom slučaju pacijente treba pažljivo pratiti zbog pravovremenog uočavanja znakova i simptoma serotoninskog sindroma kao što su: kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija, i poremećaj koordinacije. Ukoliko su znaci i simptomi prisutni treba razmotriti prekid primene jednog ili oba leka. Ukoliko se obustavi primena serotoninergičkog leka može doći do simptoma obustave leka.

Kod odraslih mužjaka pacova, linezolid je u koncentracijama sličnim onim koje se očekuju kod ljudi, izazvao reverzibilno smanjenje fertiliteta i pojavu abnormalne morfologije spermatozoida. Nije poznato da li postoji uticaj linezolida na reproduktivni sistem muškaraca.

1 ml rastvora za infuziju sadrži 50,24 mg glukoze (5,02 g na 100 ml i 15,07 g na 300 ml). Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili poremećajem tolerancije glukoze.

Rastvor sadrži natrijum. Savetuje se poseban oprez kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Linezolid je reverzibilni i neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO), međutim doze koje se koriste za antibakterijsku terapiju ne izazivaju antidepresivni efekat. Podaci iz ispitivanja interakcija i bezbednosti istovremene primene linezolida sa lekovima koji mogu da povećaju rizik od MAO inhibicije su ograničeni. Zbog toga se primena linezolida ne preporučuje u ovim situacijama ukoliko ne postoje uslovi za stalni medicinski nadzor pacijenta (videti odeljke „Kontraindikacije” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je izazvao veći porast krvnog pritiska nakon primene pseudoefedrina i fenilpropanolamin hidrohlorida. Istovremena primena linezolida sa ovim lekovima izazvala je veći porast sistolnog krvnog pritiska (za 30 - 40 mmHg), u poređenju sa porastom sistolnog krvnog pritiska nakon pojedinačne primene linezolida (za 11 - 15 mmHg), pseudoefedrina ili fenilpropanolamina (za 14 - 18 mmHg) i placeba (za 8 - 11 mmHg). Slična ispitivanja nisu sprovedena na hipertenzivnim pacijentima. Preporučuje se pažljivo titriranje doza lekova sa vazokonstriktornim dejstvom, uključujući i dopaminergičke lekove, ukoliko se primenjuju istovremeno sa linezolidom.

Ispitivana je potencijalna interakcija sa dekstrometorfanom kod zdravih dobrovoljaca. Ispitanici su primali dekstrometorfan (dve doze od 20 mg u razmaku od 4 sata) sa i bez primene linezolida. Nije zapažena pojava serotoninskog sindroma (konfuzija, delirijum, nemir, tremor, naleti crvenila, dijaforeza, hiperpireksija) kod ispitanika koji su primali dekstrometorfan i linezolid istovremeno. U toku postmarketinškog praćenja prijavljen je jedan slučaj sličan serotoninskoj reakciji kod istovremene primene linezolida i dekstrometorfana. Simptomi su se povukli nakon prekida primene oba leka.

U toku kliničke primene linezolida sa serotoninergičkim lekovima, uključujući antidepresive kao što su inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI), bili su prijavljeni slučajevi serotoninskog sindroma. Zbog toga je njihova istovremena primena kontraindikovana (videti odeljak „Kontraindikacije”). Tretman pacijenata kod kojih je istovremena primena linezolida i serotoninergičkih lekova neophodna, opisan je u odeljku „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”.

Nije primećena značajna promena krvnog pritiska kod pacijenata koji su primali linezolid sa manje od 100 mg tiramina istovremeno. To ukazuje na to da treba izbegavati unos samo velike količine namirnica i napitaka bogatih tiraminom (npr. tvrdi sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića i fermentisani proizvodi od sojinog zrna, kao što je soja sos).

Linezolid se ne metaboliše putem enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i ne inhibira nijednu klinički značajnu CYP izoformu kod ljudi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Isto tako, linezolid ne indukuje P450 izoenzime kod pacova. Samim tim, ne očekuje se pojava interakcija vezanih za CYP 450 tokom primene linezolida.

Efekt rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod 16 zdravih dobrovoljaca muškog pola koji su dobijali 600 mg linezolida dva puta na dan u toku 2,5 dana sa i bez rifampicina od 600 mg jednom dnevno u toku 8 dana. Rifampicin je smanjio Cmax linezolida u proseku za 21% [90%CI, 15, 27] i PIK linezolida za 32% [90%CI, 27, 37]. Mehanizam i klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Ukoliko se pacijentu na terapiji linezolidom (nakon postizanja ravnotežnih koncentracija) uvede varfarin, dolazi do smanjenja prosečnog maksimalnog INR za 10% i smanjenja PIK (površine ispod krive) INR za 5%. Ne postoji dovoljno podataka o istovremenoj primeni varfarina i linezolida, da bi se procenio klinički značaj ovih nalaza.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Ne postoji dovoljno podataka o primeni linezolida kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost linezolida. Imajući u vidu da postoji potencijalni rizik za trudnice, linezolid ne treba primenjivati u trudnoći, osim u situacijama kada je njegova primena neophodna, odnosno kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika.

Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u mleko. Zbog toga, dojenje treba prekinuti pre i ne započinjati sve dok traje lečenje linezolidom.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Pacijente treba upozoriti o mogućoj pojavi vrtoglavice u toku lečenja linezolidom i savetovati da ne upravljaju motornim vozilom i ne rukuju mašinama ukoliko se vrtoglavica javi.

Neželjena dejstva

U niže navedenoj tabeli prikazana su neželjena dejstva čija je učestalost bila ≥0,1% ili koja se smatraju ozbiljnim, u kliničkim ispitivanjima u koje je bilo uključeno preko 2000 odraslih pacijenata koji su dobijali preporučene doze linezolida u trajanju do 28 dana.

Neželjena dejstva su zabeležena kod oko 22% pacijenata. Najčešća neželjena dejstva bila su: dijareja (4,2%), mučnina (3,3%), glavobolja (2,1%) i kandidijaza (uglavnom oralna – 0,8% i vaginalna – 1,1%).

Najčešća neželjena dejstva koja su zahtevala prekid terapije bila su: glavobolja, dijareja, mučnina i povraćanje. Oko 3% pacijenata je moralo da prekine terapiju zbog pojave neželjenih dejstava.

Neželjena dejstva koja su prijavljena u toku postmarketinškog praćenja prikazana su u tabeli u delu „učestalost nije poznata“, jer njihova učestalost ne može da se proceni na osnovu raspoloživih podataka.

* Videti odeljak ”Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”

** Videti odeljke ”Kontraindikacije” i ”Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”

† Videti niže

U retkim slučajevima sledeća neželjena dejstva linezolida mogu da budu ozbiljna: lokalizovani bol u abdomenu, tranzitorni ishemijski ataci i hipertenzija.

† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gde je linezolid primenjivan do 28 dana, anemija je prijavljena kod manje od 0,1% pacijenata. Kod pacijenata sa vitalno ugrožavajućim infekcijama i pridruženim bolestima, koji su lečeni linezolidom do 28 dana anemija je zabeležena kod 2,5% (33/1326), u poređenju sa 12,3% (53/430) kada je terapija trajala više od 28 dana. Ozbiljna anemija koja je zahtevala transfuziju krvi je prijavljena kod 9% (3/33) pacijenata lečenih do 28 dana i kod 15% (8/53) pacijenata lečenih duže od 28 dana.

Podaci o bezbednosti linezolida iz kliničkih ispitivanja, u koje je bilo uključeno preko 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina), ne ukazuju na to da se bezbednosni profil linezolida razlikuje između dece i odraslih.

Predoziranje

Nije poznat specifični antidot za lečenje predoziranja linezolidom.

Do sada nisu prijavljeni slučajevi predoziranja linezolidom. Međutim, ukoliko dođe do predoziranja preporučuje se primena suportivnih mera i održavanje glomerularne filtracije. Oko 30% doze se uklanja iz cirkulacije nakon tročasovne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida putem peritoneumske dijalize i hemoperfuzije. Dva primarna metabolita linezolida se takođe otklanjaju u određenoj meri iz cirkulacije hemodijalizom.

Nakon primene doze od 3000 mg/kg/dan kod pacova, znaci toksičnosti su bili: smanjenje aktivnosti i ataksija. Nakon primene doze od 2000 mg/kg/dan kod pasa, došlo je do povraćanja i tremora.

Uputstvo za korišćenje i rukovanje lekom

Zenix, rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu primenu. Pre primene rastvor treba pregledati i koristiti samo ukoliko je bistar i bez vidljivih onečišćenja. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Zenix rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima za infuziju: 5% glukoza, 0,9% natrijum-hlorid, Hartmanov rastvor za infuziju.

Inkompatibilnost

Aditivi se ne smeju dodavati u ovaj rastvor. Ukoliko se linezolid daje istovremeno sa drugim lekovima, svaki lek treba da se daje odvojeno, u skladu sa preporukama o njihovoj primeni. Isto tako, ukoliko se koristi ista intravenska linija za infuziju više lekova, linija treba da se ispere pre i posle primene linezolida kompatibilnim rastvorom za infuziju. Zenix, rastvor za infuziju je fizički inkompatibilan sa sledećim lekovima: amfotericin B, hlorpromazin-hidrohlorid, diazepam, pentamidin-izetionat, eritromicin-laktobionat, fenitoin-natrijum i trimetoprim/sulfametoksazol. Takođe, ovaj rastvor je hemijski inkompatibilan sa ceftriakson-natrijumom.

Rok upotrebe

Pre otvaranja: 3 godine.

Posle prvog otvaranja: Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C. Bocu čuvati u spoljašnjem pakovanju (u kartonskoj kutiji), radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D.

Beogradski put b.b.

26300 Vršac

Republika Srbija

Datum revizije teksta: Decembar, 2010.