ANTIZOLID 2mg/ml rastvor za infuziju

• Nozokomijalna pneumonija
• Vanbolnička pneumonija

Lijek Antizolid je indikovan u terapiji vanbolničke pneumonije i nozokomijalne pneumonije kod odraslih kada je poznato ili se sumnja da je uzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama. Prilikom utvrđivanja da li lijek Antizolid predstavlja odgovarajuću terapiju, potrebno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških analiza ili informacije o prevalenciji rezistencije na antibakterijske ljekove među Gram pozitivnim bakterijama (vidjeti dio 5.1).

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Ako je prisustvo Gram negativnog patogena dokazano ili se na njega sumnja, potrebno je istovremeno započeti specifičnu terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (vidjeti dio 4.4)

Lijek Antizolid je indikovan u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva kod odraslih samo kada je mikrobiološkom analizom utvrđeno da je infekcija prouzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama.

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.4). U takvim slučajevima terapija protiv Gram negativnih mikroorganizama mora se istovremeno započeti.

Terapiju linezolidom treba započeti isključivo u bolničkim uslovima i nakon konsultacije sa odgovarajućim ljekarom specijalistom mikrobiologom ili infektologom.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče u pogledu pravilne upotrebe antibakterijskih ljekova.

Doziranje

Lijek Antizolid može se koristiti kao početna terapija. Pacijenti koji terapiju započnu sa parenteralnom formulacijom mogu biti prebačeni na oralnu formulaciju kada je to klinički indikovano. U tim okolnostima prilagođavanje doze nije potrebno, pošto bioraspoloživost linezolida nakon oralne primjene iznosi oko 100%.

Preporučene doze i trajanje terapije kod odraslih:

Trajanje terapije zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.

Sljedeće preporuke u pogledu trajanja terapije odražavaju praksu korišćenu u kliničkim ispitivanjima. Kraći terapijski režimi mogu biti pogodni za neke vrste infekcija, ali oni nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno trajanje terapije iznosi 28 dana. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana. (vidjeti dio 4.4).

Kod infekcija povezanih sa istovremenom bakterijemijom nije potrebno povećanje preporučene doze niti dužine trajanja terapije.

Preporučene doze su sljedeće:

Infekcije	Doziranje terapije	Trajanje terapije
Nozokomijalna pneumonija	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana
Vanbolnička pneumonija	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost linezolida kod djece (uzrasta < 18 godina) nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su prikazani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali na osnovu njih nije moguće ustanoviti preporuke za doziranje.

Stariji pacijenti:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min):

Nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog toga što klinički značaj veće (do 10 puta) izloženosti na dva primarna metabolita linezolida kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom nije poznat, kod ovih pacijenata je potrebno primijeniti linezolid sa posebnim oprezom i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.

Pošto se oko 30% doze linezolida ukloni tokom 3 sata hemodijalize, kod pacijenata na hemodijalizi linezolid treba davati poslije dijalize. Primarni metaboliti linezolida se u određenoj mjeri uklanjaju hemodijalizom, ali koncentracije ovih metabolita su i dalje značajno veće nakon dijalize u odnosu na koncentracije izmjerene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Zbog toga linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji su na hemodijalizi i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.

Do sada nema iskustava sa primjenom linezolida kod pacijenata na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, CAPD) ili alternativnim terapijama kod oštećenja bubrega (osim hemodijalize).

Oštećenje funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, klinički podaci su ograničeni i upotreba linezolida kod takvih pacijenata se preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene:

Preporučenu dozu linezolida treba primjenjivati dva puta dnevno.

Put primjene: Intravenska primjena.

Rastvor za infuziju treba davati tokom perioda od 30 do 120 minuta.

Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Linezolid se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) ili su ih uzimali u toku posljednje dvije nedjelje.

Ako ne postoji mogućnost stalnog praćenja i mjerenja krvnog pritiska, linezolid se ne smije davati pacijentima sa sljedećim kliničkim stanjima ili pacijentima koji istovremeno primaju sljedeće vrste ljekova:

• nekontrolisana hipertenzija, feohromocitom, karcinoid, tireotoksikoza, bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja konfuzije.
• inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (vidjeti dio 4.4), triciklični antidepresivi, agonisti 5-HT1serotoninskih receptora (triptani), simpatomimetici sa direktnim ili indirektnim djelovanjem (uključujući adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazopresivni ljekovi (npr. adrenalin, noradrenalin), dopaminergički ljekovi (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem (vidjeti dio 4.6).

Mijelosupresija

Mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) je zabilježena kod pacijenata koji su primali linezolid. U slučajevima sa poznatim ishodom, hematološki parametri su se nakon prestanka primjene linezolida vratili na vrijednosti prije početka terapije. Rizik od ovih efekata je, izgleda, povezan sa dužinom trajanja terapije. Stariji pacijenti koji su na terapiji linezolidom imaju veći rizik od razvoja krvnih diskrazija nego mlađi pacijenti.

Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, bez obzira da li su na dijalizi ili ne. Zbog toga je potrebno striktno praćenje krvne slike kod pacijenata koji: imaju anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; istovremeno primaju ljekove koji mogu smanjiti nivo hemoglobina ili vrijednosti parametara krvne slike ili negativno uticati na broj ili funkciju trombocita; imaju tešku bubrežnu insuficijenciju; primaju terapiju duže od 10-14 dana.

Linezolid se takvim pacijentima može davati samo kada je moguće stalno praćenje nivoa hemoglobina, krvne slike i broja trombocita.

Ako se tokom terapije linezolidom javi značajna mijelosupresija terapiju treba prekinuti, osim kada se smatra da je nastavak terapije apsolutno neophodan, kada je potrebno intenzivno pratiti krvnu sliku i primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.

Uz to, kod pacijenata koji primaju linezolid preporučuje se nedjeljna kontrola kompletne krvne slike (uključujući nivo hemoglobina, trombocita, ukupnih i diferenciranih leukocita), nezavisno od krvne slike na početku terapije.

U kliničkim ispitivanjima u okviru tzv. „Programa primjene lijeka iz milosrđa“ (eng. Compassionaate use of medicinal product) primijećeno je da se ozbiljna anemija češće javljala kod pacijenata koji su primali linezolid duže od maksimalno preporučenih 28 dana. Ovim pacijentima je češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvi su takođe zabilježeni u postmarketinškom periodu i javljali su se češće kod pacijenata koji su primali terapiju linezolidom duže od 28 dana.

Zabilježeni su slučajevi sideroblastne anemije nakon stavljanja lijeka u promet. U slučajevima gdje je vrijeme nastanka bilo poznato, utvrđeno je da je većina pacijenata primala terapiju duže od 28 dana. Većina pacijenata se potpuno ili djelimično oporavila nakon prestanka primjene linezolida, sa ili bez terapije anemije.

Razlika u smrtnosti u kliničkom ispitivanju na pacijentima sa intravaskularnim Gram pozitivnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera

Kod pacijenata koji su primali linezolid zabilježena je veća smrtnost u odnosu na pacijente koji su primali vankomicin/dikloksacilin/oksacilin, u otvorenom ispitivanju na teško bolesnim pacijentima sa intravaskularnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera [78/363 (21,5%) prema 58/363 (16,0%)]. Glavni faktor koji je uticao na stopu smrtnosti bilo je stanje Gram pozitivne infekcije na početku ispitivanja. Stope smrtnosti su bile slične kod pacijenata sa infekcijama prouzrokovanim isključivo Gram pozitivnim organizmima (odds ratio (OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti 0,58-1,59), ali su bile značajno veće (p=0,0162) kod pacijenata u grupi koja je primala linezolid u prisustvu bilo kog drugog patogena ili bez patogena na početku ispitivanja (odds ratio (OR)2,48; 95% interval pouzdanosti: 1,38- 4,46). Najveća razlika se javila tokom terapije i u periodu od 7 dana od prekida terapije. Više pacijenata u grupi koja je primala linezolid je dobilo infekciju Gram negativnim patogenima tokom ispitivanja i umrlo od infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima i polimikrobnih infekcija. Zbog toga linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.1). Pod ovim okolnostima potrebno je istovremeno započeti terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.

Dijareja i kolitis povezani sa primjenom antibiotika

Dijareja i kolitis koji su povezani sa primjenom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju izazvanu Clostridium difficile, zabilježeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika, uključujući linezolid, i mogu varirati u ozbiljnosti od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Zbog toga je veoma važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja u toku ili nakon primjene linezolida. Ukoliko se sumnja da su dijareja ili kolitis povezani sa primjenom antibiotika ili se to potvrdi, potrebno je prekinuti terapiju antibakterijskim ljekovima, uključujući i linezolid, i odmah započeti adekvatne terapijske mjere. Ljekovi koji usporavaju peristaltiku kontraindikovani su u ovoj situaciji.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je zabilježena tokom primjene linezolida. Pacijente kod kojih se razviju znaci i simptomi metaboličke acidoze uključujući i rekurentnu mučninu i povraćanje, abdominalni bol, nizak nivo bikarbonata ili hiperventilaciju tokom primjene linezolida treba hitno medicinski zbrinuti. U slučaju pojave laktatne acidoze potrebno je procijeniti korist od nastavka terapije linezolidom u odnosu na potencijalne rizike.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Linezolid inhibira sintezu mitohondrijalnih proteina. Kao rezultat ove inhibicije mogu se javiti neželjene reakcije kao što su laktatna acidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna). Ovi događaji su češći kada se lijek primjenjuje duže od 28 dana.

Serotoninski sindrom

Postoje spontane prijave serotoninskog sindroma koji je povezan sa istovremenom primjenom linezolida i serotonergičkih ljekova, uključujući antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Zbog toga je istovremena primjena linezolida i serotonergičkih ljekova kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), osim kada je njihova istovremena primjena neophodna. U tim slučajevima, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma serotoninskog sindroma kao što su kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija i poremećaj koordinacije. Ukoliko se ovi znaci ili simptomi jave, treba razmotriti prekid terapije sa jednim ili oba lijeka; ukoliko se prekine terapija serotonergičkim lijekom koji se primjenjuje istovremeno sa linezolidom mogu se javiti simptomi prekida terapije.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena prilikom upotrebe linezolida. Linezolid treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji imaju predisponirajuće faktore za rabdomiolizu. Ukoliko se primijete znaci ili simptomi rabdomiolize, upotrebu linezolida treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Hiponatrijemija i sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona, SIADH

Hiponatremija i/ili Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih linezolidom. Preporučuje se redovno praćenje nivoa natrijuma u serumu kod pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatrijemije, kao što su stariji pacijenti ili pacijenti koji uzimaju ljekove koji mogu smanjiti nivo natrijuma u krvi (npr. tiazidni diuretici, kao što je hidrohlorotiazid).

Periferna i optička neuropatija

Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid opisani su periferna neuropatija i optička neuropatija, kao i optički neuritis, koji nekad progrediraju do gubitka vida; ove prijave se primarno odnose na pacijente koji su primali lijek duže od maksimalno preporučenih 28 dana.

Sve pacijente treba savjetovati da prijave simptome oštećenja vida, poput promjena u oštrini vida, promjena u raspoznavanju boja, zamućenja vida ili defekta vidnog polja. U takvim slučajevima se preporučuje neodložan pregled, sa upućivanjem oftalmologu ako je potrebno. Kod pacijenata koji primaju lijek Antizolid duže od preporučenih 28 dana, potrebno je redovno pratiti funkciju vida.

Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti dalju primjenu lijeka Antizolid, uzimajući u obzir potencijalne rizike.

Kod pacijenata koji primaju linezolid istovremeno sa antimikobakterijskim ljekovima protiv tuberkuloze, ili su nedavno uzimali ove ljekove, postoji povećan rizik od razvoja neuropatija.

Konvulzije

Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid su prijavljene konvulzije. U većini ovih slučajeva, u anamnezi su prijavljeni napadi ili faktori rizika za napade. Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog ljekara ako su nekada imali epileptične napade.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAOI); međutim, u dozama koje se primjenjuju u antibakterijskoj terapiji, ne ispoljava antidepresivni efekat. Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa različitim osnovnim oboljenjima i/ili su na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Zbog toga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim slučajevima, osim ukoliko postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.5).

Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom

Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju veće količine namirnica bogatih tiraminom (vidjeti dio 4.5).

Superinfekcija

Efekti terapije linezolidom na normalnu floru nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Primjena antibiotika može povremeno dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizmima. U toku kliničkih ispitivanja, kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida se javila kandidijaza povezana sa primjenom lijeka. Ukoliko se tokom terapije javi superinfekcija potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.

Posebne populacije

Linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Upotreba linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre se preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje plodnosti

Linezolid je reverzibilno smanjivao plodnost i indukovao nepravilnu morfologiju sperme kod odraslih mužjaka pacova pri izlaganju lijeku okvirno jednakom onom koje se očekuje kod ljudi; mogući uticaj linezolida na reproduktivni sistem muškaraca nije poznat (vidjeti dio 5.3).

Klinička ispitivanja

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana.

Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu uključivala pacijente sa dijabetesnim lezijama stopala, dekubitusom ili ishemijskim lezijama, teškim opekotinama ili gangrenom. Zbog toga je iskustvo u primjeni linezolida u terapiji ovih stanja ograničeno.

Pomoćne supstance

Jedan mililitar rastvora sadrži 50,24 mg glukoze (15,07 g glukoze/300 ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili drugim stanjima povezanim sa intolerancijom na glukozu.

Jedan mililitar rastvora takođe sadrži 0.176 mg natrijuma (52.8 mg /300 ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Lijek Antizolid se može dalje pripremati za primjenu sa rastvorima koji sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2, 6.2 i 6.6) i ovo treba uzeti u obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih izvora koji će biti primijenjen pacijentu.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilan, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAOI). Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Upotreba linezolida se, stoga, ne preporučuje pod ovim okolnostima izuzev ako je moguće striktno posmatranje i praćenje pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potencijalne interakcije koje dovode do povećanja krvnog pritiska

Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je pojačao porast krvnog pritiska izazvan pseudo efedrinom i fenilpropanolamin hidrohloridom. Istovremena primjena linezolida sa pseudoefedrinom ili fenilpropanol aminom je dovela do prosječnog povećanja u sistolnom krvnom pritisku od 30-40 mmHg, u poređenju sa povećanjem od 11-15 mmHg prilikom primjene samo linezolida, 14-18 mmHg prilikom primjene samo pseudoefedrina ili fenilpropanolamina i 8-11 mmHg prilikom primjene placeba. Slična ispitivanja na hipertenzivnim ispitanicima nijesu sprovedena. Preporučuje se pažljivo titriranje ljekova sa vazopresivnim djelovanjem, uključujući dopaminergičke ljekove, da bi se postigao željeni odgovor prilikom istovremene primjene sa linezolidom.

Moguće serotonergičke interakcije

Potencijalna lijek-lijek interakcija linezolida i dekstrometorfana je ispitivana na zdravim dobrovoljcima. Ispitanici su primili dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg date u razmaku od 4 sata), sa ili bez linezolida. Nijesu zapaženi efekti serotoninskog sindroma (zbunjenost, delirijum, uznemirenost, tremor, crvenilo, dijaforeza i hiperpireksija) kod normalnih ispitanika koji su primali linezolid i dekstrometorfan.

Postmarketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj sličan serotoninskom sindromu kod pacijenta koji je primao linezolid i dekstrometorfan; taj efekat je prestao nakon prekida terapije sa oba lijeka.

Tokom kliničke primjene linezolida sa serotonergičkim ljekovima, uključujući antidepresive poput selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Zato, iako je istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), postupanje u situacijama u kojima je neophodna terapija linezolidom i serotoninskim ljekovima, opisano je u dijelu 4.4.

Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom

Nije zabilježen značajan presorni efekat kod ispitanika koji su istovremeno primali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Ovo ukazuje da je dovoljno izbjegavati unos prekomjernih količina hrane i pića koja sadrže visok nivo tiramina (npr. zreli sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića i proizvodi od fermentisanog sojinog zrna poput soja sosa).

Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450

Nije nađeno da se linezolid metaboliše putem enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i da inhibira neku od klinički značajnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično, linezolid ne indukuje P450 izoenzime kod pacova. Zbog toga se ne očekuju interakcije linezolida i ljekova koji indukuju CYP450 enzime.

Rifampicin

Efekat rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod šesnaest zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola koji su primali linezolid u dozi od 600 mg dva puta dnevno u trajanju od 2,5 dana sa i bez rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana. Rifampicin je smanjio Cmax u prosjeku za 21% [90% CI, 15, 27], i PIK u prosjeku za 32% [90% CI, 27, 37]. Mehanizam ove interakcije i njen klinički značaj nijesu poznati.

Varfarin

Prilikom dodavanja varfarina terapiji linezolidom nakon postizanja stanja dinamičke ravnoteže, došlo je (kod istovremene primjene) do smanjenja srednje maksimalne vrijednosti INR (International Normalized Ratio–internacionalni normalizovani odnos) za 10% sa smanjenjem PIK INR za 5%. Nema dovoljno podataka o pacijentima koji su primali varfarin i linezolid da bi se klinički značaj ovih nalaza procijenio, ako uopšte postoji.

Trudnoća

Podaci o upotrebi linezolida u toku trudnoće su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoji potencijalni rizik za ljude.

Linezolid ne smije se koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko je to neophodno, odnosno samo onda kada potencijalna korist prevazilazi mogući rizik.

Dojenje

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

U studijama na životinjama linezolid je doveo do smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Pacijente je potrebno upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i poremećaja vida (kao što je navedeno u djelovima 4.4 i 4.8) tokom primjene linezolida i savjetovati ih da ne voze niti rukuju mašinama ako se bilo koji od ovih simptoma javi.

Tabela prikazuje listu neželjenih reakcija koje su se javljale sa učestalošću baziranoj na podacima o uzročnoj povezanosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je više od 6000 odraslih pacijenata dobijalo preporučene doze linezolida tokom najviše 28 dana.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su dijareja (8,9%), mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%),

Najčešće prijavljivani neželjeni događaji koji su povezani sa primjenom lijeka, koji su doveli do prekida terapije bili su glavobolja, dijareja, mučnina i povraćanje. Terapija je prekinuta kod oko 3% pacijenata zbog pojave neželjenog događaja u vezi sa lijekom.

Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom post-marketinškog praćenja su prikazane u tabeli.

Sljedeća neželjena dejstva su uočena i zabilježena tokom terapije linezolidom prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Klasa organskog sistema	Česta	Povremena	Rijetka	Veoma rijetka	Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Infekcije i infestacije	kandidijaza	kolitis povezan sa primjenom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis*, vaginitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema	trombocitopenija*, anemija*†	pancitopenija*, leukopenija*, neutropenija, , eozinofilija	sideroblastna anaemija*		mijelosupresija*
Poremećaji imunskog sistema			anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane		hiponatrijemija	laktatna acidoza*
Psihijatrijski poremećaji	nesanica
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja, poremećaj ukusa (metalni ukus), vrtoglavica	konvulzije*,			serotoninski sindrom**
Poremećaji oka		optička neuropatija*,	defekt vidnog polja*		optički neuritis*, gubitak vida*, promjene u oštrini vida*, promjene u raspoznavanju boja*
Poremećaji uha i labirinta		tinitus
Kardiološki poremećaji		aritmija (tahikardija)
Vaskularni poremećaji	hipertenzija	prolazni ishemijski napadi,
Gastrointestinalni poremećaji	dijareja,	pankreatitis,	promjena u prebojenosti površine zuba
Hepatobilijarni poremećaji	promijenjeni rezultati funkcionalnih testova jetre; povećane vrijednosti AST, ALT, ili	Povećane vrijednosti ukupnog bilirubina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus, osip	angioedem, urtikarija, bulozni dermatitis,	toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#,		alopecija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	povećane	insuficijencija bubrega,
Poremećaji			Rabdomioliza*
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki		vulvovaginalni poremećaj
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	groznica lokalizovani bol	jeza,
Ispitivanja	Biohemijski	Biohemijski

* vidjeti dio 4.4.

** vidjeti djelove 4.3 i 4.5

# učestalost neželjenih reakcija procijenjena korišćenjem „Pravila 3“

† vidjeti ispod

Sljedeće neželjene reakcije na linezolid su smatrane ozbiljnim u izolovanim slučajevima: lokalizovan abdominalni bol, prolazni ishemijski napadi i hipertenzija.

† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je linezolid primjenjivan najduže 28 dana, kod 2,0% pacijenata opisana je anemija. U tzv. „Programu primjene lijeka iz milosrđa” (engl. compassionate use) kod pacijenata sa životno ugrožavajućim infekcijama i prisutnim komorbiditetima, procenat pacijenata koji su primali linezolid ≤ 28 dana kod kojih se razvila anemija iznosio je 2,5% (33/1326) u poređenju sa 12,3% (53/430) pacijenata koji su liječeni > 28 dana. Procenat slučajeva kod kojih je prijavljena ozbiljna anemija povezana sa primjenom lijeka i kojima je bila potrebna transfuzija krvi iznosio je 9% (3/33) kod pacijenata liječenih ≤ 28 dana i 15% (8/53) kod onih liječenih > 28 dana.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbjednosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina) ne ukazuju da se bezbjedonosni profil linezolida za pedijatrijske pacijente razlikuje od onog za odrasle pacijente.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Specifični antidot nije poznat.

Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Međutim, sljedeće informacije mogu biti korisne:

Savjetuje se simptomatska terapija zajedno sa održavanjem glomerularne filtracije.

Oko 30% doze linezolida se ukloni tokom 3-satne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili hemoperfuzije. Dva glavna metabolita linezolida takođe se u određenoj mjeri uklanjaju pomoću hemodijalize.

Znaci toksičnosti kod pacova nakon doza linezolida od 3000 mg/kg/dnevno su bili smanjena aktivnost i ataksija, dok se kod pasa kojima je primjenjivano 2000 mg/kg/dnevno javilo povraćanje i drhtavica.

Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu

ATC šifra: J01XX08

Opšte osobine

Linezolid je sintetski antibakterijski lijek koji pripada novoj klasi antimikrobnih ljekova, koji se nazivaju oksazolidinoni. In vitro djeluje protiv aerobnih Gram pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama. Linezolid selektivno inhibira sintezu bakterijskih proteina putem jedinstvenog mehanizma dejstva. Specifično, on se vezuje za dio na bakterijskom ribozomu (23S dio 50S subjedinice) i sprječava formiranje funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa koji je neophodna komponenta procesa translacije.

Postantibiotski efekt linezolida (PAE) u in vitro uslovima za Staphylococcus aureus iznosi oko 2 sata. Mjereno na životinjskim modelima, in vivo PAE iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9 sati za Streptococcus pneumoniae. U ispitivanjima na životinjama, ključni farmakodinamski parametar efikasnosti bilo je vrijeme za koje je nivo linezolida u plazmi premašio minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIK) za mikroorganizam koji je izvor infekcije.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od strane Evropske komisije za ispitivanje osjetljivosti antimikrobnih ljekova (engl. European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing, EUCAST) su: za osjetljive sojeve stafilokoka i enterokoka je ≤ 4 mg/l, a za rezistentne sojeve > 4 mg/l. Za streptokoke (uključujući S. pneumoniae)granične vrijednosti za osjetljive sojeve su ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l.

Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu bakterije za osjetljive sojeve iznose ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l. Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu su uglavnom utvrđene na osnovu farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od MIK distribucije za određene vrste. One se koriste samo kod mikroorganizama za koje nije utvrđena specifična granična vrijednost, a ne za vrste gdje se ispitivanje osjetljivosti ne preporučuje.

Osjetljivost

Preovladavajuća stečena rezistencija može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati informacije o lokalnoj osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna preovladavajuća rezistencija takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Kategorija

Osjetljivi organizmi

Gram pozitivni aerobi:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Koagulaza negativne stafilokoke

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptokoke grupe C

Streptokoke grupe G

Gram pozitivni anaerobi:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

Rezistentni organizmi

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria species

Enterobacteriaceae

Pseudomonas species

* Klinička efikasnost je nađena za osjetljive izolate kod odobrenih kliničkih indikacija.

Iako linezolid pokazuje izvjesnu in vitro aktivnost protiv vrsta Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, nema dovoljno podataka o kliničkoj efikasnosti.

Rezistencija

Ukrštena rezistencija

Mehanizam djelovanja linezolida se razlikuje od mehanizma dejstva ostalih klasa antibiotika. In vitro ispitivanja sa kliničkim izolatima (uključujući meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne enterokoke i penicilin- i eritromicin-rezistentne streptokoke) ukazuju da je linezolid obično aktivan protiv organizama koji su rezistentni na jednu ili više klasa antimikrobnih ljekova.

Rezistencija na linezolid je povezana sa tačkastim (genskim) mutacijama na 23S subjedinici rRNK.

Kao što je dokumentovano za druge antibiotike koji su primjenjivani kod pacijenata sa teško liječivim infekcijama i/ili tokom produženog vremenskog perioda, primijećena je pojava smanjenja osjetljivosti na linezolid. Rezistencija na linezolid je prijavljena kod enterokoka, Staphylococcus aureus i koagulaza-negativnih stafilokoka. Ovo je uglavnom povezano sa produženim trajanjem terapije i prisustvom protetskih materijala ili nedreniranih apscesa. Kada se u bolničkim uslovima izoluje mikroorganizam rezistentan na antibiotike treba odmah pojačati mjere za kontrolu širenja infekcije.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:

U jednom otvorenom ispitivanju kod djece od rođenja do 11 godina, efikasnost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) poređena je sa efikasnošću vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija kod kojih postoji sumnja na ili potvrđena infekcija rezistentnim Gram pozitivnim patogenima (uključujući nozokomijalnu pneumoniju, komplikovane infekcije kože i potkožnog tkiva, bakterijemiju povezanu sa upotrebom katetera, bakterijemiju nepoznatog porijekla i druge infekcije). Stope kliničkog izliječenja u populaciji koja se može klinički procijeniti iznosile su 89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% interval pouzdanosti: -4,9, 14,6).

Lijek Antizolid primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan i metaboliše se u neaktivne derivate.

Resorpcija

Linezolid se brzo i ekstenzivno resorbuje nakon oralnog doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi postiže u roku od 2 sata od doziranja. Apsolutna oralna biološka raspoloživost linezolida (oralno i intravensko doziranje u ukrštenoj studiji) je potpuna (oko 100%). Hrana ne utiče značajno na resorpciju i resorpcija iz oralne suspenzije je slična onoj postignutoj iz film tableta.

Cmax i Cmin linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [SD]) u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene doze od 600 mg dva puta dnevno su 15,1 [2,5]mg/l za Cmax, odnosno 3,68 [2,68] mg/l za Cmin.

U drugom ispitivanju nakon oralne primjene 600 mg dva puta dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, utvrđeno je da je Cmax iznosila 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže drugog dana doziranja.

Distribucija

Volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi prosječno 40-50 litara kod zdravih odraslih osoba i približno je jednak ukupnoj količini vode u tijelu. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 31% i ne zavisi od koncentracije.

U ispitivanjima na dobrovoljcima, nakon ponovljenog doziranja linezolida kod ograničenog broja osoba, koncentracije linezolida su bile izmjerene u raznim tjelesnim tečnostima. Odnos koncentracije linezolida u pljuvački i u plazmi iznosio je 1,2:1,0, a odnos u znoju i u plazmi iznosio je 0,55:1,0. Odnos koncentracije linezolida u epitelijalnoj tečnosti i u plazmi iznosi 4,5:1,0, a odnos koncentracije linezolida u alveolarnim ćelijama pluća i u plazmi iznosi 0,15:1,0 mjereno pri Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. U malom ispitivanju na osobama sa ventrikularno-peritonealnim šantom i bez inflamacije na meningama, odnos koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti i u plazmi pri Cmax je iznosio 0,7:1,0 nakon ponovljenog doziranja linezolida.

Biotransformacija

Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, što najčešće za rezultat ima formiranje dva neaktivna derivata karboksilne kiseline otvorenog prstena: aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i hidroksietil glicin (PNU-142586). Hidroksietil glicin (PNU-142586) je preovlađujući metabolit kod ljudi i smatra se da se formira neenzimskim procesom. Aminoetoksisirćetna kiselina (PNU-132300) je prisutna u manjoj mjeri. Opisani su i drugi manje značajni neaktivni metaboliti.

Eliminacija

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom, linezolid se, u uslovima stanja dinamičke ravnoteže, primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), nepromijenjeni lijek (30%) i PNU-142300 (10%). U fecesu se praktično ne može naći nepromijenjeni lijek, dok se od svake doze javlja, 6% kao PNU-142586 i 3%, kao PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi oko 5-7 sati.

Oko 65% ukupnog klirensa linezolida se odvija putem koji ne ide preko bubrega. Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon povećanja doze linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjeni renalni i klirens koji ne ide preko bubrega, pri većim koncentracijama linezolida. Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu poluvremena eliminacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: Nakon pojedinačnih doza od 600 mg, u plazmi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. klirensom kreatinina < 30 ml/min) izloženost primarnim metabolitima linezolida bila je povećana 7-8 puta. Međutim, nije bilo povećanja PIK nepromijenjenog lijeka. Iako se glavni metaboliti linezolida mogu u manjoj mjeri ukloniti hemodijalizom, koncentracije metabolita u plazmi nakon pojedinačnih doza od 600 mg su i dalje bile značajno veće nakon dijalize, u odnosu na one izmjerene kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Kod 24 pacijenta sa teškom bubrežnom insuficijencijom, od kojih je 21 bio na redovnoj hemodijalizi, maksimalne koncentracije dva glavna metabolita u plazmi nakon doziranja lijeka tokom nekoliko dana su bile oko 10 puta veće od onih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Maksimalne koncentracije linezolida u plazmi nijesu bile izmijenjene.

Klinički značaj ovih opažanja nije utvrđen pošto su trenutno dostupni ograničeni podaci o bezbjednosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika linezolida, PNU-142300 i PNU-142586 nije izmijenjena kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Farmakokinetika linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Međutim, pošto se linezolid metaboliše neenzimskim procesom, ne očekuje se da bi oštećena funkcija jetre značajno izmijenila njegov metabolizam (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija (uzrast <18 godina): Podaci o bezbjednosti i efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (uzrasta < 18 godina) su nedovoljni i zbog toga se upotreba linezolida ne preporučuje u ovoj uzrasnoj grupi (vidjeti dio 4.2). Potrebna su dodatna ispitivanja da bi se utvrdile preporuke za bezbjedno i efikasno doziranje. Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i ponovljenih doza kod djece (uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina) klirens linezolida (zasnovano na kg tjelesne mase) veći kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih, ali da se on sa uzrastom smanjuje.

Kod djece uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina, primjena 10 mg/kg svakih 8 sati dnevno je dovela do izloženosti sličnoj onoj postignutoj sa 600 mg dva puta dnevno kod odraslih.

Kod novorođenčadi uzrasta do 1 nedjelje, sistemski klirens linezolida (na osnovu tjelesne mase (kg) se brzo povećava u prvoj nedjelji života. Samim tim, sistemska izloženost lijeku kod novorođenčadi kod kojih se primjenjuje linezolid u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati na dan, biće najveća prvog dana nakon rođenja. Međutim, ne očekuje se prekomjerna akumulacija sa ovim režimom doziranja tokom prve nedjelje života, jer se klirens brzo povećava tokom tog perioda.

Kod adolescenata (12 do 17 godina starosti), farmakokinetika linezolida je slična onoj kod odraslih nakon doze od 600 mg. Zbog toga primjena 600 mg lijeka na svakih 12 sati kod adolescenata će za rezultat imati izloženost sličnu onoj kod odraslih koji primaju istu dozu.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa ventrikulo-peritonealnim šantom koji su primili linezolid u dozi od 10 mg/kg na svakih 12 ili 8 sati, izmjerene su različite koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti, kako nakon pojedinačne, tako i nakon ponovljene primjene linezolida. Terapijske koncentracije nijesu konzistentno postignute ili održavane u cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog toga se ne preporučuje upotreba linezolida u empirijskoj terapiji pedijatrijskih pacijenata sa infekcijama centralnog nervnog sistema.

Stariji pacijenti: Farmakokinetika linezolida se ne mijenja značajno kod pacijenata starih 65 ili više godina.

Osobe ženskog pola: Žene imaju nešto niži volumen distribucije od muškaraca i srednji klirens je smanjen za oko 20%, korigovan u odnosu na tjelesnu masu. Koncentracije lijeka u plazmi su veće kod žena i ovo dijelom može biti objašnjeno razlikama u tjelesnoj masi. Međutim, pošto se srednje poluvrijeme eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod žena i muškaraca, kod žena se ne očekuje značajan porast koncentracija u plazmi iznad onih za koje je poznato da se dobro podnose i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze.

Linezolid je smanjio plodnost i reproduktivne sposobnosti mužjaka pacova pri nivoima izlaganja približno jednakim onim koji se očekuju kod ljudi. Ovi efekti su bili reverzibilni kod polno zrelih životinja. Međutim, ovi efekti nijesu bili reverzibilni kod mladih životinja kojima je primjenjivan linezolid tokom gotovo cijelog perioda polnog sazrijevanja. Zabilježena je promijenjena morfologija sperme u testisu odraslih mužjaka pacova i hipertrofija i hiperplazija epitelnih ćelija u epididimisu. Pokazano je da je linezolid uticao na sazrijevanje spermatozoida pacova. Dodavanje testosterona nije uticalo na efekte na plodnost uzrokovanu linezolidom. Hipertrofija epididimisa nije uočena kod pasa koji su dobijali linezolid tokom 1 mjeseca, iako su promjene u težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.

Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nijesu pokazale teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim (kod miševa), odnosno ekvivalentnim (kod pacova) koncentracijama koje se očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida su kod miševa prouzrokovale toksičnost kod majki i bile su povezane sa smrću embriona uključujući gubitak kompletnog legla, smanjenu tjelesnu masu fetusa i pogoršanje normalne genetske predispozicije ka varijacijama sternuma u soju miševa. Kod pacova je primijećena blaga toksičnost kod majki pri izloženosti dozama manjim od klinički očekivanih. Zabilježena je blaga fetotoksičnost, koja se ogledala u smanjenoj tjelesnoj masi fetusa, smanjenoj osifikaciji dijela grudne kosti, smanjenom preživljavanju mladunaca i blagom odlaganju sazrijevanja. Kada su sparivani, ovi isti mladunci su pokazali reverzibilno dozno-zavisno povećanje gubitaka ploda prije implantacije sa odgovarajućim smanjenjem plodnosti. Kod kunića, smanjena tjelesna masa fetusa se javljala samo ako je postojala toksičnost kod majki (klinički znaci, smanjena stopa povećanja tjelesne mase fetusa i konzumiranje hrane) kod male izloženosti linezolidu (0,06 puta od one koja se očekuje kod ljudi, na osnovu PIK). Za ovu vrstu je poznato da je osjetljiva na efekat antibiotika.

Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova u laktaciji i izmjerene koncentracije su više od onih u maternalnoj plazmi.

Linezolid je doveo do reverzibilne mijelosupresije kod pacova i pasa.

Kod pacova kojima je linezolid primjenjivan oralno tokom 6 mjeseci opažena je ireverzibilna, minimalna do blaga degeneracija aksona išijadičnih nerava pri dozi od 80 mg/kg/dnevno; minimalna degeneracija išijadičnog nerva je takođe zabilježena kod 1 mužjaka pri ovoj dozi nakon nekropsije na polovini terapijskog perioda nakon 3 mjeseca. Osjetljiva morfološka procjena tkiva fiksiranih perfuzijom je sprovedena da bi se ispitali dokazi o degeneraciji optičkog nerva. Minimalna do umjerena degeneracija optičkog nerva je zabilježena kod 2 od 3 mužjaka pacova nakon 6 mjeseci doziranja, ali direktna povezanost sa lijekom nije bila pouzdano utvrđena zbog akutne prirode nalaza i njegove asimetrične distribucije. Zabilježena degeneracija optičkog nerva je bila mikroskopski uporediva sa spontanom unilateralnom degeneracijom optičkog nerva koja je zabilježena kod starih pacova i može predstavljati pogoršanje uobičajene osnovne promjene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude, osim one navedene u drugim djelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka. Studije karcinogenosti/onkogenosti nijesu izvođene s obzirom na kratko trajanje terapije i nepostojanje genotoksičnosti.

Glukoza monohidrat,

Natrijum citrat,

Limunska kiselina,

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH),

Voda za injekcije.

U ovaj rastvor se ne smiju dodavati aditivi. Ako linezolid treba da se primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, svaki lijek treba primijeniti zasebno u skladu sa preporukama o njegovoj primjeni. Slično, ako se isti intravenski sistem koristi za infuziju više različitih ljekova zaredom, sistem treba isprati prije i nakon primjene linezolida kompatibilnim rastvorom za infuziju (vidjeti dio 6.6).

Poznato je da je lijek Antizolid fizički inkompatibilan sa sledećim supstancama: amfotericin B, hlorpromazin hidrohlorid, diazepam, pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrijum i sulfametoksazol/trimetoprim. Osim toga, hemijski je inkompatibilan sa ceftriakson natrijumom.

Prije otvaranja: 3 godine.

Nakon otvaranja: lijek se mora upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah, izuzev ako je primijenjen metod otvaranja koji isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja otvorenog rastvora prije primjene odgovornost su korisnika.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna plastična boca od polipropilena zatvorena unutrašnjim čepom, sivim gumenim hlorbutilnim zatvaračem i aluminijumskom flip off kapicom sa polipropilenskim diskom za otkidanje, koja sadrži 300 ml rastvora za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu i Uputstvo za lijek.

Samo za jednokratnu upotrebu. Izvadite bocu iz spoljašnjeg pakovanja, neposredno prije primjene. Ako boca curi nemojte je koristiti pošto sterilnost može biti narušena. Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe i treba koristiti isključivo bistre rastvore bez čestica. Nemojte koristiti ove boce u serijskim infuzionim sistemima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Nemojte ponovo priključivati djelimično iskorišćene boce na infuzioni sistem.

Lijek Antizolid je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju, Ringer laktat rastvor za injekciju (Hartmanov rastvor za injekciju).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa

važećim propisima.

Antizolid je antibiotik iz grupe oksazolidinona koji djeluje tako što zaustavlja rast određenih bakterija (mikroba) koje izazivaju infekcije. Koristi se za liječenje upale pluća (pneumonije) i nekih infekcija kože i potkožnog tkiva. Vaš ljekar će odlučiti o tome da li je lijek Antizolid pogodan za liječenje infekcije koja se kod Vas pojavila.

Lijek Antizolid ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako uzimate ili ste u prethodne 2 nedjelje uzimali neke od ljekova poznatih pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (MAOI: npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Ovi ljekovi se koriste za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti.
• ako dojite. Ovaj lijek prelazi u majčino mlijeko i može uticati na novorođenče.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Antizolid.

Lijek Antizolid možda neće biti prikladan za Vas, ako odgovorite potvrdno na bilo koje od sljedećih pitanja. U tom slučaju, recite to Vašem ljekaru, jer će on/ona morati da provjeri Vaše opšte zdravlje i krvni pritisak prije i tokom liječenja ili će možda odlučiti da je druga terapija bolja za Vas.

Pitajte Vašeg ljekara ako nijeste sigurni da li se neka od ovih stanja odnose na Vas.

• Da li imate povišeni krvni pritisak, bez obzira na to da li uzimate ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska ili ne?
• Da li Vam je dijagnostikovana pojačana aktivnost štitaste žlijezde?
• Da li imate tumor nadbubrežne žlijezde (feohromocitom) ili karcinoidni sindrom (izazvan tumorima neuroendokrinog sistema sa simptomima kao što su: dijareja, naleti crvenila, „zviždanje“ u grudima)?
• Da li bolujete od manične depresije, shizoafektivnog poremećaja, konfuzije ili drugih psihičkih poremećaja?
• Da li imate istoriju hiponatrijemije (nizak nivo natrijuma u ​​krvi) ili uzimate ljekove koji snižavaju nivo natrijuma u ​​krvi, npr. određeni diuretici (koji se nazivaju i „tablete za vodu“) kao što je hidrohlorotiazid?
• Da li uzimate neke opioide?

Upotreba određenih ljekova, uključujući antidepresive i opioide, zajedno sa lijekom Antizolid, može dovesti do serotoninskog sindroma, potencijalno opasnog po život (vidjeti dio 2 i 4).

Budite posebno oprezni sa lijekom Antizolid

Obratite se Vašem ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek, ukoliko:

• ste stariji
• ste podložniji krvarenju i stvaranju modrica
• ste anemični (imate nizak nivo crvenih krvnih ćelija)
• ste podložniji pojavi infekcija;
• ste ranije imali epileptične napade;
• imate oboljenje jetre ili bubrega, naročito ukoliko ste na programu dijalize
• imate proliv.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko u toku liječenja primijetite sljedeće simptome:

• problem s vidom, kao što je zamućen vid, promjene u raspoznavanju boja, poteškoće da vidite detalje ili ako se Vaše vidno polje suzi;
• gubitak osjetljivosti u rukama ili nogama ili osjećaj peckanja ili bockanja u rukama ili nogama;
• pojavu dijareje (proliva) u toku ili poslije primjene antibiotika, uključujući lijek Antizolid. Ukoliko dijareja postane teška ili duže traje, ili ukoliko primijetite da stolica sadrži primjese sluzi ili krvi, treba odmah da prekinete primjenu lijeka Antizolid i da se obratite Vašem ljekaru. U ovoj situaciji ne smijete uzimati ljekove koji usporavaju ili sprječavaju peristaltiku crijeva;
• upornu mučninu ili povraćanje, bol u trbuhu ili ubrzano ili ubrzano disanje.
• neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost i/ili tamnu mokraću. To mogu biti znaci ozbiljnog stanja zvanog rabdomioliza (propadanje mišića), što može dovesti do oštećenja bubrega.
• mučninu i loše stanje sa slabošću mišića, glavoboljom, konfuzijom i gubitkom pamćenja što može ukazivati na hiponatrijemiju (nizak nivo natrijuma u ​​krvi).

Djeca i adolescenti:

Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Stoga, do prikupljanja odgovarajućih podataka, se primjena ovog lijeka u navedenim starosnim grupama ne preporučuje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koje druge ljekove.

Postoji rizik od interakcije lijeka Antizolid sa određenim ljekovima i da izazove neželjena dejstva kao što su promjena krvnog pritiska, tjelesne temperature ili brzine rada srca.

Kažite svom ljekaru ako uzimate ili ste u protekle 2 nedjelje uzimali sljedeće ljekove pošto lijek Antizolid ne smijete uzimati ako već uzimate ove ljekove ili ste ih nedavno uzimali (vidite takođe dio 2 “Lijek Antizolid ne smijete koristiti”):

• inhibitori monoaminooksidaze (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Ovi ljekovi se koriste za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti.

Takođe obavijestite svog ljekara ako uzimate sljedeće ljekove:

• ljekove za liječenje prehlade ili gripa (dekongestivi), koji sadrže pseudoefedrin ili fenilpropanolamin;
• ljekove za liječenje astme kao što su: salbutamol, terbutalin, fenoterol;
• određene ljekove za liječenje depresije poznate kao triciklični antidepresivi ili SSRI (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina), kao što su: amitriptilin, citalopram, klomipramin, dozulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, lofepramin, paroksetin, sertralin;
• ljekove za liječenje migrene, kao što su sumatriptan i zolmitriptan
• ljekove za liječenje iznenadnih, ozbiljnih alergijskih reakcija kao što je adrenalin (epinefrin);
• ljekove koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin (norepinefrin), dopamin i dobutamin;
• ljekove za otklanjanje umjerenog do jakog bola (opioidi), kao što je petidin;
• ljekove za liječenje anksioznosti, kao što je buspiron;
• ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi, kao što je varfarin;
• antibiotik rifampicin

Ljekar može odlučiti da Vam da lijek Antizolid, ali će u tom slučaju pratiti Vaše opšte zdravstveno stanje i krvni pritisak prije i tokom liječenja. U drugim slučajevima, Vaš ljekar može da odluči da je neka druga terapija bolja za Vas.

Uzimanje lijeka Antizolid sa hranom ili pićem

• Lijek Antizolid možete uzimati prije, poslije ili u toku obroka.
• Lijek Antizolid može da reaguje sa supstancom tiramin, koja je normalno prisutna u nekim namirnicama. Zbog toga izbjegavajte da uzimate veće količine tvrdog sira, ekstrakte kvasca, ekstrakte soje (kao što je soja sos), alkoholnih pića, naročito točenog piva i vina, jer može doći do porasta krvnog pritiska.
• Ukoliko osjetite pulsirajuću glavobolju nakon unosa hrane ili pića, odmah se obratite Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nije poznato djelovanje lijeka Antizolid kod trudnica. Zbog toga ovaj lijek ne smijete koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko Vam je to propisao ljekar.

Ne smijete dojiti u toku primjene lijeka Antizolid, jer ovaj lijek prelazi u majčino mlijeko i može da ima štetno dejstvo na Vaše dijete.

Uticaj lijeka Antizolid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Antizolid može da izazove vrtoglavicu ili probleme s vidom. Ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi ili se ne osjećate dobro, nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Antizolid

Lijek Antizolid sadrži glukozu i natrijum.

Glukoza

Jedan 1 ml lijeka Antizolid rastvora za infuziju sadrži 50,24 mg glukoze.

Molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus).

Natrijum

Jedan 1 ml lijeka Anitizolid rastvora za infuziju sadrži 0.176 mg natrijuma.

Molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako ste na dijeti sa smanjenim unosom natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Lijek Antizolid primjenjuje ljekar ili neki drugi zdravstveni radnik u vidu intravenske infuzije. Preporučena doza za odrasle (18 godina i stariji) iznosi 300 ml (600 mg linezolida) dva puta dnevno koja se daje direktno u krvotok (intravenski) kroz infuzioni sistem tokom perioda od 30 do 120 minuta.

Ukoliko ste na bubrežnoj dijalizi, lijek Antizolid treba primijeniti nakon dijalize.

Terapija obično traje 10 do 14 dana, ali može trajati do 28 dana. Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka u periodu dužem od 28 dana nije utvrđena. Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate terapiju.

Tokom terapije lijekom Antizolid ljekar će Vas uputiti na redovne analize krvne slike.

Ukoliko primate lijek Antizolid duže od 28 dana, ljekar treba da prati i kontroliše Vaš vid.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Antizolid se obično ne primjenjuje u liječenju djece i adolescenata (ispod 18 godina starosti).

Ako ste uzeli više lijeka Antizolid nego što je trebalo

Ukoliko ste zabrinuti da ste dobili više lijeka Antizolid nego što treba, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Antizolid

Pošto će Vam ovaj lijek biti dat pod direktnim nadzorom medicinskog osoblja, nije vjerovatno da ćete propustiti dozu. Ako mislite da ste propustili dozu, odmah to recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi ljekovi i lijek Antizolid može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Obavijestite svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta odmah ako primijetite bilo koji od ovih neželjenih dejstava tokom liječenja lijekom Antizolid:

Ozbiljna neželjena dejstva (učestalost javljanja je navedena u zagradi) lijeka Antizolid su:

• ozbiljni poremećaji na koži (povremena), oticanje, posebno u predjelu lica i vrata (povremena), šištanje i/ili otežano disanje (rijetka). Ovo može biti znak alergijske reakcije i može biti neophodno da prestanete sa primjenom lijeka Antizolid. Reakcije na koži kao što kao što je pojava ljubičastog osipa zbog upale krvnih sudova (rijetka), crvena bolna koža i koža koja se ljušti (dermatitis) (povremena), osip (česta), svrab (česta);
• problemi sa vidom (povremena) kao što su zamućenje vida (povremena), promjene u raspoznavanju boja (nepoznato), poteškoće u sagledavanju detalja (nepoznato) ili ograničenost vidnog polja (rijetko).
• težak proliv koji sadrži krv i/ili sluz (kolitis povezan sa upotrebom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis, koji se u rijetkim slučajevima može razviti u komplikacije koje mogu ugroziti život (povremena);
• povraćanje ili mučninu koji se ponavljaju, bol u trbuhu ili ubrzano disanje (hiperventilacija) (rijetka);
• epileptični napadi ili fras (povremena) prijavljeni su tokom primjene lijeka Antizolid.
• serotoninski sindrom (nepoznata): Recite Vašem ljekaru ukoliko osjetite nemir, zbunjenost, delirijum, ukočenost, drhtavicu, poremećaj koordinacije pokreta i epileptične napade dok istovremeno uzimate i antidepresive iz grupe SSRI ili opioide (vidite dio 2);
• neobjašnjivo krvarenje ili stvaranje modrica, koje može da nastane kao posljedica promjena u broju

određenih krvnih ćelija, što može uticati na zgrušavanje krvi ili dovesti do anemije (česta);

• promjene u broju određenih krvnih ćelija koje mogu uticati na sposobnost organizma da se bori protiv

infekcija (povremena), znaci infekcija uključuju: groznicu (česta), bol u grlu (povremena), ulceracije u ustima (povremena) i umor (povremena);

• rabdomioliza (rijetko): Znaci i simptomi uključuju neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost i/ili tamni urin. Ovo mogu biti znaci ozbiljnog stanja zvanog rabdomioliza (propadanje mišića), što može dovesti do oštećenja bubrega.
• zapaljenje pankreasa (povremena);
• konvulzije (grčevi) (povremena);
• prolazni ishemični napadi (privremeni poremećaj dotoka krvi u mozak koji prouzrokuje kratkotrajne

simptome poput gubitka vida, slabosti u nogama i rukama, nerazgovjetnog govora i gubitka svijesti)

(povremena);

• zvonjenje u ušima (tinitus) (povremena).

Utrnulost, mravinjanje ili zamućenje vida su zabilježeni kod pacijenata koji su primali lijek Antizolid duže od 28 dana. Ako primijetite poteškoće sa vidom treba da se obratite Vašem ljekaru što je prije moguće.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek):

• gljivične infekcije, naročito vaginalna ili oralna kandidijaza;
• glavobolja;
• metalni ukus u ustima;
• proliv, mučnina, povraćanje;
• promjene u nekim rezultatima analiza krvi uključujući one koje mjere funkciju Vaših bubrega ili jetre ili vrijednosti šećera u krvi;
• poteškoće pri spavanju
• povišen krvni pritisak
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija)
• vrtoglavica
• lokalizovani ili opšti bol u stomaku
• zatvor
• loše varenje
• lokalizovani bol
• smanjenje broja trombocita (krvnih pločica)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji koriste lijek):

• upala vagine ili genitalnog područja kod žena

• senzacije kao što su peckanje ili osjećaj utrnulosti

• otečen, bolan jezik, promjena boje jezika

• suva usta

• bol na i oko mjesta gdje je data infuzija (kod intravenske primjene).

• zapaljenje vena (uključujući i mjesto gdje je data infuzija (kod intravenske primjene))

• potreba za češćim mokrenje

• jeza

• osjećaj žeđi

• pojačano znojenje

• hiponatrijemija (nizak nivo natrijuma u ​​krvi)

• insuficijencija/slabost bubrega

• nadimanje

• bol na mjestu injekcije

• povećanje kreatinina

• bol u stomaku

• promjene u pulsu (npr. povećanje broja otkucaja)

• smanjenje broja krvnih ćelija

• slabost i/ili senzorne promjene

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji koriste lijek):

• površinska prebojenost zuba, koja se može ukloniti profesionalnim čišćenjem zuba .

Takođe su prijavljeni slučajevi neželjenih dejstava nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Alopecija (gubitak kose)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon otvaranja: lijek se mora upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah, izuzev ako je primijenjen metod otvaranja koji isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja otvorenog rastvora prije primjene odgovornost su korisnika.

Bolničko osoblje će osigurati da Antizolid rastvor za infuziju ne bude upotrijebljen nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i da rastvor bude primijenjen odmah čim se otvori boca. Osoblje će, takođe, vizuelno pregledati rastvor prije upotrebe i primijeniti samo bistar rastvor bez čestica. Bolničko osoblje će osigurati da se rastvor pravilno čuva u svojoj kutiji kako bi se zaštitio od svijetla i bio van domašaja i vidokruga djece sve dok rastvor ne bude upotrijebljen.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Antizolid

• Aktivna supstanca je linezolid.

Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 2 mg linezolida.

Infuziona boca od 300 ml rastvora za infuziu sadrži 600 mg linezolida.

• Pomoćne supstance su: glukoza monohidrat, natrijum citrat, limunska kiselina, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), natrijum hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Antizolid i sadržaj pakovanja

Rastvor za infuziju.

Bistar i bezbojan do žut rastvor.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna plastična boca od polipropilena zatvorena unutrašnjim čepom, sivim gumenim hlorbutilnim zatvaračem i aluminijumskom flip off kapicom sa polipropilenskim diskom za otkidanje, koja sadrži 300 ml rastvora za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Cooper S.A.,

64 Aristovoulou str., Athens, 118 53, Grčka

Režim izdavanja leka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/565 – 2567 od 04.02.2025. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2025. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim RADNICIMA

Terapijske indikacije

• Nozokomijalna pneumonija
• Vanbolnička pneumonija

Lijek Antizolid je indikovan u terapiji vanbolničke pneumonije i nozokomijalne pneumonije kod odraslih kada je poznato ili se sumnja da je uzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama. Prilikom utvrđivanja da li lijek Antizolid predstavlja odgovarajuću terapiju, potrebno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških analiza ili informacije o prevalenciji rezistenciji na antibakterijske ljekove među Gram pozitivnim bakterijama (vidjeti dio 5.1).

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Ako je prisustvo Gram negativnog patogena dokazano ili se na njega sumnja, potrebno je istovremeno započeti specifičnu terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (vidjeti dio 4.4)

Lijek antizolid je indikovan u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva kod odraslih samo kada je mikrobiološkom analizom utvrđeno da je infekcija prouzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama.

Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima. Linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.4). U takvim slučajevima terapija protiv Gram negativnih mikroorganizama mora se istovremeno započeti.

Terapiju linezolidom treba započeti isključivo u bolničkim uslovima i nakon konsultacije sa odgovarajućim ljekarom specijalistom mikrobiologom ili infektologom.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče u pogledu pravilne upotrebe antibakterijskih ljekova.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek antizolid se može koristiti kao početna terapija. Pacijenti koji terapiju započnu sa parenteralnom formulacijom mogu biti prebačeni na oralnu formulaciju kada je to klinički indikovano. U tim okolnostima prilagođavanje doze nije potrebno, pošto bioraspoloživost linezolida nakon oralne primjene iznosi oko 100%.

Preporučene doze i trajanje terapije kod odraslih:

Trajanje terapije zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.

Sljedeće preporuke u pogledu trajanja terapije odražavaju praksu korišćenu u kliničkim ispitivanjima. Kraći terapijski režimi mogu biti pogodni za neke vrste infekcija, ali oni nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno trajanje terapije iznosi 28 dana. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana. (vidjeti dio 4.4).

Kod infekcija povezanih sa istovremenom bakterijemijom nije potrebno povećanje preporučene doze niti dužine trajanja terapije.

Preporučene doze su sljedeće:

Infekcije	Doziranje terapije	Trajanje terapije
Nozokomijalna pneumonija	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana
Vanbolnička pneumonija	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva	600 mg dva puta dnevno	10-14 uzastopnih dana

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost linezolida kod djece (uzrasta < 18 godina) nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su prikazani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali na osnovu njih nije moguće ustanoviti preporuke za doziranje.

Stariji pacijenti:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min):

Nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog toga što klinički značaj veće (do 10 puta veće) izloženosti na dva primarna metabolita linezolida kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom nije poznat, kod ovih pacijenata je potrebno primijeniti linezolid sa posebnim oprezom i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.

Pošto se oko 30% doze linezolida ukloni tokom 3 sata hemodijalize, kod pacijenata na hemodijalizi linezolid treba davati poslije dijalize. Primarni metaboliti linezolida se u određenoj mjeri uklanjaju hemodijalizom, ali koncentracije ovih metabolita su i dalje značajno veće nakon dijalize u odnosu na koncentracije izmjerene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Zbog toga linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji su na hemodijalizi i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.

Do sada nema iskustava sa primjenom linezolida kod pacijenata na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, CAPD) ili alternativnim terapijama kod oštećenja bubrega (osim dijalize).

Oštećenje funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, klinički podaci su ograničeni i upotreba linezolida kod takvih pacijenata se preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene:

Preporučenu dozu linezolida treba primjenjivati dva puta dnevno.

Put primjene: Intravenska primjena.

Rastvor za infuziju treba davati tokom perioda od 30 do 120 minuta.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Linezolid se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) ili su ih uzimali u toku posljednje dvije nedjelje.

Ako ne postoji mogućnost stalnog praćenja i mjerenja krvnog pritiska, linezolid se ne smije davati pacijentima sa sljedećim kliničkim stanjima ili pacijentima koji istovremeno primaju sljedeće vrste ljekova:

• nekontrolisana hipertenzija, feohromocitom, karcinoid, tireotoksikoza, bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja konfuzije.
• inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (vidjeti dio 4.4), triciklični antidepresivi, agoniste 5-HT1serotoninskih receptora (triptane), simpatomimetici sa direktnim ili indirektnim djelovanjem (uključujući adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazopresivni ljekovi (npr. adrenalin noradrenalin), dopaminergički ljekovi (npr. dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem (vidjeti dio 4.6).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Mijelosupresija

Mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju) je zabilježena kod pacijenata koji su primali linezolid. U slučajevima sa poznatim ishodom, hematološki parametri su se nakon prestanka primjene linezolida vratili na vrijednosti prije početka terapije. Rizik od ovih efekata je, izgleda, povezan sa dužinom trajanja terapije. Stariji pacijenti koji su na terapiji linezolidom imaju veći rizik od razvoja krvnih diskrazija nego mlađi pacijenti.

Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, bez obzira da li su na dijalizi ili ne. Zbog toga je potrebno striktno praćenje krvne slike kod pacijenata koji: imaju anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; istovremeno primaju ljekove koji mogu smanjiti nivo hemoglobina ili vrijednosti parametara krvne slike ili negativno uticati na broj ili funkciju trombocita; imaju tešku bubrežnu insuficijenciju; primaju terapiju duže od 10-14 dana.

Linezolid se takvim pacijentima može davati samo kada je moguće stalno praćenje nivoa hemoglobina, krvne slike i broja trombocita.

Ako se tokom terapije linezolidom javi značajna mijelosupresija terapija se mora prekinuti, osim kada se smatra da je nastavak terapije apsolutno neophodan, kada je potrebno intenzivno pratiti krvnu sliku i primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.

Uz to, kod pacijenata koji primaju linezolid preporučuje se nedjeljna kontrola kompletne krvne slike (uključujući nivo hemoglobina, trombocita, ukupnih i diferenciranih leukocita), nezavisno od krvne slike na početku terapije.

U kliničkim ispitivanjima u okviru tzv. „Programa primjene lijeka iz milosrđa“ (eng. Compassionaate use of medicinal product) primijećeno je da se ozbiljna anemija češće javljala kod pacijenata koji su primali linezolid duže od maksimalno preporučenih 28 dana. Ovim pacijentima je češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvi su takođe zabilježeni u postmarketinškom periodu i javljali su se češće kod pacijenata koji su primali terapiju linezolidom duže od 28 dana.

Zabilježeni su slučajevi sideroblastne anemije nakon stavljanja lijeka u promet. U slučajevima gdje je vrijeme nastanka bilo poznato, utvrđeno je da je većina pacijenata primala terapiju duže od 28 dana. Većina pacijenata se potpuno ili djelimično oporavila nakon prestanka primjene linezolida, sa ili bez terapije anemije.

Razlika u smrtnosti u kliničkom ispitivanju na pacijentima sa intravaskularnim Gram pozitivnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera

Kod pacijenata koji su primali linezolid zabilježena je veća smrtnost u odnosu na pacijente koji su primali vankomicin/dikloksacilin/oksacilin, u otvorenom ispitivanju na teško bolesnim pacijentima sa intravaskularnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera [78/363 (21,5%) prema 58/363 (16,0%)]. Glavni faktor koji je uticao na stopu smrtnosti bilo je stanje Gram pozitivne infekcije na početku ispitivanja. Stope smrtnosti su bile slične kod pacijenata sa infekcijama prouzrokovanim isključivo Gram pozitivnim organizmima (odds ratio (OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti 0,58-1,59), ali su bile značajno veće (p=0,0162) kod pacijenata u grupi koja je primala linezolid u prisustvu bilo kog drugog patogena ili bez patogena na početku ispitivanja (odds ratio (OR)2,48; 95% interval pouzdanosti: 1,38- 4,46). Najveća razlika se javila tokom terapije i u periodu od 7 dana od prekida terapije. Više pacijenata u grupi koja je primala linezolid je dobilo infekciju Gram negativnim patogenima tokom ispitivanja i umrlo od infekcija prouzrokovanih Gram negativnim patogenima i polimikrobnih infekcija. Zbog toga linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom sa Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.1). Pod ovim okolnostima potrebno je istovremeno započeti terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.

Dijareja i kolitis povezani sa primjenom antibiotika

Dijareja i kolitis koji su povezani sa primjenom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju izazvanu Clostridium difficile, zabilježeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika, uključujući linezolid, i mogu varirati u ozbiljnosti od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Zbog toga je veoma važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja u toku ili nakon primjene linezolida. Ukoliko se sumnja da su dijareja ili kolitis povezani sa primjenom antibiotika ili se to potvrdi, potrebno je prekinuti terapiju antibakterijskim ljekovima, uključujući i linezolid, i odmah započeti adekvatne terapijske mjere. Ljekovi koji usporavaju peristaltiku kontraindikovani su u ovoj situaciji.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je zabilježena tokom primjene linezolida. Pacijente kod kojih se razviju znaci i simptomi metaboličke acidoze uključujući i rekurentnu mučninu i povraćanje, abdominalni bol, nizak nivo bikarbonata ili hiperventilaciju tokom primjene linezolida treba hitno medicinski zbrinuti. U slučaju pojave laktatne acidoze potrebno je procijeniti korist od nastavka terapije linezolidom u odnosu na potencijalne rizike.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Linezolid inhibira sintezu mitohondrijalnih proteina. Kao rezultat ove inhibicije mogu se javiti neželjene reakcije kao što su laktatna acidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna). Ovi događaji su češći kada se lijek primjenjuje duže od 28 dana.

Serotoninski sindrom

Postoje spontane prijave serotoninskog sindroma koji je povezan sa istovremenom primjenom linezolida i serotonergičkih ljekova, uključujući antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Zbog toga je istovremena primjena linezolida i serotonergičkih ljekova kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), osim kada je njihova istovremena primjena neophodna. U tim slučajevima, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma serotoninskog sindroma kao što su kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija i poremećaj koordinacije. Ukoliko se ovi znaci ili simptomi jave, treba razmotriti prekid terapije sa jednim ili oba lijeka; ukoliko se prekine terapija serotonergičkim lijekom koji se primjenjuje istovremeno sa linezolidom mogu se javiti simptomi prekida terapije.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena prilikom upotrebe linezolida. Linezolid treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji imaju predisponirajuće faktore za rabdomiolizu. Ukoliko se primijete znaci ili simptomi rabdomiolize, upotrebu linezolida treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Hiponatrijemija i sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona, SIADH

Hiponatrijemija i/ili Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih linezolidom. Preporučuje se redovno praćenje nivoa natrijuma u serumu kod pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatrijemije, kao što su stariji pacijenti ili pacijenti koji uzimaju ljekove koji mogu smanjiti nivo natrijuma u krvi (npr. tiazidni diuretici, kao što je hidrohlorotiazid).

Periferna i optička neuropatija

Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid opisani su periferna neuropatija i optička neuropatija, kao i optički neuritis, koji nekad progrediraju do gubitka vida; ove prijave se primarno odnose na pacijente koji su primali lijek duže od maksimalno preporučenih 28 dana.

Sve pacijente treba savjetovati da prijave simptome oštećenja vida, poput promjena u oštrini vida, promjena u raspoznavanju boja, zamućenja vida ili defekta vidnog polja. U takvim slučajevima se preporučuje neodložan pregled, sa upućivanjem oftalmologu ako je potrebno. Kod pacijenata koji primaju lijek Antizolid duže od preporučenih 28 dana, potrebno je redovno pratiti funkciju vida.

Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti dalju primjenu lijeka Antizolid, uzimajući u obzir potencijalne rizike.

Kod pacijenata koji primaju linezolid istovremeno sa antimikobakterijskim ljekovima protiv tuberkuloze, ili su nedavno uzimali ove ljekove, postoji povećan rizik od razvoja neuropatija.

Konvulzije

Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid su prijavljene konvulzije. U većini ovih slučajeva, u anamnezi su prijavljeni napadi ili faktori rizika za napade. Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog ljekara ako su nekada imali epileptične napade.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAOI); međutim, u dozama koje se primjenjuju u antibakterijskoj terapiji, ne ispoljava antidepresivni efekat. Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata sa različitim osnovnim oboljenjima i/ili su na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Zbog toga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim slučajevima, osim ukoliko postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.5).

Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom

Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju veće količine namirnica bogatih tiraminom (vidjeti dio 4.5).

Superinfekcija

Efekti terapije linezolidom na normalnu floru nijesu procjenjivani u kliničkim ispitivanjima.

Primjena antibiotika može povremeno dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizmima. U toku kliničkih ispitivanja, kod oko 3% pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida se javila kandidijaza povezana sa primjenom lijeka. Ukoliko se tokom terapije javi superinfekcija potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.

Posebne populacije

Linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Upotreba linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre se preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje plodnosti

Linezolid je reverzibilno smanjivao plodnost i indukovao nepravilnu morfologiju sperme kod odraslih mužjaka pacova pri izlaganju lijeku okvirno jednakom onom koje se očekuje kod ljudi; mogući uticaj linezolida na reproduktivni sistem muškaraca nije poznat (vidjeti dio 5.3).

Klinička ispitivanja

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana.

Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu uključivala pacijente sa dijabetesnim lezijama stopala, dekubitusom ili ishemijskim lezijama, teškim opekotinama ili gangrenom. Zbog toga je iskustvo u primjeni linezolida u terapiji ovih stanja ograničeno.

Pomoćne supstance

Jedan mililitar rastvora sadrži 50,24 mg glukoze (15,07 g glukoze/300 ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili drugim stanjima povezanim sa intolerancijom na glukozu.

Jedan mililitar rastvora takođe sadrži 0.176 mg natrijuma (52.8 mg/300 ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Lijek Antizolid se može dalje pripremati za primjenu sa rastvorima koji sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2, 6.2 i 6.6) i ovo treba uzeti u obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih izvora koji će biti primijenjen pacijentu.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilan, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAOI). Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod pacijenata na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Upotreba linezolida se, stoga, ne preporučuje pod ovim okolnostima izuzev ako je moguće striktno posmatranje i praćenje pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potencijalne interakcije koje dovode do povećanja krvnog pritiska

Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je pojačao porast krvnog pritiska izazvan pseudoefedrinom i fenilpropanolamin hidrohloridom. Istovremena primjena linezolida sa pseudoefedrinom ili fenilpropanol aminom je dovela do prosječnog povećanja u sistolnom krvnom pritisku od 30-40 mmHg, u poređenju sa povećanjem od 11-15 mmHg prilikom primjene samo linezolida, 14-18 mmHg prilikom primjene samo pseudoefedrina ili fenilpropanolamina i 8-11 mmHg prilikom primjene placeba. Slična ispitivanja na hipertenzivnim ispitanicima nijesu sprovedena. Preporučuje se pažljivo titriranje ljekova sa vazopresivnim djelovanjem, uključujući dopaminergičke ljekove, da bi se postigao željeni odgovor prilikom istovremene primjene sa linezolidom.

Moguće serotonergičke interakcije

Potencijalna lijek-lijek interakcija linezolida i dekstrometorfana je ispitivana na zdravim dobrovoljcima. Ispitanici su primili dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg date u razmaku od 4 sata), sa ili bez linezolida. Nijesu zapaženi efekti serotoninskog sindroma (zbunjenost, delirijum, uznemirenost, tremor, crvenilo, dijaforeza i hiperpireksija) kod normalnih ispitanika koji su primali linezolid i dekstrometorfan.

Postmarketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj sličan serotoninskom sindromu kod pacijenta koji je primao linezolid i dekstrometorfan; taj efekat je prestao nakon prekida terapije sa oba lijeka.

Tokom kliničke primjene linezolida sa serotonergičkim ljekovima, uključujući antidepresive poput selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Zato, iako je istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), postupanje u situacijama u kojima je neophodna terapija linezolidom i serotoninskim ljekovima, opisano je u dijelu 4.4.

Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom

Nije zabilježen značajan presorni efekat kod ispitanika koji su istovremeno primali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Ovo ukazuje da je dovoljno izbjegavati unos prekomjernih količina hrane i pića koja sadrže visok nivo tiramina (npr. zreli sir, ekstrakt kvasca, nedestilovana alkoholna pića i proizvodi od fermentisanog sojinog zrna poput soja sosa).

Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450

Nije nađeno da se linezolid metaboliše putem enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i da inhibira neku od klinički značajnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično, linezolid ne indukuje P450 izoenzime kod pacova. Zbog toga se ne očekuju interakcije linezolida i ljekova koji indukuju CYP450 enzime.

Rifampicin

Efekat rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod šesnaest zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola koji su primali linezolid u dozi od 600 mg dva puta dnevno u trajanju od 2,5 dana sa i bez rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana. Rifampicin je smanjio Cmax u prosjeku za 21% [90% CI, 15, 27], i PIK u prosjeku za 32% [90% CI, 27, 37]. Mehanizam ove interakcije i njen klinički značaj nijesu poznati.

Varfarin

Prilikom dodavanja varfarina terapiji linezolidom nakon postizanja stanja dinamičke ravnoteže, došlo je (kod istovremene primjene) do smanjenja srednje maksimalne vrijednosti INR (International Normalized Ratio–internacionalni normalizovani odnos) za 10% sa smanjenjem PIK INR za 5%. Nema dovoljno podataka o pacijentima koji su primali varfarin i linezolid da bi se klinički značaj ovih nalaza procijenio, ako uopšte postoji.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o upotrebi linezolida u toku trudnoće su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoji potencijalni rizik za ljude.

Linezolid ne smije se koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko je to neophodno, odnosno samo onda kada potencijalna korist prevazilazi mogući rizik.

Dojenje

Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

U studijama na životinjama linezolid je doveo do smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Pacijente je potrebno upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i poremećaja vida (kao što je navedeno u djelovima 4.4 i 4.8) tokom primjene linezolida i savjetovati ih da ne voze niti rukuju mašinama ako se bilo koji od ovih simptoma javi.

Neželjena dejstva

Tabela prikazuje listu neželjenih reakcija koje su se javljale sa učestalošću baziranoj na podacima o uzročnoj povezanosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je više od 6000 odraslih pacijenata dobijalo preporučene doze linezolida tokom najviše 28 dana.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su dijareja (8,9%), mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%).

Najčešće prijavljivani neželjeni događaji koji su povezani sa primjenom lijeka, koji su doveli do prekida terapije bili su glavobolja, dijareja, mučnina i povraćanje. Terapija je prekinuta kod oko 3% pacijenata zbog pojave neželjenog događaja u vezi sa lijekom.

Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom post-marketinškog praćenja su prikazane u tabeli.

Sljedeća neželjena dejstva su uočena i zabilježena tokom terapije linezolidom prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetka (< 1/10000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Klasa organskog sistema	Česta	Povremena	Rijetka	Veoma rijetka	Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Infekcije i infestacije	kandidijaza	kolitis povezan sa primjenom antibiotika, uključujući pseudomembranozni kolitis*, vaginitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema	trombocitopenija*, anemija*†	pancitopenija*,	sideroblastna anaemija*		mijelosupresija*
Poremećaji imunskog sistema			anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane		hiponatrijemija	laktatna acidoza*
Psihijatrijski poremećaji	nesanica
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja, poremećaj ukusa (metalni ukus), vrtoglavica	konvulzije*,			serotoninski sindrom**
Poremećaji oka		optička neuropatija*,	defekt vidnog polja*		optički neuritis*, gubitak vida*, promjene u oštrini vida*, promjene u raspoznavanju boja*
Poremećaji uha i labirinta		tinitus
Kardiološki poremećaji		aritmija (tahikardija)
Vaskularni poremećaji	hipertenzija	prolazni ishemijski napadi,
Gastrointestinalni poremećaji	dijareja,	pankreatitis,	promjena u prebojenosti površine zuba
Hepatobilijarni poremećaji	promijenjeni rezultati funkcionalnih testova jetre; povećane vrijednosti AST, ALT, ili	Povećane vrijednosti ukupnog bilirubina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus, osip	angioedem, urtikarija, bulozni dermatitis,	toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#,		alopecija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	povećane	insuficijencija bubrega,
Poremećaji			Rabdomioliza*
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki		vulvovaginalni poremećaj
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	groznica lokalizovani bol	jeza,
Ispitivanja	Biohemijski parametri	Biohemijski parametri

* vidjeti dio 4.4.

** vidjeti djelove 4.3 i 4.5

# učestalost neželjenih reakcija procijenjena korišćenjem „Pravila 3“

† vidjeti ispod

Sljedeće neželjene reakcije na linezolid su smatrane ozbiljnim u izolovanim slučajevima: lokalizovan abdominalni bol, prolazni ishemijski napadi i hipertenzija.

† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je linezolid primjenjivan najduže 28 dana, kod 2,0% pacijenata opisana je anemija. U tzv. „Programu primjene lijeka iz milosrđa” (engl. compassionate use) kod pacijenata sa životno ugrožavajućim infekcijama i prisutnim komorbiditetima, procenat pacijenata koji su primali linezolid ≤ 28 dana kod kojih se razvila anemija iznosio je 2,5% (33/1326) u poređenju sa 12,3% (53/430) pacijenata koji su liječeni > 28 dana. Procenat slučajeva kod kojih je prijavljena ozbiljna anemija povezana sa primjenom lijeka i kojima je bila potrebna transfuzija krvi iznosio je 9% (3/33) kod pacijenata liječenih ≤ 28 dana i 15% (8/53) kod onih liječenih > 28 dana.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbjednosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina) ne ukazuju da se bezbjedonosni profil linezolida za pedijatrijske pacijente razlikuje od onog za odrasle pacijente.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Specifični antidot nije poznat.

Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Međutim, sljedeće informacije mogu biti korisne:

Savjetuje se simptomatska terapija zajedno sa održavanjem glomerularne filtracije.

Oko 30% doze linezolida se ukloni tokom 3- satne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili hemoperfuzije. Dva glavna metabolita linezolida takođe se u određenoj mjeri uklanjaju pomoću hemodijalize.

Znaci toksičnosti kod pacova nakon doza linezolida od 3000 mg/kg/dnevno su bili smanjena aktivnost i ataksija, dok se kod pasa kojima je primjenjivano 2000 mg/kg/dnevno javilo povraćanje i drhtavica.

FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu

ATC šifra: J01XX08

Opšte osobine

Linezolid je sintetski antibakterijski lijek koji pripada novoj klasi antimikrobnih ljekova, koji se nazivaju oksazolidinoni. In vitro djeluje protiv aerobnih Gram pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama. Linezolid selektivno inhibira sintezu bakterijskih proteina putem jedinstvenog mehanizma dejstva. Specifično, on se vezuje za dio na bakterijskom ribozomu (23S dio 50S subjedinice) i sprječava formiranje funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa koji je neophodna komponenta procesa translacije.

Postantibiotski efekt linezolida (PAE) u in vitro uslovima za Staphylococcus aureus iznosi oko 2 sata. Mjereno na životinjskim modelima, in vivo PAE iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9 sati za Streptococcus pneumoniae. U ispitivanjima na životinjama, ključni farmakodinamski parametar efikasnosti bilo je vrijeme za koje je nivo linezolida u plazmi premašio minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIK) za mikroorganizam koji je izvor infekcije.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od strane Evropske komisije za ispitivanje osjetljivosti antimikrobnih ljekova (engl. European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing, EUCAST) su: za osjetljive sojeve stafilokoka i enterokoka je ≤4 mg/l i rezistentne sojeve > 4 mg/l. Za streptokoke (uključujući S. pneumoniae)granične vrijednosti za osjetljive sojeve su ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l.

Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu bakterije za osjetljive sojeve iznose ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l. Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu su uglavnom utvrđene na osnovu farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od MIK distribucije za određene vrste. One se koriste samo kod mikroorganizama za koje nije utvrđena specifična granična vrijednost, a ne za vrste gdje se ispitivanje osjetljivosti ne preporučuje.

Osjetljivost

Preovladavajuća stečena rezistencija može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati informacije o lokalnoj osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna preovladavajuća rezistencija takva da se primjena lijeka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.

Kategorija

Osjetljivi organizmi

Gram pozitivni aerobi:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Koagulaza negativne stafilokoke

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptokoke grupe C

Streptokoke grupe G

Gram pozitivni anaerobi:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

Rezistentni organizmi

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria species

Enterobacteriaceae

Pseudomonas species

* Klinička efikasnost je nađena za osjetljive izolate kod odobrenih kliničkih indikacija.

Iako linezolid pokazuje izvjesnu in vitro aktivnost protiv vrsta Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, nema dovoljno podataka o kliničkoj efikasnosti.

Rezistencija

Ukrštena rezistencija

Mehanizam djelovanja linezolida se razlikuje od mehanizma dejstva ostalih klasa antibiotika. In vitro ispitivanja sa kliničkim izolatima (uključujući meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne enterokoke i penicilin- i eritromicin-rezistentne streptokoke) ukazuju da je linezolid obično aktivan protiv organizama koji su rezistentni na jednu ili više klasa antimikrobnih ljekova.

Rezistencija na linezolid je povezana sa tačkastim (genskim) mutacijama na 23S subjedinici rRNK.

Kao što je dokumentovano za druge antibiotike koji su primjenjivani kod pacijenata sa teško liječivim infekcijama i/ili tokom produženog vremenskog perioda, primijećena je pojava smanjenja osjetljivosti na linezolid. Rezistencija na linezolid je prijavljena kod enterokoka, Staphylococcus aureus i koagulaza-negativnih stafilokoka. Ovo je uglavnom povezano sa produženim trajanjem terapije i prisustvom protetskih materijala ili nedreniranih apscesa. Kada se u bolničkim uslovima izoluje mikroorganizam rezistentan na antibiotike treba odmah pojačati mjere za širenje infekcije.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:

U jednom otvorenom ispitivanju kod djece od rođenja do 11 godina, efikasnost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) poređena je sa efikasnošću vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija kod kojih postoji sumnja na ili potvrđena infekcija rezistentnim Gram pozitivnim patogenima (uključujući nozokomijalnu pneumoniju, komplikovane infekcije kože i potkožnog tkiva, bakterijemiju povezanu sa upotrebom katetera, bakterijemiju nepoznatog porijekla i druge infekcije). Stope kliničkog izliječenja u populaciji koja se može klinički procijeniti iznosile su 89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% interval pouzdanosti: -4,9, 14,6).

Farmakokinetički podaci

Lijek Antizolid primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan i metaboliše se u neaktivne derivate.

Resorpcija

Linezolid se brzo i ekstenzivno resorbuje nakon oralnog doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi postiže u roku od 2 sata od doziranja. Apsolutna oralna biološka raspoloživost linezolida (oralno i intravensko doziranje u ukrštenoj studiji) je potpuna (oko 100%). Hrana ne utiče značajno na resorpciju i resorpcija iz oralne suspenzije je slična onoj postignutoj iz film tableta.

Cmax i Cmin linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [SD]) u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene doze od 600 mg dva puta dnevno su 15,1 [2,5]mg/l za Cmax, odnosno 3,68 [2,68] mg/l za Cmin.

U drugom ispitivanju nakon oralne primjene 600 mg dva puta dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, utvrđeno je da je Cmax iznosila 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže drugog dana doziranja.

Distribucija

Volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi prosječno 40-50 litara kod zdravih odraslih osoba i približno je jednak ukupnoj količini vode u telu. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 31% i ne zavisi od koncentracije.

U ispitivanjima na dobrovoljcima, nakon ponovljenog doziranja linezolida kod ograničenog broja osoba, koncentracije linezolida su bile izmjerene u raznim tjelesnim tečnostima. Odnos koncentracije linezolida u pljuvački i u plazmi iznosio je 1,2:1,0, a odnos u znoju i u plazmi iznosio je 0,55:1,0. Odnos koncentracije linezolida u epitelijalnoj tečnosti i u plazmi iznosi 4,5:1,0, a odnos koncentracije linezolida u alveolarnim ćelijama pluća i u plazmi iznosi 0,15:1,0 mjereno pri Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. U malom ispitivanju na osobama sa ventrikularno-peritonealnim šantom i bez inflamacije na meningama, odnos koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti i u plazmi pri Cmax je iznosio 0,7:1,0 nakon ponovljenog doziranja linezolida.

Biotransformacija

Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, što najčešće za rezultat ima formiranje dva neaktivna derivata karboksilne kiseline otvorenog prstena: aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i hidroksietil glicin (PNU-142586). Hidroksietil glicin (PNU-142586) je preovlađujući metabolit kod ljudi i smatra se da se formira neenzimskim procesom. Aminoetoksisirćetna kiselina (PNU-132300) je prisutna u manjoj mjeri. Opisani su i drugi manje značajni neaktivni metaboliti.

Eliminacija

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom, linezolid se, u uslovima stanja dinamičke ravnoteže, primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), nepromijenjeni lijek (30%) i PNU-142300 (10%). U fecesu se praktično ne može naći nepromijenjeni lijek, dok se od svake doze javlja, 6% kao PNU-142586 i 3%, kao PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi oko 5-7 sati.

Oko 65% ukupnog klirensa linezolida se odvija putem koji ne ide preko bubrega. Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon povećanja doze linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjeni renalni i klirens koji ne ide preko bubrega, pri većim koncentracijama linezolida. Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu poluvremena eliminacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: Nakon pojedinačnih doza od 600 mg, u plazmi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. klirensom kreatinina <30 ml/min) izloženost primarnim metabolitima linezolida bila je povećana 7-8 puta. Međutim, nije bilo povećanja PIK nepromijenjenog lijeka. Iako se glavni metaboliti linezolida mogu u manjoj mjeri ukloniti hemodijalizom, koncentracije metabolita u plazmi nakon pojedinačnih doza od 600 mg su i dalje bile značajno veće nakon dijalize, u odnosu na one izmjerene kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

Kod 24 pacijenta sa teškom bubrežnom insuficijencijom, od kojih je 21 bio na redovnoj hemodijalizi, maksimalne koncentracije dva glavna metabolita u plazmi nakon doziranja lijeka tokom nekoliko dana su bile oko 10 puta veće od onih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Maksimalne koncentracije linezolida u plazmi nijesu bile izmijenjene.

Klinički značaj ovih opažanja nije utvrđen pošto su trenutno dostupni ograničeni podaci o bezbjednosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika linezolida, PNU-142300 i PNU-142586 nije izmijenjena kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B). Farmakokinetika linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Međutim, pošto se linezolid metaboliše neenzimskim procesom, ne očekuje se da bi oštećena funkcija jetre značajno izmijenila njegov metabolizam (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija (uzrast <18 godina): Podaci o bezbjednosti i efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (uzrasta < 18 godina) su nedovoljni i zbog toga se upotreba linezolida ne preporučuje u ovoj uzrasnoj grupi (vidjeti dio 4.2). Potrebna su dodatna ispitivanja da bi se utvrdile preporuke za bezbjedno i efikasno doziranje. Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i ponovljenih doza kod djece (uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina) klirens linezolida (zasnovano na kg tjelesne mase) veći kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih, ali da se on sa uzrastom smanjuje.

Kod djece uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina, primjena 10 mg/kg svakih 8 sati dnevno je dovela do izloženosti sličnoj onoj postignutoj sa 600 mg dva puta dnevno kod odraslih.

Kod novorođenčadi uzrasta do 1 nedjelje, sistemski klirens linezolida (na osnovu tjelesne mase (kg) se brzo povećava u prvoj nedjelji života. Samim tim, sistemska izloženost lijeku kod novorođenčadi kod kojih se primjenjuje linezolid u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati na dan, biće najveća prvog dana nakon rođenja. Međutim, ne očekuje se prekomjerna akumulacija sa ovim režimom doziranja tokom prve nedjelje života, jer se klirens brzo povećava tokom tog perioda.

Kod adolescenata (12 do 17 godina starosti), farmakokinetika linezolida je slična onoj kod odraslih nakon doze od 600 mg. Zbog toga primjena 600 mg lijeka na svakih 12 sati kod adolescenata će za rezultat imati izloženost sličnu onoj kod odraslih koji primaju istu dozu.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa ventrikulo-peritonealnim šantom koji su primili linezolid u dozi od 10 mg/kg na svakih 12 ili 8 sati, izmjerene su različite koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti, kako nakon pojedinačne, tako i nakon ponovljene primjene linezolida. Terapijske koncentracije nijesu konzistentno postignute ili održavane u cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog toga se ne preporučuje upotreba linezolida u empirijskoj terapiji pedijatrijskih pacijenata sa infekcijama centralnog nervnog sistema.

Stariji pacijenti: Farmakokinetika linezolida se ne mijenja značajno kod pacijenata starih 65 ili više godina.

Osobe ženskog pola: Žene imaju nešto niži volumen distribucije od muškaraca i srednji klirens je smanjen za oko 20%, korigovan u odnosu na tjelesnu masu. Koncentracije lijeka u plazmi su veće kod žena i ovo dijelom može biti objašnjeno razlikama u tjelesnoj masi. Međutim, pošto se srednje poluvrijeme eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod žena i muškaraca, kod žena se ne očekuje značajan porast koncentracija u plazmi iznad onih za koje je poznato da se dobro podnose i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze.

Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Linezolid je smanjio plodnost i reproduktivne sposobnosti mužjaka pacova pri nivoima izlaganja približno jednakim onim koji se očekuju kod ljudi. Ovi efekti su bili reverzibilni kod polno zrelih životinja. Međutim, ovi efekti nijesu bili reverzibilni kod mladih životinja kojima je primjenjivan linezolid tokom gotovo cijelog perioda polnog sazrijevanja. Zabilježena je promijenjena morfologija sperme u testisu odraslih mužjaka pacova i hipertrofija i hiperplazija epitelnih ćelija u epididimisu. Pokazano je da je linezolid uticao na sazrijevanje spermatozoida pacova. Dodavanje testosterona nije uticalo na efekte na plodnost uzrokovanu linezolidom. Hipertrofija epididimisa nije uočena kod pasa koji su dobijali linezolid tokom 1 mjeseca, iako su promjene u težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.

Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nijesu pokazale teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim (kod miševa), odnosno ekvivalentnim (kod pacova) koncentracijama koje se očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida su kod miševa prouzrokovale toksičnost kod majki i bile su povezane sa smrću embriona uključujući gubitak kompletnog legla, smanjenu tjelesnu masu fetusa i pogoršanje normalne genetske predispozicije ka varijacijama sternuma u soju miševa. Kod pacova je primijećena blaga toksičnost kod majki pri izloženosti dozama manjim od klinički očekivanih. Zabilježena je blaga fetotoksičnost, koja se ogledala u smanjenoj tjelesnoj masi fetusa, smanjenoj osifikaciji dijela grudne kosti, smanjenom preživljavanju mladunaca i blagom odlaganju sazrijevanja. Kada su sparivani, ovi isti mladunci su pokazali reverzibilno dozno-zavisno povećanje gubitaka ploda prije implantacije sa odgovarajućim smanjenjem plodnosti. Kod kunića, smanjena tjelesna masa fetusa se javljala samo ako je postojala toksičnost kod majki (klinički znaci, smanjena stopa povećanja tjelesne mase fetusa i konzumiranje hrane) kod male izloženosti linezolidu (0,06 puta od one koja se očekuje kod ljudi, na osnovu PIK). Za ovu vrstu je poznato da je osjetljiva na efekat antibiotika.

Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova u laktaciji i izmjerene koncentracije su više od onih u maternalnoj plazmi.

Linezolid je doveo do reverzibilne mijelosupresije kod pacova i pasa.

Kod pacova kojima je linezolid primjenjivan oralno tokom 6 mjeseci opažena je ireverzibilna, minimalna do blaga degeneracija aksona išijadičnih nerava pri dozi od 80 mg/kg/dnevno; minimalna degeneracija išijadičnog nerva je takođe zabilježena kod 1 mužjaka pri ovoj dozi nakon nekropsije na polovini terapijskog perioda nakon 3 mjeseca. Osjetljiva morfološka procjena tkiva fiksiranih perfuzijom je sprovedena da bi se ispitali dokazi o degeneraciji optičkog nerva. Minimalna do umjerena degeneracija optičkog nerva je zabilježena kod 2 od 3 mužjaka pacova nakon 6 mjeseci doziranja, ali direktna povezanost sa lijekom nije bila pouzdano utvrđena zbog akutne prirode nalaza i njegove asimetrične distribucije. Zabilježena degeneracija optičkog nerva je bila mikroskopski uporediva sa spontanom unilateralnom degeneracijom optičkog nerva koja je zabilježena kod starih pacova i može predstavljati pogoršanje uobičajene osnovne promjene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude, osim one navedene u drugim djelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka. Studije karcinogenosti/onkogenosti nijesu izvođene s obzirom na kratko trajanje terapije i nepostojanje genotoksičnosti.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Glukoza monohidrat,

Natrijum citrat,

Limunska kiselina,

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH),

Voda za injekcije.

Inkompatibilnosti

U ovaj rastvor se ne smiju dodavati aditivi. Ako linezolid treba da se primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, svaki lijek treba primijeniti zasebno u skladu sa preporukama o njegovoj primjeni. Slično, ako se isti intravenski sistem koristi za infuziju više različitih ljekova zaredom, sistem treba isprati prije i nakon primjene linezolida kompatibilnim rastvorom za infuziju (vidjeti dio 6.6).

Poznato je da je lijek Antizolid fizički inkompatibilan sa sledećim supstancama: amfotericin B, hlorpromazin hidrohlorid, diazepam, pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrijum i sulfametoksazol/trimetoprim. Osim toga, hemijski je inkompatibilan sa ceftriakson natrijumom.

Rok upotrebe

Prije otvaranja: 3 godine.

Nakon otvaranja: lijek se mora upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti upotrijebiti odmah, izuzev ako je primijenjen metod otvaranja koji isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja otvorenog rastvora prije primjene odgovornost su korisnika.

Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio Rok upotrebe.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna plastična boca od polipropilena zatvorena unutrašnjim čepom, sivim gumenim hlorbutilnim zatvaračem i aluminijumskom flip off kapicom sa polipropilenskim diskom za otkidanje, koja sadrži 300 ml rastvora za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Samo za jednokratnu upotrebu. Izvadite bocu iz spoljašnjeg pakovanja, neposredno prije primjene. Ako boca curi nemojte je koristiti pošto sterilnost može biti narušena. Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe i treba koristiti isključivo bistre rastvore bez čestica. Nemojte koristiti ove boce u serijskim infuzionim sistemima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Nemojte ponovo priključivati djelimično iskorišćene boce na infuzioni sistem.

Lijek Antizolid je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju, Ringer laktat rastvor za injekciju (Hartmanov rastvor za injekciju).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa

važećim propisima.