AZACITIDIN STADA 25mg/ml prašak za suspenziju za injekciju

Lijek Azacitidin STADA je indikovan za liječenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT), a koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS)
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
• akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO)
• AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Terapiju lijekom Azacitidin STADA treba započeti i pratiti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrijednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus liječenja je 75 mg/m2 površine tijela na dan, a primjenjuje se subkutano tokom 7 dana, nakon čega slijedi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja).

Preporučuje se liječenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (vidjeti dio 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje sljedećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti prije početka liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrijednost dostignuta u datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 109/l i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 1 x 109/l.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost i to najmanje za polovinu razlike najniže (nadir) i početne vrijednosti, uvećanu za najnižu vrijednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 109l ili ANC ≥ 1,5 x 109l ili trombociti ≥ 75,0 x 109l) prije početka prvog liječenja.

Ako se nakon primjene azacitidina pojavi hematološka toksičnost sljedeći ciklus liječenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrijednosti trombocita i ANC vrijednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sljedećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Vrijednosti nadira	% doze u sljedećem ciklusu, ako oporavak*nije postignut u roku od 14 dana
ANC (x 109/l)	Trombociti (x 109/l)
≤ 1.0	≤ 50.0	50%
> 1.0	> 50.0	100%

*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrijednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/l ili ANC <1,5 x 109/l ili trombociti < 75,0 x 109/l) prije početka prvog liječenja

Sljedeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primjene lijeka Azacitidin STADA smanjenje vrijednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja ≤ 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrijednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sljedeći ciklus liječenja lijekom Azacitidin STADA treba odložiti sve dok se vrijednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% liječenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sljedećoj tabeli:

Celularnost koštane srži	% doze u sljedećem ciklusu ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana
	oporavak* ≤ 21 dan	oporavak* > 21 days
15-50%	100%	50%
< 15%	100%	33%

*Oporavak = vrijednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrijednost –nadir])

Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nijesu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze (vidjeti dio 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrijednost ispod 20 mmol/l, u sljedećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi (BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrijednosti i iznad gornje granice normalne vrijednosti (ULN), sljedeći ciklus treba odložiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrijednost, a dozu u sljedećem ciklusu liječenja treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Prije početka liječenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nijesu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmjene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrijednostima. Lijek Azacitidin STADA je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost azacitidina kod djece uzrasta od 0 do 17 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Rekonstituisan lijek Azacitidin STADA treba injicirati subkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mjesto injiciranja treba mijenjati. Novu injekciju treba primjeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mjesta injiciranja i nikada na osjetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mjestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Uznapredovali maligni tumori jetre (vidjeti dio 4.4).
• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološka toksičnost

Liječenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja. Nakon primjene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sljedeći ciklus treba smanjiti ili primjenu lijeka odložiti na osnovu vrijednosti nadira i hematološkog odgovora (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da što prije prijave povišenje tjelesne temperature. Pacijentima i ljekarima takođe se savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećena funkcija jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izvještaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata liječenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim ljekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) liječenih azacitidinom i etoposidom, zabilježena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/ u kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum < 3 mmol/l). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/l) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Pacijente treba upozoriti da ljekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.

Iako nijesu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog bikarbonata treba izvršiti prije početka liječenja i prije svakog ciklusa liječenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti prije početka liječenja, a tokom liječenja onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje prije svakog ciklusa liječenja, vidjeti takođe dio 4.8.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa stoga bezbjednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Noviji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (vidjeti dio 4.8). Stoga se savjetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procjenu prije i tokom liječenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata liječenih lijekom Azacitidin STADA prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lijekom Azacitidin STADA treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće liječenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorima prije liječenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere opreza.

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja, utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima

citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga se smatra da interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima in vivo nijesu vjerovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 nijesu vjerovatni (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nijesu sprovedena.

Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju i muškarci moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva u toku liječenja i 3

mjeseca nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma djelovanja, azacitidin se ne bi smio primjenjivati

tokom trudnoće, naročito tokom prva tri mjeseca, osim kada je to neophodno. Prednosti liječenja treba procjeniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je kontraindikovan u periodu dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabilježeni su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (vidjeti dio 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smjeli začeti dijete tokom liječenja, kao i da za vrijeme liječenja i tri mjeseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja muške pacijente treba informisati da potraže savjet o deponovanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primjeni azacitidina zabilježen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili vjerovatno povezana sa primjenom lijeka Azacitidin STADA pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosjetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod liječenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mjestu primjene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija starosti od 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabilježena u studiji AZA-AML-001 u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabilježena ozbiljna neželjena dejstva u grupi liječenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabilježena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz liječenje azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mjestu primjene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 koja slijedi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primjene azacitidina, koja su zabilježena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako slijedi: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku prikazana prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata sa MDS ili AML liječenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet)

Klase sistema organa	Veoma česta	Česta	Povremena	Rijetka	Nepoznate učestalosti
Infekcije i infestacije	pneumonija*,	sepsa*			nekrotizirajući fascitis*
Poremećaji krvi i	febrilna	pancitopenija*,
Poremećaji imunskog sistema			reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija,	dehidracija		sindrom lize
Psihijatrijski poremećaji	nesanica	konfuzno stanje,
Poremećaji nervnog sistema	vrtoglavica,	Intrakranijalno
Poremećaji oka		krvarenje u oku,
Kardiološki poremećaji		perikardijalna	perikarditis
Vaskularni poremećaji		hipotenzija*,
Respiratorni,	dispneja,	pleuralni izliv,		intersticijalna
Gastrointestinalni	proliv,	gastrointestinalno
Hepatobilijarni			Insuficijencija jetre*,
Poremećaji kože	petehije, svrab,	purpura,	akutna		Kožni vaskulitis
Poremećaji	artralgija,	mišićni spazmi,
Poremećaji		insuficijencija	renalna
Opšti poremećaji i	pireksija*, umor,	modrica,		nekroza na
Ispitivanja	smanjenje tjelesne

* Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primjenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik od pojave tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primijećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rješava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem primjene azacitidina u sljedećem ciklusu i, ako je potrebno, profilaktičkom primjenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od infekcije. Kod pacijenata koji su primali

azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primjenom anti-infektiva i

stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primijetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je prije početka liječenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom liječenja.

Preosjetljivost

Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju liječenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa mjestom primjene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primjene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sljedećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mjestu primjene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtijevati istovremenu primjenu ljekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mjestu primjene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u rijetkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primjene azacitidina u post marketinškom praćenju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, vidjeti dio 4.8. Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primjenom azacitidina su

konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su liječene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije povezane sa bubrezima

Kod pacijenata liječenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji, koji su se kretali od povišenih vrijednosti serumskog kreatinina i hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti (vidjeti dio 4.4).

Hepatičke neželjene reakcije

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom liječenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (vidjeti dio 4.4).

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili liječeni azacitidinom (vidjeti dio 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbjednosti primjene azacitidina kod pacijenata starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su

se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba provjeriti krvnu sliku i ako je potrebno primijeniti suportivno liječenje.

Nema poznatog antidota za azacitidin.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC07

Mehanizam djelovanja

Vjeruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko djelovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK.

Citotoksično djelovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosjetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK metiltransferaze sa posljedičnom hipometilacijom DNK. DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i puteve ćelijske smrti, može rezultirati ponovnom ekspresijom tumer-supresornih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim ćelijama. Nije utvrđena relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću i drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži))

Efikasnost i bezbjednost azacitidina ispitivane su u fazi 3 internacionalne, multicentrične, kontrolisane, otvorene, randomizirane, paralelne, komparativne studije (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema važećem sistemu klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25). Prije radomizacije, njihovi ljekari su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nijesu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno preživljavanje. Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon =1-39) i prosjek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo liječiti (ITT) prosječna starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 pacijenata (179 liječenih azacitidinom i 179 liječenih CCR-om) liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 24,46 mjeseci u poređenju sa 15,02 mjeseci kod pacijenata liječenih CCR-om, razlika od 9,4 mjeseca sa stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata liječenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod pacijenata liječenih CCR-om (p<0,0001).

Log-rankp=0,0001 HR=580,%[95CI:43,0-0,77] Smrt:AZA=,82CCR=113 mjeseci mjeseci Vrijeme mjeseci() odrandomizacije #rizikUiodiopreživljavanja Log-rankp=0,0001 HR=580,%[95CI:43,0-0,77] Smrt:AZA=,82CCR=113 mjeseci mjeseci Vrijeme mjeseci() odrandomizacije #rizikUiodiopreživljavanja

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio

Koristan efekat azacitidina na vrijeme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu liječenja primjenjenu u kontrolnoj grupi tokom liječenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabilježeni su slični rezultati u pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabilježeno je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod liječenja azacitidinom medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila 13,0 mjeseci u poređenju sa 7,6 mjeseci za pacijente liječene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrijednošću od 0,0025.

Liječenje azacitidinom takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Liječenje azacitidinom smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih ćelija (RBC) i trombocita. Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom liječenja 45% je postalo nezavisno od transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u kombinovanim grupama liječenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi liječenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 mjeseci.

Terapijske odgovore su procjenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + parcijalna remisija [engl. partial remission, PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi liječenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi liječenoj azacitidinom prema 1 %(2/179) u kombinovanim grupama liječenim CCR-om (p = 0,0113).

Razlike između procjena odgovora IRC-a i istraživača posljedice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) koji zahtijevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/djelimični odgovor nakon liječenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji su liječeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku liječenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi liječenoj azacitidinom i kombinovanim grupama liječenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički značajno veći (p = 0,0015) u grupi liječenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe liječene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo liječiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML- 001 (vidjeti dio 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbejdnost azacitidina ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata starosti 65 ili više godina sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nijesu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Azacitidin sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n= 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n= 44). Prije randomizacije pacijentima su njihovi ljekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nijesu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali imati ECOG funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske abnormalnosti srednjeg ili visokog rizika. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.

Azacitidin se primjenjivao subkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je slijedio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus liječenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2 % bili su bijelci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao azacitidin, a 247 CCR), liječenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 10,4 mjeseca u poređenju sa 6,5 mjeseci za one koji su liječeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrijednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte liječenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali azacitidin u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.

LečenjeAzacitidinCCRCenzurisaniVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikomCCRAzacitidinNestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009Medijanapreživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 –1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95%CI: 0,69 –1,03]1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Vjerovatnoća preživljavanjaLečenjeAzacitidinCCRCenzurisaniVrijeme (mjeseci) od randomizacijeBroj pod rizikomCCRAzacitidinNestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009Medijanapreživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 –1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95%CI: 0,69 –1,03]1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Vjerovatnoća preživljavanja

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za azacitidin u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe liječene azacitidinom i grupe liječene sa CCR prije selekcije, preživljavanje pacijenata liječenih azacitidinom bilo je duže u poređenju sa mogućnostima liječenja CCR - samo BSC, niskom dozom citarabina uz BSC, pa je bilo slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u svim unaprijed određenim podgrupama [po starosti (< 75 godina i ≥ 75 godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom citogenetskom riziku (srednji i visoki), geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 109/l i > 5 x 109/l), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unaprijed određenih podgrupa uključujući pacijente sa visokim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promjenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75 godina, žene i pacijente bijele rase.

Hematološke i citogenetske odgovore procjenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi liječenoj azacitidinom i 25,1 % kombinovanoj grupi liječenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 mjeseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika liječenih azacitidinom i 12,3 mjeseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nijesu bili postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju sa CCR.

Liječenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedjelja) prilikom ili prije randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili trombocita tokom perioda liječenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom perioda izvještavanja.

Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda liječenja, u poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 mjeseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi liječenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda liječenja, u poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama liječenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz liječenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 mjeseci u grupi liječenoj azacitidinom i 19,2 mjeseca u grupi liječenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bio je procijenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom liječenja azacitidinom.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2, azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/ml postiže se nakon 0,5 h od primjene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon subkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).

Pri subkutanoj primjeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su

približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primjene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 l, a sistemski klirens 147 ± 47 l/h.

Biotransformacija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (tj. do približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procjenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je vjerovatna.

Eliminacija

Nakon subkutane primjene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosječnim poluvremenom eliminacije (t½)

od 41 ± 8 minuta. Nakon primjene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i subkutane primjene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primjenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Nijesu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (vidjeti dio 4.2), pola, starosne dobi ili rase na farmakokinetiku azacitidina.

Oštećena funkcija bubrega

Oštećena funkcija bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih subkutanih primjena. Nakon subkutane primjene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrijednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povišene kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umjerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primijećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.

Azacitidin se može primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne

doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.

In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primjene 3 puta nedjeljno tokom 52 nedjelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mliječnih žlijezda i kože primijećena je kod miševa kojima je intraperitonealno primjenjivan azacitidin tokom 50 nedjelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabilježeno je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabilježena je učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primjenjen prije ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primijenjen prije implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan kada je primjenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilija, oligodaktilija)

i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).

Kod miševa, primjena azacitidina na mužjacima prije parenja sa ženkama koje nijesu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.

Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (vidjeti dio 4.4).

Manitol (E421).

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica praška

24 mjeseca.

Nakon rekonstitucije

Stabilnost rekonstituisanog rastvora:

45 minuta: na 25°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja prethodno nije bila u frižideru.

8 sati: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja prethodno nije bila u frižideru.

22 sata: na 2°C do 8°C, ako se rekonstituiše sa vodom za injekcije koja je prethodno bila u frižideru (na 2°C do 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2ºC do 8ºC).

Neotvorena bočica

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje: staklena, bezbojna bočica, staklo tip I zatvorena sa sivim, brombutil gumenim zatvaračem i zaštićena sa aluminijumskim poklopcem sa zelenim polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Trudnice ne bi trebale da rukuju ovim lijekom.

Preporuke za bezbjedno rukovanje

Lijek Azacitidin STADA je citotoksični lijek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primijeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika. Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije lijeka

Lijek Azacitidin STADA se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog lijeka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2ºC - 8ºC.

Detalji o čuvanju rekonstituisanog lijeka dati su u nastavku teksta.

Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:

Potrebno je pripremiti sljedeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve) od 5 ml sa iglom (iglama).

U špric treba uvući 4 ml vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.

Iglu šprica koji sadrži 4 ml vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.

Nakon uklanjanja šprica i igle bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija.Nakon rekonstitucije svaki ml suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 ml). Rekonstituisani lijek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primjenu lijeka nakon rekonstitucije.

Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina lijeka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.

Novu subkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto pričvrstiti na špric. Prije davanja injekcije iz igle se ne smije istiskivati sadržaj kako bi se izbjegle reakcije na mjestu primjene.