VOXIN 500mg prašak za rastvor za infuziju

Intravenska primjena

Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1):

• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI),
• infekcije kostiju i zglobova,
• vanbolnička stečena pneumonija (CAP),
• bolnička pneumonija (HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• infektivni endokarditis.

Lijek VOXIN je takođe indikovan u svim starosnim grupama za preoperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u visokom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim hirurškim intervencijama.

Oralna primjena

Lijek VOXIN je indikovan u svim starosnim grupama za liječenje infekcije uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI) (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antimikrobnih ljekova.

Doziranje

Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primijeniti u kombinaciji sa drugim antibakterijskim ljekovima.

Intravenska primjena

Početna doza treba da bude bazirana na ukupnoj tjelesnoj masi pacijenta. Kasnije prilagođavanje doze treba da se bazira na određivanju serumskih koncentracija lijeka, kako bi se postigla ciljna terapijska koncentracija. Prilikom prilagođavanja doze treba uzeti u obzir i bubrežnu funkciju pacijenta i interval primjene lijeka.

Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji

Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg tjelesne mase svakih 8 do 12 sati (ne više od 2 g po dozi).

Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg tjelesne mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske koncentracije vankomicina u serumu.

Odojčad i djeca uzrasta od jednog mjeseca do manje od 12 godina:

Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg tjelesne mase svakih šest sati (vidjeti dio 4.4).

Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27 dana postnatalnog perioda) i prijevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina porođaja plus 27 dana)

Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi, treba tražiti savjet od ljekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina doziranja vankomicina kod novorođenčadi je prikazan u sljedećoj tabeli (vidjeti dio 4.4):

PMA: postmenstrualna starost [vrijeme proteklo od prvog dana posljednje menstruacije i rođenja (gestacijska starost) plus vrijeme proteklo nakon rođenja (postnatalna starost)].

Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim starosnim grupama

Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg prije indukcije anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga doza vankomicina.

Trajanje terapije

Predloženo trajanje terapije je u sljedećoj tabeli. U svakom slučaju, trajanje terapije treba da bude prilagođeno tipu i težini infekcije i individualnom kliničkom odgovoru.

* Nastaviti terapiju sve dok dalji debridman više ne bude neophodan, do kliničkog poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata.

** U slučaju protetskih zglobnih infekcija treba razmotriti dugotrajniju oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom.

*** Trajanje i potreba za kombinovanom terapijom je bazirana na tipu valvule i vrsti mikroorganizama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja bubrežne funkcije kod starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, inicijalno treba razmotriti primjenu početne doze i potom pratiti minimalne koncentracije vankomicina u serumu, radije nego pratiti režim doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih kod kojih se primjenjuje terapija zamjene bubrežnih funkcija (engl. Renal Replacement Therapy, RRT), zbog različitih faktora koji mogu uticati na nivoe vankomicina.

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, početna doza se ne smije smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, poželjnije je produžiti interval između doza, nego primijeniti manju dnevnu dozu.

Treba razmotriti istovremenu primjenu ljekova koji mogu da smanje klirens vankomicina i/ili da potenciraju njegove neželjene efekte (vidjeti dio 4.4).

Vankomicin se slabo dijalizuje intermitentnom hemodijalizom. Međutim, korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zamjene bubrežnih funkcija (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno zahtijeva zamjensko doziranje (obično nakon tretmana hemodijalize u slučaju intermitentne hemodijalize).

Odrasli

Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata se može bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sljedećoj formuli:

Muškarci: [Tjelesna masa (kg) x 140 – godine starosti] / 72 x serumski kreatinin (mg/dl)

Žene: 0,85 x izračunata vrijednost dobijena upotrebom formule za muškarce

Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg, koja se može primjenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 20 i 49 ml/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ispod 20 ml/min) ili onih koji su na terapiji zamjene bubrežne funkcije, dozni režim u velikoj mjeri zavisi od modaliteta RRT-a i treba da bude baziran na vrijednostima nivoa vankomicina u serumu i rezidualnoj funkciji bubrega (vidjeti dio 4.4). U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati nivoa vankomicina u serumu.

Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju renalnu insuficijenciju, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se smanjuje.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, može se bazirati na procjeni brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema revidiranoj Schwartz formuli:

eGFR (ml/min/1,73 m2) = (Visina (cm) x 0,413 ) / serumski kreatinin (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73 m2) = (Visina (cm) x 36,2) / serumski kreatinin (μmol/l)

Revidirana Schwartz formula nije primjenljiva za novorođenčad i odojčad uzrasta ispod 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savjet.

Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije prikazane su u sljedećoj tabeli na osnovu istih principa kao kod odraslih pacijenata:

*Odgovarajući vremenski period i količina naknadnih doza u velikoj mjeri zavisi od modaliteta RRT-a i treba da se zasniva na nivoima vankomicina u serumu izmjerenih prije doziranja i na rezidualnoj funkciji bubrega. U zavisnosti od kliničke situacije, treba razmotriti odlaganje naredne doze lijeka, dok se čekaju rezultati mjerenja nivoa vankomicina u serumu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Trudnoća

Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može zahtijevati značajno povećanje doza (vidjeti dio 4.6).

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi prema ukupnoj tjelesnoj masi kao kod pacijenata koji nijesu gojazni.

Oralna primjena

Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji

Liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):

Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za prvu epizodu blagih do umjerenih infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih 6 sati tokom 10 dana u slučaju teške ili komplikovane bolesti. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 2 g.

Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode CDI može se razmotriti primjena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno tokom deset dana, nakon čega slijedi smanjenje doze: doza se postepeno smanjuje do 125 mg dnevno ili se primjenjuje “pulse regimen” tj. dnevna doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedjelje.

Novorođenčad, odojčad i djeca uzrasta do 12 godina

Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10 dana. Maksimalna dnevna doza ne smije da bude veća od 2 g.

Trajanje liječenja vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, liječenje antibiotikom za koji se sumnja da je izazvao CDI, treba prekinuti. Treba osigurati adekvatnu nadoknadu tečnosti i elektrolita.

Praćenje serumske koncentracije vankomicina

Učestalost terapijskog monitoringa ljekova (TOM) treba da bude određena individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i kreće se od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih hemodinamski nestabilnih pacijenata, do najmanje jednom nedjeljno kod stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, koncentraciju vankomicina u serumu treba odrediti drugog dana liječenja, neposredno prije sljedeće doze.

Kod pacijenata na intermitentnoj hemodijalizi, nivo vankomicina se obično kontroliše prije početka sljedećeg tretmana hemodijalize.

Nakon oralne primjene, treba pratiti serumske koncentracije vankomicina kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima (vidjeti dio 4.4).

Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi obično treba da budu 10-20 mg/l, zavisno od mjesta infekcije i osjetljivosti mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrijednosti minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/l da bi se bolje obuhvatili mikroorganizami čija je osjetljivost klasifikovana MIC ≥ 1mg/l (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih doza potrebnih za postizanje adekvatne vrijednosti PIK. Pristup zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Intravenska primjena

Intravenski vankomicin se obično primjenjuje kao intermitentna infuzija i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom dijelu za intravensku primjenu odgovaraju ovom načinu administracije.

Vankomicin treba primjenjivati samo sporom intravenskom infuzijom, tokom vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili maksimalnom brzinom od 10 mg/min, u razblaženom rastvoru (najmanje 100 ml na 500 mg, ili 200 ml na 1000 mg) (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može primijeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 ml ili 1000 mg/100 ml, iako upotreba ovako visokih koncentracija može povećati rizik od neželjenih efekata povezanih sa infuzijom.

Za informacije o pripremi rastvora za infuziju vidjeti dio 6.6.

Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti npr. kod pacijenata sa nestabilnim klirensom vankomicina.

Oralna primjena

Sadržaj bočica za parenteralnu primjenu, može se primijeniti i za oralnu primjenu.

Dozu treba rekonstituisati u 30 ml vode i dati pacijentu da popije, ili primijeniti pomoću nazogastrične cijevi (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na vankomicin ili na neku od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1. Vankomicin se ne smije primjenjivati intramuskularno, zbog rizika od nekroze na mjestu primjene.

Reakcije preosjetljivosti

Moguće su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti djelove 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosjetljivosti, terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti neophodne hitne mjere.

Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog perioda ili istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu uzrokovati neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i testove funkcije jetre i bubrega.

Treba biti oprezan pri primjeni vankomicina kod pacijenata koji su alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije, uključujući fatalni anafilaktički šok.

Spektar antibakterijske aktivnosti

Spektar antibakterijske aktivnosti vankomicina ograničen je na Gram-pozitivne bakterije. Nije indikovan kao monoterapija za liječenje nekih tipova infekcija, osim ako je dokumentovano i poznato ili postoji velika sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osjetljivim na vankomicin.

Racionalna upotreba vankomicina treba da uzme u obzir spektar antibakterijske aktivnosti, bezbjednosni profil lijeka i pogodnost standardne antibakterijske terapije za liječenje određenog pacijenta.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (vidjeti dio 4.8), prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim smanjenjem sluha, pacijenata kojima su primjenjivane visoke intravenske doze, ili pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi. Vankomicin, takođe, treba izbjegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Gluvoći može da prethodi tinitus. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije lijeka u krvi i sprovođenje testova za provjeru sluha.

Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na oštećenja sluha. Praćenje vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je tokom i nakon terapije. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu primjenu drugih ototoksičnih ljekova.

Reakcije povezane sa infuzijom

Brza bolus injekcija (odnosno tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomjernu hipotenziju (uključujući šok I, rijetko, srčani zastoj), odgovore sličnim onima koje izaziva histamin, kao i makulopapulozni ili erimtematozni osip (engl. red man’s syndrome, ili red neck syndrome).

Vankomicin treba primjenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5-5.0 mg/ml), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji nije kraći od 60 minuta, da bi se izbjegle reakcije udružene sa brzom infuzijom lijeka. Prekid primjene infuzije obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.

Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo, eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primjenom anestetika (vidjeti dio 4.5). Njihova pojava se može izbjeći primjenom infuzije vankomicina najmanje 60 minuta prije uvođenja u anesteziju.

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs)

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous reactions SCARs), uključujući Stevens-Johnon-ov sindrom (SJS), toksičku epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), koje mogu da budu životno ugrožavajuće ili fatalne, prijavljene su u vezi sa liječenjem vankomicinom (vidjeti dio 4.8). Većina ovih reakcija javila se u toku nekoliko dana i do osam nedjelja nakon početka liječenja vankomicinom.

Tokom propisivanja lijeka pacijente pacijente je potrebno upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah prekinuti primjenu vankomicina i razmotriti alternativni način liječenja. Ako se kod pacijenata razvila SCAR usljed primjene vankomicina, liječenje vankomicinom se ne smije ponovo započinjati ni u jednom trenutku.

Reakcije vezane za mjesto primjene

Bol na mjestu primjene i tromboflebitis se javljaju kod mnogih pacijenata koji primaju intravenski vankomicin i posljedice mogu biti povremeno teške. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti na minimum ukoliko se lijek primjenjuje polako, kao razblaženi rastvor (vidjeti dio 4.2) i ako se redovno mijenja mjesto primjene lijeka. Efikasnost i bezbjednost vankomicina primijenjenog intratekalnim, intralumbalnim i intraventrikularnim putem nije utvrđena.

Nefrotoksičnost

Vankomicin treba primjenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave toksičnih efekata znatno veća u slučaju produženih visokih koncentracija lijeka u krvi. Visoke koncentracije lijeka u krvi ili produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.

Kontinuirano praćenje nivoa vankomicina u krvi indikovano je kod primjene velikih doza i dugotrajne terapije, posebno kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom ili oštećenjem sluha, kao i kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji drugim nefrotoksičnim ili ototoksičnim ljekovima (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske populacije, posebno za djecu uzrasta ispod 12 godina, mogu dovesti do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja djece. Međutim, bezbjednost povećanja doze vankomicina nije procijenjena na odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60 mg/kg/dan.

Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primjenjivati kod prijevremeno rođene djece i novorođenčadi, zbog nedovoljne razvijenosti bubrežne funkcije i mogućeg porasta serumskih koncentracija vankomicina. Kod ove djece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi. Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod djece. Slično tome, istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima kao što su aminoglikozidni antibiotici, NSAIL-nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (ibuprofen za zatvaranje ductus arteriosus-a) ili amfotericin B, povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.5) i zahtijeva češće praćenje nivoa vankomicina u serumu i bubrežne funkcije.

Stariji pacijenti

Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može dovesti do povišenih koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje nije prilagođeno (vidjeti dio 4.2).

Interakcije sa anesteticima

Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti adekvatno razblažene i primijenjene sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno prilagođavanje (vidjeti dio 4.5).

Pseudomembranozni enterokolitis

U slučaju teške, uporne dijareje, mora se uzeti u obzir mogućnost pseudomembranoznog enterokolitisa

koji može ugroziti život pacijenta (vidjeti dio 4.8). Antidijaroici se ne smiju primijeniti.

Superinfekcija

Produžena primjena vankomicina može dovesti do proliferacije bakterijskih sojeva rezistentnih na lijek. Pomno praćenje pacijenta je od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, treba preduzeti odgovarajuće mjere.

Poremećaji oka

Vankomicin nije odobren za intrakameralnu ili intravitrealnu primjenu, uključujući profilaksu endoftalmitisa.

Hemoragijski okluzivni vaskulitis mrežnjače (engl. Hemorrhagic occlusive retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primijećen je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne primjene vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.

Oralna primjena

Intravenska primjena vankomicina nije efikasna za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba primijeniti oralno za ovu indikaciju.

Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih toksina se ne preporučuje kod djece mlađe od 1 godine zbog visoke stope asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod odojčadi sa faktorima rizika za stazu, kao što su Hiršprungova bolest, operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji motiliteta. Uvijek treba razmotriti alternativne etiologije kako bi se potvrdio enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.

Potencijal za sistemsku resorpciju

Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i oštećenje funkcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom primjenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.

Nefrotoksičnost

Redovno praćenje bubrežne funkcije je neophodno kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod kojih se istovremeno primjenjuju aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični ljekovi.

Ototoksičnost

Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom sluha, ili kod kojih se istovremeno primjenjuju ototoksični ljekovi, kao što su aminoglikozidi.

Interakcije sa ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta i inhibitorima protonske pumpe

Treba izbjegavati primjenu ljekova koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta, a primjenu inhibitora protonske pumpe dodatno razmotriti.

Razvoj bakterijske rezistencije

Oralna primjena vankomicina povećava mogućnost pojave populacije enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu. Preporučuje se racionalna upotreba oralno primijenjenog vankomicina.

Istovremena primjena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primjenom infuzije povećava sa istovremenom primjenom anestetika. Događaji uzrokovani primjenom infuzije se mogu značajno smanjiti primjenom vankomicina u obliku infuzije 60 minuta prije indukcije anestezije. Ukoliko se vankomicin primjenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do najmanje 5 mg/ml i primijeniti sporo, uz pažljivo praćenje rada srca. Promjene položaja treba odgoditi do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno prilagođavanje.

Istovremena ili naknadna sistemska ili lokalna primjena sa drugim potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim ljekovima, kao što su amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin, viomicin, cisplatin, piperacilin/tazobaktam, - diuretici Henleove petlje i NSAIL, mogu povećati toksičnost vankomicina, te ako je indikovana njihova primjena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (vidjeti dio 4.4).

Oralna primjena: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske pumpe i ljekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta, u skladu sa lokalnim smjernicama za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile.

Trudnoća:

Studije teratogenosti sprovedene na pacovima sa dozama koje su 5 puta veće od humanih doza i kod kunića sa dozama koje su 3 puta veće od humane doze, nijesu pružile dokaze o oštećenju fetusa usljed primjene vankomicina. U kontrolisanoj kliničkoj studiji, potencijalni ototoksični i nefrotoksični efekti vankomicin hidrohlorida kod odojčadi su primijećeni kada je lijek primjenjivan kod trudnica sa ozbiljnim stafilokoknim infekcijama nastalim kao komplikacija intravenske zloupotrebe narkotika. Vankomicin hidrohlorid je pronađen u krvi pupčane vrpce. Nijesu zabilježeni senzoneuralni gubitak sluha ili nefrotoksičnost koji se mogu pripisati vankomicinu. Kod jednog odojčeta čija je majka primila vankomicin tokom trećeg trimestra trudnoće, došlo je do konduktivne gluvoće koja nije dovedena u vezu sa primjenom vankomicina. S obzirom na to da je vankomicin primjenjivan samo tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, nije poznato da li uzrokuje oštećenje fetusa. Vankomicin treba primjenjivati u trudnoći samo ako je to jasno indikovano i potrebno je pažljivo pratiti koncentracije lijeka u krvi, kako bi se rizik od fetalne toksičnosti sveo na minimum. Međutim, prijavljeno je da je kod trudnica ponekad potrebno povećati dozu vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu.

Dojenje:

Vankomicin hidrohlorid se izlučuje u majčino mlijeko. Neophodan je oprez kada se vankomicin primenjuje kod žena koje doje. Malo je vjerovatno da odojče može da resorbuje značajnu količinu vankomicina iz svog gastrointestinalnog trakta.

Nije primjenljivo.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i naleti crvenila kože u gornjem dijelu tijela (engl. red neck syndrome), povezane sa prebrzom primjenom intravenske infuzije vankomicina.

Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva. Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u kombinaciji sa bubrežnom insuficijencijom, mogu se pojaviti neželjene reakcije nakon parenteralne primjene vankomicina.

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa liječenjem vankomicinom (vidjeti dio 4.4)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima organa i kategoriji učestalosti.

Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija:

Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedjelja nakon intravenske terapije ili poslije ukupne doze veće od 25 g.

Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje. Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primjenom lijeka, obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primjenjivati sporom intravenskom infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Nakon intramuskularne primjene, može se javiti nekroza na mjestu primjene.

Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati indikacijom za prekid terapije.

Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su primijenjene velike doze ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi ili, koji su imali prethodno postojeće smanjenje bubrežne funkcije ili sluha.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je uglavnom konzistentan kod djece i odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod djece, uglavnom u kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim ljekovima, kao što su aminoglikozidi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/ rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutza ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Savjetuje se suportivna terapija, uz održavanje glomerularne filtracije.

Vankomicin se slabo uklanja iz krvi hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Primijećeno je da metoda hemoperfuzije sa Amberlite resin XAD-4 ima ograničeno djelovanje.

Farmakoterapijska grupa: glikopeptidni antibakterijski ljekovi. Intestinalni antiinfektivi.

ATC kod: J01XA01 za intravensku primjenu; A07AA09 za oralnu primjenu

Mehanizam dejstva:

Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu ćelijskog zida osjetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za terminalnu D-alanil-D-alanin funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog zida. Lijek ispoljava sporo baktericidno djelovanje u fazi diobe mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost membrane bakterijske ćelije i sintezu RNK.

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije, pri čemu je površina ispod krive (PIK) podijeljena minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni prediktivni parametar efikasnosti. Na bazi podataka koji su dobijeni in vitro, podataka dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih podataka kod ljudi, odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos PK/PD za postizanje kliničke efektivnosti vankomicina. Da bi se postigao ovaj cilj, kada su MICs ≥ 1,0 mg/l, potrebno je primijeniti doze iz gornjeg dijela opsega doza i održavati trajno visoke minimalne koncentracije vankomicina u serumu (15-20 mg/l) (vidjeti dio 4.2).

Mehanizam rezistencije

Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na vankomicin (gen van) koji mijenjaju ciljni D-alanil-D-alanin u D-alanil-D-laktat ili D-alanil-D-serin, koji slabo vezuju vankomicin. U nekim zemljama, porast broja slučajeva rezistencije je primijećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva Enterococcus faecium je posebno alarmantna.

Van geni su rijetko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gdje promjene u strukturi ćelijskog zida rezultiraju intermedijarnom osjetljivošću, koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom osjetljivošću na vankomicin. Smanjena osjetljivost ili rezistencija na vankomicin kod stafilokoka nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.

Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim glikopeptidnim antibiotikom, kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj rezistencije tokom terapije je rijedak.

Sinergizam

Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima sinergistički efekat protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus, ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima sinergistički efekat protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima sinergistički efekat protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalni sinergistički efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonistički efekat protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis a u kombinaciji sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno testiranje sinergizma je veoma korisno.

Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici i odredila njihova osjetljivost na vankomicin.

Granične vrijednosti ispitivanja osjetljivosti

Vankomicin je aktivan protiv Gram-pozitivnih bakterija, kao što su stafilokoki, streptokoki, enterokoki, pneumokoki i klostridije. Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin.

Učestalost stečene rezistencije može da varira lokalno i tokom vremena za selektovane vrste. Zbog toga su lokalne informacije o statusu rezistencije poželjne, naročito za adekvatan tretman teških infekcija. Ako je status lokalne rezistencije takav da je uspješnost vankomicina pod znakom pitanja, treba tražiti stručni savjet. Ova informacija daje samo približne smjernice o tome da li su mikroorganizmi osjetljivi na vankomicin.

Sljedeće vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osjetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST):

1MIC vrijednosti od 2 mg/l vankomicina za S. aureus su na granici distribucije divljeg tipa, te je moguć umanjen klinički odgovor.

Uobičajeno osjetljive vrste:

Gram pozitivne:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus meticilin rezistentan

Koagulaza negativni Staphylococci

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Anaerobne vrste:

Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem:

Enterococcus faecium

Prirodno rezistentne:

Sve Gram negativne bakterije

Gram pozitivne aerobne vrste:

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermentative Lactobacillus

Leuconostoc spp

Pediococcus spp.

Anaerobne vrste:

Clostridium innocuum

Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od bolnice do bolnice, te je potrebno kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju za relevantne informacije.

Resorpcija

Vankomicin se primjenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, intravenskom primjenom ponovljenih doza od 1 g vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60 minuta postižu se prosječne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/l, 20-25 mg/l i 5-10 mg/l, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim redosljedom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su slične onima koje se postižu nakon primjene jedne doze.

Oralno primijenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primjene kod pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje bubrežne funkcije, postoji mogućnost kumulacije vankomicina.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 60 l/1,73 m² površine tijela. Procenat vezivanja vankomicina za proteine plazme je 30-55%, izmjereno ultrafiltracijom pri koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/l.

Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukoliko ne postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru u maloj mjeri.

Biotransformacija

Vankomicin se metaboliše u maloj mjeri. Nakon parenteralne primjene, skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca (oko 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, dok je kod djece 2,2-3 sata. Klirens iz plazme je oko 0,058 l/kg/h, a bubrežni klirens je 0,048 l/kg/h. Tokom prva 24 sata, oko 80% primijenjene doze se izluči putem urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata, poluvrijeme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija lijeka u plazmi.

Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze lijeka).

Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod hemoperfuzije i hemofiltracije.

Nakon oralne primjene, samo dio primijenjene doze se može naći u urinu. Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (> 3100 mg/kg sa dozama od 2 g/dan).

Linearnost/nelinearnost

Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmjerno povećanju doze. Koncentracije u plazmi nakon primjene ponovljenih doza su slične onima nakon primjene pojedinačne doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u dijelu 4.2 Doziranje i način primjene.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika vankomicina nije promijenjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Trudnice

Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije lijeka u serumu (vidjeti dio 4.6).

Gojazni pacijenti

Distribucija vankomicina se može promijeniti kod pacijenata sa povećanom tjelesnom masom zbog povećanja volumena distribucije, bubrežnog klirensa i mogućih promjena u vezivanju za proteine plazme. U ovoj subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od očekivanih kod zdravih, odraslih osoba muškog pola (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika vankomicina pokazuje široku inter-individualnu varijabilnost kod prijevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu. Kod novorođenčadi, nakon intravenske primjene, volumen distribucije vankomicina varira između 0,38 i 0,97 l/kg, slično kao kod odraslih, dok klirens varira između 0,63 i 1,4 ml/kg/min. Poluvrijeme eliminacije varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava uobičajeno niže vrijednosti za klirens kod novorođenčadi.

Kod novorođenčadi i starije djece, volumen distribucije je između 0,26-1,05 l/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 ml/kg/min.

Dugotrajne studije na životinjama za procjenu karcinogenog potencijala nijesu sprovedene; u standardnim laboratorijskim testovima nije pronađen mutageni potencijal vankomicina. Nijesu izvedena definitivna ispitivanja dejstva vankomicina na fertilitet.

hlorovodonična kiselina, rastvor 20% (za podešavanje pH)

Rastvor vankomicina ima nizak pH. To može da dovede do hemijske ili fizičke nestabilnosti kada se miješa sa drugim supstancama. Svi parenteralni rastvori treba da se prije upotrebe, pregledaju vizuelno zbog taloženja i promjene boje. Zamućenje nastaje kada se rastvori vankomicina miješaju sa rastvorima koji sadrže sledeće supstance: aminofilin, barbiturate, benzil peniciline, hloramfenikol, hidrogen sukcinat, hlorotiazid natrijum, deksametazon-21-dihidrogenfosfat dinatrijum, heparin natrijum, meticilin natrijum, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrofurantoin, novobiocin natrijum, natrijum fenitoin, natrijum sulfadiazin, sulfafurazol dietanolamin.

Potvrđeno je da su rastvori vankomicina i beta-laktamskih antibiotika fizički inkompatibilni ako se miješaju. Mogućnost precipitacije raste sa povećanjem koncentracije vankomicina. Preporučuje se temeljno ispiranje intravenskih setova između primjene infuzija ovih antibiotika. Dodatno, preporučuje se da se rastvori vankomicina razblaže na koncentracije od 5 mg/ml ili manje.

Kompatibilnost sa rastvorima za intravensku primjenu

Prema studijama sa 0,4% rastvorima vankomicina, sledeći rastvori su fizički i hemijski kompatibilni:

• 5% rastvor glukoze,
• 5% rastvor glukoze sa 0,9% natrijum hloridom,
• Ringerov laktatni rastvor,
• 5% rastvor glukoze u Ringerovom laktatnom rastvoru,
• Fiziološki rastvor natrijum hlorida,
• Ringerov acetatni rastvor.

Ako ne postoji dokaz o fizičko-hemijskoj kompatibilnosti sa drugim rastvorima za infuziju, rastvor vankomicina se mora primjenjivati odvojeno.

Kombinovana terapija

Kada se primjenjuje kombinovana terapija vankomicina i drugih antibiotika/hemioterapijskih ljekova, ljekovi se moraju davati odvojeno.

Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: odmah upotrijebiti.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: odmah upotrijebiti.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost od 96 sati ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. U tim uslovima rok upotrebe rekonstituisanog rastvora iznosi 24 sata u uslovima čuvanja na temperaturi od 2°C do 8ºC.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke grupe II sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1x1g) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Priprema intravenskog rastvora:

Prije upotrebe, prašak se rastvori u vodi za injekcije.

Dalje razblaživanje se radi u skladu sa sljedećim instrukcijama:

Sadržaj bočice sa 500 mg vankomicina se rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije, a potom se dalje razblažuje do 100 - 200 ml sa kompatibilnim rastvorom za infuziju.

Sadržaj bočice sa 1 g vankomicina se rekonstituiše sa 20 ml vode za injekcije, a potom se dalje razblažuje sa najmanje 200 ml kompatibilnog rastvora za infuziju.

VOXIN, 500 mg, prašak za rastvor za infuziju

VOXIN, 1 g, prašak za rastvor za infuziju

INN: vankomicin

VOXIN, 500 mg

Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 500 mg vankomicin hidrohlorida (što odgovara 500 000 I.U. vankomicina).

Kada se rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml vankomicina.

VOXIN, 1 g

Jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju sadrži 1 g vankomicin hidrohlorida (što odgovara 1 000 000 I.U. vankomicina).

Kada se rekonstituiše sa 20 ml vode za injekcije, rastvor sadrži 50 mg/ml vankomicina.

Za listu svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

Prašak za rastvor za infuziju.

Izgled praška: liofilizirani prašak bijele do skoro bijele boje. Nakon rekonstrukcije sa vodom za injekcije dobija se bistar rastvor.