VIDAZA 25mg/ml prašak za suspenziju za injekciju

Lijek Vidaza je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (THMĆ), a koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS)
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29 % blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
• akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (WHO).
• AML sa >30 % blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji WHO.

Liječenje lijekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni hemoterapije. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75 mg/m2 površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana, nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).

Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (pogledati dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.

Lijek Vidaza injekcije ne treba koristiti naizmjenično sa oralnim azacitidinom. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za doziranje i raspored za oralni azacitidin se razlikuju od onih za azacitidin injekcije. Zdravstvenim radnicima se preporučuje da prije primjene lijeka provere naziv lijeka, dozu i način primjene.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta (nadir) u datom ciklusu ako je broj trombocita 50,0 x 109/L i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ANC) 1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine apsolutne razlike početne i vrijednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 109/L ili

ANC ≥ 1,5 x 109/L ili trombociti ≥ 75,0 x 109/L) prije početka prvog liječenja

Ako se nakon primijene lijeka Vidaza pojavi hematološka toksičnost, sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrijednosti trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Vrijednosti nadira u ciklusu	doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak* nije postignut u roku od 14 dana (%)
ANC (x 109/L)	trombociti (x 109/L)
≤ 1,0	≤ 50,0	50%
> 1,0	> 50,0	100 %

*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. WBC < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) prije početka prvog liječenja

Sljedeći ciklus ne treba odgađati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primjene lijeka Vidaza smanjenje vrijednosti WBC-a ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja 50% ili veće od 50% ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrijednosti WBC ili ANC ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tom nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrijednosti trombocita i ANC ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut

u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sljedećoj tabeli:

Celularnost koštane srži	Doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana (%)
	oporavak* ≤ 21 dan	oporavak* > 21 dan
15-50 %	100%	50%
< 15 %	100%	33%

*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])

Nakon prilagođavanja doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze (pogledati dio 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20 mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi (BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti za 50% (pogledati dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio 4.4). Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (pogledati dio 4.3 i dio 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Vidaza kod djece uzrasta od 0 do 17 godina nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primjene

Rekonstituisani lijek Vidaza treba injicirati subkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mjestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1.

Uznapredovali maligni tumori jetre (pogledati dio 4.4).

Dojenje (pogledati dio 4.6).

Hematološka toksičnost

Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (pogledati dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog odgovora (pogledati dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećena funkcija jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti kod bolesnika sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (pogledati dio 4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Prijavljeni su izvještaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od povišenih vrijednosti serumskog

kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i etoposidom, zabilježena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/l u kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalijemijom (serumski kalijum < 3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primjenu (pogledati dio 4.2).

Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.

Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (pogledati dio 4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja (pogledati dio 4.8).

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (pogledati dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom liječenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata liječenih lijekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lijekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere opreza.

Sindrom diferencijacije

Kod pacijenata koji su primali azacitidin injekcije prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (poznat kao sindrom retinoične kisjeline). Sindrom diferencijacije može biti fatalan, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, groznicu, osip, edem pluća, periferni edem, ubrzano povećanje tjelesne mase, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, hipotenziju i poremećaj rada bubrega (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova koji ukazuju na sindrom diferencijacije potrebno je razmotriti liječenje visokim dozama i.v. kortikosteroida i pratiti hemodinamiku. Treba razmotriti privremeni prekid azacitidin injekcije, dok se simptomi ne povuku, a ukoliko se nastavi sa terapijom, savjetuje se oprez.

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima malo vjerovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su vjerovatni (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu rađena.

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju bi trebalo da koriste efikasna kontraceptivna sredstva u toku liječenja najmanje 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom liječenja, kao i da za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka iz primjene azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja, azacitidin ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri mjeseca, osim kada je to neophodno. Prednosti liječenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se metaboliti azacitidina izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja azacitidinom zbog mogućih ozbiljnih štetnih efekata na dojenče.

Fertilnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (pogledati dio 5.3). Prije početka liječenja, muške pacijente treba informisati da potraže savjet o deponovanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pri primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana sa primjenom lijeka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %),

trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %; obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %; obično 3.- 4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva su u donjoj tabeli prikazana prema najvišoj učestalosti opaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)

Klase sistema organa	Veoma česta	Česta	Povremena	Rijetka	Nije poznato
Infekcije i infestacije	pneumonija*,	sepsa* (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), neutropenijska sepsa*, infekcija disajnih puteva (uključuje gornje disajne puteve i bronhitis), infekcija mokraćnih puteva, celulitis, divertikulitis, oralna gljivična infekcija, sinuzitis, faringitis, rinitis, herpes simplex, kožna infekcija			Nekrotizi-rajući fasciitis*
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)					sindrom diferencijaci-
Poremećaji na nivou krvi i	febrilna	pancitopenija*, depresija koštane srži,
Imunološki poremećaji			reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija, smanjen apetit, hipokalemija	dehidracija		sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	nesanica	konfuzno stanje,
Poremećaji nervnog sistema	vrtoglavica,	moždano
Poremećaji na nivou oka		krvarenje u oku,
Kardijalni poremećaji		perikardijalni izliv	perikarditis
Vaskularni poremećaji		hipotenzija*,
Respiratorni, torakalni i	dispnea,	pleuralni izliv,		Intersti-cijalna bolest pluća
Gastro-	proliv,	Gastro-intestinalno
Hepatobilijarni poremećaji			insuficijencija jetre*,
Poremećaji na nivou kože	petehije, svrab (uključujući generalizovani),	purpura,	akutna febrilna neutrofilna dermatoza, gangrenozna pioderma		kožni vaskulitis
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	artralgija,	mišićni spazmi,
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema		insuficijencija	renalna tubularna acidoza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	pireksija*, umor, astenija,	modrica,		nekroza na mjestu primje-ne
Ispitivanja	smanjenje tjelesne

* = Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

a vidjeti dio 4.4

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno, profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.

Preosjetljivost

Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s mjestom primjene. Nijedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa liječenja, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primjene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, pogledati dio 4.8 Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primjenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su liječene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije na nivou bubrega i urinarnog sistema

Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji, koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti (pogledati dio 4.4).

Hepatičke neželjene reakcije

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (pogledati dio 4.4).

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničke studije koja je dopustila uključivanje pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili liječeni azacitidinom (pogledati dio 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%]

pacijenata starosti ≥85 godina liječenim u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001, 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 18 godina) liječeno je lijekom Vidaza od MDS (n = 10) ili juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML) (n = 18) (pogledati dio 5.1).

Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7%) je doživjelo najmanje 1 događaj povezan sa liječenjem. Najčešće prijavljivani neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, zatim gastrointestinalne događaje uključujući konstipaciju i povraćanje.

Tri (3) ispitanika doživjela su događaj nastao tokom liječenja, a koji je dovodio do prekida liječenja (pireksija, progresija bolesti i abdominalni bol).

U studiji AZA-AML-004, 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do 12 godina), liječeno je lijekom Vidaza od AML u molekularnom relapsu posle prve potpune remisije [CR1] (pogledati dio 5.1)

Svih 7 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta doživjela su neželjeni događaj povezan sa liječenjem koji je doveo do prekida primene lijeka (febrilna neutropenija, neutropenija).

Tokom kliničke studije, u ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Vidazom, nijesu utvrđeni novi bezbjednosni signali. Ukupni bezbjednosni profil bio je konzistentan sa profilom odrasle populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja, pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je potrebno primjeniti suportivno liječenje. Nema poznatog antidota za azacitidin.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi pirimidina

ATC kod: L01BC07

Mehanizam djelovanja

Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju DNK, RNK i sintetaze proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK-metiltransferaze sa posljedičnom hipometilacijom DNK.

DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Nije utvrđena relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću i drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML 20-30 % blasta u koštanoj srži)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3 internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog, randomiziranog, paralelnog, komparativnog ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedenog kod odraslih bolesnika sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Bolesnici sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema sistemu klasifikacije Svjetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu bolesnika sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije radomiziranog ispitivanja bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1 od 3 CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, bolesnici su morali, prema skali Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Bolesnici sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni cilj ispitivanja bio je sveukupno preživljavanje. Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja) za medijan od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i prosjek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (ITT), prosječna starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 bolesnika (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih CCR-om) liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod bolesnika liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod bolesnika liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod bolesnika liječenih CCR-om (p<0,0001).

Log-rank p = 0,0001

304802730500 HR = 0,58 [95% CI: 0,43 - 0,77]

Smrt: AZA = 82, CCR=113

-156210123825Udeo preživljavanja 00Udeo preživljavanja

mjeseci

mjeseci

Vrijeme (mjeseci) od randomizacije

# rizik

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti;

HR = hazard ratio

Koristan efekat lijeka Vidaza na vrijeme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u pogledu srednjeg ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monozomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje srednjeg ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod liječenja lijekom Vidaza, srednje vrijeme do smrti ili transformacije u AML je bilo 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za bolesnike liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseca sa stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0025.

Liječenje lijekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje lijekom Vidaza smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i trombocita. Od bolesnika u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je postalo nezavisno od transfuzije eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % bolesnika u kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod bolesnika koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi liječenoj azacitidinom srednje trajanje nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.

Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom prema 1 % (2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procjena odgovora IRC i istraživača posljedice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod bolesnika kod kojih nije postignut potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % bolesnika koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % bolesnika koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod bolesnika sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku liječenja, procenat bolesnika sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe liječene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML-

001 (pogledati dio 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbjednost lijeka Vidaza ispitivane su u fazi 3 internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog ispitivanja sa paralelnim grupama bolesnika starosti 65 ili više godina sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali kriterijume za THMĆ. Vidaza sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n= 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n= 44). Prije randomizacije bolesnicima su njihovi ljekari odredili 1 od 3 CCR. Ako bolesnici nijesu bili randomizovani na lijek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, bolesnici su morali, prema ECOG imati indeks stanja zdravlja 0 – 2 i srednji ili slab rizik od citogenetskih abnormalnosti. Primarni cilj ispitivanja bio je sveukupno preživljavanje.

Lijek Vidaza je primjenjivan subkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja), tokom medijana od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28),

bolesnici koji su primali samo BSC tokom medijana od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), bolesnici koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijana od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i bolesnici koji su primali standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijana od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih bolesnika bili su uporedivi između grupa koje su primale lijek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijan starosti ispitanika bio je 75,0 godina (raspon: od 64 do

91 godina), 75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo

kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 bolesnika (od kojih je 241 primao lijek Vidaza, a 247 CCR), liječenje lijekom Vidaza bilo je udruženo sa srednjim preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrijednost od

0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod bolesnika koji su primali lijek Vidaza u poređenju sa 34,3 % kod bolesnika koji su primali CCR.

LiječenjeAzacitidinCCRCenzurisaniVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikomCCRAzacitidinNestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03]1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0vaaVjerovatnoća preživljavanjaLiječenjeAzacitidinCCRCenzurisaniVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikomCCRAzacitidinNestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03]1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0vaaVjerovatnoća preživljavanja

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za lijek Vidaza u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe liječene sa CCR prije selekcije, preživljavanje bolesnika liječenih lijekom Vidaza bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR - samo BSC, niska doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog lijeku Vidaza u svim unaprijed određenim podgrupama po starosti [< 75 godina i ≥ 75 godina], polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO [uključujući AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom], početnom broju bijelih krvnih zrnaca [≤ 5 x 109/l i >5 x 109/l], blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa uključujući bolesnike sa slabim citogenetskim rizikom, bolesnike sa AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, bolesnike starosti < 75 godina, žene i bijelce.

Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 25,1 % kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod bolesnika koji su postigli CR ili CRi, medijan trajanja remisije iznosio je 10,4 mjeseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih lijekom Vidaza i 12,3 mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod bolesnika koji nisu bili postigli potpuni odgovor na lijek Vidaza u poređenju sa CCR.

Liječenje lijekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je bolesnik zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije randomizacije. Smatralo se da bolesnik nije zavisan od transfuzija eritrocita ili trombocita tokom razdoblja liječenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.

Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) bolesnika u kombinovanim grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosio je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala lijek Vidaza i nije bio postignut u grupi koja je primala CCR.

Od bolesnika u grupi liječenoj lijekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) bolesnika u kombinovanim grupama liječenim sa CCR. Kod bolesnika koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz liječenje, medijan trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bio je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Vidaza i 19,2 mjeseca u grupi liječenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health- Related Quality of Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da bolesnici nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja lijekom Vidaza.

Pedijatrijska populacija

Studija AZA-JMML-001 bila je internacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 2, za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbijednosti i aktivnosti lijeka Vidaza prije THMĆ kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanim uznapredovalim MDS ili JMML. Primarni cilj kliničke studije bila je procjena efekta lijeka Vidaza na stopu odgovora u ciklusu 3, Dan 28.

Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 mjeseca do 15 godina; 71% muškaraca) su liječeni lijekom Vidaza 75 mg/m² intravenski, dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, najmanje 3 ciklusa, a najviše 6 ciklusa.

Uključivanje u grupu ispitanika sa MDS zaustavljeno je nakon 10-og pacijenta sa MDS-om zbog nedostatka efikasnosti: kod ovih 10 pacijenata nijesu zabilježeni potvrđeni odgovori.

U grupi ispitanika sa JMML, bilo je uključeno 18 pacijenata (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatske mutacije i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze tipa 1 [NF 1]). Šesnaest pacijenata je završilo 3 ciklusa terapije, a 5 od njih je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 pacijenata sa JMML-om imalo je klinički odgovor u ciklusu 3, 28.dan, od ovih 11 ispitanika, 9 (50%) ispitanika imalo je potvrđen klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR-om i 6 ispitanika sa cPR-om). Među grupom pacijenata sa JMML-om liječenih lijekom Vidaza, 7 (43,8%) pacijenata imalo je kontinuirani odgovor na nivou trombocita (broj ≥ 100 × 109/L) i 7 (43,8%) pacijenata je zahtijevala transfuziju pri THMĆ. 17 od 18 pacijenata nastavilo je sa THMĆ.

Zbog dizajna studije (mali broj pacijenata i različiti zbunjujući faktori), iz ovog kliničkog ispitivanja ne može se zaključiti da li primjena lijeka Vidaza prije THMĆ poboljšava ishod preživljavanja kod pacijenata sa JMML-om.

Studija AZA-AML-004 bila je multicentrična, otvorena studija faze 2, za procjenu bezbijednosti, farmakodinamike i efikasnosti liječenja lijekom Vidaza u porođenju sa onima kod djece i mlađih odraslih osoba sa AML u molekularnom relapsu posle CR1 koji nisu dobijali terapiju protiv raka.

Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12 godina]; 71,4% muškaraca) liječeno je lijekom Vidaza intravenski, u dozi od 100mg/m2 dnevno, 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom najviše 3 ciklusa.

Kod pet pacijenata, minimalna rezidualna bolest (eng. minimal residual disease - MRD) procijenjena je 84. dana, kod 4 pacijenta postignuta je ili molekularna stabilizacija (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent je imao klinički relaps. Šest od 7 pacijenata (90% [95% CI = 0.4, 1.0]) liječenih azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).

Zbog male veličine uzorka, ne može se utvrditi efikasnost lijeka Vidaza u pedijatrijskoj populaciji sa AML.

Bezbjednosne informacije pogledajte u dijelu 4.8.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 ng/ml postiže se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (AUC).

Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.

Biotransformacija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U in vitro studijama azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od

1,0 μM do 100 μM (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procjenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), azacitidin do 100 μM nije doveo do inhibicije. Prema tome, indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.

Izlučivanje

Nakon subkutane primjene, azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosječnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon primjene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primijenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Nisu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (pogledati dio 4.2), pola, starosnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza određena je kod 10 pedijatrijskih pacijenata sa MDS i 18 sa JMML 7.dana 1. ciklusa (Pogledati dio 5.1). Medijana starosti (raspon) pacijenata sa MDS bila je 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2 do 6,9) godina za pacijente sa JMML.

Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m2, lijek Vidaza je brzo dostigao Cmax unutar 0,083 sata kod MDS i JMML populacije. Geometrijska srednja vrijednost Cmax bila je 1797,5 ng/ml kod pacijenata sa MDS, odnosno 1066,3 ng/mL kod pacijenata sa JMML, a geometrijska srednja vrijednost AUC0-∞ 606,9 ng∙h/ml kod pacijenata sa MDS, odnosno 240,2 ng∙h/ml kod pacijenata sa JMML. Geometrijski srednji volumen distribucije kod ispitanika sa MDS bio je 103,9 L, odnosno 61,1 L kod ispitanika sa JMML. Ispostavilo se da je ukupna izloženost lijeku Vidaza u plazmi bila veća kod ispitanika sa MDS; međutim, umjerena do visoka varijabilnost između pacijenata zabilježena je i za AUC i za Cmax.

Geometrijska srednja vrijednost t1/2 bila je 0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijska srednja vrijednost klirensa 166,4 L/h, odnosno 148,3 L/h, kod pacijenata sa MDS i JMML, redom.

Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 bili su udruženi i upoređeni sa farmakokinetičkim podacima 6 odraslih ispitanika sa MDS koji su intravenski primali 75 mg/m2 lijeka Vidaza u studiji AZA 2002-BA-002. Prosječna Cmax i AUC0-t lijeka Vidaza bile su slične kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene (2750 ng/ml kod odraslih pacijenata naspram 2841 ng/ml kod pedijatrijskih pacijenata, odnosno 1025 ng∙h/ml kod odraslih naspram 882,1 ng∙h/ml kod pedijatrijskih pacijenata).

U studiji AZA-AML-004, analiza farmakokinetike sprovedena je kod 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (pogledati dio 5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata sa AML bio je 6,7 (2 -12 godina).

Nakon više doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrijednost za Cmax i AUC0-tau 7.dana 1.ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno 899,6 ng∙h/ml, redom, sa uočenom visokom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao Cmax s medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao se s geometrijskom srednjom vrijednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h, odnosno 70,2 L, redom.

Farmakokinetička izloženost (azacitidin) uočena kod djece sa AML sa molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz udruženih podataka za 10 djece sa MDS i 18 djece sa JMML, kao i sa izloženošću azacitidinu kod odraslih sa MDS.

Oštećena funkcija bubrega

Oštećena funkcija bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrijednosti izloženosti (AUC i Cmax) bile su povišene kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.

In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom 50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primijenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan kada je primijenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (eksencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilizam, oligodaktilizam) i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).

Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (pogledati dio 4.4).

Manitol (E421)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica praška

4 godine.

Nakon rekonstitucije

Hemijska i fizička stabilnost lijeka Vidaza pripremljenog za upotrebu rekonstitucijom vodom za injekcije koja prethodno nije bila ohlađena u frižideru zadržava se 45 minuta na 25ºC i 8 sati na 2ºC do 8ºC.

Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC). Kada se lijek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC), hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka se zadržava 22 sata na 2ºC do 8ºC.

Sa mikrobiološkog gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja rekonstituisanog lijeka i njegovo stanje prije upotrebe, odgovoran je korisnik i vrijeme čuvanja ne smije biti duže od 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC ako je rekonstituisan vodom za injekcije koja nije prethodno ohlađena u frižideru i ne duže od 22 sata kada je rekonstituisan vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC).

Neotvorena bočica

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Preporuke za bezbjedno rukovanje

Vidaza je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije lijeka

Lijek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru (2ºC do 8ºC).

Detalji o čuvanju rekonstituisanog proizvoda dati su ispod.

Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcioni (injekcione) špric (špriceve) od 5 ml sa iglom (iglama).

U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.

Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.

Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija.

Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.

Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.

Novu supkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.