TROMBOMELT 5mg film tableta

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starosna dob ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4. za hemodinamički nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se peroralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se peroralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od sljedećih karakteristika: starosna dob ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60 kg ili kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno peroralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno peroralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se peroralno. Kada je indikovana prevencija DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1. (vidjeti takođe dio 5.1).

Tabela 1. Preporuke za doziranje (VTEt)

Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek Trombomelt i potom nastavi s uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak na drugu terapiju

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Trombomelt (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi lijekovi se ne smiju uzimati u isto vrijeme.

Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Trombomelt

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Trombomelt, treba prestati s uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi s uzimanjem lijeka Trombomelt kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2,0.

Prelazak sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

Kada pacijenti prelaze sa lijeka Trombomelt na terapiju antagonistom vitamina K, treba nastaviti s primjenom lijeka Trombomelt još najmanje dva dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene primjene lijeka Trombomelt s antagonistom vitamina K, treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Trombomelt, a zatim nastaviti s istovremenom primjenom lijeka Trombomelt i antagonista vitamina K dok INR ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.

Pacijenti starije životne dobi

VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primijeniti sljedeće preporuke:

• za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnoj dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, prilagođavanje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15—29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4. i 5.2):

• za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom;
• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Treba primijenjivati s oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT) / aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice referentnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Trombomelt trebalo koristiti s oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Prije uključivanja lijeka Trombomelt trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Tjelesna masa

VTEt — Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

NVAF — Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 4.5).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF-om kojima je potrebna kardioverzija.

Kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antikoagulansima, prije kardioverzije treba razmotriti isključenje tromba u lijevoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz ( tzv. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovanu tomografiju (CT), u skladu s utvrđenim medicinskim vodičima.

Početna terapija apiksabanom, 5 mg treba biti data dva puta dnevno za najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije da bi se obezbijedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno za najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad dijelove Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega).

Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primijeni pet doza apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).

Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (ACS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (PCI)

Postoji ograničeno iskustvo liječenja apiksabanom u preporučenoj dozi za NVAF pacijente kada se koristi u kombinaciji s antitrombocitnim ljekovima kod pacijenata sa ACS-om i/ili pacijenata podvrgnutim PCI nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene apiksabana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Lijek Trombomelt bi trebalo progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Trombomelt tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke ili da se pomiješaju s pireom od jabuke i odmah peroralno primijene (vidjeti dio 5.2). Alternativno, Trombomelt tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u vodi i odmah da se primijene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).

Izdrobljene tablete lijeka Trombomelt su stabilne u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivno, klinički značajno krvarenje.
• Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
• Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
• Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju. (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, pacijente koji primaju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi s oprezom kod stanja s povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8. i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti dio 5.1).

Dostupan je antidot aktivnosti antifaktora Xa.

Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena apiksabana s antitrombocitnim ljekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASA).

Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih inhibitora agregacije trombocita s apiksabanom (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika prije kombinovanja ove terapije s apiksabanom.

U kliničkom ispitivanju pacijenata s atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA je povećala rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju pacijenata s atrijalnom fibrilacijom sa ACS-om i/ili podvrgnutim PCI i planiranim liječenjem P2Y12 inhibitorom, sa ili bez ASA i oralnim antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) na 6 mjeseci, istovremena upotreba ASA povećala je rizik od velikog ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) ili CRNM (Clinically Relevant Non-Major) krvarenja kod pacijenata liječenih apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabilježeno je značajno povećanje rizika od velikog ISTH krvarenja za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju s placebom (2,04% godišnje).

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo s upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitane kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, s atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti s antifosfolipidnim sindromom

Direktni oralni antikoagulansi (DOACs) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod pacijenata koji su u istoriji imali trombozu, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupusni antikoagulans, antikardiolipidna antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOACs bi mogla biti povezana s povećanim stopama tromboembolijskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurške i invazivne procedure

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura s umjerenim ili visokim rizikom od krvarenja, što podrazumijeva intervencije za koje se ne može isključiti vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo podrazumijeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja ili krvarenja koja nijesu kritična ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 4.5).

Privremeni prestanak primjene

Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Hemodinamički nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća

Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata s embolijom pluća koji su hemodinamički nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti s aktivnim karcinomom

Pacijenti s aktivnim karcinomom mogu biti izloženi velikom riziku od venske tromboembolije i slučajeva krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana za liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od karcinoma (vidjeti takođe dio 4.3).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15—29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15—29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF-om, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15—29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnoj dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2).

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti starije životne dobi

Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Takođe, istovremenu primjenu apiksabana sa ASA kod pacijenata starije životne dobi treba sprovoditi s oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna masa

Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre

Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata s oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh A ili B) (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).

Pacijenti s povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice referentnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice referentnih vrijednosti nijesu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti s oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interakcija s inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi ljekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može dovesti do približno 50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju s primjenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati s oprezom;
• za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati, jer može biti narušena efikasnost.

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vrijeme [PT], INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme [aPTT]) su očekivano izmijenjeni prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne supstance

Lijek Trombomelt film tableta sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Trombomelt sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tako da se smatra da praktično ne sadrži natrijum.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja prosječne vrijednosti PIK-a (površina ispod krive) apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovedu do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa lijekovima koji nijesu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp, ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji s ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati s oprezom za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE. Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp, jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana, osim u posebnim okolnostima promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterne ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) s apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na aktivnost antifaktora Xa.

Nijesu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kada je apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili s prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju s primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu s efektima apiksabana kada je primijenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp-a, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK-a apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena su za apiksaban. Nijesu uočene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamički odgovor prilikom istovremene primjene antitrombocitnih ljekova s apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana sa SSRI/SNRI ili NSAIL, ASA i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi s oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Postoje ograničeni podaci o istovremenoj primjeni sa drugim inhibitorima agregacije trombocita (kao što su: antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon) i trombolitičkim ljekovima. Budući da ovi ljekovi povećavaju rizik od krvarenja, istovremena primjena s apiksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi

Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana s atenololom i famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost PIK-a apiksabana bila je 15 % niža, odnosno vrijednost Cmax apiksabana bila je 18% niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno. Primjena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge ljekove

U in vitro ispitivanjima s apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin

Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen

Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podatka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera predostrožnosti, primjena apiksabana se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i dojenčad.

Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine / obustavi terapija apiksabanom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost apiksabana je ispitana u četiri klinička ispitivanja faze III sa ukupno više od 15.000 pacijenata: preko 11.000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000 pacijenata u VTE ispitivanjima (terapija VTEt), za prosječno ukupno vrijeme izloženosti od 1,7 godina i 221 dan (vidjeti dio 5.1).

Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tabelu 2. za neželjene reakcije i učestalost prema indikaciji).

U NVAF ispitivanjima, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem apiksabana bila je 24,3% kod apiksabana u odnosu na varfarin ispitivanje i 9,6% kod apiksabana u odnosu na acetilsalicilna kiselina ispitivanje. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin ispitivanje, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18% godišnje.

U VTEt ispitivanju, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% u apiksaban u odnosu na placebo ispitivanje (vidjeti dio 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (>1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka) za NVAF i VTEt, redom.

Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

* Nijesu se javili slučajevi generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a).

† Termin ,,moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragičnih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe, treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze, transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor faktora Xa.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, peroralno primijenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički relevantnih neželjenih dejstava.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena aktivnog uglja poslije 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27% i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.

U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Primjenu protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa treba uzeti u obzir. Poništenje farmakodinamičkog dejstva apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka primjene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon peroralne primjene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva, direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Ne zahtijeva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprječavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamički efekti

Farmakodinamički efekti apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima procjenjuju farmakodinamička dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u humanoj plazmi.

Antifaktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih antifaktor Xa testova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od testa.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Antifaktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3. u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti antifaktor Xa aktivnosti. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2-3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza antifaktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23.799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na aspirin [ASA]) uključujući 11.927 pacijenata na apiksabanu. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

•preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),

•starosna dob ≥75 godina,

•hipertenzija,

•dijabetes melitus,

•simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

ARISTOTLE ISPITIVANJE

U ARISTOTLE ispitivanju, ukupno 18.201 pacijenat je randomizovan da prima dvostruko-slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječna starosna dob bilo je 69,1 godina, prosječni CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥ 75 years, Diabetes mellitus, Stroke [double weight]) skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 4) u poređenju sa varfarinom.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3-4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od približno 20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od približno 30% CV.

Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju s primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi, izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenom u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja primjenljivi su na manje doze apiksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vd) je približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjenih doza apiksabana na ljudima, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji, a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/sat i poluvrijeme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5 sa manjim udelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (eng. breast cancer resistance protein BCRP).

Pacijenti starije životne dobi

Pacijenti starije životne dobi (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, s prosječnom vrijednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na pacijente mlađe životne dobi.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16% odnosno 29%, u poređenju sa 44% kod osoba sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju s ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 [n = 2]) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child—Pugh B, skor 7 [n = 6] i skor 8 [n = 2]) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. Promjene antifaktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Etničko porijeklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne / afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.

Tjelesna masa

U poređenju s izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom od 65 do 85 kg, tjelesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Farmakokinetički / farmakodinamički odnos

Ispitivan je farmakokinetički / farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih primarnih parametara praćenja ishoda (antifaktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) poslije primjene širokog opsega doza (0,5—50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su u vezi sa farmakodinamičkim dejstvom apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivost nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protumačiti s oprezom.

Kod pacova je utvrđen visok odnos lijeka u mlijeku u poređenju s plazmom majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta u mlijeko.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum dokusat

Polivinil kaprolaktam-polivinilacetat-polietilenglikol kopolimer, grafitirani (Soluplus®)

Magnezijum stearat

Film (Opadry II ružičasti):

Hipromeloza 2910, 15mPas

Laktoza, monohidrat

Titanijum dioksid (E171)

Makrogol 3350

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: 3 PVC / PE / PVdC /Al blistera po 20 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film tableta, i uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trombomelt

Aktivna supstanca je apiksaban. Jedna film tableta sadrži 5 mg apiksabana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; natrijum dokusat; polivinil kaprolaktam-polivinilacetat-polietilenglikol kopolimer, grafitirani; magnezijum stearat.

Film (Opadry II ružičasti): hipromeloza (2910, 15 mPas); laktoza, monohidrat; titanijum dioksid (E171); makrogol 3350; gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Trombomelt i sadržaj pakovanja

Ružičaste, ovalne film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani, prosječne debljine 4.4 mm ±0.4 mm, dužine 11 mm i širine 6 mm.

Unutrašnje pakovanje: 3 PVC/PE/PVdC /Al blistera sa po 20 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film tableta i uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica, 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

- Hemofarm A.D., Beogradski put bb, Vršac, Srbija

- Hemomont d.o.o, 8 mart 55A, Podgorica, Crna Gora

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

2030/22/4045 – 5747 od 28.12.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Avgust, 2023. godine

Kartica s upozorenjima za pacijenta

TROMBOMELT (apiksaban)

• Ovu karticu uvijek nosite sa sobom.
• Pokažite ovu karticu svom farmaceutu, stomatologu ili drugom zdravstvenom radniku koji Vas liječi.

Liječim se antikoagulacijskim lijekom Trombomelt (apiksaban) koji sprečava zgrušavanje krvi.

Ime i prezime:

Datum rođenja:

Indikacija:

Doza: ______ mg dvaput dnevno

Ime i prezime ljekara:

Telefon ljekara:

Informacije za zdravstvene radnike:

• Trombomelt (apiksaban) je oralni antikoagulans koji djeluje direktnom selektivnom inhibicijom faktora Xa.
• Trombomelt može povećati rizik od krvarenja. U slučajevima jakih krvarenja, potrebno je odmah prekinuti primjenu.
• Terapija lijekom Trombomelt ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti. Kalibrisano kvantitativno određivanje sadržaja antifaktora Xa može biti korisno u izuzetnim situacijama, kao na primjer kod predoziranja i hitnih operacija (testovi zgrušavanja: protrombinsko vrijeme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) se ne preporučuju) — vidjeti Sažetak karakteristika lijeka.

Informacije za pacijente

• Trombomelt uzimajte redovno, prema uputstvu. Ako propustite jednu dozu, uzmite je čim se sjetite i nastavite prema uobičajenom rasporedu uzimanja.
• Nemojte prestati uzimati Trombomelt bez razgovora sa ljekarom, s obzirom na to da imate rizik od moždanog udara ili drugih komplikacija.
• Trombomelt pomaže da se razrijedi krv. Međutim, to Vam može povećati rizik od krvarenja.
• Znakovi i simptomi krvarenja uključuju stvaranje modrica ili krvarenje ispod kože, crno obojenu stolicu, krv u mokraći, krvarenje iz nosa, vrtoglavicu, umor, bljedilo ili slabost, iznenadnu tešku glavobolju, iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi.
• Ako krvarenje ne prestane samo od sebe, odmah zatražite medicinsku pomoć.
• Ako idete na operaciju, obavijestite svog ljekara da uzimate Trombomelt.

Lijek Trombomelt ne smijete koristiti:

−ste alergični na apiksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

−imate obilno krvarenje;

− imate oboljenje određenog organa koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (kao što su aktivan ili nedavni čir na želucu ili crijevima, nedavno krvarenje u mozgu);

−imate oboljenje jetre koje dovodi do povećanog rizika od krvarenja (hepatička koagulopatija);

− uzimate ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim u slučajevima kada se prelazi sa jedne antikoagulantne terapije na drugu ili dok primate heparin za održavanje otvorene venske ili arterijske linije ili ako je kateter ubačen u Vaš krvi sud (kateterna ablacija) da liječi nepravilan rad srca (aritmija).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Trombomelt, ako imate neko od sljedećih stanja:

• povećan rizik od krvarenja, kao što su:
• poremećaji krvarenja, uključujući stanja koja za posljedicu imaju smanjenje aktivnosti trombocita (krvnih pločica);
• veoma visok krvni pritisak, koji nije kontrolisan medicinskom terapijom;
• ako ste stariji od 75 godina;
• ako je Vaša tjelesna masa 60 kg ili manja.
• teško oboljenje bubrega ili ste na dijalizi.
• imate ili ste imali probleme sa jetrom.

Lijek Trombomelt se mora koristiti s oprezom kod pacijenata sa znacima izmijenjene funkcije jetre.

• ako imate vještački srčani zalistak.
• ako je ljekar utvrdio da imate nestabilan krvni pritisak ili treba da primate terapiju, odnosno da idete na operaciju kojom se uklanjaju krvni ugrušci iz pluća.

Posebno obratite pažnju kod lijeka Trombomelt:

• ako se liječite od bolesti koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunosistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), recite svom ljekaru, koji će odlučiti da li Vaša terapija treba da se promijeni.

Ako se podvrgavate hirurškom zahvatu ili proceduri koja može dovesti do krvarenja, ljekar će Vam reći da tokom kratkog vremenskog perioda privremeno prestanete s uzimanjem ovog lijeka. Posavjetujte se sa svojim ljekarom, ako niste sigurni da li procedura može da dovede do krvarenja.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Trombomelt se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako koristite, donedavno ste koristili ili ćete možda koristiti bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu da povećaju ili smanje dejstvo lijeka Trombomelt. Vaš ljekar će odlučiti da li bi trebalo da koristite terapiju lijekom Trombomelt kada koristite ove ljekove, kao i koliko pažljivo bi Vas trebalo pratiti.

Sljedeći ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Trombomelt i ujedno povećati rizik od neželjenog krvarenja:

• neki ljekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.).
• neki antivirusni ljekovi za HIV/AIDS (npr. ritonavir).
• drugi ljekovi koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.).
• antiinflamatorni ljekovi (ljekovi protiv upale) ili ljekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilna kiselina ili naproksen). Ako ste stariji od 75 godina i uzimate acetilsalicilnu kiselinu, rizik od krvarenja može biti posebno povećan.
• ljekovi za visok krvni pritisak ili srčane probleme (npr. diltiazem).
• antidepresivni ljekovi koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti dejstvo lijeka Trombomelt u sprječavanju nastajanja krvnih ugrušaka:

• ljekovi za sprječavanje epilepsije ili epileptičkih napada (npr. fenitoin itd.);
• kantarion („Hypericum perforatum” - biljni dodatak protiv depresije);
• ljekovi koji se koriste u terapiji tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nijesu poznata dejstva lijeka Trombomelt na trudnoću ili plod. Ne smijete da uzimate lijek Trombomelt ako ste trudni. Odmah obavijestite svog ljekara ako zatrudnite tokom terapije lijekom Trombomelt.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek Trombomelt izlučuje u majčino mlijeko. Tokom perioda dojenja prije nego što uzmete ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Oni će Vam reći da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete / ne počinjete s uzimanjem lijeka Trombomelt.

Uticaj lijeka Trombomelt na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trombomelt ne utiče na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trombomelt

Lijek Trombomelt sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Trombomelt sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno, može se reći da je praktično “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Progutajte tabletu sa vodom. Lijek Trombomelt se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije.

Tableta se po podionoj crti može podijeliti u dvije jednake doze.

Ako imate poteškoće prilikom gutanja cijele tablete, razgovarajte sa svojim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Trombomelt. Tableta može da se izdrobi i pomiješa sa vodom, 5% rastvorom glukoze u vodi, ili sa sokom ili pireom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Uputstvo za drobljenje tablete

-Izdrobite tabletu uz pomoć tučka i avana.

-Pažljivo prenesite sav prašak u odgovarajuću posudu, a zatim pomiješajte prašak sa malo vode, na primjer, sa 30 ml (2 supene kašike) vode ili sa nekom drugom tečnošću pomenutom u pasusu iznad, kako bi se napravila smješa.

-Progutajte smješu.

-Isperite tučak i avan koji ste koristili za drobljenje tablete, kao i posudu sa malo vode ili drugih tečnosti (na primjer, 30 ml) i progutajte tu tečnost.

Ljekar Vam, ako je to potrebno, može dati izdrobljenu tabletu lijeka Trombomelt pomiješanu sa 60 ml vode ili 5% rastvorom glukoze u vodi putem nazogastrične sonde.

Koristite lijek Trombomelt kako je preporučeno za sljedeće slučajeve:

• Za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombomelt od 5 mg dva puta dnevno.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombomelt od 2,5 mg dva puta dnevno, ako:

• imate smanjenu funkciju bubrega visokog stepena;
• dva ili više od navedenog se odnosi na Vas:
• Vaši rezultati analize krvi ukazuju na oslabljenu funkciju bubrega (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) ili je veća od ovih vrijednosti);
• imate 80 ili više godina;
• imate 60 kg ili manje.

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da nastavite terapiju.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća

Preporučena doza su dvije tablete lijeka Trombomelt od 5 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, npr. dvije ujutru i dvije uveče.

Nakon 7 dana preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombomelt od 5 mg dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče.

• Za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka nakon završetka šestomjesečne terapije

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombomelt od 2,5 mg dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da nastavite terapiju.

Vaš ljekar može promijeniti antikoagulantnu terapiju na sljedeći način:

• Prelazak sa lijeka Trombomelt na druge ljekove protiv zgrušavanja krvi:

Prestanite da uzimate lijek Trombomelt. Počnite da koristite drugi lijek protiv zgrušavanja krvi (npr. heparin) u isto vrijeme kada biste uzeli narednu tabletu lijeka Trombomelt.

• Prelazak sa ljekova protiv zgrušavanja krvi na lijek Trombomelt:

Prestanite da koristite lijek protiv zgrušavanja krvi. Počnite da uzimate lijek Trombomelt u isto vrijeme kada biste uzeli sljedeću dozu lijeka protiv zgrušavanja krvi i zatim nastavite po uobičajenom rasporedu.

• Prelazak s antikoagulantne terapije koja sadrži antagonistu vitamina K (npr. varfarin) na lijek Trombomelt

Prestanite da uzimate lijek koji sadrži antagonistu vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi neke analize iz krvi i objasni Vam kada da počnete s uzimanjem lijeka Trombomelt.

• Prelazak sa lijeka Trombomelt na antikoagulantnu terapiju koja sadrži antagonistu vitamina K (npr. varfarin)

Ako Vam je ljekar propisao da počnete s uzimanjem lijeka koji sadrži antagonistu vitamina K, nastavite da uzimate lijek Trombomelt još najmanje 2 dana nakon Vaše prve doze lijeka koji sadrži antagonistu vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi određena mjerenja iz krvi i objasni Vam kada da prestanete s uzimanjem lijeka Trombomelt.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Ako imate nepravilan rad srca i potrebna Vam je procedura koja se naziva kardioverzija kako bi se on normalizovao, uzimajte lijek Trombomelt kako Vam je propisao Vaš ljekar, kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u mozgu i drugim krvnim sudovima u tijelu.

Ako ste uzeli više lijeka Trombomelt nego što je trebalo

Odmah obavijestite svog ljekara ako ste uzeli veću dozu lijeka Trombomelt nego što Vam je propisano. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom, čak i ako Vam nije ostalo više tableta.

Ako uzmete više lijeka Trombomelt nego što je preporučeno, možete biti pod većim rizikom od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, može biti potrebna operacija, transfuzija krvi ili druga terapija koja može promijeniti aktivnost faktora Xa.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trombomelt

• Uzmite dozu čim se sjetite i:

-uzmite sljedeću dozu lijeka Trombomelt u uobičajeno vrijeme,

-zatim nastavite s uzimanjem doze lijeka po uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni šta da radite ili ste propustili više od jedne doze, posavetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Trombomelt

Nemojte naglo prestajati s uzimanjem lijeka Trombomelt bez prethodne konsultacije sa svojim ljekarom, zato što prerani prekid terapije može da poveća rizik od nastajanja krvnog ugruška.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Najčešće neželjeno dejstvo apiksabana je krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se apiksaban uzima za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika:

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u očima,
• u želucu ili crijevima,
• iz rektuma,
• krv u mokraći,
• iz nosa,
• iz desni,
• pojava modrica i oticanje;
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca) koja može da dovede do zamora ili bljedila;
• nizak krvni pritisak zbog koga možete da osjećate nesvjesticu ili imate ubrzan rad srca;
• mučnina;
• analize krvi mogu da pokažu:
• povećanje vrijednosti enzima gama-glutamiltransferaze(GGT).

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u mozgu ili kičmenom stubu;
• u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju;
• u trbuhu ili iz vagine;
• svijetla / crvena krv u stolici;
• koje se javlja nakon operacije uključujući pojavu modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (sekrecija iz rane) ili na mjestu primjene injekcije;
• iz hemoroida;
• krv pronađena u stolici ili mokraći;
• smanjen broj trombocita (krvnih pločica) u krvi (što može uticati na zgrušavanje);
• analize krvi mogu da pokažu:
• izmijenjenu funkciju jetre;
• povećanje vrijednosti nekih enzima jetre;
• povećanje vrijednosti bilirubina usljed razaranja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do žute prebojenosti kože i očiju;
• kožni osip;
• svrab;
• opadanje kose;
• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) koje mogu da dovedu do: oticanja lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežanog disanja. Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite neki od ovih simptoma.

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u plućima ili grlu,
• u prostoru iza trbušne duplje,
• u mišićima.

Veoma rijetko neželjeno dejstvo (može se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

• Kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne tačke okružene bljeđim područjem sa tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Upala krvnih sudova (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se apiksaban uzima za liječenje i sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća:

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• iz nosa,
• iz desni,
• krv u mokraći,
• pojava modrica i oticanje,
• u želucu, crijevima, rektumu,
• u ustima,
• iz vagine,
• anemija koja može da dovede do zamora ili bljedila,
• smanjen broj trombocita u krvi (što može uticati na zgrušavanje),
• mučnina,
• kožni osip,
• analize krvi mogu da pokažu:
• povećanje vrijednosti enzima gama-glutamiltransferaze (GGT) ili alanin aminotransferaze (ALT).

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak krvni pritisak zbog koga možete da osjećate nesvjesticu ili imate ubrzan rad srca.
• krvarenje:

-u očima;

-u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju;

-svijetla / crvena krv u stolici;

-krv pronađena u stolici ili mokraći;

-koje se javlja nakon operacije uključujući pojavu modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (sekrecija iz rane) ili na mjestu primjene injekcije;

-iz hemoroida;

-u mišićima.

• svrab
• opadanje kose
• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) koje mogu da dovedu do: oticanja lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežanog disanja. Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite neki od ovih simptoma.
• analize krvi mogu da pokažu:

-izmijenjenu funkciju jetre;

-povećanje vrijednosti nekih enzima jetre;

-povećanje vrijednosti bilirubina usljed razaranja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do žute prebojenosti kože i očiju.

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:

-u mozgu ili kičmenom stubu,

-u plućima.

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• krvarenje:

-u trbuhu ili prostoru iza trbušne duplje.

• kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne tačke okružene bljeđim područjem sa tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).
• upala krvnih sudova (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima