TAPIBAX 5mg film tableta

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija rekurencije DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Potrebno je imati u vidu da se doza od 2,5 mg ne može postići primjenom lijeka Tapibax 5mg s obzirom da se tableta ne može podijeliti na dva jednaka dijela u svrhu doziranja. U tom slučaju potrebno je uzimati lijek koji sadrži apiksaban u jačini 2,5mg dostupan na tržištu.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dvije od sljedećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60 kg ili koncentracija kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomjesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti takođe dio 5.1).

Tabela 1: Preporučeno doziranje za VTEt

Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek Tapibax i potom nastavi sa uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak na drugu terapiju

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Tapibax (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće planirane doze (vidjeti dio 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto vrijeme.

Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Tapibax

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Tapibax, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi sa uzimanjem lijeka Tapibax kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2,0.

Prelazak sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

Kada pacijenti prelaze sa lijeka Tapibax na terapiju antagonistom vitamina K, treba nastaviti sa primjenom lijeka Tapibax još najmanje dva dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene primjene lijeka Tapibax sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Tapibax, a zatim nastaviti sa istovremenom primjenom lijeka Tapibax i antagonista vitamina K dok INR ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.

Stariji pacijenti

VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primijeniti sljedeće preporuke:

• za terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, prilagođavanje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2):

• za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Tapibax je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrijednosti ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Tapibax trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Prije uključivanja lijeka Tapibax trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Tjelesna masa

VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)

Pacijenti mogu da nastave da uzimaju apiksaban dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima je potrebna kardioverzija.

Pacijentima koji prethodno nisu liječeni antikoagulansima isključenje tromba u lijevoj pretkomori koristeći slikom vođeni prikaz (tzv. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ili kompjuterizovana tomografija (CT)) prije kardioverzije treba razmotriti, u skladu sa utvrđenim medicinskim vodičima.

Kod pacijenata koji započinju terapiju apiksabanom, 5 mg treba davati dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja treba smanjiti na 2,5 mg apiksabana dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza), kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti iznad djelove Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega).

Ako je kardioverzija potrebna prije nego što se primjeni pet doza apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje dva sata prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).

Za sve pacijente koji se podvrgavaju kardioverziji, potrebno je tražiti potvrdu da je pacijent uzeo apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za primjenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (PCI)

Postoji ograničeno iskustvo u terapiji apiksabanom u preporučenoj dozi kod pacijenata sa NVAF kada se koristi u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima kod pacijenata sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI nakon što je postignuta hemostaza (vidjeti djelove 4.4, 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Tapibax kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije su opisani u dijelu 5.1 ali nije moguće dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Tapibax bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, Tapibax tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke ili da se pomešaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primjene (vidjeti dio 5.2). Alternativno, Tapibax tablete mogu da se izdrobe i suspenduju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze u vodi i odmah da se primjene putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).

Izdrobljene tablete lijeka Tapibax su stabilne u vodi, 5% rastvoru glukoze u vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivno klinički značajno krvarenje.
• Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
• Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
• Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekurnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih ljekova, pacijente koji primaju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti dio 5.1).

Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.

Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASK).

Poslije operacije ne preporučuje se istovremena primjena drugih inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika prije kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.

U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASK je povećala rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju uključeni su pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI i sa planiranim periodom terapije sa inhibitorom P2Y12, sa ili bez ASK i oralnim antikoagulansom (bilo apiksaban ili VKA) tokom 6 mjeseci. Istovremena primjena ASK povećava rizik od ISTH (Međunarodno udruženje za trombozu i hemostazu, engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis) velikog krvarenja ili klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major, CRNM) kod ispitanika liječenih apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koje karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, zabilježeno je značajno povećanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu.

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Bezbjednost i efikasnost apiksabana nije ispitana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC) uključujući apiksaban se ne preporučuju kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (antitela lupusa, kardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), terapija sa DOAC bi mogla biti povezana sa povećanim stopama ponovnih trombotičkih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurške i invazivne procedure

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa umjerenim ili visokim rizikom od krvarenja, što podrazumjeva intervencije za koje se ne može isključiti vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja. Ovo podrazumjeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mjesta pojave krvarenja nisu kritična, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

Za pacijente koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije, terapiju apiksabanom ne treba prekidati (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prestanak primjene

Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća

Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti sa aktivnim kancerom

Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti pod visokim rizikom od venske tromboembolije i krvarenja. Kada se apiksaban razmatra za terapiju DVT-a ili PE-a kod pacijenata oboljelih od kancera potrebno je pažljivo procijeniti korist primjene lijeka u odnosu na rizike (vidjeti takođe dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2).

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Takođe, istovremenu primjenu apiksabana sa ASK kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna masa

Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primjena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 5.2). Prije uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi ljekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primjenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
• za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati jer može biti narušena efikasnost.

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT)) su očekivano izmijenjeni prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne supstance

Lijek Tapibax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Tapibax sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se primjena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koji se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primjena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati sa oprezom za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE.

Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti narušena efikasnost ovog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana osim u posebnim okolnostima promjene antikoagulantne terapije, kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama neophodnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na anti-faktora Xa aktivnost.

Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASK jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim ispitivanjima faze I nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa efektima apiksabana kada je primijenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena su za apiksaban. Nisu uočene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primjene antitrombocitnih ljekova sa apiksabanom. Istovremenu primjenu apiksabana sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASK i/ili P2Y12 inhibitorima treba sprovoditi sa oprezom jer primjena ovih ljekova povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo vezano za istovremenu primjenu ostalih antitrombocitnih ljekova (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran ili sulfinpirazon) ili trombolitičkih ljekova sa apiksabanom. S obzirom da primjena ovih ljekova povećava rizik od krvarenja, istovremena primjena sa apiksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi

Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički relevantni efekat na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost PIK apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrijednost Cmax apiksabana bila je 18% niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno. Primjena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala efekta na PIK ili Cmax apiksabana.

Uticaj apiksabana na druge ljekove

U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin

Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen

Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol

Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog betablokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj lijek ne utiče na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podatka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu apiksabana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.

Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine/obustavi terapija apiksabanom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Lijek Tapibax nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost apiksabana je ispitana u četiri kliničke studije faze III sa ukupno više od 15000 pacijenata: preko 11000 pacijenata u NVAF ispitivanjima i preko 4000 pacijenata u VTEt ispitivanjima (terapija VTE), za prosječno ukupno vrijeme izloženosti 1,7 godina u NVAF ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).

Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tabelu 2 za neželjene reakcije i učestalost prema indikaciji).

U NVAF ispitivanjima, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na varfarin, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18% godišnje.

U ispitivanjima VTEt, ukupna učestalost pojave neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasama sistema organa i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka) za NVAF i VTEt, redom.

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

* Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a)

† Termin ,,Moždano krvarenje’’ obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze, transfuzija svježe zamrznute plazme ili primjena antidota za inhibitor faktora Xa.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički relevantnih neželjenih dejstava.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.

U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati pomenutim mjerama, trebalo bi ukoliko je dostupno, koristiti antidot inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4). Takođe treba uzeti u obzir primjenu protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka primjene 30 minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvijek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primjene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Ne zahtjeva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana kod životinjskih modela su pokazala antitrombotsku efikasnost u sprječavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamsko dejstvo

Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima procjenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u humanoj plazmi.

Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti za svaku indikaciju. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i PE ili za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti

* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktor Xa aktivnosti može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u odnosu na varfarin, AVERROES: apiksaban u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu (ASK)), uključujući 11927 pacijenata randomizovanih da primaju apiksaban. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

• prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
• starosno doba ≥ 75 godina,
• hipertenzija,
• dijabetes melitus,
• simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Ispitivanje ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE, ukupno 18201 pacijenata je randomizovano da prima dvostruko slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,1 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 4) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bila je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom pri različitim nivoima centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).

Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda velikog krvarenja i smrti usljed svih uzroka su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa 1 u kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja ishoda kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 5). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.

Tabela 5: Sekundarni parametri praćenja ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE

*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).

† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major)

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godišnje za apiksaban i 0,86%/godišnje za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Ispitivanje AVERROES

U ispitivanju AVERROES, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], vidjeti dio 4.2) ili sa ASK. ASK je davana jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u ispitivanju AVERROES obuhvatali su nemogućnost/mala vjerovatnoća određivanja vrijednosti INR u zadatim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%) i teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promjene doze (11,7%).

Ispitivanje AVERROES je rano prekinuto, na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbjednosnim profilom.

Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK u ispitivanju AVERROES

U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 6) u poređenju sa ASK.

Tabela 6: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju AVERROES

* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.

† Sekundarni parametar praćenja ishoda.

Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja između apiksabana i ASK (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ispitivanju AVERROES

* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).

† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko

Pacijenti sa NVAF sa AKS-om i/ili koji su podvrgnuti PCI

AUGUSTUS, otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje, u kojem je primjenjen 2x2 faktorijalni dizajn, uključilo je 4614 pacijenata sa NVAF koji su imali AKS (43%) i/ili podvrgnuti PCI (56%). Svi pacijenti primali su osnovnu terapiju u vidu inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%) propisanu prema lokalnim standardima liječenja.

Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon AKS i/ili PCI da primaju bilo apiksaban od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% je primalo manju dozu) ili VKA odnosno ASK (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Srednja životna dob je bila 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata imalo je rezultat CHA2DS2-VASc > 2, i 47% imalo je rezultat HAS-BLED > 3. Za pacijente randomizovane da primaju VKA, udio vremena u okviru terapijskog opsega (TTR) (INR 2-3) bio je 56%, pri čemu je 32 % vremena bilo ispod TTR-a i 12% iznad TTR.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bio je procijeniti bezbjednost, sa primarnim parametrom praćenja ishoda u vidu ISTH velikog krvarenja ili CRNM krvarenja. Prilikom poređenja apiksabana i VKA, primarni parametar praćenja bezbjednosti u vidu ISTH velikog krvarenja ili CRNM krvarenja u 6. mjesecu pojavio se kod 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban odnosno u grupi koja je primala VKA redom (HR=0,69; 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p<0,0001 za neinferiornost i p<0,0001 za superiornost). Za VKA, dodatne analize korišćenjem podgrupa prema TTR-u pokazale su da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa najnižim kvartilom TTR-a. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg kvartila TTR-a.

U poređenju acetilsalicilne kiseline u odnosu na placebo, primarni parametar praćenja ishoda bezbjednosti ISTH veliko ili CRNM krvarenje u 6. mjesecu javio se kod 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacijenata u ASK grupi i u placebo grupi, redom (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dvostrani p<0,0001).

Tačnije, kod pacijenata liječenih apiksabanom, veliko krvarenje ili CRNM krvarenje pojavilo se kod 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala acetilsalicilneu kiselinu, odnosno u grupi koja je primala placebo, redom. Kod pacijenata liječenih VKA, veliko ili CRNM krvarenje javilo se kod 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacijenata u ASK grupi i placebo grupi, redom.

Ostali efekti terapije procijenjeni su kao sekundarni cilj studije, sa kompozitnim parametrima praćenja ishoda.

U poređenju apiksabana i VKA, kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 541 (23,5%) i 632 (27,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i u VKA grupi, redom. Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija), dogodio se kod 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, odnosno u grupi koja je primala VKA, redom.

U poređenju acetilsalicilne kiseline sa placebom, kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ponovna hospitalizacija, pojavio se kod 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacijenata u ASK i placebo grupi, redom. Kompozitni parametar praćenja ishoda, smrt ili ishemijski događaj (moždani udar, miokardijalni infarkt, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija), dogodio se kod 163 (7,1 %), i 189 (8,2 %) pacijenata u ASK grupi odnosno u placebo grupi, redom.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključilo je 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili liječeni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg kod određenih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban 342 pacijenta primilo je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od 5 mg).

Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n= 753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin i/ili VKA [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usljed svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.

Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili VKA.

Ovo eksplorativno ispitivanje je pokazalo uporedivu efikasnost i bezbjednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY), odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon 6 do 12 mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Oba ispitivanja su randomizovana, duplo-slijepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.

Ispitivanje AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.

Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bio je 60,9%, a apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usljed VTE pri različitim nivoima centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

U ovom ispitivanju apiksaban nije bio inferioran u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja ishoda utvrđene rekurentne simptomatske VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY

* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost < 0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks tjelesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.

Primarni bezbjednosni parametar praćenja ishoda bilo je veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY

Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (CRNM) na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenta liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom/varfarinom.

Ispitivanje AMPLIFY-EXT

U AMPLIFY-EXT ispitivanju ukupno je 2482 pacijenta randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u ispitivanju AMPLIFY prije uključivanja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.

Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

U ovoj studiji apiksaban je u obje doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja AMPLIFY-EXT

¥ p-vrijednost <0,0001

* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze u sastav složenog parametra praćenja, zabilježen je samo prvi događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena je samo DVT)

† Pojedini pacijenti su mogli imati više od jednog događaja i biti prikazani u obe klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosno doba, pol, BMI i stanje bubrežne funkcije.

Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U ovom ispitivanju incidenca velikih krvarenja pri primjeni obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci velikih + CRNM, malih i svih krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na placebu (vidjeti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz ispitivanja AMPLIFY-EXT

Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.

Pedijatrijska populacija

Nema odobrene pedijatrijske indikacije (vidjeti dio 4.2).

Prevencija VTE kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)

U ispitivanju PREVAPIX-ALL je ukupno 512 pacijenata uzrasta ≥ 1 do < 18 godina sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom, koji su bili podvrgnuti indukcionoj hemoterapiji uključujući asparaginazu putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizovano u odnosu 1:1 za otvorenu tromboprofilaksu sa apiksabanom ili standardnom terapijom (bez sistemske antikoagulantne terapije). Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za postizanje izloženosti uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 12). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml. Medijana trajanja izlaganja u grupi koja je primala apiksaban iznosila je 25 dana.

Tablela 12: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je kombinacija utvrđene nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane sa venskom tromboembolijom. Učestalost pojave primarnog parametra praćenja efikasnosti iznosila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.

Parametri praćenja bezbjednosti utvrđeni su prema ISTH kriterijumima. Primarni parametar praćenja bezbjednosti, veliko krvarenje, pojavio se kod 0,8% pacijenata u obje liječene grupe. Klinički značajno, ali ne veliko krvarenje pojavilo se kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i kod 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja koji je doveo do razlike u liječenju bila je epistaksa blage do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se kod 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i kod 20 pacijenata (7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.

Prevencija tromboembolije kod pedijatrijskih bolesnika s urođenom ili stečenom bolesti srca

SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, uporedno ispitivanje u kojem su pacijenti uzrasta od 28 dana do < 18 godina sa urođenom ili stečenom bolesti srca, kojima je bila potrebna antikoagulaciona terapija, bili randomizovani u odnosu 2:1. Pacijenti su primali bilo apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu sa antagonistom vitamina K ili heparinom niske molekulske mase. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema tjelesnoj masi, dizajniranom za postizanje izloženosti uporedive sa onom zapaženom kod odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dva puta dnevno (vidjeti Tabelu 13). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralnog rastvora od 0,4 mg/ml. Prosječno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban iznosilo je 331 dan.

Tabela 13: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, kombinacija utvrđenog velikog krvarenja definisanog prema ISTH kriterijumima i klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja, pojavio se kod 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu terapiju. Učestalosti pojave sekundarnih parametara praćenja bezbjednosti, utvrđenog velikog, klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja i svih događaja krvarenja, bile su slične u obje liječene grupe. Sekundarni parametar praćenja bezbjednosti, prekid primjene lijeka zbog neželjenog događaja, nepodnošljivosti ili krvarenja, prijavljen je kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i kod 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu terapiju. Tromboembolijski događaj se nije javio ni kod jednog pacijenta iz obje liječene grupe. Ni u jednoj grupi nije bilo smrtnih slučajeva.

Ovo ispitivanje je bilo prospektivnog dizajna za deskriptivnu efikasnost i bezbjednost primjene zbog očekivane niske incidencije tromboembolije i krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog zapažene niske incidencije tromboembolije u ovom ispitivanju nije bilo moguće napraviti konačnu procjenu odnosa koristi i rizika.

Evropska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja liječenja venske tromboembolije apiksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.

Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg suspendovane u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Cmax i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poređenju sa primjenom dvije cijele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti lijeku ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 ml 5% glukoze u vodi i primijenjene putem nazogastrične cijevi, izloženost lijeku bila je slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti sprovedenih ispitivanja primijenljivi su na manje doze apiksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjene doze apiksabana kod ljudi, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji, a većina se potom eliminiše preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/h i poluvrijeme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5, uz sa manj doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjen apiksaban je najvažnija aktivna komponenta u humanoj plazmi bez prisutnih aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosječnom vrijednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno 44 %, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrijednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primjene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primjene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju koje je poredilo 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B skor 7 (n = 6) i skor 8 (n = 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Etničko porijeklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primjetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne/afričko-američke rase. Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.

Tjelesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom od 65 do 85 kg, tjelesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara praćenja ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) poslije primjene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Najvažniji primijećeni efekti u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivosti nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protumačiti sa oprezom.

Kod pacova utvrđen je visok odnos lijeka u mlijeku ženki u poređenju sa plazmom majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta u mlijeko.

Jezgro tablete:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Film obloga:

Hipromeloza (tip 2910, 6 mPa*s)

Titan dioksid (E171)

Laktoza monohidrat

Makrogol 3350

Triacetin

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vežećim propisima.

Lijek Tapibax sadrži aktivnu supstancu apiksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju nastajanja krvnih ugrušaka blokirajući faktor Xa koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Tapibax se koristi kod odraslih:

• za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima (atrijalna fibrilacija) i sa prisustvom bar još jednog dodatnog faktora rizika. Krvni ugrušci mogu da se odvoje i dođu do mozga što može da izazove moždani udar, ili mogu doći do drugih organa i spriječiti normalan protok krvi do tog organa (stanje koje se naziva sistemska embolija). Moždani udar može biti opasan po život i zahtjeva hitno medicinsko zbrinjavanje.
• za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), kao i za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Tapibax ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na apiksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako imate obilno krvarenje,
• ako imate oboljenje određenog organa koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (kao što su aktivni ili nedavni čir na želucu ili crijevima, nedavno krvarenje u mozgu),
• ako imate oboljenje jetre koje dovodi do povećanog rizika od krvarenja (hepatička koagulopatija),
• ako uzimate ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim u slučajevima kada se prelazi sa jedne antikoagulantne terapije na drugu ili dok primate heparin za održavanje otvorene venske ili arterijske linije ili ako je kateter ubačen u Vaš krvi sud (kateterna ablacija) da liječi nepravilan rad srca (aritmija).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Tapibax, ako imate neko od sljedećih stanja:

• povećan rizik od krvarenja, kao što su:
• poremećaji krvarenja, uključujući stanja koja za posljedicu imaju smanjenje aktivnosti trombocita;
• veoma visok krvni pritisak, koji nije kontrolisan medicinskom terapijom;
• ako ste stariji od 75 godina;
• ako je Vaša tjelesna masa 60 kg ili manja;
• teško oboljenje bubrega ili ste na dijalizi;
• imate ili ste imali probleme sa jetrom;
• Lijek Tapibax se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa znacima izmijenjene funkcije jetre.
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko je ljekar utvrdio da imate nestabilan krvni pritisak ili treba da primate terapiju odnosno da idete na operaciju kojom se uklanjaju krvni ugrušci iz pluća.

Posebno obratite pažnju kod lijeka Tapibax:

• ukoliko se liječite od bolesti koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), recite Vašem ljekaru, koji će odlučiti da li Vaša terapija treba da se promijeni.

Ako se podvrgavate hirurškom zahvatu ili proceduri koja može dovesti do krvarenja, ljekar će Vam reći da tokom kratkog vremenskog perioda privremeno prestanete sa uzimanjem ovog lijeka. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ukoliko niste sigurni da li procedura može da izazove krvarenje.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Tapibax se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu da povećaju ili smanje dejstvo lijeka Tapibax. Vaš ljekar će odlučiti da li bi trebalo da se liječite lijekom Tapibax kada uzimate ove ljekove, kao i koliko pažljivo bi Vas trebalo pratiti.

Sljedeći ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Tapibax i ujedno povećati rizik od neželjenog krvarenja:

• neki ljekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.);
• neki antivirusni ljekovi za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• drugi ljekovi koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.);
• antiinflamatorni ljekovi (ljekovi protiv zapaljenja) ili ljekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilna kiselina ili naproksen). Ako ste stariji od 75 godina i uzimate acetilsalicilnu kiselinu, rizik od krvarenja može biti posebno povećan;
• ljekovi za visok krvni pritisak ili srčane probleme (npr. diltiazem);
• antidepresivni ljekovi koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti dejstvo lijeka Tapibax u sprječavanju nastajanja krvnih ugrušaka:

• ljekovi za sprječavanje napada epilepsije ili napada (npr. fenitoin itd.);
• kantarion (biljni dodatak protiv depresije);
• ljekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nisu poznata dejstva lijeka Tapibax na trudnoću ili plod. Ne smijete da uzimate lijek Tapibax ako ste trudni. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako zatrudnite tokom terapije lijekom Tapibax.

Nije poznato da li se lijek Tapibax izlučuje u majčinom mlijeku. Tokom perioda dojenja prije nego što uzmete ovaj lijek posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Oni će Vas posavjetovati da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete/ne počinjete sa uzimanjem lijeka Tapibax.

Uticaj lijeka Tapibax na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije pokazano da lijek Tapibax utiče na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tapibax

Lijek Tapibax sadrži laktozu (vrstu šećera) i natrijum.

Ukoliko Vam je ljekar kazao da imate netoleranciju na neke vrste šećera, obratite se svom ljekaru prije primjene ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Imajte u vidu da se doza od 2,5 mg ne može postići primjenom lijeka Tapibax 5mg s obzirom da se tableta ne može podijeliti na dva jednaka dijela u svrhu doziranja. U tom slučaju potrebno je uzimati lijek koji sadrži apiksaban u jačini 2,5mg dostupan na tržištu.

Progutajte tabletu sa vodom. Lijek Tapibax se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije.

Ako imate poteškoće prilikom gutanja cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Tapibax. Tableta može da se izdrobi i pomiješa sa vodom, 5% rastvorom glukoze u vodi, ili sa sokom ili pireom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Uputstvo za drobljenje tablete:

• Izdrobite tabletu uz pomoć tučka i avana.
• Pažljivo prenesite sav prašak u odgovarajuću posudu, a zatim pomiješajte prašak sa malo vode, na primjer, sa 30 ml (2 kašike) vode ili sa nekom drugom tečnošću pomenutom u pasusu iznad, kako bi se napravila smeša.
• Progutajte smješu.
• Isperite tučak i avan koji ste koristili za drobljenje tablete, kao i posudu sa malo vode ili drugih tečnosti (na primjer, 30 ml) i progutajte tu tečnost.

Vaš ljekar Vam, ukoliko je to potrebno, može dati izdrobljenu tabletu lijeka Tapibax pomiješanu sa 60 ml vode ili 5% rastvorom glukoze u vodi putem nazogastrične sonde.

Uzimajte lijek Tapibax kako je preporučeno za sljedeće slučajeve:

Za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Tapibax 5 mg dva puta dnevno.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Tapibax 2,5 mg dva puta dnevno, ako:

• imate smanjenu funkciju bubrega teškog stepena;
• dva ili više od sljedećeg se odnosi na Vas:
• Vaši rezultati analize krvi ukazuju na oslabljenu funkciju bubrega (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) ili je veća od ovih vrijednosti);
• imate 80 ili više godina,
• imate 60 kg ili manje.

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno, na primjer, jedna tableta ujutru, jedna uveče. Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da nastavite terapiju.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća

Preporučena doza su dvije tablete lijeka Tapibax 5 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, npr. dvije ujutru i dvije uveče.

Nakon 7 dana preporučena doza je jedna tableta lijeka Tapibax 5 mg dva puta dnevno, na primjer, jedna tableta ujutru, jedna uveče.

Za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka nakon završetka šestomjesečne terapije.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Tapibax 2,5 mg dva puta dnevno, na primjer jedna ujutru i jedna uveče.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da nastavite terapiju.

Vaš ljekar može promijeniti antikoagulantnu terapiju:

• Prelazak sa lijeka Tapibax na druge ljekove protiv zgrušavanja krvi

Prestanite da uzimate lijek Tapibax. Počnite da uzimate lijek protiv zgrušavanja krvi (npr. heparin) u isto vrijeme kada biste uzeli narednu tabletu lijeka Tapibax.

• Prelazak sa ljekova protiv zgrušavanja krvi na lijek Tapibax

Prestanite da uzimate lijek protiv zgrušavanja krvi. Počnite da uzimate lijek Tapibax u isto vrijeme kada biste uzeli sljedeću dozu lijeka protiv zgrušavanja krvi, i zatim nastavite po uobičajenom rasporedu.

• Prelazak sa antikoagulantne terapije koja sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin) na lijek Tapibax

Prestanite da uzimate lijek koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi neke analize iz krvi i objasni Vam kada da počnete sa uzimanjem lijeka Tapibax.

• Prelazak sa lijeka Tapibax na antikoagulantnu terapiju koja sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin)

Ako Vam je ljekar propisao da počnete sa uzimanjem lijeka koji sadrži antagonist vitamina K, nastavite da uzimate lijek Tapibax još najmanje 2 dana nakon Vaše prve doze lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi određene analize iz krvi i objasni Vam kada da prestanete sa uzimanjem lijeka Tapibax.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Ukoliko imate nepravilan rad srca i potrebna Vam je procedura koja se naziva kardioverzija kako bi se on normalizovao, uzimajte lijek Tapibax kako Vam je propisao Vaš ljekar kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u mozgu i drugim krvnim sudovima u tijelu.

Ako ste uzeli više lijeka Tapibax nego što je trebalo

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako ste uzeli veću dozu lijeka Tapibax nego što Vam je propisano. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom čak i ako Vam nije ostalo više tableta.

Ako uzmete više lijeka Tapibax nego što je preporučeno, možete biti pod većim rizikom od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, može biti potrebna operacija, transfuzija krvi ili terapija kojom se poništava blokirajući efekat lijeka na faktor Xa.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tapibax

• Uzmite dozu čim se sjetite i:
• uzmite sljedeću dozu lijeka Tapibax u uobičajeno vrijeme,
• zatim nastavite sa uzimanjem doze lijeka po uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni šta da radite ili ste propustili više od jedne doze, posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Tapibax

Nemojte naglo prestajati sa uzimanjem lijeka Tapibax bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom zato što prerani prekid terapije može da poveća rizik od nastajanja krvnog ugruška.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Tapibax može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najčešće neželjeno dejstvo apiksabana je krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život i zahtjeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se lijek Tapibax uzima za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje, uključujući:
• u očima;
• u želucu ili crijevima;
• iz rektuma;
• krv u urinu;
• iz nosa;
• iz desni;
• pojava modrica i oticanje;
• anemija koja može da dovede do zamora ili blijedila;
• nizak krvni pritisak zbog koga možete da osjećate nesvjesticu ili imate ubrzan rad srca;
• mučnina;
• analize krvi mogu da pokažu:
• povećanje vrijednostui gama-glutamiltransferaze (GGT).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u mozgu ili kičmenom stubu;
• u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju;
• u trbuhu ili iz vagine;
• svijetla/crvena krv u stolici;
• koje se javlja nakon operacije uključujući pojavu modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (sekrecija iz rane) ili na mjestu primjene injekcije;
• iz hemoroida;
• krv pronađena u stolici ili urinu prilikom laboratorijskih analiza;
• smanjen broj trombocita u krvi (što može uticati na zgrušavanje);
• analize krvi mogu da pokažu:
• izmijenjenu funkciju jetre;
• povećanje vrijednosti nekih enzima jetre;
• povećanje vrijednosti bilirubina usljed razaranja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do žute prebojenosti kože i očiju;
• kožni osip;
• svrab;
• opadanje kose;
• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) koje mogu da dovedu do: oticanja lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežanog disanja. Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neki od ovih simptoma.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u plućima ili grlu;
• u prostoru iza trbušne duplje;
• u mišićima.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip na koži koji može formirati mjehuriće i izgledati kao male mete (tamne mrlje u sredini okružene blijeđim područjem, sa tamnim prstenom oko ivice) (multiformni eritem).

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis) koje se može ispoljiti u vidu osipa na koži ili u vidu šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili u vidu modrica.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se lijek Tapibax uzima za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje, uključujući:
• iz nosa;
• iz desni;
• krv u urinu;
• pojava modrica i oticanje;
• u želucu, crijevima, rektumu;
• u ustima;
• iz vagine;
• anemija koja može da dovede do zamora ili blijedila;
• smanjen broj trombocita u krvi (što može uticati na zgrušavanje);
• mučnina;
• kožni osip;
• analize krvi mogu da pokažu:
• povećanje vrijednosti gama-glutamiltransferaze (GGT) ili alanin aminotransferase (ALT).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak krvni pritisak zbog koga možete da osjećate nesvjesticu ili imate ubrzan rad srca;
• krvarenje:
• u očima;
• u ustima ili krv u ispljuvku pri kašljanju;
• svijetla/crvena krv u stolici;
• krv pronađena u stolici ili urinu prilikom laboratorijskih analiza;
• koje se javlja nakon operacije uključujući pojavu modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (sekrecija iz rane) ili na mjestu primjene injekcije;
• iz hemoroida;
• u mišićima;
• svrab;
• opadanje kose;
• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) koje mogu da dovedu do: oticanja lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežanog disanja. Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neki od ovih simptoma;
• analize krvi mogu da pokažu:
• izmijenjenu funkciju jetre;
• povećanje vrijednosti nekih enzima jetre;
• povećanje vrijednosti bilirubina usljed razaranja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do žute prebojenosti kože i očiju.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje:
• u mozgu ili kičmenom stubu;
• u plućima.

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• krvarenje:
• u trbuhu ili prostoru iza trbušne duplje.
• osip na koži koji može formirati mjehuriće i izgledati kao male mete (tamne mrlje u sredini okružene blijeđim područjem, sa tamnim prstenom oko ivice) (multiformni eritem);
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis) koje se može ispoljiti u vidu osipa na koži ili u vidu šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili u vidu modrica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tapibax

- Aktivna supstanca je apiksaban.

Jedna film tableta sadrži 5 mg apiksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Film obloga: hipromeloza (tip 2910, 6 mPa*s); titan dioksid (E171); laktoza monohidrat; makrogol 3350; triacetin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Tapibax i sadržaj pakovanja

Roze, duguljaste, bikonveksne film tablete (dužine: 9,9 - 10,3 mm i širine: 4,9 - 5,3 mm).

Unutrašnje pakovanje je Al//PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

PharmaSwiss d.o.o.,

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A.

ul. Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/629 - 2861 od 07.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine