ELIQUIS 2.5mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena

Preporučena doza lijeka Eliquis je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Početnu dozu bi trebalo uzeti 12 do 24 sati nakon operacije.

Ordinirajući ljekar treba da uzme u obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja antikoagulantnog efekta za VTE profilaksu, kao i rizike od postoperativnog krvarenja, prilikom odlučivanja o vremenu primjene lijeka u skladu sa preporučenim vremenskim okvirom.

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni kuka

Preporučeno trajanje terapije je 32 do 38 dana.

Pacijenti koji se podvrgavaju hirurškoj zamjeni koljena

Preporučeno trajanje terapije je 10 do 14 dana.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Preporučena doza lijeka Eliquis je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanjenje doze

Preporučena doza lijeka Eliquis je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i sa najmanje dvije od sljedećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesna masa ≤ 60 kg ili kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Preporučena doza lijeka Eliquis za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja operacija, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza lijeka Eliquis za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomjesečne terapije lijekom Eliquis u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 (vidjeti takođe odjeljak 5.1).

Tabela 1:

Trajanje cjelokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procjene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme lijek Eliquis i potom nastavi sa uzimanjem lijeka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak na drugu terapiju

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Eliquis (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sljedeće planirane doze (vidjeti odjeljak 4.5). Ovi ljekovi se ne smiju uzimati u isto vrijeme.

Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Eliquis

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Eliquis, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi sa uzimanjem lijeka Eliquis kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2,0.

Prelazak sa lijeka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)

Kada pacijenti prelaze sa lijeka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina K, trebalo bi nastaviti sa primjenom lijeka Eliquis još najmanje dva dana poslije započinjanja VKA terapije. Poslije dva dana istovremene primjene lijeka Eliquis sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Eliquis, a zatim nastaviti sa istovremenom primjenom dok INR ne dostigne vrijednosti ≥ 2,0.

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) date su sljedeće preporuke (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2):

- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena (VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg trebalo bi da prime manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primjena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Primjena lijeka Eliquis je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Lijek Eliquis treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 put od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Prije uključivanja lijeka Eliquis trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Tjelesna masa

VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti podnaslov Smanjenje doze na početku odjeljka 4.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Stariji pacijenti

VTEp i VTEt – Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku odjeljka 4.2).

Kardioverzija (NVAF)

Pacijenti mogu ostati na apiksabanu tokom kardioverzije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eliquis kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Eliquis bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa ili bez hrane.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Aktivno klinički značajno krvarenje.
Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.2).
Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavnu moždanu, spinalnu ili oftalmološku hiruršku intervenciju, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lijekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti odjeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter (vidjeti odjeljak 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod drugih antikoagulantnih ljekova, pacijente koji primaju lijek Eliquis treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Eliquis bi trebalo prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (vidjeti odjeljke 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti lijeku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (vidjeti odjeljak 5.1).

Interakcije sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena lijeka Eliquis sa antitrombocitnim ljekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (ASA).

Ne preporučuje se istovremena primjena drugih inhibitora agregacije trombocita sa lijekom Eliquis poslije operacije (vidjeti odjeljak 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procjena odnosa potencijalnih koristi i rizika prije kombinovanja ove terapije sa lijekom Eliquis.

U kliničkom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA je povećala rizik od velikog krvarenja za apiksaban sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja za varfarin sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije.

U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabilježeno je značajno povećanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema ISTH kriterijumima (International Society on Thrombosis and Haemostasis - Međunarodno udruženje za trombozu i hemostazu).

Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban.

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eliquis nije ispitana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, sa ili bez atrijalne fibrilacije. Zbog toga se upotreba lijeka Eliquis ne preporučuje u ovim slučajevima.

Hirurške i invazivne procedure

Primjenu lijeka Eliquis treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa umjerenim ili visokim rizikom od krvarenja, što podrazumijeva intervencije za koje se ne može isključiti vjerovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.

Primjenu lijeka Eliquis treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja, što podrazumijeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mjesto pojave krvarenja nije kritično, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.

Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo procijeniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju vidjeti odjeljak 4.2).

Privremeni prestanak primjene

Prestanak primjene antikoagulansa, uključujući lijek Eliquis, kod aktivnog krvarenja, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbjegavati, ali ako je privremena obustava primjene lijeka Eliquis neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalnoj/epiduralnoj punkciji, a primaju antitrombocitnu terapiju u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju stalni epiduralni kateteri ili istovremeno primjenjuju ljekovi koji utiču na hemostazu. Stalni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje 5 sati prije primjene prve doze lijeka Eliquis. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki ispad, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće koristi i rizika kod pacijenata koji su već na terapiji antikoagulansima u cilju tromboprofilakse ili kod kojih se planira uvođenje ove terapije.

Ne postoji kliničko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod stalnih intratekalnih ili epiduralnih katetera. U slučaju da postoji takva potreba i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika apiksabana, trebalo bi da prođe vremenski interval od 20-30 sati (odnosno dva poluvremena eliminacije) između posljednje doze apiksabana i izvlačenja katetera, a bar jednu dozu treba izostaviti prije izvlačenja katetera. Sljedeća doza apiksabana može se dati najmanje 5 sati poslije uklanjanja katetera. Kao kod svih novih antikoagulantnih ljekova, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga se savjetuje izuzetan oprez pri upotrebi apiksabana u prisustvu neuroaksijalne blokade.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća

Lijek Eliquis se ne preporučuje kao alternativa primjeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbjednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nije utvrđena.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom

Bezbjednost i efikasnost apiksabana u terapiji DVT, terapiji PE i prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) kod pacijenata sa aktivnim karcinomom nije utvrđena.

Insuficijencija bubrega

Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena (VTEp), za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) i starosnim dobom ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, trebalo bi da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećati sa starenjem (vidjeti odjeljak 5.2).

Takođe, istovremenu primjenu lijeka Eliquis sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna masa

Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.2).

Insuficijencija jetre

Primjena lijeka Eliquis je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Lijek Eliquis treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh A ili B) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrijednosti) ili sa vrijednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 put od gornje granice normalnih vrijednosti nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje. Stoga bi lijek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (vidjeti odjeljak 5.2). Prije uključivanja lijeka Eliquis trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Ne preporučuje se upotreba lijeka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi ljekovi mogu da povećaju izloženost apiksabanu dva puta (vidjeti odjeljak 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teška insuficijencija bubrega).

Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena lijeka Eliquis sa jakim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene apiksabana sa jakim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primjenom samo apiskabana.

Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji jakim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sljedeće preporuke (vidjeti odjeljak 4.5):

- za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;

- za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primjenjivati jer može biti neefikasan.

Hirurška intervencija nakon preloma kuka

Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji nakon preloma kuka nisu sprovedena. Stoga se ne preporučuje njegova primjena kod ovih pacijenata.

Laboratorijski parametri

Testovi koagulacije (npr. PT, INR i aPTT) su očekivano izmijenjeni prilikom primjene apiksabana imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promjene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti (vidjeti odjeljak 5.1).

Pomoćne supstance

Lijek Eliquis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do dvostrukog povećanja prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosječne Cmax apiksabana.

Ne preporučuje se primjena lijeka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti odjeljak 4.4).

Očekuje se da primjena ljekova koji se ne smatraju jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. diltiazam, naproksen, amjodaron, verapamil, hinidin) dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi u manjoj mjeri. Diltiazam (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa manje potentnim inhibitorima CYP3A4 i/ili P-gp.

Induktori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosječne vrijednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primjena apiksabana sa drugim jakim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim ljekovima, međutim kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji jakim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primjenjivati sa oprezom za prevenciju VTE kod elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE.

Ne preporučuje se primjena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji jakim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može biti neefikasan (vidjeti odjeljak 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita i NSAIL

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Poslije kombinovane primjene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na anti-faktor Xa aktivnost.

Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primijenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primijenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim studijama prve faze nije doveo do relevantnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primjenom antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Povećanja u testovima kogulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa efektima apiksabana kada je primijenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primijećena su za apiksaban. Nisu uočene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji faramakodinamski odgovor prilikom istovremene primjene antitrombocitnih ljekova sa apiksabanom. Istovremenu primjenu lijeka Eliquis sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) treba sprovoditi sa oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja. Značajno povećanje rizika od krvarenja prijavljeno je pri primjeni trojne terapije koja se sastojala od kombinacije apiksabana, ASA i klopidogrela u kliničkoj studiji kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (vidjeti odjeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primjena ljekova koji mogu da dovedu do ozbiljnog krvarenja i lijeka Eliquis, kao što su: trombolitički ljekovi, antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tienopiridini (npr. klopidogrel), dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon.

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi

Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primjena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primjene ova dva lijeka zajedno, prosječna vrijednost PIK apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrijednost Cmax apiksabana bila je 18% niža nego kada se ovi ljekovi primjenjuju pojedinačno. Primjena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.

Dejstvo apiksabana na druge ljekove

U in vitro kliničkim studijama sa apiksabanom nisu utvrđeni inhibitorni efekti na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 M) i pokazani su slabi inhibitorni efekti na aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 M) pri koncentracijama koje su značajno veće nego najveće koncentracije u plazmi zabilježene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 M. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmijeniti metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabilišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.

U studijama sprovedenim na zdravim ispitanicima, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin: Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen: Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.

Atenolol: Istovremena primjena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugalj

Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti odjeljak 4.9).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni apiksabana kod trudnica. Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva. Primjena apiksabana se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mlijeko. U mlijeku pacova utvrđen je visok odnos mlijeko/plazma (Cmax oko 8, PIK oko 30), vjerovatno zbog aktivnog transporta u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i odojčad.

Treba donijeti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine/obustavi terapija apiksabanom.

Plodnost

Studije na životinjama koje su primale apiksaban su pokazale da ovaj lijek ne utiče na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Lijek Eliquis nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost apiksabana je ispitana u sedam kliničkih studija treće faze na ukupno preko 21000 pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp studijama, preko 11000 pacijenata u NVAF studijama i preko 4000 pacijenata u VTEt studijama (terapija VTE), za prosječno ukupno vrijeme izloženosti od 20 dana u VTEp studijama, 1,7 godina u NVAF studijama i 221 dan u VTEt studijama (vidjeti odjeljak 5.1).

Najčešće neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tabelu 2 za profil neželjenih događaja i učestalost prema indikaciji).

U svim VTEp studijama, neželjene reakcije su se javile kod 11% pacijenata liječenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 10% u apiksaban vs enoksaparin studiji.

U NVAF studijama, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u apiksaban vs varfarin studiji i 9,6% u apiksaban vs aspirin studiji. U apiksaban vs varfarin studiji, učestalost ISTH velikog gastrointestinalnog krvarenja (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban bila je 0,76% godišnje. Učestalost ISTH velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban bila je 0,18% godišnje.

U VTEt studijama, ukupna incidencija neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban vs enoksaparin/varfarin studiji i 13,3% u apiksaban vs placebo studiji (vidjeti odjeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije klasifikovane prema sistemima organa i učestalosti upotrebom sljedećih konvencija: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetke (<1/10000); nepoznate (ne mogu se procijeniti iz raspoloživih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt, redom.

Tabela 2:

Primjena lijeka Eliquis može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragične anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mjestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije nakon dobijanja dozvole za stavljanje lijeka u promet je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik od primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoji antidot za lijek Eliquis. Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragičnih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze ili transfuzija svježe zamrznute plazme.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, oralno primijenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički relevantnih neželjenih dejstava.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primjena aktivnog uglja poslije 2 sata smanjila je prosječnu PIK vrijednost apiksabana za 50%, a poslije 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Prosječno poluvrijeme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je lijek primijenjen sam na 5,3 kod primjene aktivnog uglja 2 sata poslije apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati poslije apiksabana. Prema tome, primjena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamjernog unosa.

U slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može kontrolisati pomenutim mjerama, trebalo bi razmotriti primjenu rekombinantnog faktora VIIa. Međutim, još uvijek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primjenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza je smanjila PIK vrijednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primjene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa:

Direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod:

B01AF02

Mehanizam dejstva

Apiksaban je potentni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa. Ne zahtijeva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprječava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretkliničke studije apiksabana kod životinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprječavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.

Farmakodinamski efekti

Farmakodinamski efekti apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava testove koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). Uočene promjene u ovim testovima koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podliježu većem stepenu promjenljivosti. Ne preporučuje se da se njima procjenjuju farmakodinamski efekti apiksabana.

Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost je skoro linearna u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrijednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrijednosti anti-faktor Xa aktivnosti za svaku indikaciju. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirurške zamjene kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6 puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE studiji

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE (VTEp): elektivna hirurška zamjena kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja apiksabana je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji VTE u širokom opsegu kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenata je randomizovano u dvije pivotalne, duplo-slijepe, multinacionalne studije koje su poredile 2,5 mg apiksabana primijenjenog oralno dva puta dnevno (4236 pacijenata) ili 40 mg enoksaparina jednom dnevno (4228 pacijenata).

Ukupno je bilo uključeno 1262 pacijenata (618 u apiksaban grupi) starosnog doba 75 godina i više, 1004 pacijenata (499 u apiksaban grupi) sa niskom tjelesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenata (743 u apiksaban grupi) sa BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacijenata (203 u apiksaban grupi) sa umjerenom insuficijencijom bubrega.

ADVANCE-3 studija uključila je 5407 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni kuka, a ADVANCE-2 studija uključila je 3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj zamjeni koljena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno (po bid) ili 40 mg enoksaparina subkutano jednom dnevno (sc qd). Prva doza apiksabana data je 12 do 24 sati postoperativno, dok je enoksaparin uključen 9 do 15 sati prije operacije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana u ADVANCE-3 studiji i 10-14 dana u ADVANCE-2 studiji.

Na osnovu anamneze ispitane populacije ADVANCE-3 i ADVANCE-2 studija (8464 pacijenata), 46% je imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% je imalo dijabetes i 8% je imalo bolest koronarnih arterija.

Apiksaban je pokazao statistički superiornije smanjenje primarnog ishoda, koji se sastojao od svih VTE/ smrti usljed svih uzroka, kao i glavnog VTE ishoda, koji se sastojao od proksimalne DVT, nefatalne plućne embolije (PE) i VTE-uzrokovane smrti, u poređenju sa enoksaparinom kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti pivotalnih studija faze III

*po bid- oralno dva puta dnevno

**sc qd- subkutano jednom dnevno

Bezbjednosni ishodi praćeni kao veliko krvarenje, koje se sastojalo od velikog krvarenja kao i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko (clinically relevant non-major - CRNM), i kao svi tipovi krvarenja, pokazali su slične stope za pacijente liječene sa 2,5 mg apiksabana u poređenju sa 40 mg enoksaparina (vidjeti Tabelu 5). Svi kriterijumi krvarenja uključivali su krvarenje na mjestu hirurške intervencije.

Tabela 5: Rezultati krvarenja za pivotalnih studija faze III *

* Svi kriterijumi krvarenja uključili su krvarenje na mjestu hirurške intervencije

1 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina (prije operacije)

2 Uključuje događaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana (poslije operacije)

Sveukupna učestalost neželjenih reakcija krvarenja, anemije i izmijenjenih vrijednosti transaminaza (npr. koncentracije alanin aminotransferaze) bila je brojčano niža kod pacijenata na apiksabanu u poređenju sa enoksparinom u studijama faze II i faze III kod elektivne hirurške zamjene kuka i koljena.

U studiji hirurške zamjene koljena tokom predviđenog perioda terapije, u apiksaban grupi dijagnostikovana su 4 slučaja PE dok u u enoksaparin grupi nije zabilježen nijedan slučaj. Ne postoji objašnjenje za povećan broj slučajeva PE.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)

Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban vs varfarin, AVERROES: apiksaban vs aspirin (ASA)) uključujući 11927 pacijenata na apiksabanu. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:

preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
starosno doba ≥ 75 godina,
hipertenzija,
dijabetes melitus,
simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).

ARISTOTLE STUDIJA

U ARISTOTLE studiji, ukupno 18201 pacijenata je randomizovano da prima duplo-slijepu terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti odjeljak 4.2) ili varfarinom (ciljni INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 20 mjeseci.

Prosječno starosno doba bilo je 69,1 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

U ovoj studiji apiksaban je postigao značajnu statističku superiornost kod primarnih ishoda prevencije moždanog udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE studiji

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (time in therapeutic range - TTR) (INR 2-3) bio je 66%.

Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, odnos rizika za apiksaban vs varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Ključni sekundarni ishodi (veliko krvarenje i smrt usljed svih uzroka) su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim ishodima kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 7). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usljed svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.

Tabela 7: Sekundarni ishodi kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE studiji

*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE studiji.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

Učestalost ISTH velikih gastrointestinalnih krvarenja (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76% godišnje za apiksaban i 0,86% godišnje za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.

AVERROES STUDIJA

U AVERROES studiji, 5598 pacijenata procijenjeno neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6.4%], vidjeti odjeljak 4.2) ili sa ASA. ASA je data jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema procjeni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku 14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosječni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.

Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u AVERROES studiji obuhvatali su nemogućnost/odsustvo vjerovatnoće da se postigne INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 i ljekar nije preporučio VKA (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA liječenja (15,0%), i teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promjene doze (11,7%).

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, AVERROES studija je rano prekinuta zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbjednosnim profilom.

Sveukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASA u AVERROES studiji.

U ovoj studiji apiksaban je postigao značajnu statističku superiornost kod primarnih ishoda prevencije moždanog udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 8) u poređenju sa ASA.

Tabela 8: Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES studiji

* Procijenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.

† Sekundarni ishod.

Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja između apiksabana i ASA (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Događaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES studiji

* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).

Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)

Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbjednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY), odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon 6 do 12 mjeseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Obije studije su randomizovane, duplo-slijepe, multinacionalne studije sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni ishodi bezbjednosti i efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.

AMPLIFY STUDIJA

U AMPLIFY studiji ukupno je 5395 pacijenata randomizovano da prima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno subkutano tokom najmanje 5 dana (do INR 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 mjeseci.

Srednje životno doba bilo je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosječni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2-3) bio je 60,9, a apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usljed VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban vs varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

U ovoj studiji apiksaban je pokazao neinferiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom ishodu utvrđene rekurentne simptomatske VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti usljed VTE (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY studije

* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrijednost <0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod pacijenata koji su liječeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosno doba, pol, indeks tjelesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primjenu heparina, bila je generalno slična.

Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primarnom bezbjednosnom ishodu [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrijednost <0,0001] (vidjeti Tabelu 11).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY studije

Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko na bilo kom anatomskom mjestu bila je generalno niža u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin groupu. Utvrđena ISTH velika gastrointestinalna krvarenja javila su se kod 6 (0,2%) pacijenata liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih enoksaparinom/varfarinom.

AMPLIFY-EXT STUDIJA

U AMPLIFY-EXT studiji ukupno je 2482 pacijenata randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 mjeseci nakon završetka antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u AMPLIFY studiji prije uključivanja u AMPLIFY-EXT studiju.

Srednje životno doba bilo je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.

U ovoj studiji apiksaban je u obije doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom ishodu simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrti usljed svih uzroka (vidjeti Tabelu 12).

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT studije

¥ p-vrijednost <0,0001

* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze u sastav složenog ishoda, zabilježen je samo prvi događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabilježena je samo DVT)

† Kod pojedinačnog pacijenta se moglo ispoljiti više od jednog događaja i to je prikazano u obije klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosno doba, pol, BMI i stanje bubrežne funkcije.

Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U ovoj studiji incidencija velikih krvarenja pri primjeni obije doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji velikih + CRNM, malih i svih krvarenja između grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na placebu (vidjeti Tabelu 13).

Tabela 13: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT studije

Utvrđena ISTH velika gastrointestinalna krvarenja javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu da se dostave rezultati studija sa lijekom Eliquis u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa venskom i arterijskom embolijom i trombozom (vidjeti odjeljak 4.2 za podatke o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata poslije unosa tablete. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primijenjenih doza apiksabana na ljudima, približno 25% podliježe metaboličkoj razgradnji, a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 l/h i poluvrijeme eliminacije od približno 12 sati.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mjesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5 sa manjim udjelom iz CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2 . Nepromijenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina otpornog na karcinom dojke (BCRP).

Insuficijencija bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procjenom izmjerenih vrijednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 51-80 ml/min), umjerenom (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16, 29 odnosno 44 %, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Insuficijencija bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD), PIK apiksabana je povećan za 36% kada je data jedna doza apiksabana od 5 mg odmah nakon hemodijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata poslije davanja jedne doze apiksabana od 5 mg, smanjuje PIK apiksabana za 14% kod ovih ESRD ispitanika, što odgovara dijaliznom klirensu apiksabana od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.

Insuficijencija jetre

U studiji koja je poredila 8 ispitanika sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh B, skor 7 (n = 6) i skor 8 (n = 2) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmijenjena kod ispitanika sa insuficijencijom jetre. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosječnom vrijednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.

Pol

Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.

Etničko porijeko i rasa

Rezultati studija prve faze pokazali su da ne postoji primjetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima studija prve faze.

Tjelesna masa

U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa tjelesnom masom od 65 do 85 kg, tjelesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a tjelesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih ishoda (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) poslije primjene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.

Prektlinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi.

Najvažniji primijećeni efekti u studijama toksičnosti ponovljenih doza bili su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U studijama toksičnosti pokazano je da apiksaban izaziva malo povećanje sklonosti ka krvarenju ili ga uopšte ne izaziva. Međutim, razlog tome može biti slaba osjetljivost nekliničkih vrsta u poređenju sa ljudima, pa ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protumačiti sa oprezom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalna (E460)

kroskarmeloza natrijum

natrijum laurilsulfat

magnezijum stearat (E470b).

Film (Opadry II Yellow):

laktoza, monohidrat;

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

triacetin (E1518)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

Tri (3) godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: AluPVC/PVdC blister.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija koja sadrži 10 ili 60 film tableta (1 ili 6 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za pacijenta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Eliquis sadrži aktivnu supstancu apiksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju nastajanja krvnih ugrušaka blokirajući faktor Xa koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Eliquis se koristi kod odraslih:

za sprječavanje nastajanja krvnih ugrušaka (tromboza dubokih vena) poslije hirurške zamjene kuka ili koljena. Nakon operacije kuka ili koljena javlja se veći rizik za nastajanje krvnih ugrušaka u venama nogu. Ovo može dovesti do oticanja nogu koje može biti praćeno bolom. Ako krvni ugrušak iz noge dođe do pluća, može da izazove blokadu protoka krvi prouzrokujući nedostatak daha, sa ili bez bola u grudima. Ovo stanje (plućna embolija) može da bude opasno po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.
za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima (atrijalna fibrilacija) i sa prisustvom bar još jednog dodatnog faktora rizika. Krvni ugrušci mogu da se odvoje i dođu do mozga što može da izazove moždani udar, ili mogu doći do drugih organa i spriječiti normalan protok krvi do tog organa (stanje koje se naziva sistemska embolija). Moždani udar može biti opasan po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.
za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), kao i za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lijek Eliquis

Lijek Eliquis ne smijete koristiti:

ako ste alergični na apiksaban ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6),
ako imate obilno krvarenje,
ako imate oboljenje određenog organa koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (kao što su aktivni ili nedavni čir na želucu ili crijevima, nedavno krvarenje u mozgu),
ako imate oboljenje jetre koje dovodi do povećanog rizika od krvarenja (hepatička koagulopatija),
ako uzimate ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim u slučajevima kada se prelazi sa jedne antikoagualntne terapije na drugu ili dok primate heparin za održavanje otvorene venske ili arterijske linije.

Kada uzimate lijek Eliquis, posebno vodite računa:

Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek ako imate neko od sljedećih stanja:

povećan rizik od krvarenja, kao što su:
poremećaji krvarenja, uključujući stanja koja za posljedicu imaju smanjenje aktivnosti trombocita
veoma visok krvni pritisak, koji nije kontrolisan medicinskom terapijom
ako ste stariji od 75 godina
ako je Vaša tjelesna masa 60 kg ili manja
teško oboljenje bubrega ili ste na dijalizi
imate ili ste imali probleme sa jetrom

Lijek Eliquis se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa znacima izmijenjene funkcije jetre.

ako Vam je ugrađen kateter ili ste primili injekciju u kičmu (za anesteziju ili ublažavanje bola), ljekar će Vam propisati da uzimate lijek Eliquis 5 sati ili više nakon uklanjanja katetera.
ukoliko imate vještački srčani zalistak
ukoliko je ljekar utvrdio da imate nestabilan krvni pritisak ili treba da primate terapiju odnosno da idete na operaciju kojom se uklanjaju krvni ugrušci iz pluća

Ako se podvrgavate hirurškom zahvatu ili proceduri koja može dovesti do krvarenja, ljekar će Vam reći da tokom kratkog vremenskog perioda privremeno prestanete sa uzimanjem ovog lijeka. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ukoliko niste sigurni da li procedura može da dovede do krvarenja.

Primjena lijeka Eliquis kod djece i adolescenata

Primjena lijeka Eliquis se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili planirate da uzmete bilo koji drugi lijek.

Neki ljekovi mogu da povećaju ili smanje dejstvo lijeka Eliquis. Vaš ljekar će odlučiti da li bi trebalo da se liječite lijekom Eliquis kada uzimate ove ljekove, kao i koliko pažljivo bi Vas trebalo pratiti.

Sljedeći ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Eliquis i ujedno povećati rizik od neželjenog krvarenja:

neki ljekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.),
neki antivirusni ljekovi za HIV / AIDS (npr. ritonavir),
ostali ljekovi koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.),
antiinflamatorni ljekovi ili ljekovi protiv bolova (npr. aspirin ili naproksen). Ako ste stariji od 75 godina i uzimate aspirin, rizik od krvarenja može biti posebno povećan,
ljekovi za visok krvni pritisak ili srčane probleme (npr. diltiazem).

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti dejstvo lijeka Eliquis u sprječavanju nastajanja krvnih ugrušaka:

ljekovi za sprječavanje napada epilepsije (npr. fenitoin itd.),
kantarion (biljni dodatak protiv depresije),
ljekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).

Primjena lijeka Eliquis u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Nisu poznata dejstva lijeka Eliquis na trudnoću ili plod. Ne smijete da uzimate lijek Eliquis ako ste trudni.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako zatrudnite tokom terapije lijekom Eliquis.

Nije poznato da li se lijek Eliquis izlučuje u majčino mlijeko. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije uzimanja ovog lijeka tokom perioda dojenja. Oni će Vam reći da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete/ne počinjete sa uzimanjem lijeka Eliquis.

Uticaj lijeka Eliquis na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nije pokazano da lijek Eliquis utiče na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Eliquis

Lijek Eliquis sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je utvrđena netolerancija na neke šećere, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Eliquis uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Doziranje

Progutajte tabletu sa vodom. Lijek Eliquis se može uzimati sa ili bez hrane.

Uzimajte lijek Eliquis kako je preporučeno za sljedeće slučajeve:

Za sprječavanje nastajanja krvnih ugrušaka poslije hirurške zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče. Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije.

Trebalo bi da uzmete prvu tabletu 12 ili 24 časa nakon operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, obično ćete uzimati tablete 32 do 38 dana.

Ako ste imali veliku operaciju koljena, obično ćete uzimati tablete 10 do 14 dana.

Za sprječavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno.

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno, ako:

imate smanjenu funkciju bubrega teškog stepena,
dva ili više od sljedećeg se odnosi na Vas:
Vaši rezultati analize krvi ukazuju na oslabljenu funkciju bubrega (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) ili je veća od ovih vrijednosti),
imate 80 ili više godina,
imate 60 ili manje kilograma.

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče. Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije. Ljekar će Vas posavjetovati koliko dugo treba da nastavite terapiju.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća

Preporučena doza je dvije tablete od 5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, npr. dvije ujutru i dvije uveče.

Nakon 7 dana preporučena doza je jedna tableta od 5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče. Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije.

Za sprječavanje ponovnog nastajanja krvnih ugrušaka nakon završetka šestomjesečne terapije

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg lijeka Eliquis dva puta dnevno, npr. jedna ujutru i jedna uveče. Nastojte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme kako bi se postiglo najbolje dejstvo terapije.

Ljekar će Vas posavjetovati koliko dugo treba da nastavite terapiju.

Vaš ljekar može promijeniti antikoagulantnu terapiju:

Prelazak sa lijeka Eliquis na ljekove protiv zgrušavanja krvi

Prestanite da uzimate lijek Eliquis. Počnite da uzimate lijek protiv zgrušavanja krvi (npr. heparin) u isto vrijeme kada biste uzeli narednu tabletu lijeka Eliquis.

Prelazak sa ljekova protiv zgrušavanja krvi na lijek Eliquis

Prestanite da uzimate lijek protiv zgrušavanja krvi. Počnite da uzimate lijek Eliquis u isto vrijeme kada biste uzeli sljedeću dozu lijeka protiv zgrušavanja krvi, i zatim nastavite po uobičajenom rasporedu.

Prelazak sa antikoagulantne terapije koja sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin) na lijek Eliquis

Prestanite da uzimate lijek koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi mjerenja krvi i objasni Vam kada da počnete sa uzimanjem lijeka Eliquis.

Prelazak sa lijeka Eliquis na antikoagulantnu terapiju koja sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin)

Ako Vam je ljekar propisao da počnete sa uzimanjem lijeka koji sadrži antagonist vitamina K, nastavite da uzimate lijek Eliquis još najmanje 2 dana nakon Vaše prve doze lijeka koji sadrži antagonist vitamina K. Vaš ljekar mora da obavi određena mjerenja krvi i objasni Vam kada da prestanete sa uzimanjem lijeka Eliquis.

Ako ste uzeli više lijeka Eliquis nego što je trebalo

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako ste uzeli veću dozu lijeka Eliquis nego što Vam je propisano. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom čak i ako Vam nije ostalo više tableta.

Ako uzmete više lijeka Eliquis nego što je preporučeno, možete biti pod većim rizikom od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, može biti potrebna operacija ili transfuzija krvi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Eliquis

Uzmite tabletu odmah kada se sjetite i:
uzmite sljedeću tabletu lijeka Eliquis u uobičajeno vrijeme,
zatim nastavite sa uzimanjem tableta po uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni šta da radite ili ste propustili više od jedne doze, posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Eliquis

Nemojte naglo prestajati sa uzimanjem lijeka Eliquis bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom zato što prerani prekid terapije može da poveća rizik od nastajanja krvnog ugruška.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lijek Eliquis, kao i drugi ljekovi, može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata. Lijek Eliquis se primjenjuje kod dva različita medicinska stanja. Poznata neželjena dejstva i učestalost javljanja za svako od ovih medicinskih stanja mogu da se razlikuju i odvojeno su navedena u daljem tekstu. Najčešće neželjeno dejstvo lijeka Eliquis za oba stanja je krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se lijek Eliquis uzima za sprečavanje nastajanja krvnih ugrušaka poslije hirurške zamjene kuka ili koljena:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 10 osoba):

anemija koja može da dovede do zamora ili bljedila,
krvarenje koje podrazumijeva sljedeće:
krv u urinu (zbog čega je urin ružičaste ili crvene boje)
pojava modrica i oticanje
vaginalno krvarenje
mučnina.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 100 osoba):

smanjen broj trombocita u krvi (što može uticati na zgrušavanje),
krvarenje koje podrazumijeva sljedeće:
krvarenje koje se javlja nakon operacije uključujući pojavu modrica i oticanje, curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane/reza (sekrecija iz rane),
krvarenje u stomaku, crijevima ili krv u stolici,
krv u urinu,
krvarenje iz nosa.
nizak krvni pritisak zbog koga osjećate nesvjesticu ili imate ubrzan rad srca,
analize krvi mogu da pokažu sljedeće:
izmijenjenu funkciju jetre,
povećanje nekih enzima jetre,
povećanje bilirubina usljed razaranja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do žute prebojenosti kože i očiju.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 1000 osoba):

alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu da dovedu do: oticanja lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežanog disanja. Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neki od ovih simptoma.
krvarenje:
u mišićima,
u očima,
iz desni i krv u pljuvački pri kašljanju,
iz rektuma.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se lijek Eliquis uzima za sprečavanje nastajanja krvnog ugruška u srcu kod pacijenata sa nepravilnim srčanim otkucajima i sa bar još jednim dodatnim faktorom rizika:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 10 osoba):