VALTRICOM® 160mg + 10mg + 25mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida (HCT), primijenjena ili kao tri lijeka od jedne komponente ili kao dva lijeka (jedan od dvije i drugi od jedne komponente).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Valtricom je jedna tableta na dan, koju je najbolje uzimati ujutro.

Prije prelaska na terapiju lijekom Valtricom, pacijenti bi trebalo da budu kontrolisani stabilnim dozama monokomponenti uzetih u isto vrijeme. Doza lijeka Valtricom bi trebalo da se zasniva na dozi individualnih komponenti koje se koriste u kombinaciji, u vrijeme prelaska na lijek Valtricom.

Najviša preporučena doza lijeka Valtricom je 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa anurijom (vidjeti dio 4.3.) i kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije ( GFR) <30 ml/min/1.73 m2) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebno podešavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog komponente valsartana, lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre, bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg, i zato nije pogodan za ovu grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.2.). Preporuke za doziranje amlodipina kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre nisu ustanovljene. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti dio 4.1) s oštećenjem funkcije jetre na lijek Valtricom, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina kao komponente.

Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija postoji ograničeno iskustvo sa primjenom lijeka Valtricom, posebno pri maksimalnoj dozi. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka Valtricom od 10mg + 320mg + 25 mg.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka kod ove populacije pacijenata, kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog pritiska, posebno s najvišom dozom lijeka Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za liječenje (vidjeti dio 4.1) lijekom Valtricom, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina kao komponente.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Valtricom u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) za indikaciju esencijalne hipertenzije.

Način primjene

Peroralna primjena.

Lijek Valtricom se može uzeti s hranom ili bez nje.

Tabletu treba progutati cijelu s nešto vode, u isto doba dana, po mogućnosti ujutro.

Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamidske derivate, derivate dihidropridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).

Oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.

Teško oštećenje bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m2), anurija i kod pacijenata na dijalizi.

Istovremena primjena amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml /min/1.73 m2) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Refraktarna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperurikemija.

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortna stenoza visokog stepena).

Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija poslije akutnog infarkta miokarda.

Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Pacijenti sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim volumenom

U kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata s umjerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, zabilježena je kod 1.7% pacijenata liječenih najvišom dozom amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida (10 mg + 320 mg + 25 mg) u poređenju sa 1.8% pacijenata liječenih valsartanom, hidrohlortiazidom (320 mg + 25 mg), 0.4% pacijenata liječenih amlodipinom, valsartanom (10 mg + 320 mg) i 0.2% pacijenata liječenih hidrohlortiazidom, amlodipinom (25 mg + 10 mg).

Kod pacijenata sa smanjenom količinom natrijuma i/ili smanjenim cirkulatornim volumenom, kao što su oni koji primaju visoke doze diuretika, nakon početka terapije lijekom Valtricom se može javiti simptomatska hipotenzija. Lijek Valtricom se može koristiti samo poslije otklanjanja prethodno postojećeg smanjenja količine natrijuma i/ili smanjenja cirkulatornog volumena.

Ako dođe do pojave izražene hipotenzije u toku primjene lijeka Valtricom, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i, po potrebi, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija može da se nastavi kad se krvni pritisak stabilizuje.

Promjene elektrolita u serumu

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

U kontrolisanoj studiji sa lijekom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid, suprotni efekti 320 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu približno su se uravnotežili kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata, jedan od ova dva efekta može biti dominantan. Periodično određivanje serumskih elektrolita bi trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima, radi otkrivanja mogućeg elektrolitnog disbalansa.

Periodično određivanje serumskih elektrolita i kalijuma bi naročito trebalo raditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi otkrivanja mogućeg elektrolitnog disbalansa kod pacijenata sa drugim faktorima rizika, kao što su oštećenje bubrega, terapija drugim ljekovima ili anamnestički podatak o elektrolitnim disbalansima.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena primjena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji mogu da povećaju nivoe kalijuma (heparin, itd.). Potrebno je odgovarajuće praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Hidrohlortiazid

Terapija lijekom Valtricom se može započeti samo poslije otklanjanja hipokalijemije i bilo koje istovremeno prisutne hipomagnezijemije. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hipokalijemije ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidne diuretike treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa simptomima koji obuhvataju povećani gubitak kalijuma, npr. nefropatije sa gubitkom soli i prerenalni (kardiogeni) poremećaj funkcije bubrega. Ako se tokom primjene hidrohlortiazida razvije hipokalijemija, terapiju lijekom Valtricom treba prekinuti dok se ne postigne stabilno održavanje nivoa kalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu novonastale hiponatrijemije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatrijemiju. Zabilježena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo poslije otklanjanja postojeće hiponatrijemije. U slučaju da se prilikom terapije lijekom Valtricom razvije teška i nagla hiponatrijemija, terapiju treba prekinuti do normalizacije natrijemije.

Svi pacijenti koji primaju tiazidne diuretike bi trebalo da budu periodično praćeni zbog elektrolitnog disbalansa, posebno kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu ubrzati nastanak azotemije kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega. Kada se lijek Valtricom koristi kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalijum), kreatinina i nivoa mokraćne kiseline. Lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno podešavanje doze lijeka Valtricom kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (GFR≥ 30 ml/min/1.73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lijek Valtricom treba oprezno primjenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom na to da se kod ovih pacijenata mogu javiti porast nivoa uree u krvi i serumskog kreatinina.

Transplantacija bubrega

Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromijenjen preko žuči. Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrijednosti su više kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i zbog toga amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije preporučljiv za ovu grupu pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabilježen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Neki od ovih pacijenata su ranije imali angioedem sa drugim ljekovima, uključujući inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE). Kod pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti primjenu lijeka Valtricom i ne treba ga ponovo primjenjivati.

Srčana insuficijencija i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta miokarda

Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, promjene u bubrežnoj funkciji se mogu predvidjeti kod određenih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija bubrežna funkcija zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora može dovesti do oligurije i/ili progresivne azotemije i (rijetko) akutne bubrežne insuficijencije i/ili smrti. Slični ishodi su se javili i na terapiji valsartanom. U evaluaciju pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili stanju poslije infarkta miokarda uvijek treba uključiti procjenu funkcije bubrega.

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne-ishemijske etiologije, III i IV stepena prema NYHA (engl. New York Heart Association Classification), amlodipin je bio povezan sa učestalim prijavljivanjem plućnog edema, uprkos beznačajnoj razlici u incidenci pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno pri maksimalnoj dozi lijeka Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, s obzirom na to da su podaci za ovu populaciju pacijenata ograničeni.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska

Kao sa svim drugim vazodilatatorima, neophodan je poseban oprez kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

Trudnoća

Primjenu antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) ne treba započeti tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah da se prekine, i ako je prikladno, treba započeti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo primjenjivati antagonist angiotenizina II valsartan, jer njihov renin-angiotenzinski sistem nije aktivan. Stoga se ne preporučuje upotreba lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid kod ove populacije.

Sistemski eritematozni lupus

Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene toleranciju na glukozu i povećaju serumske nivoe holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline. Kod pacijenata sa dijabetesom može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.

Zbog komponente hidrohlortiazida, lijek Valtricom je kontraindikovan kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može prouzrokovati ili pogoršati hiperurikemiju, kao i ubrzati stvaranje gihta kod osjetljivih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma mokraćom, te mogu prouzrokovati povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Lijek Valtricom je kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcijemijom i može se koristiti samo poslije otklanjanja bilo koje prethodno postojeće hiperkalcijemije. Terapiju lijekom Valtricom treba prekinuti ako se razvije hiperkalcijemija u toku liječenja. Nivo kalcijuma u serumu treba periodično pratiti tokom terapije tiazidima. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom terapije lijekom Valtricom jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izložene kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, sulfonamid, povezan je sa idiosinkratskom reakcijom koja za rezultat može da ima horoidalnu efuziju sa defektom vidnog polja, akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično se javljaju nekoliko sati do nedjelju dana od početka liječenja. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarno je potrebno prekinuti uzimanje hidrohlortiazida, što je prije moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podaci o alergiji na sulfonamide ili penicilin.

Opšta upozorenja

Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid su vjerovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji pacijenata, kod starijih pacijenata se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog pritiska, posebno pri najvišoj dozi lijeka Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećani rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvije epidemiološkim studije na temelju danskog Nacionalnog registra za karcinom. Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije, te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijentima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida (vidjeti takođe dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki ozbiljni slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Valtricom i primijeniti adekvatnu terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nisu obavljena formalna ispitivanja interakcija lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid sa drugim ljekovima. Stoga, u ovom dijelu su date informacije o interakcijama sa drugim ljekovima koje su poznate za pojedinačne aktivne supstance.

Međutim, veoma je bitno uzeti u obzir da lijek amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid može povećati hipotenzivni efekat drugih antihipertenzivnih ljekova.

Istovremena primjena nije preporučena

Oprez je potreban kod istovremene primjene

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron RAAS sa blokatorima angiotenzinskih receptora ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada RAAS kombinovanom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Nije utvrđena bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi. U ispitivanjima sa životinjama, zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kada nema bezbjednije alternative za primjenu i kada sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Nije dat ubjedljiv epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok god nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima angitenzin II receptora (AIIRA), sličan rizik može postojati i za ovu klasu ljekova. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije AIIRA-om neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako je odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog trimestra trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti radi hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).

Hidrohlortiazid

Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlorotiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna.

Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

Nema iskustva u primjeni lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid kod trudnica. Prema postojećim podacima o komponentama, upotreba lijeka amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid se ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra (vidjeti djelove 4.3. i 4.4)

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznat. Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tokom dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid uzima tokom dojenja, doze moraju biti najmanje moguće. Tokom dojenja je poželjno alternativno liječenje s bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Plodnost

Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida na plodnost.

Valsartan

Valsartan nema neželjeno dejstvo na mogućnost reprodukcije mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene humane doze, računato po mg/m2 (na osnovu pretpostavljene oralne doze od 320 mg/dan kod pacijenata tjelesne mase 60 kg).

Amlodipin

Prijavljene su reverzibilne biohemijske promjene na glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumovih kanala. Nedovoljni su klinički podaci o potencijalnom efektu amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, zabilježena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Pacijenti koji uzimaju lijek Valtricom i upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama trebalo bi da imaju u vidu da se mogu povremeno javiti vrtoglavica i osjećaj umora.

Amlodipin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata koji primjenjuju amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid a boluju od vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti smanjena.

Niže prikazani bezbjednosni profil lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je zasnovan na kliničkim studijama sa kobinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid i poznatom bezbjednosnom profilu individualnih komponenti amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je ispitivana pri maksimalnoj dozi od 320mg/10mg/25mg u jednoj kontrolisanoj kratkoročnoj studiji (8 nedjelja) sa 2271 pacijenata, od čega je 582 pacijenta primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su uglavnom bile umjerene i prolazne po prirodi i samo rijetke su zahtijevale prekid terapije. U ovoj aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji, najčešći razlog za prekid terapije lijekom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su bile vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji nisu primijećene značajne nove ili neočekivane neželjene reakcije sa trojnom terapijom u odnosu na poznate efekte komponenata u monoterapiji ili dvojnoj terapiji.

U osmonedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, primijećene promjene laboratorijskih parametara kod lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid su minorne i konzistentne u odnosu na farmakološki mehanizam i djelovanje monoterapijskih ljekova. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji smanjuje hipokalemijski efekat hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije, razvrstane prema učestalosti i u skladu sa MedDRA sistemom klasifikacije organa i učestalošću, se tiču lijeka amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (valsartan/amlodipin /hidrohlortiazid) i amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida, individualno. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost

** Uglavnom upućuje na holestazu

Opis odabranih neželjenih dejstava

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidrohortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

31751841500

Simptomi

Ne postoji kliničko iskustvo sa predoziranjem amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom. Glavni simptom predoziranja valsartanom je moguće izražena hipotenzija, praćena vrtoglavicom. Predoziranje lijekom amlodipin može da dovede do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Opisani su slučajevi značajne i potencijalno dugotrajne sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa fatalnim ishodom, prilikom primjene amlodipina.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Liječenje

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja lijekom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid, podrazumijeva primjenu suportivnih kardioloških mjera, uključujući čestu kontrolu kardijalne i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, i pažljivo praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučenog urina. Vazokonstriktor može da bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, uz pretpostavku da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Kalcijum glukonat, primijenjen intravenski, može da bude od koristi u poništavanju efekata blokade kalcijumovih kanala.

Amlodipin

Ako od ingestije visokih doza lijeka nije prošlo mnogo vremena, indikovana je indukcija povraćanja i gastrična lavaža. Primjena aktivnog uglja zdravim dobrovoljcima neposredno ili do dva sata od ingestije amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije lijeka. Amlodipin se najvjerovatnije ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Valsartan

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita (hipokalijemijom, hipohloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmima mišića i/ili pojačati aritmiju povezanu s istovremenom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmijskih ljekova.

Stepen uklanjanja hidrohlortiazida hemodijalizom nije utvrđen.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti angitenzina II, ostale kombinacije

ATC kod: C09DX01

Mehanizam djelovanja

Lijek Valtricom sadrži kombinaciju tri antihipertenzivna lijeka sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi kalcijumovih antagonista, valsartan grupi antagonista angiotenzina II, i hidrohlortiazid pripada grupi tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih supstanci ima aditivan antihipertenzivni efekat.

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbjednost

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid je ispitivan u dvostruko-slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji kod hipertenzivnih pacijenata. Ukupno 2271 pacijenata sa umjerenom do teškom hipertenzijom (srednja vrijednost sistolnog/dijastolnog pritiska na početku je bila 170/107 mmHg) su primali terapiju valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid 320 mg + 10 mg + 25 mg, valsartan, hidrohlortiazid 320 mg + 25 mg, amlodipin, valsartan 10 mg + 320 mg, ili hidrohlortiazid, amlodipin 25 mg + 10 mg. Na početku studije, pacijentima su propisane manje doze od njihovih terapijskih kombinacija i bili su titrirani do pune doze za 2 nedjelje.

U osmoj nedjelji, srednja vrijednost sniženja sistolnog/dijastolnog pritiska je bila 39.7/24.7 mmHg sa amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, 32.0/19.7 mmHg sa kombinacijom valsartan, hidrohlortiazid, 33.5/21.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, valsartan, i 31.5/19.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin, hidrihlortiazid. Trojna kombinacija je bila statistički superiornija u odnosu na svaku od tri dvojne terapijske kombinacije u smanjenju dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom je bilo 7.6/5.0 mmHg više od kombinacije valsartan, hidrohlortiazid, 6.2/3.3, mmHg više od kombinacije amlodipin, valsartan, i 8.2/5.3 mmHg više od kombinacije amlodipin, hidrohlortiazid. Potpuni efekat sniženja krvnog pritiska se postiže u drugoj nedjelji poslije uspostavljanja terapije maksimalnom dozom amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom. Statistički veća proporcija pacijenata je postigla kontrolu krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) sa kombinacijom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa bilo kojom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p<0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta fokusiranih na praćenje krvnog pritiska u ambulanti, zabilježeno je klinički i statistički superiornije smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u toku 24 časa sa trojnom kombinacijom, u poređenju sa kombinacijama: valsartan, hidrohlortiazid, amlodipin, valsartan, amlodipin, hidrohlortiazid.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin, komponenta amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida inhibira transmembranski ulaz jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je direktni relaksirajući efekat na glatke mišiće krvnih sudova, što uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog pritiska.

Farmakodinamski efekti

Eksperimentalni podaci sugerišu da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinsko i za nedihidropiridinsko vezujuće mjesto na kalcijumovom kanalu. Kontraktilni procesi u srčanim i vaskularnim glatkim mišićima zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u ćelije ovih mišića preko specifičnih jonskih kanala.

Poslije primjene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije sa rezultujućim sniženjem krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ovo sniženje pritiska nije propraćeno značajnijim promjenama u frekvenciji srca ili nivoima kateholamina u plazmi tokom dugotrajne primjene.

Koncentracije lijeka u plazmi su u korelaciji sa postignutim efektom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i do povećanja stepena glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promjena u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i kod drugih blokatora kalcijumovih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tokom napora kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom tretiranih amlodipinom, pokazuju, generalno, malo povećanje u kardijalnom indeksu bez značajnijeg uticaja na dP/dt ili na dijastolni pritisak ili volumen lijeve komore. U hemodinamskim studijama, primjena amlodipina nije bila udružena sa negativnim inotropnim efektom kada se lijek primjenjivao u terapijskim dozama kod intaktnih životinja i ljudi, čak i kada je primjenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora niti atrioventrikularnog sprovođenje kod intaktnih životinja i ljudi. U kliničkim studijama, u kojima je amlodipin bio primjenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu zabilježeni neželjeni efekti na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom bolešću koronarnih arterija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Primjena kod hipertenzivnih pacijenata

Randomizovana dvostruko-slijepa studija morbiditeta i mortaliteta nazvana Studija antihipertenzivne i antilipidne terapije za prevenciju srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) je sprovedena radi poređenja novijih terapija: amlodipin 2.5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage do umjerene hipertenzije.

Randomizovano je ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih i praćeno u prosjeku 4.9 godina. Pacijenti su imali barem jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentovanu drugu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51.5%), dijabetes tipa 2 (36.1%), lipoproteine velike gustine - holesterol <35 mg/dl ili <0.906 mmol/l (11.6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20.9%), aktivni status pušača (21.9%).

Primarni parametar efikasnosti je bio udruženost fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru efikasnosti između terapije amlodipinom i terapije hlorotalidonom: stopa rizika (RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Među sekundarnim parametrima, incidenca insuficijencije srca (komponenta udruženosti kombinovana sa kardiovaskularnim parametrom) je bila značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na hlorotalidonu (10.2% prema 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p0.001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu sveukupnog uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i hlorotalidonu RR 0.96 95% CI [0.89-1.02] p=0.20.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je oralno aktivan, potentan i specifičan antagonist receptora za angiotenzin II. Djeluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je odgovoran za poznato dejstvo angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.

Kod većine pacijenta, poslije primjene pojedinačne oralne doze lijeka, početak antihipertenzivne aktivnosti javlja se unutar 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog pritiska postiže se unutar 4-6 sati od uzimanja lijeka. Antihipertenzivni efekat traje duže od 24 sata od primjene. Za vrijeme ponovljene primjene, maksimalno sniženje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom postiže se za 2-4 nedjelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam djelovanja

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog afiniteta, kao primarno mjesto vezivanja, za dejstvo tiazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način djelovanja tiazida je preko inhibicije Na+Cl– simportera, vjerovatno kompeticijom za mjesto vezivanja Cl– koji utiče na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama, i indirektno, diuretskim djelovanjem koje smanjuje volumen plazme, sa posljedičnim povećanjima reninske aktivnosti u plazmi, sekrecije aldosterona i izlučivanja kalijuma putem urina, i smanjenjem serumskog kalijuma.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidrohlortiazida i nemelanosmkog karcinoma kože je primijećena povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija je uključila populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja BCC i 8629 slučajeva SCC usklađenih s 1430833, odnosno 172462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidrohlortiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR (engl. odds ratio) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija je pokazala moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je s 63067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod esencijalne hipertenzije (pogledati dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET [engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s ARB-ovima.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i ARB-ove.

ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili ARB-ovima kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Linearnost

Amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid pokazuju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

Nakon oralne primjene amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida kod normalnih zdravih osoba, maksimalne koncentracije u plazmi amlodipina se postižu za 6-8h, valsartana za 3h i hidrohlortiazida za 2h. Veličina i obim resorpcije amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida iz kombinacije amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida su iste kao kada su primijenjene u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon samostalne oralne primjene terapijskih doza amlodipina, maksimalne koncentracije lijeka u plazmi postižu se za 6-12h. Izračunata vrijednost apsolutne biološke raspoloživosti amlodipina kreće se između 64% i 80%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina iznosi otprilike 21 l/kg. U in vitro studijama je pokazano da je otprilike 97,5% cirkulišućeg lijeka vezano za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metaboliše u jetri, u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, sa poluvremenom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tokom 7-8 dana. Urinom se izlučuje 10% originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.

Valsartan

Resorpcija

Nakon pojedinačne oralne primjene valsartana, njegove maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 2-4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada za otprilike 8h poslije primjene, koncentracije valsartana u plazmi su slične i kod pacijenata koji su lijek uzimali sa hranom i kod onih koji su ga uzimali natašte. Smanjenje PIK-a, međutim, nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog dejstva, pa se valsartan može uzimati i sa hranom i bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže za serumske proteine (94-97%), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je identifikovan hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše fecesom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon peroralne doze je brza (Tmax oko 2 h). Povećanje srednje vrijednosti PIK je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Efekat hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako uopšte postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida nakon peroralne primjene je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid se veže za proteine u serumu (40-70%), uglavnom za serumski albumin. Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više od nivoa u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se eliminiše uglavnom kao nepromijenjen lijek.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme s prosječnim poluvremenom eliminacije od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je minimalna kada se dozira jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje kao nepromijenjen lijek urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežnim tubulima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe (65 godina ili više)

Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično i kod mlađih i kod starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata, klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja, prouzrokujući povećanje PIK-a i produženje poluvremena eliminacije. Srednja sistemska vrijednost PIK-a valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod mlađih osoba, pa je stoga potreban oprez pri povećanju doze.

Sistemska izloženost valsartanu bila je kod starijih nešto veća nego kod mlađih pacijenata; to međutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.

Kako i mladi i stariji pacijenti sve tri komponente jednako dobro podnose, preporučuju se normalni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče u značajnijoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu stoga primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kad postoji oštećenje funkcije bubrega, povećavaju se srednje maksimalne vrijednosti u plazmi i PIK vrijednosti hidrohlortiazida, a smanjuje se brzina izlučivanja urinom. Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega zapaženo je 3 puta veće povećanje PIK hidrohlortiazida. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega zapaženo je 8 puta veće povećanje PIK. Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom ili kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem PIK za otprilike 40-60%. Kod pacijenata s blagom do umjerenom hroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno PIK vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one kod zdravih dobrovoljaca (odgovarajućih godina, pola i tjelesne mase). Zbog komponente valsartana, amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim bezbjednosnim studijama, sprovedenih na nekoliko vrsta životinja s amlodipinom; valsartanom; hidrohlortiazidom; valsartanom, hidrohlortiazidom; amlodipinom, valsartanom; te amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koji bi negativno uticali na razvoj amlodipina, valsartana, hidrohlortiazida za kliničku primjenu kod ljudi.

Sprovedene su pretkliničke bezbjednosne studije sa kombinacijom amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid u trajanju do 13 nedjelja kod pacova. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja ukupne mase crvenih krvnih ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita i retikulocita), povećanja uree u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje kalijuma u serumu , jusktaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije u žljezdanom dijelu želuca kod pacova. Sve ove promjene su nestale poslije perioda od 4 nedjelje oporavka i smatra se da su to pretjerani farmakološki efekti.

Kombinacija amlodipin, valsartan, hidrohlortiazid nije ispitivana na genotoksičnost ili karcinogenost i nema dokaza o interakciji između ovih supstanci, koje su dugo vremena na tržištu. Međutim, amlodipin i valsartan su ispitivani individulano na genotoksičnsot i karcinogenost sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen datum okota, duže trajanje koćenja i smanjenje preživljavanja mladunaca u dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo uticaja na plodnost pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci za 64 dana i ženki 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* maksimalna preporučena humana doza od 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci tretirani amlodipin besilatom tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na osnovu mg/kg, zabilježeni su smanjeni nivoi folikulo-stimulirajućih hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjivanja gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Pacovi i miševi tretirani amlodipinom u hrani tokom dvije godine, u koncentracijama izračunatim da bi se osigurali nivoi dnevnih doza 0.5, 1.25 i 2.5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaze o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe, slično, kao i za pacove dvaput* maksimalna preporučena klinička doza od 10 mg na osnovu mg/m2) je bila blizu maksimalne doze koju su miševi tolerisali, ali ne i kod pacova.

Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih s lijekom na nivou gena ili hromozoma.

* zasnovano na pacijentu tjelesne mase 50 kg

Valsartan

Pretklinički podaci nisu otkrili nikakav poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala.

Kod pacova, toksične doze valsartana za majku (600 mg/kg/dan) tokom zadnjih dana gestacije i laktacije dovele su do smanjenja preživljavanja, manjeg porasta težine i odloženog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (vidjeti dio 4.6). Te doze kod pacova (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od 60 kg).

U pretkliničkim bezbjednosnim studijama, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne mase) izazvale su kod pacova smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokaze o promjenama u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana urea u plazmi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod muškaraca). Te doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dan) su oko 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumijevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta tjelesne mase od 60 kg).

Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promjene su slične, iako mnogo teže, posebno u bubregu gdje su promjene dovele do nefropatije koja je uključivala povećanje ureje i kreatinina.

Kod obje vrste, takođe je zabilježena hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promjene uzrokovane farmakološkim djelovanjem valsartana koji dovodi do dugotrajne hipotenzije, posebno kod marmozet majmuna. Čini se da za terapijske doze valsartana kod ljudi, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija nije značajna.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (tip 200);

manitol;

magnezijum stearat;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K25;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

natrijum laurilsulfat.

Film omotač

polivinil alkohol;

makrogol 3350;

titan dioksid (E171);

talk;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 160 mg + 10 mg + 12.5 mg;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 160 mg + 5 mg + 25 mg i 160 mg + 10 mg + 25 mg.

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (OPA/Al/PVC//Al folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Valtricom

Aktivne supstance lijeka Valtricom su valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.

160 mg + 5 mg + 12,5 mg:

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.

160 mg + 5 mg + 25 mg:

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

160 mg + 10 mg + 12,5 mg:

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.

160 mg + 10 mg + 25 mg:

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna (tip 200); manitol; magnezijum stearat, kroskarmeloza natrijum, povidon K25; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum laurilsulfat u jezgru tablete i polivinil alkohol, makrogol 3350; titan dioksid (E171); talk; gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 160 mg + 10 mg + 12,5 mg film tablete i gvožđe oksid (III), žuti (E172) – samo za 160 mg + 5 mg + 25 mg i 160 mg + 10 mg + 25 mg film tablete u film omotaču. Vidjeti dio 2. „Valtricom sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Valtricom i sadržaj pakovanja

160 mg + 5 mg + 12,5 mg:

Film tablete (tablete) su bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K1 na jednoj strani film tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

160 mg + 5 mg + 25 mg:

Film tablete (tablete) su svijetložute, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K3 na jednoj strani film tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

160 mg + 10 mg + 12,5 mg:

Film tablete (tablete) su ružičaste, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K2 na jednoj strani film tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

160 mg + 10 mg + 25 mg:

Film tablete (tablete) su smeđežute, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K4 na jednoj strani film tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

Lijek Valtricom je dostupan u blisterima sa po 10 film tableta, a svaka kutija sadrži ukupno 30 (3x10) film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

D.S.D „KRKA d.d. Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Valtricom®, film tableta, 160 mg + 5 mg + 12,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/22/342 – 3900 od 01.03.2022. godine

Valtricom®, film tableta, 160 mg + 5 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/22/343 – 3901 od 01.03.2022. godine

Valtricom®, film tableta, 160 mg + 10 mg + 12,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/22/344 – 3898 od 01.03.2022. godine

Valtricom®, film tableta, 160 mg + 10 mg + 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/22/345 - 3899 od 01.03.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2023. godine

Lijek Valtricom ne smijete koristiti:

• ako ste trudni više od 3 mjeseca. (Takođe se preporučuje da izbjegavate lijek Valtricom u ranoj trudnoći; vidjeti odjeljak "Trudnoća");
• ako se alergični na amlodipin ili na bilo koji drugi lijek koji je blokator kalcijumovih kanala, valsartan, hidrohlortiazid, ljekove koji su derivati sulfonamida (ljekovi koji se koriste za liječenje plućnih i urinarnih infekcija), ili na bilo koji sastojak ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6). Ako mislite da biste mogli da budete alergični, ne uzmajte lijek Valtricom i obavijestite svog ljekara;
• ako imate oboljenje jetre, oštećenje malih žučnih puteva u jetri (bilijarna ciroza) koje može dovesti do zastoja žuči u jetri (holestaza);
• ako imate teško oboljenje bubrega ili ste na dijalizi;
• ako ne možete da stvarate mokraću (anurija);
• ako imate nizak nivo kalijuma ili natrijuma u krvi uprkos terapiji kojom se povećava nivo kalijuma i natrijuma u krvi;
• ako imate previsok nivo kalcijuma u krvi uprkos terapiji kojom se smanjuje nivo kalcijuma u krvi;
• ako imate giht (kristali mokraćne kiseline u zglobovima);
• ako imate izrazito nizak krvni pritisak (hipotenzija);
• ako imate suženje aortnog zaliska (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce ne može snabdjeti organizam sa dovoljno krvi);
• ako bolujete od slabosti (insuficijencije) srca nakon srčanog udara;
• ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate ljekove za sniženje krvnog pritiska koji se nazivaju aliskiren.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Valtricom i obavijestite svog ljekara.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Valtricom:

• ako imate nizak nivo kalijuma ili magnezijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su mišićna slabost, mišićni grč, nepravilan srčani ritam);
• ako imate nizak nivo natrijuma u krvi (sa ili bez simtoma kao što su umor, zbunjenost, grčenje mišića, konvulzije);

-ako imate visok nivo kalcijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su mučnina, povraćanje, zatvor, bol u stomaku, često mokrenje, žeđ, mišićna slabost i grčenje);

-ako imate problema sa bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženje bubrežnih arterija;

• ako imate probleme s jetrom;
• ako imate ili ste imali srčanu slabost (insuficijenciju) ili bolest srčanih arterija, posebno ako Vam je propisana maksimalna doza lijeka Valtricom (10 mg + 320 mg + 25 mg).
• ako ste imali srčani udar. Pažljivo pratite uputstva ljekara o početnoj dozi. Možda će Vaš ljekar provjeriti funkciju Vaših bubrega.
• ako Vam je ljekar rekao da imate sužavanje zalistaka u Vašem srcu („aortna ili mitralna stenoza“) ili abnormalno povećanje debljine srčanog mišića (''opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija'');
• ako patite od aldosteronizma. Ovo je oboljenje kod koga Vaše nadbubrežne žlijezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, upotreba lijeka Valtricom se ne preporučuje.
• ako bolujete od bolesti zvane sistemski eritematozni lupus (takođe zvan „lupus“ ili „SLE“);
• ako imate šećernu bolest (visok nivo šećera u krvi);
• ako imate visoke nivoe holesterola ili triglicerida u krvi;
• ako dobijete kožne reakcije kao što je osip nakon izloženosti suncu;
• ako ste imali alergijsku reakciju na druge ljekove za terapiju visokog krvnog pritiska ili diuretike (ljekovi koji se zovu i tablete za izbacivanje vode), posebno ako imate astmu ili alergije;
• ako ste bili bolesni (povraćanje ili proliv);
• ako Vam se javi oticanje, naročito lica i grla, uz primjenu drugih ljekova (uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). Ako Vam se jave ovi simptomi, prestanite da uzimate lijek Valtricom i odmah se obratite svom ljekaru. Ne smijete više nikad da uzmete lijek Valtricom.
• ako osjetite vrtoglavicu i/ili se onesvijestite tokom terapije lijekom Valtricom, odmah obavijestite svog ljekara;
• ako vam je oslabio vid ili imate bol u oku. Ovo bi mogli biti simptomi zadržavanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u oku, i mogu se pojaviti nekoliko sati do nedjelju dana od uzimanja lijeka Valtricom. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne liječi.
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• ACE inhibitore (npr. enalapril, lizinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren;
• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Valtricom.
• ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon unosa hidrohlortiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Valtricom, odmah potražite pomoć ljekara.

Ljekar Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Vidjeti takođe informacije pod naslovom „Lijek Valtricom ne smijete koristiti“.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Valtricom kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina se ne preporučuje.

Starije osobe ( 65 godina i stariji)

Lijek Valtricom se može koristiti kod ljudi starosti 65 godina i starijih u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba i na isti način kao što su već uzimali tri lijeka koji se zovu amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid. Stariji pacijenti, posebno oni koji uzmaju maksimalnu dozu lijeka Valtricom (320mg + 10mg + 25mg), treba da redovno provjeravaju svoj krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti neke druge ljekove. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu ili preduzme neke mjere predostrožnosti. U nekim slučajevima, možda ćete morati da prestanete sa primjenom jednog od ljekova. Ovo je posebno važno ako koristite bilo koji od dolje navedenih ljekova:

Nemojte uzimati lijek zajedno sa:

• litijumom (lijek koji se koristi u terapiji nekih tipova depresije);
• ljekovima ili supstancama koje povećavaju količinu kalijuma u krvi. Ovo uključuje ljekove za nadoknadu kalijuma ili zamjene za so koja sadrži kalijum, ljekove koji štede kalijum i heparin;
• druge ljekove za snižavanje krvnog pritiska koji se nazivaju ACE inhibitori ili aliskiren (vidjeti takođe informacije pod naslovima "Lijek Valtricom ne smijete koristiti" i "Upozorenja i mjere opreza".

Potreban je poseban oprez sa:

• alkoholom, pilulama za spavanje i anesteticima (ljekovima koji omogućavaju pacijentima da idu na operacije ili druge procedure);
• amantadinom (lijek za terapiju Parkinsonove bolesti, a takođe se koristi za terapiju ili prevenciju određenih bolesti izazvanih virusima);
• antiholinergičkim ljekovima (ljekovi koji se koriste za terapiju različitih poremećaja, kao što su grčevi u stomaku, grč mokraćne bešike, astma, mučnina u toku vožnje, mišićna ukočenost, mišićni grč, Parkinsonova bolest, i kao dodatak anesteziji);
• atikonvulzivnim ljekovima i ljekovima za stabilizovanje ponašanja koji se koriste za terapiju epilepsije i bipolarnog poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfofenitoin, primidon);
• holestiraminom, holestipolom i drugim smolama (ljekovi koji se uglavnom koriste za terapiju visokog nivoa masti u krvi);
• simvastatinom (lijek za kontrolu visokih nivoa holesterola);
• ciklosporinom (lijek koji se koristi kod transplantacije radi sprječavanja odbacivanja organa, ili za druga stanja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis);
• citotoksičnim ljekovima (koji se koriste u terapiji raka), kao što su metotreksat ili ciklosfosfamid;
• digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (ljekovi koji se koriste za terapiju srčanih problema);
• verapamilom, diltiazemom (ljekovi za terapiju srčanih bolesti);
• jodnim kontrastnim sredstvom (ljekovi koji se koriste za snimanje tokom pregleda);
• ljekovima za terapiju šećerne bolesti (oralni ljekovi kao što je metformin, ili insulini);
• ljekovima za terapiju gihta, kao što je alopurinol;
• ljekovima od kojih može da poraste nivo šećera u krvi (beta blokatori, diazoksid);
• ljekovima koji mogu izazvati “torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (ljekovi za terapiju srčanih problema) i neki antipsihotici;
• ljekovima koji mogu smanjiti količinu natrijuma u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici;
• ljekovima koji mogu smanjiti količinu kalijuma u krvi, kao što su: diuretici (tablete za izbacivanje vode), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G;
• ljekovima od kojih raste krvni pritisak, kao što su noradrenalin illi adrenalin;
• ljekovima za terapiju HIV/AIDS (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir);
• ljekovima za terapiju gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol);
• ljekovima koji se koriste za terapiju čira i zapaljenja na jednjaku (karbenoksolon);
• ljekovima koji se koriste za ublažavanje bola ili upala, posebno nesteroidni antiniflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori);
• mišićnim relaksansima (ljekove za opuštanje mišića koji se koriste tokom operacije);
• nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim ljekovima koji se nazivaju “vazodilatatori”;
• drugim ljekovima za terapiju visokog krvnog pritiska, uključujući metildopu;
• rifampicinom (koji se npr. koristi za terapiju tuberkuloze), eritromicinom, klaritromicinom (antibiotici);
• kantarionom;
• dantrolenom (infuzija za terapiju teških poremećaja tjelesne temperature);
• vitaminom D i solima kalcijuma.

Uzimanje lijeka Valtricom sa hranom ili pićem

Osobe kojima je propisan lijek Valtricom ne trebaju da konzumiraju grejpfrut i sok od grejpfruta. Ovo je zbog toga što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do porasta nivoa aktivne supstance amlodipin u krvi, što može dovesti do nepredvidivog povećanja efekta lijeka Valtricom na sniženje krvnog pritiska. Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije konzumiranja alkohola. Alkohol može da izazove preveliko sniženje Vašeg krvnog pritiska i/ili poveća mogućnost javljanja vrtoglavice ili nesvjestice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Obavezno obavijestite svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili biste mogli da zatrudnite). Vaš ljekar će Vas po pravilu posavjetovati da prestanete sa uzimanjem lijeka Valtricom prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i reći će Vam da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Valtricom. Lijek Valtricom se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi poslije trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ako dojite ili planirate da počnete da dojite. Lijek Valtricom se ne preporučuje majkama koje doje, a ako želite da dojite, ljekar Vam može odabrati drugu terapiju, posebno ako je Vaše dijete novorođenče ili je prevremeno rođeno.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije korišćenja bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Valtricom na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Od ovog lijeka možete osjetiti vrtoglavicu, pospanost, mučninu ili imati glavobolju. Ako osjetite ove simptome, nemojte voziti ili rukovati alatom ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Valtricom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza lijeka Valtricom je jedna film tableta dnevno.

• Najbolje je uzimati tabletu svakoga dana u isto vrijeme, najbolje ujutro.
• Progutajte cijelu tabletu sa čašom vode.
• Lijek Valtricom možete uzimati sa ili bez hrane. Nemojte uzimati lijek Valtricom sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Zavisno od toga kako reagujete na liječenje, Vaš ljekar Vam može predložiti višu ili nižu dozu.

Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Primjena kod djece i adolescenata

Primjena lijeka Valtricom kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina se ne preporučuje.

Ako ste uzeli više lijeka Valtricom nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Valtricom, odmah se obratite ljekaru. Možda će Vam biti potrebna ljekarska pomoć.

U plućima može doći do nakupljanja viška tečnosti (plućni edem) što može uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Valtricom

Ako ste zaboravili da uzmete dozu ovog lijeka, uzmite je odmah čim se sjetite, a narednu dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Ako je uskoro vrijeme za uzimanje sljedeće doze, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu (dvije tablete odjednom) da biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Valtricom

Prestanak liječenja lijekom Valtricom može dovesti do pogoršanja bolesti od koje bolujete. Nemojte prestati da uzimate lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Redovno uzimajte ovaj lijek, čak i ako se osjećate dobro.

Osobe koje imaju visok krvni pritisak često ne primijete bilo koje znake problema. Mnogi se osjećaju normalno. Veoma je važno da uzimate ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, da bi rezultati bili najbolji i da bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava. Zakažite Vaše preglede kod ljekara čak i ako se osjećate dobro.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu..

Kao i svi ljekovi i lijek Valtricom može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i kod svake kombinacije koja sadrži tri aktivne supstance, neželjena dejstva vezana za svaku komponentu pojedinačno ne mogu se isključiti. Neželjena dejstva prijavljivana kod lijeka Valtricom ili kod jedne od njegove tri aktivne supstance (amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid) su navedena u listi ispod i mogu se javiti kod primjene lijeka Valtricom.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć. Javite se odmah ljekaru ako osjetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog lijeka:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vrtoglavica
• nizak krvni pritisak (osjećaj nesvjestice, vrtoglavice, iznenadan gubitak svijesti)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• izraženo smanjenje mokrenja (smanjene funkcije bubrega)

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• spontano krvarenje
• nepravilan srčani rad
• poremećaji jetre

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• iznenadno čujno disanje, bol u grudima, kratak dah ili otežano disanje
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• oticanje jezika i grla koje može značajno otežati disanje
• ozbiljne kožne reakcije uključujući izražen osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, ozbiljan svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije
• srčani napad
• zapaljenje gušterače, koje može dovesti do jakog bola u trbuhu i leđima koga prati izrazito loše osećanje
• slabost, pojava modrica, groznica i česte infekcije
• ukočenost.

Ostala neželjena dejstva mogu uključiti:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak nivo kalijuma u krvi
• povećanje masti u krvi

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pospanost
• palpitacije (osjećaj lupanja srca)
• crvenilo
• oticanje članaka (edem)
• bol u stomaku
• nelagodnost u želucu nakon obroka
• umor
• glavobolja
• učestalo mokrenje
• visok nivo mokraćne kiseline u krvi
• nizak nivo magnezijuma u krvi
• nizak nivo natrijuma u krvi
• vrtoglavica, nesvjestica pri uspravnom položaju
• smanjen apetit
• mučnina i povraćanje
• osip koji svrbi i drugi tipovi osipa
• nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ubrzan srčani rad
• osjećaj vrtloglavice
• poremećaj vida
• nelagodnost u želucu
• bol u grudima
• povećan nivo azota iz ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi
• visok nivo kalcijuma, masti ili natrijuma u krvi
• smanjenje nivoa kalijuma u krvi
• zadah iz usta
• proliv
• suvoća usta
• povećanje tjelesne mase
• gubitak apetita
• poremećaj čula ukusa
• bol u leđima
• otok u zglobovima
• grčevi/slabost / bol u mišićima
• bol u ekstremitetima
• nemogućnost da normalno stojite ili hodate
• slabost
• abnormalna koordinacija
• vrtoglavica pri stajanju ili poslije vježbanja
• nedostatak energije
• poremećaj spavanja
• trnjenje ili osjećaj mravinjanja
• neuropatija
• iznenadni, privremeni gubitak svijesti
• nizak krvni pritisak pri stajanju
• kašalj
• otežano disanje
• iritacija grla
• prekomjerno znojenje
• svrab
• oticanje, crvenilo i bol duž vene
• crvenilo kože
• podrhtavanje
• promjene raspoloženja
• ansioznost
• depresija
• nesanica
• poremećaj ukusa
• nesvjestica
• gubitak osjećaja bola
• poremećaj vida
• oštećenje vida
• zvonjenje u ušima
• kijanje/curenje iz nosa zbog zapaljenja sluznice nosa (rinitis)
• promijenjen rad crijeva
• loše varenje
• gubitak kose
• svrab kože
• prebojenost kože
• poremećaj pri mokrenju
• povećana potreba za mokrenjem noću
• povećan broj mokrenja
• nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca
• bol
• loše osjećanje
• smanjenje tjelesne mase

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak broj krvnih ćelija (ponekad sa krvarenjem ili pojavom modrica ispod kože)
• šećer u mokraći
• visok nivo šećera u krvi
• pogoršanje metaboličkog stanja kod šećerne bolesti (dijabetesa)
• nelagodnost u stomaku
• zatvor
• poremećaj funkcije jetre koji se može javiti zajedno sa žutilom kože i očiju, ili tamno prebojenim urinom (hemolitička anemija)
• povećana osjetljivost kože na sunce
• crveni pečati po koži
• poremećaj bubrega
• zbunjenost

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• snižen broj bijelih krvnih ćelija
• snižen broj krvnih pločica koji može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih ćelija)
• oticanje desni
• nadimanje stomaka (gastritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žutilo kože (žutica)
• povećanje enzima jetre koji mogu uticati na neke medicinske testove
• pojačana mišićna tenzija
• zapaljenje krvnih sudova često sa osipom kože
• osjetljivost na svjetlost
• poremećaj sa kombinacijom ukočenosti, podrhtavanjem i/ili poremećajem pokreta
• groznica, bol u grlu ili ranice u ustima, učestalije infekcije (nedostatak ili nizak nivo bijelih krvnih ćelija)
• blijeda koža, umor, gubitak daha, tamno prebojen urin (hemolitička anemija, abnormalno raspadanje crvenih krvnih ćelija ili u krvnim sudovima ili bilo gdje u tijelu)
• zbunjenost, umor, trzanje ili grčenje mišića, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza)
• jak bol u gornjem dijelu trbuha (zapaljenje gušterače)
• otežano disanje sa groznicom, kašljem, šištanjem, gubitkom daha (respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis)
• osip lica, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, groznica (lupus eritematodes)
• zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, purpurno-crvenkaste tačkice, groznica (vaskulitis)
• ozbiljno oboljenje kože koje prouzrokuje osip, crvenilo, plikove po usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznicu (toksična epidermalna nekroliza)
• akutni respiratorni distress sindrom (znaci uključuju ozbiljni skraćenje daha, groznicu, slabost i konfuziju)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• promjene u testovima krvi za funkciju bubrega, porast nivoa kalijuma u krvi, nizak nivo crvenih krvnih zrnaca
• abnormalan test crvenih krvnih zrnaca
• nizak nivo određenih tipova bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica
• povećanje kreatinina u krvi
• abnormalan test funkcije jetre
• izrazito smanjenje mokrenja
• zapaljenje krvnih sudova
• slabost, pojava modrica i učestale infekcije (aplastična anemija)
• slabljenje vida ili bol u Vašim očima zbog visokog pritiska (mogući znaci zadržavanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla)
• nedostatak vazduha
• izrazito smanjenje mokrenja (mogući znakovi poremećaja bubrega ili slabosti bubrega)
• teško oboljenje kože koje uzrokuje osip, crvenilo kože, stvaranje plikova na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznicu (multiformni eritem)
• mišićni grčevi
• groznica (pireksija)
• stvaranje mjehura na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis)
• rak kože i usana (nemelanomski rak kože).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

31753619500

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.