FLIRKANO 160mg + 5mg + 25mg film tableta

Liječenje esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlorotiazida (engl. Hydrochlorothiazide HCT), koji se uzimaju u obliku tri monokomponentna lijeka ili u obliku dvokomponentnog i monokomponentnog lijeka.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Flirkano je jedna tableta dnevno koju je najbolje uzimati ujutro.

Prije prelaska na lijek Flirkano pacijenti trebaju biti kontrolisani na stabilnim dozama monokomponentnih ljekova, koji se uzimaju u isto vrijeme. Doza lijeka Flirkano mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti u trenutku prelaska sa terapije na terapiju.

Maksimalna preporučena doza lijeka Flirkano je 320 mg+10 mg+25 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, primjena lijeka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa anurijom (pogledati dio 4.3) i kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) <30 ml/min/1.73 m2) (pogledati dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, primjena lijeka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primjena lijeka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nijesu utvrđene kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kada se hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za liječenje (pogledati dio 4.1) sa oštećenjem funkcije jetre prevode na terapiju lijekom Flirkano, treba koristiti lijek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest

Iskustvo sa primjenom kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid je ograničeno, naročito sa maksimalnim dozama, kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću, naročito kod primjene maksimalne doze lijeka Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg.

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Savjetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primjene maksimalne doze lijeka Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupu pacijenata. Kada se stariji hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za liječenje (pogledati dio 4.1) prebacuju na lijek Flirkano, treba koristiti lijek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Flirkano nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikaciji primarne hipertenzije.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Flirkano se može uzimati nezavisno od obroka.

Tabletu treba progutati cijelu sa malo vode, u isto vrijeme svakog dana, najbolje ujutru.

- Preosjetljivost na aktivne supstance, na druge derivate sulfonamida, na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

- Drugi i treći trimestar trudnoće (pogledati dijelove 4.4 i 4.6).

- Oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR<30 ml/min/1.73 m2), anurija i kod pacijenta na dijalizi.

- Istovremena primjena lijeka Flirkano sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR<60 ml/min/1.73 m2) (pogledati dijelove 4.5 i 5.1).

- Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperurikemija.

- Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena).

- Hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Bezbjednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vrijeme hipertenzivne krize nijesu utvrđene.

Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena tečnosti

U kontrolisanom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa umjerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju uočena je kod 1.7% pacijenata liječenih maksimalnom dozom kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (320 mg+10 mg+25 mg) u poređenju sa 1.8% pacijenata koji su uzimali kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid (320 mg+25 mg), 0.4% pacijenata koji su uzimali kombinaciju amlodipin/valsartan (10 mg+320 mg) i 0.2% pacijenata liječenih kombinacijom hidrohlortiazid/amlodipin (25 mg+10 mg).

Kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena tečnosti, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, može se javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije lijekom Flirkano. Lijek Flirkano može se koristiti samo nakon korekcije prisutnog smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena tečnosti.

Ako dođe do pojave izražene hipotenzije tokom terapije lijekom Flirkano, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.

Promjene elektrolita u serumu

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

U kontrolisanom ispitivanju kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid, suprotna dejstva valsartana od 320 mg i hidrohlortiazida od 25 mg na koncetraciju kalijuma u serumu kod mnogih pacijenata približno su bila uravnotežena. Kod drugih pacijenata jedno ili drugo dejstvo moglo je biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim intervalima, vršiti određivanje kocentracije elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg disbalansa elektrolita.

Periodično određivanje kocentracije elektrolita i kalijuma u serumu mora da se sprovodi u odgovarajućim vremenskim intervalima da bi se otkrio mogući disbalans elektrolita, prije svega kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su oštećenje funkcije bubrega, terapija drugim ljekovima ili raniji disbalans elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum,

zamjenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje koncentracije kalijuma.

Hidrohlortiazid

Terapija lijekom Flirkano može se započeti samo nakon korekcije hipokalemije i prateće hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju postojeću hipokalemiju. Tiazidni diuretici moraju se oprezno primjenjivati kod pacijenata sa stanjima koja uključuju povećani gubitak kalijuma, na primjer nefropatije sa gubitkom soli ili prerenalna (kardiogena) bubrežna insuficijencija. Ako se tokom terapije hidrohlortiazidom razvije hipokalemija, treba prekinuti primjenu lijeka Flirkano do postizanja stabilne korekcije ravnoteže kalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatrijemiju. Zabilježena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentisanost, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo nakon korekcije postojeće hiponatrijemije. U slučaju da se razvije teška ili nagla hiponatremija tokom terapije lijekom Flirkano, ovu terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natrijemija.

Stanje svih pacijenata koji dobijaju tiazidne diuretike treba periodično pratiti zbog mogućeg disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju azotemiju kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega. Kada se lijek Flirkano koristi kod pacijenata sa oštećenjem fukcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje kocentracije elektrolita u serumu (uključujući kalijum) i koncentracije kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Lijek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (pogledati dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Flirkano kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 ml/min/1.73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lijek Flirkano treba oprezno primjenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu bubrežne arterije ako postoji samo jedan bubreg koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja vrijednosti uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustva o bezbjednoj upotrebi kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromijenjen putem žuči. Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a vrijednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nijesu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primjena lijeka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (pogledati djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabilježen je kod pacijenata koji su liječeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata ranije se javio angioedem sa drugim ljekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjena lijeka Flirkano mora se odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javi angioedem i ne treba ga ponovo primjenjivati.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest/nakon infarkta miokarda

Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se očekivati promjene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (rijetko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabilježeni sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvijek da uključuje procjenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom ispitivanju amlodipina kontrolisanom placebom (PRAISE-2) sa pacijentima koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Classification), neishemične etiologije, amlodipin je bio povezan sa povećanim brojem izvještaja o plućnom edemu uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u broju pojava pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa

kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih neželjenih događaja i mortaliteta.

Savjetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronarnom arterijskom bolešću, naročito kod primjene maksimalne doze lijeka Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg, zato što su dostupni podaci u ovim populacijama ograničeni.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

Trudnoća

Terapiju blokatorima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor blockers, ARBs) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima ARBs grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ljekovima ARBs grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (pogledati dijelove 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smiju liječiti blokatorom angiotenzina II, valsartanom, zato što njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran. Zbog toga se lijek Flirkano ne preporučuje u ovoj populaciji.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene toleranciju na glukozu i povećaju nivo holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog hidrohlortiazidne komponente, lijek Flirkano je kontraindikovan kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu usljed smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može da izazove ili da pogorša hiperurikemiju kao i da ubrza pojavu gihta kod podložnih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma putem urina i mogu da izazovu povremeni i blagi porast njegove koncentracije u serumu, ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Lijek Flirkano kontraindikovan je kod pacijenata sa hiperkalcijemijom i može se koristiti tek nakon korekcije postojeće hiperkalcijemije. Primjena lijeka Flirkano mora se prekinuti ako se razvije hiperkalcijemija tokom terapije.

Tokom terapije tiazidima treba periodično pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcijemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlijezda.

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (pogledati dio 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije lijekom Flirkano, preporučuje se prekidanje terapije. Ako se smatra da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkog UVA zračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla

Primjena hidrohlortiazida, sulfonamida, bila je povezivana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjenja oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju nekoliko sati do jedne nedjelje nakon započinjanja terapije.

Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida što je prije moguće. Ukoliko se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da obuhvataju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Uopšteno

Treba biti oprezan kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosjetljivost na druge blokatore receptora angiotenzina II. Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid češće se mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Savjetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primjene maksimalne doze lijeka Flirkano, 320 mg+10 mg+25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupu pacijenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (pogledati dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se smije sprovoditi isključivo pod ljekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida možda predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe pogledati dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Na početku simptomi uključuju: dispneju, povećanu tjelesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, primjenu lijeka Flirkano treba obustaviti i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlorotiazid ne treba davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlorotiazida.

Nijesu vršena zvanična istraživanja interakcija drugih ljekova sa lijekom Flirkano. Zbog toga su u ovom dijelu navedene informacije o interakcijama sa drugim ljekovima koje su poznate sa pojedinačnim aktivnim supstancama ovog lijeka.

Međutim, važno je uzeti u obzir da lijek Flirkano može da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih ljekova.

Istovremena primjena se ne preporučuje

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene

Dvostruka blokada RAAS-a blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usljed kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog agensa koji djeluje na RAAS (pogledati dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U istraživanjima na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (pogledati dio 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbjednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Ne preporučuje se upotreba blokatora receptora angiotenzina II (ARVs) tokom prvog trimestra trudnoće (pogledati dio 4.4). Upotreba ljekova ARVs grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (pogledati dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili odlučujući; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa blokatorima receptora angiotenzina II (ARVs), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom ljekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima ARBs grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima ARBs grupe treba odmah prekinuti, i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnione, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ljekovima ARVs grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće (pogledati dio 5.3).

Ako je do izloženosti ljekova ARVs grupe došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti ultrazvukom.

Odojčad čije su majke uzimale ljekove ARVs grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (pogledati dijelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nijesu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i može da prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primjenom lijeka Flirkano kod trudnica. Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim sastojcima, primjena lijeka Flirkano se ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (pogledati dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procjenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tokom dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju intenzivnu diurezu, što može inhibirati stvaranje mlijeka. Ne preporučuje se uzimanje lijeka Flirkano za vrijeme dojenja. Ukoliko se lijek Flirkano ipak uzima tokom dojenja, doza treba da bude najmanja moguća. Za vrijeme dojenja treba koristiti alternativne terapije sa utvrđenim bezbjednosnim profilom, posebno kada se doji novorođenče ili prijevremeno rođena beba.

Plodnost

Nema kliničkih istraživanja vezanih za fertilitet sa lijekom Flirkano.

Valsartan

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi izražene u mg/m2 (u izračunavanju je korištena pretpostavka da je oralna doza 320 mg/dnevno i da je tjelesna masa pacijenta 60 kg).

Amlodipin

Zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su liječeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na fertilitet. U jednom istraživanju sa pacovima zabilježena su neželjena dejstva na fertilitiet kod mužjaka (pogledati dio 5.3).

Pacijenti koji uzimaju lijek Flirkano i upravljaju vozilima ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Amlodipin može da ima blag ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju lijek Flirkano pojave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Bezbjednosni profil lijeka Flirkano predstavljen u nastavku zasnovan je na kliničkim istraživanjima izvršenim sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid i poznatim bezbjednosnim profilima pojedinačnih komponenti: amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost valsartan/amlodipin/hidrohlortiazida je procijenjivana pri maksimalnoj dozi od 320 mg +10 mg +25 mg u jednom kratkotrajnom (8 nedjelja) kontrolisanom kliničkom ispitivanju na 2271 pacijentu, od kojih je 582 dobijalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne po prirodi i samo rijetko su dovodile do prekida terapije. U ovom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešći razlozi koji su dovodili do prekida terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid bili su vrtoglavica i hipotenzija (0.7%).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedjelja nijesu zabilježene značajne nove niti neočekivane neželjene reakcije sa trostrukom terapijom u poređenju sa poznatim neželjenim dejstvima monoterapije ili terapije sa dvije komponente.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedjelja, primijećene promjene u laboratorijskim parametrima sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid bile su male i u skladu sa farmakološkim mehanizmom djelovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji umanjilo je hipokalijemijsko djelovanje hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva, navedena prema MedDRA klasifikaciji prema sistemima organa i učestalosti, odnose se na lijek Flirkano i pojedinačno na amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

*Pogledati dio 4.4 Fotosenzitivnost

**Uglavnom udruženo sa holestazom

Opis odabranih neželjenih dejstava

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe pogledati dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem lijekom Flirkano. Glavni simptom predoziranja valsartanom može biti izražena hipotenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do prekomjerne periferne vazodilatacije i, moguće, refleksne tahikardije. Zabilježena je i izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja lijekom Flirkano zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu.

Intravenski kalcijum glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumskih kanala.

Amlodipin

Ako je do uzimanja lijeka došlo nedavno, može se razmotriti izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Primjena aktivnog uglja kod zdravih neposredno nakon ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina imala je kao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina.

Nije vjerovatno da amlodipin može da se ukloni hemodijalizom.

Valsartan

Nije vjerovatno da valsartan može da se ukloni hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usljed prekomjerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnih spazama i/ili naglašene aritmije povezane sa istovremenom primjenom glikozida digitalisa ili određenim antiaritmicima.

Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvijek nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa:

Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem, blokatori receptora angiotenzina II (ARBs), ostale kombinacije

ATC kod:

C09DX01

Mehanizam dejstva

Lijek Flirkano predstavlja kombinaciju tri antihipertenzivne komponente sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijuma, valsartan pripada blokatorima receptora angiotenzina II, a hidrohlortiazid spada u grupu tiazidnih diuretika. Kombinacija ove tri supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid ispitivana je u dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji sa hipertenzivnim pacijentima. Ukupno 2271 pacijent sa umjerenom do teškom hipertenzijom (prosječan početni sistolni/dijastolni krvni pritisak bio je 170/107 mmHg) koristio je terapiju kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid 320 mg+10 mg+25 mg, valsartan/hidrohlortiazid 320 mg+25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg+320 mg ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg+10 mg. Na početku ispitivanja pacijentima su bile propisane manje doze od njihove terapijske kombinacije i titrirani su do pune terapijske doze do 2. nedjelje.

U 8. nedjelji prosječno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je 39.7/24.7 mmHg sa

kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid 32.0/19.7 mmHg sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33.5/21.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan i 31.5/19.5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom bila je statistički superiornija od svake od tri ostale dvojne kombinovane terapije u smanjenju i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid bilo je 7.6/5.0 mmHg veće nego kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6.2/3.3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/valsartan i 8.2/5.3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Puno dejstvo na sniženje krvnog pritiska dostignuto je nakon 2 nedjelje uzimanja maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid. Statistički veći udio pacijenata dostigao je kontrolu krvnog pritiska (<140/90 mmHg) sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p<0.0001).

U podgrupi od 283 pacijenta sa fokusom na ambulantno praćenje krvnog pritiska, klinički i statistički superiorno smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je zabilježeno sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, valsartan/amlodipin i hidrohlortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin kao sastojak lijeka Flirkano inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usljed direktnog opuštajućeg efekta na vaskularni glatki mišić čime se smanjuje periferni vaskularni otpor i krvni pritisak.

Farmakodinamski efekti

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mjesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i vaskularnog glatkog mišića zavise od kretanja vanćelijskih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.

Nakon primjene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova smanjenja krvnog pritiska nijesu praćena značajnim promjenama srčane frekvence ni koncentracije kateholamina u plazmi kod hroničnog doziranja.

Koncentracije lijeka u plazmi su u uzajamnoj vezi sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja stope glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promjene u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i sa drugim blokatorima kalcijumskih kanala, hemodinamska mjerenja funkcije srca u mirovanju i tokom fizičkog vježbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom liječenih amlodipinom, uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt niti na dijastolni pritisak ili volumen lijeve komore. U hemodinamskim studijama, primjena amlodipina nije bila povezana sa negativnim inotropnim dejstvom kada je bio primijenjen u opsegu terapijskih doza kod životinja i ljudi koji ranije nijesu dobijali terapiju, čak i kada je primjenjivan istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu provodljivost kod ljudi i životinja koji ranije nijesu dobijali terapiju. U kliničkim istraživanjima u kojima je amlodipin bio primjenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata koji imaju ili hipertenziju ili anginu, nijesu zabilježena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je istraživan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom arterijskom bolešću.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano dvostruko slijepo istraživanje morbiditeta/mortaliteta koje je nazvano Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)), izvršeno je da bi se uporedile novije terapije ljekovima: amlodipin 2.5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12.5-25 mg/dan kod blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 hipertenzivih pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bilo je randomizovanao i praćeno prosječno 4.9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, a ti faktori su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja u istraživanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51.5%), dijabetes tipa 2 (36.1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl ili < 0.906 mmol/l (11.6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20.9%), trenutni status pušača (21.9%).

Primarni parametar praćenja ishoda bio je sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: stopa rizika (engl. risk ratio, RR) 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Među sekundarnim ishodima, incidenca insuficijencije srca (sastavni dio složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10.2% prema 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p<0.001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0.96 95% CI [0.89-1.02] p=0.20.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lijek, snažan i specifičan blokator receptora angiotenzina II. On djeluje selektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrijednost pulsa.

Kod većine pacijenata, nakon primjene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno više od 24 sata nakon primjene. Tokom ponovljene primjene maksimalno smanjenje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku 2–4 nedjelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je prevashodno bubrežni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu, kao primarno mjesto vezivanja, za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način djelovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl- kotransportera vjerovatno kompeticijom za mjesto vezivanja Cl-, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno istoj mjeri, a indirektno, ovim diuretskim dejstvom smanjuju volumen plazme, sa posljedičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i gubitka kalijuma putem urina te smanjivanjem kalijuma u serumu.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim, OR od 1.29 (95% CI: 1.23-1.35) za BCC i 3.98 (95% CI: 3.68-4.31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2.1 (95% CI: 1.7-2.6) sa povećanjem na OR 3.9 (3.0-4.9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7.7 (5.7-10.5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije za primarnu hipertenziju (za informacije o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata pogledati dio 4.2).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana istraživanja – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl. [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint - ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON-D), istraživana je primjena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo istraživanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo istraživanje sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova istraživanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (pogledati dio 4.4).

Istraživanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i oboljenja bubrega (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejstva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo istraživanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) bili su češće zabilježeni u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

Linearnost

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Valsartan/amlodipin/hidrohlorotiazid

Nakon oralne primjene fiksne kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazida kod zdravih odraslih ispitanika, maksimalna koncentracija amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida u plazmi dostiže se za 6-8 sati, valsartana za 3 sata, a hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije amlodipina, valsartana, i hidrohlortiazida iz fiksne kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazida bile su iste kao kada su primjenjivane u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza amlodipina samostalno, maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi dostiže se za 6-12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 l/kg. In vitro studije sa amlodipinom su pokazale da se približno 97.5% lijeka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se najvećim dijelom (približno 90%) metaboliše u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi nakon neprekidne primjene tokom 7–8 dana. 10% nepromijenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina izlučuje se urinom.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primjene valsartana samostalno, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–4 sata. Prosječna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (kako je pokazala vrijednost PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 h nakon uzimanja lijeka, koncentracije valsartana u plazmi slične kod pacijenata koji lijek uzimaju sa hranom i onih koji lijek uzimaju natašte. Ovo smanjenje vrijednosti PIK-a, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva, pa se valsartan tako može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikoj mjeri. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u velikoj mjeri biotransformaciji i samo oko 20% doze se može naći u obliku

metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrijednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). On se primarno eliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmijenjenom obliku. Nakon intravenske primjene klirens u plazmi valsartana je oko 2 l/h, a njegov renalni klirens je 0.62 l/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralnog doziranja je veoma brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrijednosti PIK-a je linearno i srazmjerno dozi u terapijskom opsegu.

Dejstvo hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna

bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primjene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4-8 l/kg. Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine iz seruma (40-70%), uglavnom za albumin. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno 3 puta veća od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmijenjenom obliku.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj eliminacionoj fazi. Nema promjene kinetike hidrohlortiazida pri ponovljenom uzimanju lijeka, a akumulacija je minimalna kada se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze izlučuje se u neizmijenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens sastoji se od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u renalnim tubulama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Nijesu dostupni farmakokinetički podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod mlađih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanje površine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Prosječni sistemski PIK valsartana je 70% veći kod starijih nego kod mladih pacijenata, zato je neophodan oprez kada se povećava doza.

Sistemska izloženost valsartanu je blago povišena kod starijih osoba u poređenju sa mlađim, ali se pokazalo da ovo nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima.

Pošto se sve tri komponente podjednako dobro podnose i kod mlađih i kod starijih pacijenata, preporučuju se normalni režimi doziranja (pogledati dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primijećena uzajamna veza između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog toga mogu da dobiju uobičajenu početnu dozu (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, prosječne maksimalne koncentracije u plazmi i vrijednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urinom je smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega zabilježeno je trostruko povećanje vrijednosti PIK za hidrohlortiazid. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zabilježeno je povećanje vrijednosti PIK za hidrohlortiazid za 8 puta. Lijek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (pogledati dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci dostupni su u vezi sa primjenom amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrijednosti PIK za približno 40-60%. U prosjeku, kod pacijenata sa blagim do umjerenim hroničnim oboljenjem jetre izloženost (mjerena PIK vrijednostima) valsartanu dva puta je veća od onih koje su izmjerene kod zdravih ispitanika (usaglašeno prema starosti, polu i tjelesnoj masi). Zbog valsartana koji se nalazi u njegovom sastavu, lijek Flirkano kontraindikovan je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.2 i 4.3).

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti niti toksičnosti ciljnih organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid za kliničku upotrebu kod ljudi.

Pretklinička ispitivanja bezbjednosti u trajanju do 13 nedjelja bila su sprovedena sa kombinacijom

valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid na pacovima. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja mase crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrijednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jukstaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije želudačnih žlijezda kod pacova. Sve ove promjene bile su reverzibilne u periodu oporavka od 4 nedjelje i smatra se da su to pretjerani farmakološki efekti.

Genotoksičnost i kancerogenost kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid nijesu ispitivani zato što nije bilo dokaza ni o kakvim interakcijama između ovih supstanci koje su veoma dugo prisutne na tržištu. Međutim, genotoksičnost i kancerogenost su pojedinačno ispitivane za amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Istraživanja reprodukcije kod pacova i miševa pokazala su odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg izražene u mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi izražene u mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dvije godine, u koncentracijama

preračunatim tako da obezbjeđuju dnevni nivo doza od 0.5, 1.25 i 2.5 mg/kg/dan, nije bilo dokaza o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa približno isto, a kod pacova dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim podnošljivim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova.

Istraživanja mutagenosti nijesu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lijek na nivou gena ili hromozoma.

* Istraživanje zasnovano na pacijentima sa tjelesnom masom od 50 kg

Valsartan

Neklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih istraživanja o farmakološkoj bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu i toksičnom efektu na reprodukciju i razvoj ne ukazuje na posebnu opasnost za ljude.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom posljednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg porasta tjelesne mase i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (pogledati dio 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primjeni oralne doze od 320 mg na dan i tjelesnoj masi pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbjednosnim studijama visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne mase) kod pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i pokazatelje promjena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u krvi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primjeni oralne doze od 320 mg na dan i tjelesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna sa sličnim dozama promjene su bile slične, premda malo teže, naročito kada su u pitanju bubrezi gdje su se promjene razvile do nefropatije koja je uključivala povećanu koncentraciju azota iz uree krvi i povećanu vrijednost kreatinina.

Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila primijećena kod obje vrste. Smatra se da su sve promjene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koje je proizvelo dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozeta. Primjenom terapijskih doza valsartana kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Jezgro tablete (sve jačine):

- celuloza, mikrokristalna;

- krospovidon (tip A);

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

- magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta

- hipromeloza;

- titan dioksid (E171);

- makrogol 4000;

- talk (E553b).

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta

- hipromeloza;

- titan dioksid (E171);

- makrogol 4000;

- gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

- talk (E553b).

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, film tableta

- hipromeloza;

- titan dioksid (E171);

- makrogol 4000;

- gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

- talk (E553b).

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta

- hipromeloza;

- titan dioksid (E171);

- makrogol 4000;

- gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

- talk (E553b).

Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta

- hipromeloza;

- titan dioksid (E171);

- makrogol 4000;

- gvožđe(III) oksid, žuti (E172);

- talk (E553b).

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 30°S, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Flirkano sadrži tri aktivne supstance koje se zovu: amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Sve ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

- Amlodipin spada u grupu ljekova koji se zovu „blokatori kalcijumskih kanala“. Amlodipin sprečava kalcijum da uđe u zidove krvnih sudova čime se sprečava sužavanje krvnih sudova.

- Valsartan spada u grupu ljekova koji se zovu „antagonisti receptora angiotenzina II“. Angiotenzin II nastaje u organizmu i sužava krvne sudove, čime se povećava krvni pritisak. Valsartan djeluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II.

- Hidrohlortiazid spada u grupu ljekova koji se nazivaju „tiazidni diuretici“. Hidrohlortiazid pojačava izlučivanje urina, što takođe snižava krvni pritisak.

Kao rezultat sva tri mehanizma, krvni sudovi se opuštaju, a krvni pritisak se smanjuje.

Lijek Flirkano se koristi za liječenje visokog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak već pod kontrolom uzimanjem amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida i kojima odgovara da uzimaju jednu tabletu koja sadrži sva ova tri lijeka.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIjek Flirkano

Lijek Flirkano ne smijete koristiti ukoliko:

- ste trudni više od 3 mjeseca (takođe se preporučuje izbjegavanje uzimanja lijeka Flirkano u ranoj trudnoći – pogledajte dio Trudnoća).

- ste alergični na amlodipin ili na bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala, valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija u grudima i urinarnih infekcija), ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Ako mislite da ste možda alergični, nemojte uzimati lijek Flirkano i razgovarajte sa svojim ljekarom.

- imate oboljenje jetre, oštećenje žučnih puteva u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nagomilavanja žuči u jetri (holestaza).

- imate teško oboljenje bubrega ili ako idete na dijalizu.

- ne možete da mokrite (anurija).

- Vam je koncentracija kalijuma ili natrijuma u krvi suviše mala uprkos terapiji za povećanje koncentracije kalijuma ili natrijuma u krvi.

- Vam je koncentracija kalcijuma u krvi suviše visoka uprkos terapiji za smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi.

- imate giht (kristale mokraćne kiseline u zglobovima).

- imate izrazito nizak krvni pritisak (hipotenzija).

- imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdijeva organizam dovoljnom količinom krvi).

- bolujete od slabosti (insuficijencije) srca nakon srčanog udara.

- imate šećernu bolest (dijabetes) ili poremećaj u radu bubrega i ako uzimate ljekove za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Flirkano i razgovarajte sa svojim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Flirkano ukoliko:

- imate nisku koncentraciju kalijuma ili magnezijuma u krvi (sa ili bez simptomima kao što su slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam).

- imate nisku koncentraciju natrijuma u krvi (sa ili bez simptomima kao što su: zamor, zbunjenost, grčenje mišića, konvulzije).

- imate visoku koncentraciju kalcijuma u krvi (sa ili bez simptomima kao što su: mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje crijeva (zatvor), bol u stomaku, učestalo mokrenje, žeđ, slabost i grčenje mišića).

- imate probleme sa bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženje bubrežnih arterija.

- imate problema sa jetrom.

- imate ili ako ste ranije imali slabost srca ili koronarnu arterijsku bolest, naročito ako Vam je propisana maksimalna doza lijeka Flirkano (320 mg+10 mg+25 mg).

- ste imali srčani udar. Pažljivo se pridržavajte uputstava ljekara za početne doze. Ljekar će možda provjeriti i funkciju Vaših bubrega.

- Vam je ljekar rekao da imate suženje srčanih zalistaka (koje se zove „stenoza aorte ili mitralna stenoza“) ili da je debljina srčanog mišića nenormalno povećana (oboljenje koje se naziva „opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija“).

- bolujete od hiperaldosteronizma. To je oboljenje u kojem nadbubrežne žlijezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, primjena lijeka Flirkano se ne preporučuje.

- imate oboljenje koje se zove sistemski eritemski lupus (naziva se još i „lupus“ ili „SLE“).

- imate šećernu bolest (visoka koncentracija šećera u krvi).

- imate visok nivo holesterola ili triglicerida u krvi.

- Vam se javljaju reakcije u vidu osipa na koži nakon izlaganja suncu.

- ste imali alergijske reakcije na druge ljekove za snižavanje visokog krvnog pritiska ili diuretike (vrsta ljekova poznata kao „tablete za izbacivanje vode“), naročito ako bolujete od astme ili alergija.

- ste bili bolesni (povraćanje ili dijareja).

- Vam se javilo oticanje, prije svega, lica i grla, tokom uzimanja drugih ljekova (uključujući i inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). Ako Vam se jave ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem lijeka Flirkano i odmah se obratite ljekaru.

Nemojte nikada više da uzimate lijek Flirkano.

- osjetite vrtoglavicu i/ili nesvjesticu tokom terapije lijekom Flirkano, recite to što prije svom ljekaru.

- dođe do slabljenja vida ili bola u oku. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smješteni krvni sudovi (efuzija horoide) ili povećanog očnog pritiska i mogu se javiti u roku od nekoliko sati do nedjelju dana od trenutka uzimanja lijeka Flirkano. Ako se ne liječi, ovo stanje može dovesti do trajnog oštećenja vida.

- uzimate bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:

- ACE inhibitori (na primjer enalapril, lizinopril, ramipril), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,

- aliskiren.

- ste imali kancer (rak) kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta kancera (raka) kože ili usana (nemelanomski kancer kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Flirkano.

- ste imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlorotiazida u prošlosti. Ako nakon uzimanja lijeka Flirkano Vam se javi ozbiljno kratak dah ili otežano disanje, odmah potražite medicinsku pomoć.

Ljekar može da provjerava Vašu funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi, u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze u dijelu pod naslovom „Lijek Flirkano ne smijete koristiti“.

Razgovarajte sa ljekarom ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba lijeka Flirkano kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Starije osobe (starosti 65 godina i više)

Lijek Flirkano mogu koristiti osobe starosti 65 godina i više u istim dozama kao i kod drugih odraslih osoba i na isti način na koji su već uzimali tri odvojena lijeka koji se zovu: amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Stariji pacijenti, naročito oni koji uzimaju maksimalnu dozu lijeka Flirkano (320 mg+10 mg+25 mg) moraju redovno da provjeravaju svoj krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ljekar će možda morati da promijeni dozu i/ili da preduzme druge mjere predostrožnosti. U nekim slučajevima možda ćete morati da prestanete sa uzimanjem jednog od ovih ljekova. Ovo je naročito važno ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku.

Nemojte uzimati ovaj lijek zajedno sa sljedećim ljekovima:

- litijum (lijek koji se koristi u liječenju nekih tipova depresije),

- ljekovi ili supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovo uključuje suplemente kalijuma, zamjene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ljekove koji štede kalijum i heparin,

- ACE inhibitori ili aliskiren (pogledajte i informacije u dijelu pod naslovima „Lijek Flirkano ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Lijek Flirkano se mora pažljivo koristiti sa:

- alkoholom, tabletama za spavanje i anesteticima (ljekovima koji se koriste prilikom hirurških i drugih procedura),

- amantadinom (lijek za terapiju Parkinsonove bolesti, a može se koristiti u liječenju ili prevenciji određenih oboljenja izazvanih virusima),

- antiholinergicima (ljekovi koji se koriste u terapiji različitih poremećaja kao što su gastrointestinalni grčevi, spazmi mokraćne bešike, astma, bolest kretanja, mišićni spazmi, Parkinsonova bolest i kao pomoćno sredstvo kod anestezije),

- antikonvulzivima i ljekovima za stabilizaciju raspoloženja koji se koriste u liječenju epilepsije i bipolarnog poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon),

- holestiraminom, holestipolom ili drugim smolama (supstance koje se uglavnom koriste za liječenje velikih nivoa masti (lipida) u krvi),

- simvastatinom (lijek koji se koristi za kontrolu velikih nivoa holesterola),

- ciklosporinom (lijek koji se koristi prilikom transplantacije za prevenciju odbacivanja organa ili za druga stanja, npr.: reumatoidni artritis ili atopični dermatitis),

- citotoksičnim ljekovima (koriste se u terapiji kancera), kao što su: metotreksat ili ciklofosfamid,

- digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (ljekovi koji se koriste za liječenje srčanih oboljenja),

- verapamilom, diltiazemom (ljekovi za terapiju srčanih oboljenja),

- kontrastnim sredstvima na bazi joda (koriste se prilikom ispitivanja snimanjem),

- ljekovima koji se koriste u terapiji šećerne bolesti (ljekovi u obliku tableta kao što je metformin ili insulini),

- ljekovima za liječenje gihta, kao što je alopurinol,

- ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju šećera u krvi (beta blokatori, diazoksid),

- ljekovima koji mogu da izazovu „torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (ljekovi koji se koriste u liječenju problema sa srcem) i neki antipsihotici,

- ljekovima koji mogu da smanje koncentraciju natrijuma u krvi, kao što su: antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici,

- ljekovima koji mogu da smanje koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su: diuretici (ljekovi za izbacivanje vode), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G,

- ljekovima koji mogu da povećaju krvni pritisak kao što su adrenalin ili noradrenalin,

- ljekovima koji se koriste kod infekcije HIV/SIDA (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir),

- ljekovima za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol),

- lekovima koji se koriste za lečenje čira i zapaljenja na jednjaku (karbenoksolon),

- ljekovima koji se koriste za ublažavanje bola ili zapaljenja, naročito nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore),

- mišićnim relaksansima (ljekovi za opuštanje mišića koji se koriste tokom hirurških intervencija),

- nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim ljekovima koji se nazivaju „vazodilatori“ (ljekovi koji šire krvne sudove),

- drugim ljekovima koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska, uključujući metildopu,

- rifampicinom (koristi se, na primjer, za liječenje tuberkuloze), eritromicin, klaritromicin (antibiotici),

- kantarionom,

- dantrolenom (infuzija za teške poremećaje tjelesne temperature),

- vitaminom D i solima kalcijuma.

Uzimanje lijeka Flirkano sa hranom ili pićem

Osobe kojima je propisan lijek Flirkano ne bi smjele da piju sok od grejpfruta, ni da jedu grejpfrut. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može da dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva lijeka Flirkano na snižavanje krvnog pritiska. Posavjetujte se sa ljekarom prije konzumiranja alkohola. Alkohol može previše da snizi krvni pritisak i/ili poveća mogućnost pojave vrtoglavice i nesvjestice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili možete da zatrudnite). Ljekar će Vas obično savjetovati da prestanete da uzimate lijek Flirkano prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i savjetovaće Vam da uzimate neki drugi lijek umjesto lijeka Flirkano. Lijek Flirkano se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, zato što može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi ako se uzima poslije trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ako dojite bebu ili ako namjeravate da počnete da dojite. Pokazalo se da amlodipin u malim količinama prelazi u majčino mlijeko. Lijek Flirkano se ne preporučuje majkama koje doje, a ljekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prijevremeno rođena.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Flirkano na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek može da izazove vrtoglavicu, pospanost, mučninu ili glavobolju. Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilom, koristiti alate ni rukovati mašinama.

Uvijek uzimajte lijek Flirkano tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovo će Vam pomoći da imate bolje rezultate i manje neželjenih dejstava.

Preporučena doza lijeka Flirkano je jedna tableta dnevno.

- Najbolje je da tabletu uzimate u isto vrijeme svakog dana, najbolje ujutru.

- Progutajte cijelu tabletu sa čašom vode.

- Možete uzimati lijek Flirkano uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte uzimati lijek Flirkano sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, ljekar može da preporuči veću ili manju dozu.

Nemojte prekoračivati propisanu dozu.

Ako ste uzeli više lijeka Flirkano nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Flirkano, odmah se obratite ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Flirkano

Ako ste zaboravili da uzmete dozu ovog lijeka, uzmite je čim se sjetite, a sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Ako je uskoro vrijeme za uzimanje sljedeće doze, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu (dvije tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Flirkano

Prestanak terapije lijekom Flirkano može dovesti do pogoršanja Vaše bolesti. Nemojte prestati da uzimate lijek osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Redovno uzimajte ovaj lijek, čak i ako se osjećate dobro

Osobe sa visokim krvnim pritiskom često ne primjećuju nikakve znake ovog problema. Mnogi se osjećaju normalno. Veoma je važno da lijek uzimate tačno onako kako Vam je propisao ljekar da bi se postigli najbolji rezultati i smanjio rizik od neželjenih dejstava. Redovno idite na kontrole kod ljekara, čak i ako se osjećate dobro.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Flirkano može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i kod svake kombinacije koja sadrži tri aktivne supstance, ne mogu se isključiti neželjena dejstva vezana za svaki pojedinačni sastojak. Neželjena dejstva zabilježena tokom liječenja kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid ili jednom od njegove tri aktivne supstance (valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid) nabrojana su u nastavku i mogu da se jave tokom uzimanja lijeka Flirkano.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i da zahtijevaju hitno liječenje.

Odmah se obratite ljekaru ako osjetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog lijeka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

- vrtoglavica

- nizak krvni pritisak (osjećaj nesvjestice, ošamućenosti, iznenadan gubitak svijesti)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

- značajno smanjeno mokrenje (akutna insuficijencija bubrega)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

- nizak nivo krvnih pločica (ponekad sa krvarenjem ili stvaranjem modrica ispod kože)

- nepravilan srčani rad

- poremećaji jetre koji se mogu javiti sa žutom kožom i očima ili urinom tamne boje (intrahepatična holestaza)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

- iznenadno gušenje, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje

- oticanje očnih kapaka, lica ili usana

- oticanje jezika i grla koje može značajno otežati disanje (preosjetljivost, angioedem, Quinecke-ov edem)

- teške kožne reakcije uključujući intenzivni kožni osip, koprivnjaču, crvenilo na koži po cijelom tijelu, težak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eksfolijativni dermatitis) ili druge alergijske reakcije

- alergijska kožna reakcija sa lezijama u obliku meta (multiformni eritem)

- akutni respiratrni distres (znakovi uključuju nedostatak vazduha, povećanu tjelesnu temperaturu, slabost i konfuziju)

- srčani udar

- zapaljenje gušterače (pankreasa) koje može da prouzrokuje težak bol u stomaku i leđima praćeno opštim lošim stanjem

- slabost, nastanak modrica, povišena tjelesna temperatura i česte infekcije (zatajenje koštane srži)

- ukočenost (hipertonija)

Druga neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

- niska koncentracija kalijuma u krvi

- porast nivoa lipida u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

- pospanost

- palpitacije (subjektivni osjećaj lupanja srca)

- naleti crvenila

- oticanje članaka (edem)

- bol u gornjem dijelu stomaka

- nelagodnost u želucu

- zamor

- glavobolja

- učestalo mokrenje

- velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi

- niska koncentracija magnezijuma u krvi

- niska koncentracija natrijuma u krvi

- nizak krvni pritisak prilikom ustajanja

- smanjen apetit

- mučnina i povraćanje

- loše varenje

- urtikarija (osip koji svrbi) ili drugi tipovi osipa

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

- otok (edem)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

- ubrzan srčani rad

- osjećaj vrtoglavice

- bol u grudima (nije povezan sa srčanim bolom u grudima)

- povećanje koncentracije azota iz uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi

- visoka koncentracija kalcijuma, natrijuma ili nivo masti u krvi

- neprijatan zadah iz usta

- proliv

- suvoća usta

- povećanje tjelesne mase

- gubitak apetita (anoreksija)

- poremećeno čulo ukusa

- bol u leđima

- oticanje zglobova

- bol u zglobovima

- grčevi/slabost/bol u mišićima

- bol u ekstremitetima

- nemogućnost stajanja ili hodanja na uobičajeni način

- slabost (letargija)

- poremećena koordinacija

- vrtoglavica nakon ustajanja ili fizičkih vježbi

- nedostatak energije (astenija)

- poremećaji spavanja

- osjećaj trnjenja ili ukočenost

- neuropatija (poremećaj živaca)

- iznenadan, privremeni gubitak svijesti (nesvjestica)

- kašalj

- nedostatak daha

- nadražaj grla

- prekomjerno znojenje

- svrab

- oticanje, crvenilo i bol duž vena

- crvenilo na koži (egzantem)

- drhtanje

- promjene raspoloženja

- depresija

- pospanost

- gubitak osjećaja za bol

- poremećaji vida

- oštećenje vida

- zujanje u ušima

- kijanje/curenje iz nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis)

- neredovno pražnjenje crijeva

- opadanje kose

- promjena boje kože

- ljubičaste mrlje na koži (purpura)

- poremećaj mokrenja

- povećana potreba za mokrenjem tokom noći

- nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca

- bol

- opšte loše stanje

- smanjenje tjelesne mase

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

- prisustvo šećera u urinu

- visoka koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija)

- pogoršanja metaboličkog stanja kod šećerne bolesti (dijabetesa)

- zatvor

- žuta prebojenost kože (žutica)

- povećana osjetljivost kože na sunčevu svetlost

- ozbiljno smanjenje izlučivanja urina (mogući znaci bubrežne insuficijencije)

- zbunjenost (konfuzija)

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 ona 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

- smanjen broj bijelih krvnih ćelija

- oticanje desni

- zapaljenje sluznice želuca (gastritis)

- zapaljenje jetre (hepatitis)

- povećanje vrijednosti enzima jetre koje može da utiče na neke medicinske testove

- povišena tjelesna temperatura, bol u grlu ili ranice u ustima, češća pojava infekcija (simptomi nedostatka ili malog broja bijelih krvnih ćelija)

- blijeda koža, zamor, nedostatak vazduha, tamna prebojenost mokraće (hemolitička anemija, neuobičajena razgradnja crvenih krvnih ćelija, ili u krvnim sudovima ili bilo gdje u organizmu)

- zbunjenost, zamor, trzanje i grčenje mišića, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza)

- otežano disanje praćeno povišenom tjelesnom temperaturom, kašljem, zviždanjem u grudima i gubljenjem daha (respiratorni distres, pulmonalni edem, pneumonitis)

- osip na licu, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, povišena tjelesna temperatura (lupus eritematozus)

- zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su: osip, ljubičasto-crvene tačkice, povišena tjelesna temperatura (vaskulitis, nekrotizirajući vaskulitis)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

- promjene u analizama krvi vezanim za funkciju bubrega (disfunkcija bubrega),

- povećanje koncentracije kalijuma u krvi

- promjene u rezultatima testovima krvi (smanjen hemoglobin i hematokrit)

- niska koncentracija određene vrste bijelih krvnih ćelija

- slabost, nastanak modrica i česte infekcije (aplastična anemija)

- oslabljeni vid ili bol u predelu očiju usljed visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smešteni krvni sudovi (efuzija horoidee) ili akutnog glaukoma uskog ugla)

- povišena tjelesna temperatura (pireksija)

- plikovi na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis)

- poremećaji koji uključuju: rigidnost, tremor i/ili poremećaje kretanja (ekstrapiramidalni sindrom)

- kancer (rak) kože i usana (nemelanomski kancer kože)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 30°S, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti lijek Flirkano ako je pakovanje oštećeno ili korišćeno.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Flirkano

Aktivne supstance su: valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta

- Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta

- Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, film tableta

- Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 12.5 mg hidrohlortiazida.

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta

- Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

Flirkano, 320 mg +10 mg + 25 mg, film tableta

- Jedna film tableta sadrži 320 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

- Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; hipromeloza; makrogol 4000; talk (E553b); titan dioksid (E171) gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (osim za jačinu 160 mg+5 mg+12.5 mg). Dodatno, za jačinu 160 mg+10 mg+12.5 mg: gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Flirkano i sadržaj pakovanja

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg: bijele, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “LLL” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približne dimenzije: 15.3 mm dužina i 6.2 mm širina.

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg: žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “LLH” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približne dimenzije: 15.3 mm dužina i 6.2 mm širina.

Flirkano, 160 mg +10 mg + 12.5 mg: blijedo žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “HLL” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približne dimenzije: 15.3 mm dužina i 6.2 mm širina.

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg: braon žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “HLH” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približne dimenzije: 15.3 mm dužina i 6.2 mm širina.

Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg: braon žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “HHH” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Približne dimenzije: 19.1 mm dužina i 8.3 mm širina.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Flirkano 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta

Flirkano 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta

Flirkano 160 mg + 10 mg + 12.5 mg, film tableta

Flirkano 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta

Flirkano 320 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 12.5 mg, film tableta, 28 film tableta:

2030/23/2518 – 1786 od 04.07.2023. godine

Flirkano, 160 mg + 5 mg + 25 mg, film tableta, 28 film tableta:

2030/23/2519 – 1787 od 04.07.2023. godine

Flirkano, 160 mg + 10 mg +12.5 mg, film tableta, 28 film tableta:

2030/23/2521 – 1788 od 04.07.2023. godine

Flirkano, 160 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta, 28 film tableta:

2030/23/2522 – 1789 od 04.07.2023. godine

Flirkano, 320 mg + 10 mg + 25 mg, film tableta, 28 film tableta:

2030/23/2523 - 1790 od 04.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2023. godine