AZACITIDINE ACCORD 25mg/ml prašak za suspenziju za injekciju

Lijek Azacitidine Accord je indikovan za liječenje odraslih pacijenata koji nisu zadovoljavali kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (myelodysplastic syndromes, MDS) srednjeg 2 i visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• hronične mijelomonocitne leukemije (chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) s 10-29 % blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja,
• akutne mijeloidne leukemije (acute myeloid leukaemia, AML) s 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO),
• AML-a s >30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a.

Liječenje lijekom Azacitidine Accord treba da započne i prati ljekar iskusan u primjeni hemoterapijskih ljekova. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju zbog mučnine i povraćanja.

Doziranje

Preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, 75 mg/m2 površine tijela, a injicira se subkutano, jednom dnevno tokom 7 dana, nakon čega slijedi pauza od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja).

Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje treba da se nastavi sve dok pacijent i dalje ima koristi od liječenja ili do pojave znaka progresije bolesti.

Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (vidjeti dio 4.4); možda će biti potrebno odlaganje početka sljedećeg ciklusa ili smanjenje doze kao što je opisano u daljem tekstu.

Laboratorijske analize

Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti indikatore funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da bi se pratio odgovor i toksičnost neophodno je provjeriti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije i po potrebi, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja.

Prilagođavanje doza zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost definisana je kao najniža vrijednost dostignuta u određenom ciklusu ako su trombociti ≤ 50,0 x 109/l i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/l.

Oporavak je definisan kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost, i to najmanje za polovinu razlike najniže i početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna vrijednost – najniža vrijednost]).

Pacijenti bez smanjenih početnih vrijednosti krvne slike (tj. bijele krvne ćelije ≥ 3,0 x 109/l i ANC ≥ 1,5 x 109/l i trombociti ≥ 75,0 x 109/l) prije prvog liječenja

Ako se nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord zapazi hematološka toksičnost, sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne oporave vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila. Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, prilagođavanje doze nije potrebno. Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba opet da bude 28 dana.

*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna vrijednost – najniža vrijednost])

Pacijenti sa smanjenim vrijednostima početne krvne slike (tj. bijele krvne ćelije < 3,0 x 109/l ili ANC < 1,5 x 109/l ili trombociti < 75,0 x 109/l) prije prvog liječenja

Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon liječenja lijekom Azacitidine Accord smanjenje vrijednosti bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50 % ili veće od 50 %, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrijednosti bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita veće od 50 % u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja, i bez poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom Azacitidine Accord treba odložiti sve dok se vrijednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila ne oporave. Ako je oporavak postignut unutar 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut unutar 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50 %. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50 %, liječenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sljedećoj tabeli:

*Oporavak = vrijednosti ≥ najniža vrijednost + (0,5 x [početna vrijednost – najniža vrijednost])

Nakon izmjena doze, trajanje sljedećeg ciklusa treba ponovo da bude 28 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doza kod starijih osoba. S obzirom na to da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća smanjene bubrežne funkcije, korisno bi bilo pratiti bubrežnu funkciju.

Pacijenti s oštećenjem bubrega

Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata s oštećenjem bubrega bez prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do neobjašnjenog smanjenja nivoa bikarbonata u serumu ispod 20 mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50 %. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili azota iz uree u krvi (BUN) na vrijednosti ≥ 2 puta veće od početne vrijednosti i iznad gornje granice normale sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti za 50 % (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s oštećenjem jetre

Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4). Pacijente s teškim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog neželjenih događaja. Kod pacijenata s oštećenjem jetre prije početka liječenja nisu preporučene posebne izmjene početne doze; naknadne izmjene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim indikatorima. Lijek Azacitidine Accord je kontraindikovan kod pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta i nikada na osjetljiva mjesta, mjesta s modricama, na crvena ili tvrda područja.

Nakon rekonstitucije suspenzija se ne smije filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološka toksičnost

Liječenje azacitidinom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, posebno tokom prva 2 ciklusa (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno da bi se pratio odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeće cikluse treba smanjiti ili odložiti njenu primjenu na osnovu najnižih vrijednosti i hematološkog odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije prijave epizode povišene tjelesne temperature. Pacijentima i ljekarima se takođe savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećenje jetre

Nisu vršena zvanična ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem jetre. Prijavljena je pojava progresivne hepatičke kome i smrti tokom liječenja azacitidinom kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorom, posebno kod pacijenata s početnim vrijednostima serumskog albumina < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata s uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Prijavljene su bubrežne abnormalnosti u rasponu od povišenog serumskog kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih intravenskim azacitidinom u kombinaciji s drugim hemoterapijskim ljekovima. Uz to, kod 5 pacijenata s hroničnom mijeloidnom leukemijom (chronic myelogenous leukaemia, CML) liječenih azacitidinom i etopozidom razvila se bubrežna tubularna acidoza, definisana kao pad serumskih bikarbonata do < 20 mmol/l u kombinaciji s alkalnim urinom i hipokalijemijom (serumski kalijum< 3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili azota iz uree u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odložiti njenu primjenu (vidjeti dio 4.2).

Pacijente treba savjetovati da zdravstvenom radniku odmah prijave oliguriju i anuriju.

Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih dejstava između ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenjem bubrega, pacijente s oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske analize

Prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja treba odrediti pokazatelje funkcije jetre, kreatinin u serumu i bikarbonate u serumu. Da bi se pratio odgovor i toksičnost potrebno je kompletnu krvnu sliku provjeriti prije početka terapije i prema potrebi, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.

Srčane i plućne bolesti

Pacijenti s anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz pivotalnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa zato bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije ustanovljena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti pokazali su značajno povišenu incidenciju srčanih događaja uz azacitidin (vidjeti dio 4.8). Zato se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Potrebno je razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom liječenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježen je kod pacijenata liječenih azacitidinom. Kod pacijenata koji razviju nekrotizirajući fascitis, terapiju azacitidinom treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Te pacijente treba pažljivo pratiti i preduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Sindrom diferencijacije

Kod pacijenata koji su primali azacitidin u injekciji zabilježeni su slučajevi sindroma diferencijacije (poznatog i kao sindrom retinoinske kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, groznica, osip, plućni edem, periferni edem, brzo dobijanje na težini, pleuralne izlive, perikardijalne izlive, hipotenziju i bubrežnu disfunkciju (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znaka koji upućuju na sindrom diferencijacije treba razmotriti liječenje visokim dozama i.v. kortikosteroida i hemodinamski nadzor. Potrebno je razmotriti privremeni prestanak primjene azacitidina u injekciji dok se simptomi ne povuku, a ako se nastavi s primjenom lijeka, savjetuje se oprez.

Na osnovu podataka in vitro, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST); pa se smatra da interakcije povezane s tim metaboličkim enzimima in vivo nisu vjerovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 nisu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).

Nisu vršena zvanična klinička ispitivanja interakcija s azacitidinom.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju za vrijeme i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni su neželjeni efekti primjene azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (vidjeti dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom liječenja i da za vrijeme liječenja i do 3 mjeseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja, pacijente treba upozoriti da potraže savjet o deponovanju sperme.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja, azacitidin se ne bi smio primjenjivati tokom trudnoće, posebno tokom prvog tromjesečja, osim ako je to neophodno. Prednosti liječenja treba uporediti s mogućim rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja azacitidinom zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava kod djeteta koje se doji.

Azacitidin malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Pri primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zato se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Odrasla populacija s MDS-om, CMML-om i AML-om (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana s primjenom azacitidina pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnom ispitivanju (AZA PH GL 2003 CL 001) uključivala su febrilnu neutropeniju (8,0 %) i anemiju (2,3 %), koje su takođe bile prijavljene u potpornim ispitivanjima (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ta 3 ispitivanja uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8 %) i pneumonija (2,5 %) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopeniju (3,5 %), reakcije preosjetljivosti (0,25 %) i hemoragijske događaje (npr. moždano krvarenje [0,5 %], gastrointestinalno krvarenje [0,8 %] i intrakranijalno krvarenje [0,5 %]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bila su hematološke reakcije (71,4 %), uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni događaji (60,6 %) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1 %; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u ispitivanju AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga povremeno zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju mokraćnog sistema (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešće zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva povezana sa liječenjem azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 sadrži neželjena dejstva povezana sa liječenjem azacitidinom, dobijena iz glavnih kliničkih ispitivanja MDS-a i AML-a i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Neželjena dejstva su prikazana u donjoj tabeli prema najvećoj učestalosti zapaženoj u bilo kojem od glavnih kliničkih ispitivanja.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata s MDS-om ili AML-om liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)

*= rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi

a = vidjeti dio 4.4

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hematološka neželjena dejstva

Najčešće prijavljena (≥ 10 %) hematološka neželjena dejstva povezana s liječenjem azacitidinom uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju i obično su bila 3. i 4. stepena. Veći je rizik za pojavu navedenih neželjenih dejstava tokom prva 2 ciklusa, nakon čega se javljaju s manjom učestalošću uz oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih dejstava rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odlaganjem sljedećeg ciklusa primjene azacitidina, prema potrebi profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva poput sepse, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke imale smrtni ishod. Infekcije se mogu suzbiti primjenom antimikrobnih ljekova i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Kod pacijenata koji primaju azacitidin može se javiti krvarenje. Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva poput gastrointestinalnog krvarenja i intrakranijalnog krvarenja. Pacijente treba nadzirati zbog znaka i simptoma krvarenja, a posebno one s prethodno postojećom ili s liječenjem povezanom trombocitopenijom.

Preosjetljivost

Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti. U slučaju reakcije slične anafilaktoidnoj reakciji, liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Neželjena dejstva na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih dejstava na koži i potkožnom tkivu povezana je s mjestom primjene. Nijedno od tih neželjenih dejstava nije dovelo do prekida liječenja azacitidinom, niti do smanjenja doza u pivotalnim ispitivanjima. Većina neželjenih dejstava pojavila se tokom prva 2 ciklusa, s tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjena dejstva na potkožnom tkivu poput osipa/upale/svraba na mjestu primjene, osipa, eritema i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu primjenu ljekova poput antihistaminika, kortikosteroida i nesteroidnih antiupalnih ljekova (engl. NSAID). Te reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekog tkiva kakve se ponekad javljaju na mjestu primjene injekcije. Infekcije mekog tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima dovodi do smrti, zabilježene su za azacitidin poslije stavljanja lijeka u promet. Za kliničko zbrinjavanje infekcija nastalih kao neželjena dejstva, vidjeti dio 4.8 Infekcije.

Gastrointestinalna neželjena dejstva

Najčešće prijavljena gastrointestinalna neželjena dejstva povezana s primjenom azacitidina su konstipacija, dijareja, mučnina i povraćanje. Ova neželjena dejstva su liječena simptomatski, antiemeticima za mučninu i povraćanje; antidijaroicima za dijareju i laksativima i/ili supstancama koje omekšavaju stolicu za konstipaciju.

Neželjena dejstva povezana s bubrezima

Kod pacijenata liječenih azacitidinom, zabilježeni su bubrežni poremećaji u rasponu od povišenog serumskog kreatinina i hematurije do bubrežne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (vidjeti dio 4.4).

Neželjena dejstva povezana s jetrom

Kod pacijenata s opsežnim metastatskim tumorima, prijavljena je insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt tokom liječenja azacitidinom (vidjeti dio 4.4).

Srčani događaji

Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u istoriji bolesti pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata s novodijagnostifikanom AML koji su bili liječeni azacitidinom (vidjeti dio 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata uzrasta od ≥85 godina (s 14 [5,9%] pacijenta uzrasta od ≥85 godina u ispitivanju AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AZA-JMML-001, kod 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina) azacitidinom su liječeni MDS (n = 10) ili juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) (n = 18) (vidjeti dio 5.1).

Svih 28 pacijenata doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7 %) doživjelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju i gastrointestinalni događaji uključujući konstipaciju i povraćanje.

Tri (3) ispitanika doživjela su neželjeni događaj nastao tokom liječenja koji je doveo do prekida primjene lijeka (pireksija, napredovanje bolesti i abdominalni bol).

U ispitivanju AZA-AML-004, kod 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do 12 godina) azacitidinom je liječena AML kod molekularnog relapsa nakon prve potpune remisije [CR1] (vidjeti dio 5.1).

Svih 7 pacijenata imalo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan s liječenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, proliv i povišenje alanin aminotransferaze (ALT). Dva pacijenta su imala neželjeni događaj povezan s liječenjem koji je doveo do prekida davanja lijeka (febrilna neutropenija, neutropenija).

Novi signali vezani za bezbjednost nisu utvrđeni u ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata liječenih azacitidinom tokom kliničkog ispitivanja. Ukupni bezbjednosni profil bio je u skladu s ukupnim bezbjednosnim profilom odrasle populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primjene jedne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenata su se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja, treba provjeriti krvnu sliku pacijenta, i po potrebi, primijeniti simptomatsko liječenje. Nema poznatog antidota za predoziranje azacitidinom.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina; ATC kod: L01BC07

Mehanizam djelovanja

Pretpostavlja se da azacitidin ispoljava antitumorsko djelovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksična djelovanja azacitidina mogu biti rezultat brojnih mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnjom azacitidina u DNK inaktivira se DNK metiltransferaza, što dovodi do hipometilacije DNK. Hipometilacija DNK aberantno metilovanih gena uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom ekspresijom tumor-supresorskih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim ćelijama. Relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću ili drugim djelovanjima na kliničke ishode azacitidina nije ustanovljena.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML [20-30 % blasta u koštanoj srži])

Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u međunarodnom, multicentričnom kontrolisanom, otvorenom, randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze 3 u paralelnim grupama (AZA PH GL 2003 CL 001) kod odraslih pacijenata sa: srednjim 2 i visokim rizikom MDS-a prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) klasifikacionom sistemu. Pacijenti s RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema važećem klasifikacionom sistemu SZO-a, smatraju pacijentima s AML-om. Azacitidin s najboljom potpornom njegom (engl. best supportive care, BSC) (n = 179) upoređivan je s režimom konvencionalne terapije (engl. conventional care regimens, CCR). CCR se sastojao samo od BSC-a (n = 105), niske doze citarabina s BSC-om (n = 49) ili standardne indukcione hemoterapije s BSC-om (n = 25). Prije randomizacije, ljekari su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR-a. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. Kao dio kriterijuma za uključenje, pacijenti su trebali imati indeks stanja zdravlja prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) 0-2. Pacijenti sa sekundarnim MDS-om bili su isključeni iz ispitivanja. Primarni cilj ispitivanjabio je sveukupno preživljavanje. Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m2dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio period odmora od 21 dana (28-dnevni ciklus liječenja) sa medijanom od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i srednju vrijednost od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (engl. Intent to Treat, ITT) prosječna je starost bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

10134602239010Udio preživljavanja00Udio preživljavanjaU ITT analizi 358 pacijenata (179 s azacitidinom i 179 s CCR-om) liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preživljavanja od 24,46 mjeseci naspram 15,02 mjeseci kod pacijenata liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseci sa stratifikovanom log-rang p-vrijednošću od 0,0001. Odnos hazarda za efekte liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata liječenih azacitidinom je bila 50,8 % naspram 26,2 % kod pacijenata liječenih CCR-om (p < 0,0001).

1486894129512Log-rang p = 0,0001HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,77]Smrtnost: AZA = 82, CCR = 113mjesecimjeseciVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikom00Log-rang p = 0,0001HR = 0,58 [95% CI: 0,43 – 0,77]Smrtnost: AZA = 82, CCR = 113mjesecimjeseciVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikom

SKRAĆENICE: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne njege; CI = interval pouzdanosti;

HR = odnos hazarda

Koristan efekat azacitidina za vrijeme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primijenjenu u kontrolnoj grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina s BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija s BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zapaženi su slični rezultati medijane sveukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, loša citogenetika, uključujući monozomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane sveukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65 godina, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom vremena do smrti ili konverzije u AML od 13,0 mjeseci naspram 7,6 mjeseci za pacijente liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 mjeseci sa stratifikovanom log-rang p-vrijednošću od 0,0025.

Liječenje azacitidinom takođe je bilo povezano sa smanjenjem citopenija i s njima povezanih simptoma. Liječenje azacitidinom smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija i trombocita. Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzije eritrocita, tokom liječenja ih je 45 % postalo nezavisno od transfuzije eritrocita, u poređenju s 11,4 % pacijenata u kombinovanim grupama liječenih CCR-om, te je razlika i statistički značajna (p < 0,0001) od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su nezavisni od transfuzije eritrocita, a bili su zavisni na početku liječenja, u grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bila je 13 mjeseci.

Odgovor su procjenjivali istraživač ili nezavisni stručni komitet (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + djelimična remisija [engl. partial remission, PR]) utvrđen od istraživača bio je 29 % u grupi liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom u poređenju s 1 % (2/179) u kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,0113).

Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tih poboljšanja tokom minimalno 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom.

Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata s jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku liječenja, procenat pacijenata sa značajnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim CCR-om. Slabiji citogenetskii odgovor bio je statistički značajno veći (p = 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe liječene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija uzrasta od 65 ili više godina s AML-om s > 30 % blasta u koštanoj srži

Ispod prikazani podaci odnose se na ITT populaciju u ispitivanju AZA-AML-001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbjednost azacitidina bila je ispitana u međunarodnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na uporednim grupama pacijenata uzrasta od 65 i više godina s novodijagnostifikovanom de novo ili sekundarnom AML s > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Azacitidin uz BSC (n = 241) bio je upoređen s CCR-om. CCR se sastojao od samo BSC-a (n = 45), niske doze citarabina uz BSC (n = 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom uz BSC (n = 44). Pacijente je prethodno odabrao njihov ljekar za 1 od 3 CCR-a prije randomizacije. Pacijenti su primili unaprijed odabrani režim ako nisu bili randomizovani u grupi koja prima azacitidin. U sklopu kriterijuma uključenja pacijenti su morali imati ECOG funkcionalni status od 0 do 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg ili visokog rizika. Primarni ishod ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje.

Azacitidin se primjenjivao s.c. u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 7 dana, nakon čega je slijedila pauza od uzimanja lijeka od 21 dan (ciklus liječenja od 28 dana), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemoterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 konsolidacijska ciklusa).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bila je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godine), 75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorisano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML s promjena povezanim s mijelodisplazijoma, 4,1 % kao mijeloidne neoplazme povezane s terapijom te 2,9 % kao AML s recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO-a.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primalo azacitidin, a njih 247 primalo je CCR), liječenje azacitidinom bilo je povezano s medijanom preživljavanja od 10,4 mjeseca naspram 6,5 mjeseci za one koji su primali liječenje CCR-om, što je razlika od 3,8 mjeseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Odnos hazarda za efekat liječenja iznosio je 0,85 (95 % CI = 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali azacitidin naspram 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.

left15875LiječenjeAzacitidinCCRCenzurisaniNestratifikovani log-rang p = 0,0829, stratifikovani log-rang p = 0,1009 Medijana preživljavanja: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0 ; 8,6)Događaji N (%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)Cenzurisani N (%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95% CI: 0,69 – 1,02], stratifikovaniHR = 0,85 [95% CI: 0,69 – 1,03]Broj pod rizikomCCRAzacitidinVrijeme (mjeseci) od randomizacije00LiječenjeAzacitidinCCRCenzurisaniNestratifikovani log-rang p = 0,0829, stratifikovani log-rang p = 0,1009 Medijana preživljavanja: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0 ; 8,6)Događaji N (%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)Cenzurisani N (%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95% CI: 0,69 – 1,02], stratifikovaniHR = 0,85 [95% CI: 0,69 – 1,03]Broj pod rizikomCCRAzacitidinVrijeme (mjeseci) od randomizacije

104086323Vrijednost preživljavanja020000Vrijednost preživljavanja1292225-21209000

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prije određene početne prognostičke faktore, određen je odnos hazardaza azacitidin u poređenju s CCR-om od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da se dokaže statistički značajna razlika između grupe liječene azacitidinom i prethodno izabrane grupe liječene CCR-om, preživljavanje pacijenata liječenih azacitidinom bilo je duže u poređenju s mogućnostima liječenja CCR-om samo BSC-om, niskom dozom citarabina uz BSC i bilo je slično kad se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemoterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u svim unaprijed određenim podgrupama po uzrastu [(< 75 godina i ≥ 75 godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom status (0 ili 1 i 2) , početnom citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji, klasifikaciji AML-a prema SZO-u (uključujući AML s promjenama povezanim s mijelodisplazijom), početnom broju bijelih krvnih ćelija (≤ 5 x 109/l i >5 x 109/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS-u u anamnezi]. Odnos hazarda ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa uključujući pacijente s visokim citogenetskim rizikom, pacijente s AML-om s promjenama povezanim s mijelodisplazijom, pacijente uzrasta < 75 godina, žene i bijelce.

Hematološke i citogenetske odgovore procijenili su ispitivač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 % kombinovanoj grupi liječenoj CCR-om (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli potpunu remisiju ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3 mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika liječenih CCR-om. Korist za preživljavanje takođe je bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju s CCR-om.

Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan o transfuzijama eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom odnosno prije randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzije eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.

Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzije eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja u poređenju s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su zavisili od transfuzije eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzije trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita tokom perioda liječenja u poređenju s 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama liječenima CCR-om. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzije trombocita i postigli nezavisnost od transfuzije uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije trombocita bila je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u grupi liječenoj CCR-om.

Kvalitet života povezan sa zdravljem (Health-Related Quality of Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). Podaci o kvalitetu života vezanog za zdravlje (HRQoL) mogli su se analizirati za jednu podgrupu cjelokupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja azacitidinom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AZA-JMML-001 bilo je međunarodno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbjednosti i aktivnosti azacitidina prije HSCT-a u pedijatrijskoj populaciji s novodijagnostifikovanim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bio je procijeniti efekat azacitidina na stopu odgovora 28. dana 3. ciklusa.

Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, od 3 mjeseca do 15 godina; 71 % muškog pola) liječeni su intravenski azacitidinom u dozi od 75 mg/m², dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa tokom najmanje 3 ciklusa i najviše 6 ciklusa.

Uključivanje u grupu s MDS-om prekinuto je nakon 10 pacijenata s MDS-om zbog odsustva efikasnosti: nisu zabilježeni potvrđeni odgovori kod tih 10 pacijenata.

U grupu s JMML-om uključeno je 18 pacijenata (13 sa PTPN11, 3 sa NRAS, 1 sa KRAS somatskim mutacijama i 1 sa kliničkom dijagnozom neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata završilo je 3 ciklusa liječenja, a od njih je 5 završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 pacijenata sa JMML-om imalo je klinički odgovor 28. dana 3. ciklusa, od tih 11 ispitanika 9 (50 %) ispitanika imalo je potvrđeni klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U kohorti pacijenata sa JMML-om liječenih azacitidinom 7 (43,8 %) pacijenata imalo je trajni odgovor trombocita (brojevi ≥ 100 × 109/l), a kod 7 (43,8 %) pacijenata bila je potrebna transfuzija kod HSCT-a. 17/18 pacijenata započelo je s HSCT-om.

Zbog dizajna ispitivanja (mali broj pacijenata i razni zbunjujući činioci), iz ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti poboljšava li primjena azacitidina prije HSCT-a ishod preživljenja kod pacijenata s JMML-om.

Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procjenu bezbjednosti, farmakodinamike i efikasnosti azacitidina u poređenju s neprimjenom terapije protiv karcinoma kod djece i mlađih odraslih osoba s AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1.

Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon od 2 do 12 godina]; 71,4 % muških) liječeno je intravenski azacitidinom u dozi od 100 mg/m2, svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 3 ciklusa.

Za pet pacijenata procijenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84. dan, s 4 pacijenta koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent imao je klinički relaps. Šest od sedam pacijenata (90 % [95 % CI = 0,4; 1,0] liječeno azacitidinom podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).

Zbog malog uzorka nije moguće utvrditi efikasnost azacitidina kod pedijatrijskog AML-a. Vidjeti dio 4.8 za informacije o bezbjednosti.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2, azacitidin se brzo resorbovao te se maksimalna koncentracija azacitidina u plazmi od 750 ± 403 ng/ml postigla za 0,5 h nakon primjene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratnih doza od 75 mg/m2) bila je približno 89 % na osnovi površine ispod krive (AUC).

Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije bila je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.

Biotransformacija

Na osnovu in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST).

Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom. U S9 frakcijama ljudske jetre, nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH-u, što upućuje na to da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450. In vitro ispitivanje azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita upućuje na to da azacitidin u koncentracijama od 1,0 µM do 100 µM (t.j. do približno 30 puta veća koncentracija od klinički dosežne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5.

U ispitivanjima kojima se procjenjivala inhibicija serije P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin u koncentraciji do 100 µM nije izazvao inhibiciju. Zato indukcija ili inhibicija enzima CYP klinički dosežnim koncentracijama azacitidina u plazmi nije vjerovatna.

Eliminacija

Azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa srednjom vrijednosti poluvremena eliminacije (t½) nakon subkutane primjene od 41 ± 8 minuta. Ne dolazi do nakupljanja azacitidina nakon subkutane primjene 75 mg/m2 jednom dnevno tokom 7 dana. Izlučivanje urinom glavni je put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene 14C-azacitidina, 85 i 50 % primijenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1 % nađeno u stolici.

Posebne populacije

Efekti oštećenja jetre (vidjeti dio 4.2), pola, starosti ili rase na farmakokinetiku azacitidina nisu zvanično ispitivani.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AZA-JMML-001, analiza farmakokinetike određena je iz 10 pedijatrijskih pacijenata s MDS-om i 18 s JMML-om 7. dana 1. ciklusa (vidjeti dio 5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata s MDS-om bila je 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2-6,9) godina za pacijente s JMML-om.

Nakon intravenske primjene doze od 75 mg/m2, azacitidin je brzo dostigao Cmax u roku od 0,083 sati u obje populacije, sa MDS-om i JMML-om. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax bile su 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a geometrijske srednje vrijednosti AUC0-∞ bile su 606,9 i 240,2 ng∙h/ml za pacijente sa MDS-om odnosno s JMML-om. Geometrijske srednje vrijednosti volumena distribucije kod ispitanika s MDS-om i JMML-om bile su 103,9 odnosno 61,1 l. Ispostavilo se da je ukupna izloženost u plazmi azacitidinu bila viša kod ispitanika s MDS-om; umjerena do visoka varijabilnost između bolesnika primijećena je i za AUC i za Cmax.

Geometrijske srednje vrijednosti t½ bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijske srednje vrijednosti klirensa bile su 166,4 odnosno 148,3 l/h za MDS odnosno JMML.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja AZA-JMML-001 objedinjeni su i upoređeni s farmakokinetičkim podacima dobijenim od 6 odraslih ispitanika s MDS-om kojima je primijenjena doza od 75 mg/m2 azacitidina intravenski u ispitivanju AZA-2002-BA-002. Srednje vrijednosti Cmax i AUC0-t azacitidina bile su slične kod odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primjene (2750 ng/ml naspram 2841 ng/ml odnosno 1025 ng∙h/ml naspram 882,1 ng∙h/ml).

U ispitivanju AZA-AML-004 analiza farmakokinetike određena je kod 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu mjerljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primanja doze (vidjeti dio 5.1). Medijana uzrasta(raspon) pacijenata sa AML-om bio je 6,7 (2 – 12) godina.

Nakon višekratnih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrijednost za Cmax i AUC0-tau 7. dan 1. ciklusa bila je 1557 ng/ml, odnosno 899,6 ng∙h/ml, sa zabilježenom visokom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao Cmax, s medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primjene i smanjivao se sa geometrijskom srednjom vrijednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrijednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 l/h, odnosno 70,2 l.

Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabilježena kod djece s AML-om i molekularnim relapsom nakon CR1 bila je uporediva s izloženošću iz zbirnih podataka za desetoro (10) djece s MDS-om i osamnaestoro (18) djece s JMML-om kao i s izloženošću azacitidinu kod odraslih s MDS-om.

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon subkutane primjene jednokratne i višekratnih doza. U poređenju s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrijednosti izloženosti (AUC i Cmax) bile su povišene kod ispitanika s blagim oštećenjem bubrega za 11-21 %, kod onih s umjerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %. Ipak, izloženost je bila unutar istog opšteg raspona izloženosti kakav je zapažen kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata s oštećenjem bubrega bez prilagođenja početne doze, uz uslov da se prati zbog toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Efekat poznatih polimorfizama citidin deaminaze na metabolizam azacitidina nije zvanično ispitivan.

In vitro azacitidin indukuje genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna kancerogenost azacitidina procijenjena je na miševima i pacovima. Azacitidin je indukovao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena je kod miševa kojima je azacitidin primjenjivan intraperitonealno tokom 50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježena je povećana učestalost tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je učestalost intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) od 44 % nakon jedne intraperitonealne injekcije azacitidina za vrijeme organogeneze. Otkrivene su razvojne abnormalnosti mozga kod miševa kod kojih je azacitidin primijenjen prije ili tokom zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona nije izazvao neželjena dejstva ali je, primijenjen tokom organogeneze, bio nedvosmisleno embriotoksičan. Fetalne abnormalnosti izazvane kod pacova tokom organogeneze uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, ekvinovarus stopala, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikrooftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).

Primjena azacitidina na mužjacima miševa prije parenja s neliječenim ženkama rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Liječenje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem težine testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem stopa graviditeta i povećanjem broja abnormalnih embriona, kao i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (vidjeti dio 4.4).

Manitol (E421)

Lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica praška

3 godine

Nakon rekonstitucije

Kada se lijek Azacitidine Accord rekonstituiše vodom za injekcije koja nije bila rashlađena, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka u primjeni dokazana je pri 25 °C tokom 60 minuta i pri 2 °C do 8 °C tokom 8 sati.

Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Kada se lijek Azacitidine Accord rekonstituiše rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C), hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog lijeka u primjeni dokazana je pri 2 °C do 8 °C tokom 22 sata.

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran je korisnik, a vrijeme čuvanja ne smije biti duže od 8 sati pri 2 °C do 8 °C kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije bila rashlađena ili ne duže od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava rashlađena voda za injekcije (2°C do 8 °C).

Neotvorene bočice

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bezbojna staklena bočica tip I sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s plastičnim poklopcem.

Veličina pakovanja: 1 bočica sa 100 mg azacitidina.

Uputstvo za bezbjedno rukovanje

Lijek Azacitidine Accord je citotoksični lijek pa je, kao i s drugim potencijalno toksičnim supstancama, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih ljekova.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir s kožom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije

Lijek Azacitidine Accord treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju rekonstituisanog lijeka navedene su niže.

• Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:

bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; špric (špriceve) za injekciju od 5 ml s iglom (iglama).

• 4 ml vode za injekcije treba uvući u špric, osiguravajući da se istisne sav vazduh iz šprica.
• Iglu šprica s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina pa ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
• Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate. Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to može ukloniti aktivnu supstancu. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih sistema; stoga se takvi sistemi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.
• Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novi špric s iglom. Bočicu treba okrenuti naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući prema nazad kako bi se u špric povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući da se istisne sav vazduh iz šprica. Špric s iglom treba ukloniti iz bočice pa iglu odložiti.
• Novu subkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati sadržaj da bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
• Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene postupke za pripremu suspenzije. Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml, 2 šprica s 3 ml u svakom špricu. Zbog zadržavanja u bočici i igli, možda nije izvodljivo izvlačenje cijele količine suspenzije iz bočice.
• Sadržaj šprica za doziranje mora se ponovo resuspendovati neposredno prije primjene.

Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba prije primene ostaviti da odstoji 30 minuta,

kako bi se dostigla temperatura približna od 20 °C do 25 °C. Ako protekne više od 30 minuta,

suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo

resuspendovao sadržaj šprica, energično rotirajte špric među dlanovima dok se ne dobije homogena

mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate.

Čuvanje rekonstituisanog lijeka

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Izračunavanje pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x PT (m2)

Sljedeća tabela služi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m2.

Način primjene

Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano (iglu uvesti pod uglom od 45-90°) koristeći se iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen.

Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.

Mjesto injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim mjestima.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Azacitidine Accord ne smijete koristiti

• ako ste alergični na azacitidin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ako imate uznapredovali rak jetre
• ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije početka primjene lijeka Azacitidine Accord:

• ako imate smanjen broj trombocita, crvenih ili bijelih krvnih ćelija,
• ako imate oboljenje bubrega,
• ako imate oboljenje jetre,
• ako ste u prošlosti imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Azacitidine Accord može prouzrokovati ozbiljnu imunološku reakciju koja se zove „sindrom diferencijacije“ (pogledajte dio 4).

Krvne analize

Prije početka liječenja lijekom Azacitidine Accord i prije početka svakog perioda liječenja (zvanog

„ciklus“) biće Vam provjerena krvna slika. Time se provjerava da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li Vaša jetra i bubrezi rade normalno.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Azacitidine Accord se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. To je potrebno zbog toga što lijek Azacitidine Accord može uticati na djelovanje drugih ljekova. Isto tako, drugi ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Azacitidine Accord.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Muškarci ne smiju začeti dijete tokom liječenja lijekom Azacitidine Accord. Koristite efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja ovim lijekom.

Obratite se svom ljekaru ako želite da deponujete spermu prije početka liječenja.

Trudnoća

Ne smijete uzimati lijek Azacitidine Accord tokom trudnoće jer može štetno djelovati na plod. Koristite efikasna kontraceptivna sredstva tokom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja. Ako zatrudnite tokom liječenja, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme primjene lijeka Azacitidine Accord. Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.

Uticaj lijeka Azacitidine Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima i rukovati alatima ili mašinama ako osjećate neželjena dejstva kao što je umor.

Prije početka primjene lijeka Azacitidine Accord, ljekar će Vam dati drugi lijek za sprječavanje mučnine i povraćanja na početku svakoga ciklusa liječenja.

• Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tijela. Ljekar će odrediti Vašu dozu ovog lijeka zavisno od Vašeg opšteg stanja, visine i težine. Vaš ljekar će provjeravati kako napreduje liječenje i ako bude potrebno, možda promijeniti dozu.
• Lijek Azacitidine Accord se primjenjuje svakoga dana tokom nedjelju dana, nakon čega slijedi period pauze od 3 nedjelje. Taj „ciklus liječenja“ se ponavlja svake 4 nedjelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa liječenja.

Ovaj lijek će Vam dati ljekar ili medicinska sestra kao injekciju potkožno (subkutano). Injekcija se može davati subkutano u butinu, stomak ili nadlakticu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Azacitidine Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Pospanost, drhtanje, žuticu, nadimanje u stomaku i lako nastajanje modrica. Ovo mogu biti simptomi insuficijencije jetre i mogu biti opasni za život.
• Otok nogu i stopala, bol u leđima, smanjeno mokrenje, pojačanu žeđ, ubrzan puls, vrtoglavicu i mučninu, povraćanje ili smanjeni apetit, kao i konfuziju, nemir ili umor. Ovo mogu biti simptomi insuficijencije bubrega i mogu biti opasni po život.
• Povišena tjelesna temperatura. Ona može nastati usljed infekcije nastale zbog niskih nivoa bijelih krvnih ćelija što može biti opasno po život.
• Bol u grudima ili nedostatak vazduha koji mogu biti praćeni povišenom tjelesnom temperaturom. Ovo može nastati zbog infekcije pluća odnosno „pneumonije“ i može biti opasno po život.
• Krvarenje. Kao što je krv u stolici zbog krvarenja u želucu ili crijevima ili krvarenje unutar glave. Ovo mogu biti simptomi niskog broja krvnih pločica u krvi.
• Otežano disanje, otok usana, svrab ili osip. Ovo može nastati zbog alergijske reakcije (preosjetljivost).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija). Možda ćete se osjećati umorno i biti blijedi.
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija. Može biti popraćeno povišenom tjelesnom temperaturom. Takođe možete biti podložniji infekcijama.
• nizak broj trombocita (trombocitopenija). Skloniji ste krvarenju i modricama.
• zatvor, proliv, mučnina, povraćanje
• upala pluća
• bol u grudnom košu, nedostatak vazduha
• iscrpljenost (umor)
• reakcija na mjestu primjene uključujući crvenilo, bol ili kožnu reakciju
• gubitak apetita
• bolovi u zglobovima
• modrice
• osip
• crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože
• bol u stomaku (abdominalna bol)
• svrab
• povišena tjelesna temperatura
• bol u nosu i grlu
• vrtoglavica
• glavobolja
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• bolovi u mišićima
• slabost (astenija)
• gubitak na težini
• niski nivoi kalijuma u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba)

• krvarenje u glavi
• infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa). Može nastati zbog niskih nivoa bijelih krvnih ćelija u krvi.
• depresija koštane srži. Može prouzrokovati niske nivoe crvenih i bijelih krvnih ćelija i trombocita.
• vrsta anemije kod koje su smanjene vrijednosti crvenih i bijelih krvnih ćelija i trombocita
• infekcija mokraćnih puteva
• virusna infekcija koja uzrokuje herpes
• krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crijevima, krvarenje iz izlaznog dijela debelog crijeva zbog hemoroida (hemoroidalno krvarenje), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom)
• krv u mokraći
• ranice u ustima ili jeziku
• promjene kože na mjestu primjene. To uključuje oticanje, tvrdu kvržicu, modrice, krvarenje u koži (hematom), osip, svrab i promjene boje kože.
• crvenilo kože
• infekcija kože (celulitis)
• infekcija nosa i grla ili grlobolja
• bolan nos ili curenje iz nosa ili sinusa (sinusitis)
• visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija)
• nedostatak vazduha pri kretanju
• bol u grlu i glasnim žicama
• problem sa probavom
• letargija
• opšte loše osjećanje
• tjeskoba
• konfuzija
• gubitak kose
• insuficijencija bubrega
• dehidratacija
• bijelim naslagama obložen jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i tonzile (oralna gljivična infekcija)
• nesvjestica
• pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sjedanja
• pospanost, opijenost (somnolencija)
• krvarenje zbog katetera
• bolest koja zahvata crijeva što može dovesti do povišene tjelesne temperature, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis)
• tečnost oko pluća (pleuralni izljev)
• drhtanje (jeza)
• grčevi u mišićima
• izbočeni osip na koži praćen svrabom (urtikarija)
• nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni izliv)

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

• alergijska reakcija (preosjetljivost)
• drhtavica
• insuficijencija jetre
• velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži s povišenom tjelesnom temperaturom
• bolni čirevi na koži (gangrenozna pioderma)
• upala srčanog omotača (perikarditis)

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba)

• suvi kašalj
• bezbolnan otok jagodica prstiju (batičasti prsti)
• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije prouzrokovane su produktima ćelija raka koje odumiru i mogu uključivati sljedeće: promjene u hemijskom sastavu krvi; povišen nivo kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline, kao i snižen nivo kalcijuma, što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanog ritma, epileptičnih napada i ponekad smrti.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• infekcija dubljih slojeva kože koja se bržo širi, oštećuje kožu i tkivo što može biti opasno po život (nekrotizirajući fasciitis).
• ozbiljna imunološka reakcija (sindrom diferencijacije) koja može uzrokovati povišenu tjelesnu temperaturu, kašalj, otežano disanje, osip, sniženje količine mokraće, sniženi krvni pritisak (hipotenziju), otok ruku ili nogu i ubrzano dobijanje na težini

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra odgovorni su za čuvanje lijeka Azacitidine Accord. Takođe su odgovorni za pravilnu pripremu i odlaganje neiskorišćenog lijeka Azacitidine Accord.

Za neotvorene bočice ovog lijeka - nema posebnih uslova čuvanja.

Za neposrednu primjenu

Kada je suspenzija pripremljena treba je primijeniti unutar 60 minuta.

Za kasniju primjenu

Ako je suspenzija lijeka Azacitidine Accord pripremljena s vodom za injekcije koja nije bila rashlađena, suspenzija se mora staviti u frižider (2 °C do 8 °C) odmah nakon pripreme i čuvati u frižideru najviše 8 sati.

Ako je suspenzija lijeka Azacitidine Accord pripremljena s rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8°C), suspenzija se mora staviti u frižider (2 °C do 8 °C) odmah nakon pripreme i držati u frižideru najviše 22 sata.

Prije primjene suspenziju treba ostaviti da odstoji do 30 minuta, kako bi se dostigla sobna temperatura (20 °C do 25 °C).

Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba baciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Azacitidine Accord

• Aktivna supstanca je azacitidin. Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon pripreme za primjenu s 4 ml vode za injekcije, pripremljena suspenzija sadrži 25 mg/ml azacitidina.
• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lijek Azacitidine Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Azacitidine Accord je bijeli prašak za suspenziju za injekciju u staklenoj bočici koja sadrži

100 mg azacitidina. Svako pakovanje sadrži jednu bočicu sa 100 mg azacitidina.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

2030/22/3740 – 7028 od 14.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine

90106510922000

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Uputstvo za bezbjedno rukovanje

Lijek Azacitidine Accord je citotoksični lijek pa je, kao i s drugim potencijalno toksičnim supstancama, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzija azacitidina. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih ljekova.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir s kožom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, treba ih dobro isprati vodom.

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim ljekovima osim onih navedenih ispod (vidjeti „Postupak rekonstitucije“).

Postupak rekonstitucije

Lijek Azacitidine Accord treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka može se produžiti rekonstitucijom rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C). Pojedinosti o čuvanju rekonstituisanog lijeka navedene su niže.

• Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:

bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; špric (špriceve) za injekciju od 5 ml s iglom (iglama).

• 4 ml vode za injekcije treba uvući u špric, osiguravajući da se istisne sav vazduh iz šprica.
• Iglu šprica s 4 ml vode za injekcije treba ubosti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina pa ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
• Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate. Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije jer to može ukloniti aktivnu supstancu. Mora se uzeti u obzir da su filtri prisutni kod nekih nastavaka, šiljaka i zatvorenih sistema; stoga se takvi sistemi ne smiju upotrebljavati za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.
• Gumeni čep treba obrisati i u bočicu umetnuti novi špric s iglom. Bočicu treba okrenuti naopačke, osiguravajući da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući prema nazad kako bi se u špric povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, osiguravajući da se istisne sav vazduh iz šprica. Špric s iglom treba ukloniti iz bočice pa iglu odložiti.
• Novu subkutanu iglu (preporučeno od 25 G) treba dobro pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije, iz igle se ne smije ištrcavati sadržaj da bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.
• Kada je potrebno više od 1 bočice, ponovite sve ranije navedene postupke za pripremu suspenzije. Za doze koje zahtijevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podijeliti, npr. doza 150 mg = 6 ml, 2 šprica s 3 ml u svakom špricu. Zbog zadržavanja u bočici i igli, možda nije izvodljivo izvlačenje cijele količine suspenzije iz bočice.
• Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo resuspendovati neposredno prije primjene.

Temperatura suspenzije u vrijeme ubrizgavanja treba da bude otprilike 20 ºC-25 ºC. Za resuspenziju, energično rotirajte špric među dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Lijek treba baciti ako sadrži velike čestice ili aglomerate.

Čuvanje rekonstituisanog lijeka

Za neposrednu primjenu

Suspenzija lijeka Azacitidine Accord može se pripremiti neposredno prije primjene pa rekonstituisanu suspenziju treba primijeniti unutar 60 minuta. Ako je od rekonstitucije proteklo više od 60 minuta, rekonstituisanu suspenziju treba odgovarajuće baciti i pripremiti novu dozu.

Za kasniju primjenu

Kada rekonstituišete lijek vodom za injekcije koja nije bila rashlađena, rekonstituisana suspenzija mora se staviti u frižider (2 °C do 8 °C) odmah nakon rekonstitucije i čuvati u frižideru maksimalno 8 sati. Ako je od stavljanja u frižider proteklo više od 8 sati, suspenziju treba odgovarajuće odbaciti i pripremiti novu dozu.

Kada rekonstitušete lijek rashlađenom vodom za injekcije (2 °C do 8 °C), rekonstituisanu suspenziju treba staviti u frižider (2 °C do 8 °C) odmah nakon rekonstitucije i držati u frižideru maksimalno 22 sata. Ako je od stavljanja u frižider proteklo više od 22 sata, suspenziju treba odgovarajuće odložiti i pripremiti novu dozu.

Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba ostaviti do 30 minuta prije primjene tako da dosegne temperaturu od oko 20 °C do 25 °C. Ako je proteklo više od 30 minuta, suspenziju treba odgovarajuće baciti i pripremiti novu dozu.

Izračunavanje pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tijela (PT) računa se kako slijedi:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x PT (m2)

90106563500000250888595694500Sljedeća tabela služi samo kao primjer kako se računaju pojedinačne doze azacitidina prema prosječnoj vrijednosti PT-a od 1,8 m2.

Način primjene

Ne filtrirajte suspenziju nakon rekonstitucije.

Rekonstituisani lijek Azacitidine Accord treba injicirati subkutano (iglu uvesti pod uglom od 45-90°) koristeći se iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen.

Doze veće od 4 ml treba injicirati na dva različita mjesta.

Mjesta injiciranja treba mijenjati. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim mjestima, mjestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim mjestima.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.