TRIPLIXAM® 2.5mg + 5mg + 0.625mg film tableta

Triplixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna Triplixam film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije doručka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Specijalne populacije pacijenata

Renalna insuficijencija (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod teškog renalnog oštećenja (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam u dozama 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija adekvatnom dozom slobodnih komponenata kombinacije.

Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa renalnim oštećenjem (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vidjeti odjeljak 4.3).

Insuficijencija jetre (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja jetre, Triplixam je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Triplixam treba davati uz oprez, s obzirom da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Starije osobe (vidjeti odjeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba (vidjeti odjeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Triplixam u skladu sa njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Efikasnost i bezbjednost lijeka Triplixam kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.

Način primjene

Lijek se uzima oralno.

• Pacijenti na dijalizi;
• Pacijenti sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;
• Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);
• Umjerena renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze lijeka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg);
• Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u odjeljku 6.1;
• Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti odjeljak 4.4);
• Hereditarni / idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.6);
• Laktacija (vidjeti odjeljak 4.6);
• Hepatička encefalopatija;
• Teška insuficijencija jetre;
• Hipokalijemija;
• Teška hipotenzija;
• Šok, uključujući i kardiogeni šok;
• Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);
• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;
• Istovremena upotreba lijeka Triplixam sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena su ispod, su primjenljiva na lijek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamjena za so se generalno ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla, groznicu) (vidjeti odjeljak 4.8).

Hipersenzitivnost/Angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL - 0,5 mL) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod populacije crne rase češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.3).

Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticnja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se utvrđuje CT-om ili ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzibilizacije kod pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.

Anafilaktoidna reakcija tokom afereze:

U rijetkim slučajevima je bilo izvještaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE-inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze) sa dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbjegavaju privremenim isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi visoko-protočnim membranama (npr. AN69) uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili drugu klasu antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalijim, kalijumove soli:

Istovremena upotreba perindoprila sa diureticima koji štede kalijum i kalijumovim solima se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnom terapijom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati hepatičku encefalopatiju. Ako se pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika, potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i vještačkom UVA zračenju.

Posebne predostrožnosti za primjenu

Renalna funkcija:

• U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.
• Kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg).
• Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti u manjoj dozi ili samo jednim konstituentom.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje terapije, i zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Renalno oštećenje je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

Upotreba lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemima i ascitom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vrijeme prve aplikacije i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovo može biti akutno i sa promjenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina niži od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromol/L za odrasle).

Kod starijih osoba, vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i pol pacijenta.

Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku tretmana izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.

• Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije.
• Efekat lijeka Triplixam nije testiran kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom. Kod renalne insuficijencije, doze lijeka Triplixam treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo sa jednim od konstituenata.

• Svaka terapija diureticima može izazvati sniženje nivoa natrijuma, što može imati ozbijne posljedice. Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.8 i 4.9).

Nivo kalijuma:

• Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.
• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočen povišen nivo kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (heparin). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.5).
• Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Rizik smanjenja nivoa kalijuma (< 3,4 mmol/L ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vrijeme, cirotični pacijenti sa edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima, hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsade de pointes, koji mogu biti fatalani.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija.

Nivo kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (vidjeti odjeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu operaciju ili se ne mogu podvrgnuti operaciji.

Ako je lijek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i nivo kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se terapija obustavi.

Kašalj:

Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza

Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nijesu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijncijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

Stenoza aortnog i mitralnog zalistka / Hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanjem kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti nivoe glukoze u krvi.

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je nivo kalijuma nizak.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija / Anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima hipotenzivni potencijal.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril, prekine, ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.

Oštećenje jetre:

Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo lijeka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, Triplixam je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, dok ga pacijentima sa blažim do umjerenim oštećenjem jetre treba davati uz oprez.

Mokraćna kiselina

Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Starije osobe

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom sniženju krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji indukuju hiperkalijemiju:

Neki ljekovi ili terapeutske klase mogu povećati učestalost hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni ljekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije.

Kontraindikovana istovremena primjena (vidjeti odjeljak 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili renalnom insuficijencijom, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i dojenje:

Lijek Triplixam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lijek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Triplixam je kontraindikovan tokom dojenja. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Triplixam, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

U vezi sa perindoprilom:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog tromjesečja trudnoće nijesu bili značajni, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada je trudnoća potrvđena, terapiju ACE inhibitorima treba obustaviti istog trenutka, i preći na alternativnu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (prestanak rada bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom:

Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 trudnoća) o primjeni indapamida kod trudnica.

Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Štaviše, rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi prijavljeni su nakon izlaganja lijeku neposredno pred porođaj.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).

U vezi sa amlodipinom:

Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama je primijećena reproduktivna toksičnost pri uzimanju većih doza (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje:

Lijek Triplixam je kontraindikovan u toku dojenja.

U vezi sa perindoprilom:

S obzirom da informacije u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nijesu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja, već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prijeveremeno rođenih beba.

U vezi sa indapamidom:

Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/metabolita mlijekom dojilja. Rizik po novorođenčad/odojčad ne može biti isključen. Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani, tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka. Može doći do preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i hipokalijemije.

U vezi sa amlodipinom:

Nije poznato da li se amlodipin izlučuje mlijekom.

Fertilitet:

U vezi sa perindoprilom i indapamidom:

Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na fertilitet kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na fertilitet kod ljudi.

U vezi sa amlodipinom:

Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala, zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na fertilitet su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su uočena neželjena dejstva na fertilitet mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu sprovođene studije o uticaju lijeka Triplixam na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: ošamućenost, glavobolja, parestezija, vrtoglavica, somnolencija, poremećaji vida, tinitus, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastointestinalni poremećaji (abdominalni bol, opstipacija, dijareja, disgeuzija, mučnina, dispepsija, povraćanje), pruritus, osip, makulopapularni osip, grčevi mišića, otok zglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primijećena su sljedeća neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj učestalosti:

Veoma česta (≥1/10), česta ( ≥1/100 do <1/10), povremena ( ≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka ( <1/10000); nepoznata (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za spontano prijavljena neželjena dejstva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Triplixam kod ljudi.

Kombinacija perindopril/indapamid

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja kombinacijom perindopril / indapamid je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).

Zbrinjavanje

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima, dok se ne vrate u normalu.

Ako se javi izražena hipotenzija, treba je tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volemije.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može biti dijaliziran (vidjeti odjeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustvo sa amlodipinom u smislu namjernog predoziranja je ograničeno.

Simptomi

Raspoloživi podaci pokazuju da bi veliko predoziranje moglo da dovede do izražene periferne vazodilatacije i moguće, do refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija koja može dovesti do i uključivati šok sa fatalnim ishodom.

Zbrinjavanje

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i lučenja urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski dat kalcijum glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom administracije 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, nije vjerovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, ostale kombinacije.

ATC kod: C09BX01

Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenzije. Lijek Triplixam predstavlja kombinaciju soli perindopril arginina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, blokatora kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina, i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika.

Farmakološke osobine lijeka Triplixam potiču od svake komponente uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril / indapamid daje aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva lijeka.

Mehanizam dejstva

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,rindopril:aija perindopril / indapamid dajea iz grupe dihidropiridina.ole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenz
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamsko dejstvo

Perindopril / indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba perindoprila i indapamida dala sinergistički efekat u odnosu na svaki lijek dat pojedinačno.

Perindopril:

Pedindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 h.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilakse.

Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u arterijama u kojima postoji otpor, i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog i dugog trajanja, indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i -holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Princmetalova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primjene amlodipina.

Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promjenama nivoa lipida u plazmi i pogodan je za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Perindopril / indapamid:

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut većim dozama perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo, kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostruko slijepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola glukoze (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni ishod je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11 140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrijednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP / DKP 145/81 mmHg) su uključeni u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna terapija je uključivala ljekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za snižavanje lipida (​​35%, uglavnom statini 28%), aspirin ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedjelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za snižavanje nivoa glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).

Poslije srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultirala značajnim smanjenjem relativnog rizika od 9% za primarni ishod (95% CI [0,828;0,996], p = 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95% CI [0,74;0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnog rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI [0,82;1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim renalnim događajima (95% CI [0,73;0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primijećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu nivoa glukoze u krvi.

Amlodipin:

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) je izvedena da bi se uporedile novije terapije u blagoj do umjerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5 %), dijabetes tip 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).

Primarni cilj je bio sastavljen od fatalne CHD ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65. Među sekundarnim ishodima, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom. RR 0,96 (95 % CI [0,89-1,02] p = 0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka o upotrebi lijeka Triplixam kod djece.

Evropska Agencija za ljekove ne zahtijeva podnošenje rezultata studija sa lijekom Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (vidjeti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Triplixam:

Istovremena primjena perindoprila / indapamida sa amlodipinom ne mijenja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.

Perindopril:

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosječno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. 27% unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva u plazmi.

Specijalne populacije pacijenata

• Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
• Renalna insuficijencija: Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
• U slučaju dijalize: Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.
• Kod pacijenata sa cirozom: kinetika perindoprila je izmijenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Indapamid:

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Metabolizam i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Specijalne populacije pacijenata

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Amlodipin:

Resorpcija i bioraspoloživost

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmijenjeni lijek.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Specijalne populacije pacijenata

• Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bili u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.
• Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primjeni amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrijednosti PIK-a za otprilike 40-60%.

Perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim efektima na glodare i zečeve: primijećene su renalne lezije i povećani peri i post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Karcinogeni efekti nijesu primijećeni u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

Indapamid:

Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8 000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.

Nije bilo uticaja na fertilitet ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Perindopril / indapamid:

Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nijesu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50 puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na fertilitet pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primijećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbjeđuju dnevne nivoe od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu primijećeni kancerogeni efekti. Najviša doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu pokazale dejstvo lijeka na nivou gena ili hromozoma.

*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Triplixam, 2,5 mg + 5 mg + 0,625 mg; Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg; Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg; Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg; Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg:

Jezgro tablete:

Kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Magnezijum stearat (E572);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Skrob, preželatinizovani.

Film obloga:

Glicerol (E422);

Hipromeloza (E464);

Makrogol 6000;

Magnezijum stearat (E572);

Titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.

Poslije prvog otvaranja upotrijebiti u roku od 30 dana.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Triplixam, 2,5 mg + 5 mg + 0,625 mg; Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg; Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg; Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg; Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete (polipropilenska tuba sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine, i sa zatvaračem od polietilena niske gustine, koji sadrži integrisani desikant) koji sadrži 30 film tableta.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za pacijenta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance: perindoprila, indapamida i amlodipina. To je antihipertenzivni lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije).

Pacijenti koji već uzimaju fiksnu kombinaciju perindopril/indapamid i amlodipin kao zasebnu tabletu mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Triplixam koja sadrži sve tri aktivne supstance u istim jačinama.

Svaka od tri aktivne supstance smanjuje krvni pritisak, a njihovo zajedničko dejstvo kontroliše Vaš krvni pritisak:

• Perindopril pripada klasi ljekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Djeluje tako što širi krvne sudove i na taj način olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.
• Indapamid je diuretik (koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju derivati sulfonamida, sa indolnim prstenom u hemijskoj strukturi). Diuretici povećavaju količinu izlučenog urina. Indapamid je, međutim, drugačiji od ostalih diuretika, jer dovodi samo do malog povećanja količine izlučenog urina.
• Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju dihidropiridini). Djeluje tako što opušta krvne sudove, tako da krv lako prolazi kroz njih.

Lijek Triplixam ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na perindopril ili druge ACE inhibitore, indapamid ili druge sulfonamide, amlodipin ili druge dihidropiridine, ili na bilo koji drugi sastojak lijeka (navedeni u odjeljku 6),
• ako ste doživjeli simptome kao što su šištanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili ozbiljan kožni osip poslije upotrebe drugih ACE inhibitora, ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice, doživjeli ove simptome pod drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate tešku bolest jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (oboljenje mozga izazvano poremećajem funkcije jetre),
• ako se sumnja da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (ozbiljno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako uzimate ljekove koji ne spadaju u grupu antiaritmika, a mogu izazvati životno ugrožavajući poremećaj srčanog ritma (torsades de pointes),
• ako imate suženje ušća aorte (stenozu aorte) ili ste doživjeli kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce nije sposobno da pumpa dovoljno krvi u tijelo),
• ako imate srčanu insuficijenciju poslije preživljenog infarkta miokarda (srčani udar),
• ako imate jako nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi,
• ako imate teško oboljenje bubrega,
• ako ste na dijalizi,
• ako imate umjereno oboljenje bubrega (odnosi se na lijek Triplixam u jačinama od 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg),
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Triplixam u ranoj trudnoći – Pogledajte odjeljak „Primjena lijeka Triplixam u periodu trudnoće i dojenja“),
• ako dojite,
• ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Kada uzimate lijek Triplixam, posebno vodite računa:

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara prije uzimanja lijeka Triplixam:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje krvnog suda koji snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu insuficijenciju ili druge srčane probleme,
• ako imate veoma povišen krvni pritisak (hipertenzivnu krizu),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenih bolesti (kožnih bolesti), kao što su sistemski lupus eritematozus ili sklerodermija,
• ako imate aterosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje karakteriše otvrdnjavanje arterija),
• ako bi trebalo da obavite test da provjerite kako Vaša paratireoidna žlijezda funkcioniše,
• ako patite od gihta,
• ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest),
• ako ste na strogoj dijeti sa restrikcijom soli ili koristite kalijumovu so kao zamjenu (izbalansiran nivo kalijuma u krvi je neophodan),
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), pošto upotrebu ovih ljekova sa lijekom Triplixam treba izbjegavati (Pogledajte odjeljak „Primjena drugih ljekova”),
• ako spadate u grupu starijih pacijenata, a da je kod Vas neophodno povećanje doze lijeka,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako spadate u crnu populaciju, možete imati veću vjerovatnoću za pojavu angioedema (oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju) i lijek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska,
• ako ste na hemodijalizi uz upotrebu membrana sa visokim fluksom,
• ako imate problema sa bubrezima,
• ako imate acidozu (povećana kiselost krvi), što može izazvati ubrzano disanje,
• ako imate insuficijenciju cerebralne cirkulacije (nizak krvni pritisak u mozgu),
• ako imate otok lica, usana, usta, jezika ili grla što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju (angioedem), koji se može javiti u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prekinite terapiju i bez odlaganja se obratite ljekaru,
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – pr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Ljekar Vam može redovno provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (pr. kalijuma) u krvi.

Vidjeti takođe informacije pod naslovom “Lijek Triplixam ne smijete koristiti”.

Ljekar Vas može uputiti da uradite laboratorijsku analizu krvi kako biste provjerili da li imate nizak nivo natrijuma ili kalijuma ili visok nivo kalcijuma u krvi.

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra (prva 3 mjeseca) trudnoće jer ozbiljno može naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u tom periodu (Pogledajte odjeljak „Primjena lijeka Triplixam u periodu trudnoće i dojenja“).

Kada uzimate lijek Triplixam, potrebno je da se obratite ljekaru i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji ili operaciji,
• ako ste u posljednje vrijeme patili od proliva ili povraćanja ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti tretmanu desenzitizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju injekcionu primjenu jodiranih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa na rentgenskom snimku).

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste do skoro uzimali neke ljekove, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Ne smijete uzimati aliskiren (lijek koji se koristi za liječenje povišenog krvnog pritiska) ako imate dijabetes ili probleme sa bubrezima.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Triplixam u kombinaciji sa:

• litijumom (upotrebljava se za liječenje poremećaja kao što su manija, bipolarni poremećaj, rekurentna depresija),
• ljekovima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementima kalijuma ili zamjenama za so koje sadrže kalijum,
• dantrolenom (infuziona primjena) koji se koristi za liječenje maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi uključuju visoku tjelesnu temperaturu i ukočenost mišića),
• estramustinom (koji se koristi u terapiji kancera),
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima receptora za angiotenzin.

Na terapiju lijekom Triplixam može uticati primjena drugih ljekova. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu lijeka i/ili da preduzme druge mjere predostrožnosti. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore angiotenzina II (ABR), aliskiren pogledajte takođe informacije navedene u djelovima „Lijek Triplixam ne smijete koristiti“ i „Kada uzimate lijek Triplixam, posebno vodite računa“), ili diuretike (ljekove koji dovode do pojačanog mokrenja),
• ljekove koji štede kalijum, a koji se koriste za liječenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan,
• ljekove iz grupe anestetika,
• jodirana kontrastna sredstva,
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• moksifloksacin, sparfloksacin (antibiotici: ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija),
• metadon (koristi se za liječenje zavisnosti),
• dofetilid, ibutilid, bretilijum, cisaprid, difemamil, prokainamid, hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol (ljekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• verapamil, diltiazem (ljekovi za liječenje srčanih problema),
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (ljekovi za liječenje srčanih problema),
• neke antibiotike koji se koriste u liječenju infekcija, kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin,
• itrakonazol, ketokonazol, injekciona primjena amfotericina B (za liječenje gljivičnih infekcija),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• mizolastin, terfenadin ili astemizol (antihistaminici za liječenje polenske kijavice ili alergije),
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja, kao što su teška astma ili reumatoidni artritis i nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina),
• imunosupresive, koriste se za terapiju autoimunih bolesti ili nakon transplantacije za prevenciju odbijanja organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• tetrakozaktid (za liječenje Kronove bolesti),
• soli zlata, naročito ako je primjena intravenska (za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• halofantrin (koristi se za liječenje nekih oblika malarije),
• baklofen, za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza,
• ljekove u terapiji dijabetesa, kao što su insulin ili metformin,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• ljekove za liječenje kancera,
• vinkamin (za liječenje kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• ljekove za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),
• pentamidin (za liječenje pneumonije),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV infekcije),
• kantarion (Hypericum perforatum),
• trimetoprim (za liječenje infekcija),
• heparini (ljekovi koji se koriste za razrjeđivanje krvi),
• ljekove koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• nitroglicerin i druge nitrate, ili druge vazodilatatore koji mogu dalje sniziti krvni pritisak.

Uzimanje lijeka Triplixam sa hranom ili pićima

Preporučuje se uzimanje lijeka Triplixam prije obroka.

Pacijenti koji uzimaju lijek Triplixam ne bi trebalo da konzumiraju grejpfrut niti sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja nivoa aktivne supstance amlodipina u krvi, što može dovesti do nepredvidljivog sniženja krvnog pritiska pod uticajem lijeka Triplixam.

Primjena lijeka Triplixam u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Prije uzimanja bilo kog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ako ste trudni ili planirate trudnoću.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prestanete da uzimate lijek Triplixam prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti Vam da uzimate drugi lijek umjesto lijeka Triplixam. Uzimanje lijeka Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smijete ga uzimati poslije prvog trimestra (prva 3 mjeseca trudnoće), jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se upotrebljava poslije 3. mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem.

Lijek Triplixam se ne smije koristiti tokom dojenja.

Vaš ljekar Vam može preporučiti drugi lijek ukoliko želite da dojite, posebno ukoliko je Vaša beba novorođenče ili je rođena prijevremeno.

Uticaj lijeka Triplixam na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Triplixam može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako poslije uzimanja lijeka Triplixam osjetite mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju, ne smijete upravljati vozilom ili rukovati mašinama, i odmah se javite svom ljekaru.

Lijek Triplixam uvijek uzimajte onako kako Vam je ljekar rekao. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Tabletu progutajte sa čašom vode, po mogućstvu ujutru, prije obroka. Vaš ljekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas. Uobičajena doza je jedna tableta dnevno.

Primjena kod djece

Triplixam ne treba davati djeci ni adolescentima.

Ako ste uzeli više lijeka Triplixam nego što je trebalo

Uzimanje previše tableta može izazvati sniženje krvnog pritiska, čak do opasno niskog nivoa, što može biti povezano sa pojavom mučnine, povraćanja, grčeva, vrtoglavice, pospanosti, konfuzije, oligurije (izlučivanje manje urina nego što je uobičajeno), anurije (prestanak stvaranja ili izlučivanja urina). Možete osjetiti vrtoglavicu, malaksalost, slabost, nesvjesticu. Ako dođe do ozbiljnog pada krvnog pritiska, možete doći u stanje šoka. U tom slučaju, koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svijesti. Ako ste uzeli previše tableta, odmah se obratite Vašem ljekaru ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Triplixam

Važno je da redovno uzimate lijek Triplixam (svakog dana), jer to čini terapiju djelotvornijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Triplixam, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Triplixam

Pošto je terapija hipertenzije obično doživotna, prije prekidanja terapije obavezno se obratite Vašem ljekaru.

Ukoliko imate dodatnih pitanja vezanih za primjenu ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi ljekovi i lijek Triplixam može izazvati neželjena dejstva, mada se ne javljaju kod svih pacijenata koji uzimaju lijek.

Ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava odmah prestanite da uzimate lijek i javite se svom ljekaru:

• iznenadno šištanje i bol u grudima, nedostatak daha, teškoće u disanju (učestalost: povremena - javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje kapaka, lica ili usana (učestalost: povremena - javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje usta, jezika ili grla, što dovodi do velikih teškoća u disanju (učestalost: povremena - javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• teške reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (učestalost: veoma rijetka - javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• tešku vrtoglavicu ili nesvjesticu (učestalost: česta - javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• srčani udar (učestalost: veoma rijetka - javlja se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek), neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca (učestalost: nepoznata) ili životno ugrožavajući nepravilan rad srca (učestalost: nepoznata),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima praćen lošim opštim stanjem (učestalost: veoma rijetka - javlja se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Neželjena dejstva su u nastavku navedena po opadajućoj učestalosti:

Česta (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Glavobolja, ošamućenost, palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo lica, vrtoglavica, trnjenje, oštećenje vida, zujanje u ušima, malaksalost zbog niskog krvnog pritiska, kašalj, nedostatak daha, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, zatvor), alergijske reakcije (kao što su osip, svrab), grčevi mišića, osjećaj umora, pospanost, otok skočnih zglobova (edem).

Povremena (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Poremećaji raspoloženja, anksioznost, depresija, poremećaj sna, drhtavica, koprivnjača, nesvjestica, gubitak osjećaja za bol, rinitis (zapaljenje sluzokože nosa praćeno curenjem iz nosa), izmijenjen ritam pražnjenja crijeva, gubitak kose, purpura (crvene tačkice po koži), diskoloracije na koži, svrab, znojenje, bol u grudima, bol u zglobovima i mišićima, bol u leđima, opšti bol, slabost, problemi sa bubrezima i mokrenjem, potreba za mokrenjem noću, učestalo mokrenje, nemogućnost postizanja erekcije, groznica ili povišena tjelesna temperatura, neprijatan osjećaj ili povećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje težine, povećanje nivoa nekih vrsta bijelih krvnih zrnaca, visok nivo kalijuma u krvi, hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi), nizak nivo natrijuma u krvi, dvostruke slike, ubrzan rad srca, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), fotosenzitivne reakcije (promjene na koži) poslije izlaganja suncu ili vještačkom UVA zračenju, pojava grupisanih plikova na koži, oticanje dlanova, zglobova ili stopala, povišeni nivoi kreatinina u krvi, povišeni nivoi uree u krvi, padovi, suva usta.

Rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Konfuzija, promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara funkcije jetre: povišeni nivoi enzima jetre, visok nivo bilirubina u serumu.

Veoma rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, smanjen broj krvnih pločica (koji uzrokuje lakšu pojavu modrica i krvarenje iz nosa), anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), poremećaji srca i krvnih sudova (nepravilan srčani ritam), angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima koji je uzrokovan fizičkim naporom usljed problema sa protokom krvi kroz srčani mišić), šlog), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), otok desni, ozbiljne promjene na koži uključujući intenzivan osip, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, otok kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla koje uzrokuje teškoće u disanju, rica i krvarenje iz nosa), anemija eritema multiforme (osip koji često počinje pojavom crvenih pečata po licu, rukama i nogama koji svrbe), krvarenje, osjetljive ili uvećane desni, poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), ozbiljni problemi sa bubrezima, žuta obojenost kože (žutica), nadimanje stomaka (gastritis), poremećaji nerava koji mogu uzrokovati slabost, trnce ili utrnulost, povećan tonus mišića, povišen nivo glukoze u krvi (hiperglikemija), povišen nivo kalcijuma u krvi, šlog, vjerovatno usljed velikog sniženja krvnog pritiska.

Nepoznata učestalost (ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih podataka):

Hepatička encefalopatija (oboljenje mozga uzrokovano poremećajem funkcije jetre), izmijenjen EKG srca, nizak nivo kalijuma u krvi, ako patite od sistemskog lupusa eritematozusa (vrsta kolagenske bolesti), može doći do pogoršanja bolesti.

Kratkovidost (miopija), zamućen vid.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena: poremećaji koji uključuju rigiditet, tremor i/ili poremećaje pokreta.

Može doći do poremećaja vrijednosti laboratorijskih parametara (rezultata laboratorijske analize krvi).

Vaš ljekar može zatražiti laboratorijsku analizu krvi, kako bi pratio Vaše zdravstveno stanje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.

Poslije prvog otvaranja upotrijebiti u roku od 30 dana.

Ne koristiti lijek Triplixam po isteku roka upotrebe koji je naznačen na kutiji i kontejneru za tablete. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da bacite ljekove koji Vam više ne trebaju. Ove mjere će pomoći zaštiti životne okoline.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Triplixam

Aktivne supstance su perindopril arginin, amlodipin besilat i indapamid.

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg perindopril arginina (što odgovara 1,6975 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 0,625 mg indapamida.

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Magnezijum stearat (E572);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Skrob, preželatinizovani.

Film obloga:

Glicerol (E422);

Hipromeloza (E464);

Makrogol 6000;

Magnezijum stearat (E572);

Titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Triplixam i sadržaj pakovanja

Triplixam 2,5 mg + 5 mg + 0,625 mg: bijela, duguljasta film tableta, dužine 8,5 mm i širine 4,5 mm sa utisnutim sa jedne i INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET sa druge strane tablete.

Triplixam 5 mg + 5 mg + 1,25 mg: bijela, duguljasta film tableta, dužine 9,75 mm i širine 5,16 mm sa utisnutim sa jedne i INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET sa druge strane tablete.

Triplixam 5 mg + 10 mg + 1,25 mg: bijela, duguljasta film tableta, dužine 10,7 mm i širine 5,66 mm sa utisnutim sa jedne i INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET sa druge strane tablete.

Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg: bijela, duguljasta film tableta, dužine 11,5 mm i širine 6,09 mm sa utisnutim sa jedne i INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET sa druge strane tablete.

Triplixam 10 mg + 10 mg + 2,5 mg: bijela, duguljasta film tableta, dužine 12,2 mm i širine 6,46 mm sa utisnutim sa jedne i INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET sa druge strane tablete.

Triplixam, 2,5 mg + 5 mg + 0,625 mg; Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg; Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg; Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg; Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete (polipropilenska tuba sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine, i sa zatvaračem od polietilena niske gustine, koji sadrži integrisani desikant) koji sadrži 30 film tableta.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran

45520, Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Moneylands, Gorey Road

Arklow, Co. Wicklow, Irska

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Annopol 6B,

Warszawa, 03-236, Poljska

Egis Pharmaceuticals Plc Site 3.

Mátyás király ut 65.

9900 Kormend, Mađarska

Egis Pharmaceuticals Plc

Bökényföldi ùt 118-120.,

1165 Budapest, Mađarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar 2017. godine.

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Triplixam®, film tableta, 2,5 mg + 5 mg + 0,625 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/17/90 – 94 od 28.02.2017. godine

Triplixam®, film tableta, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/17/91 – 95 od 28.02.2017. godine

Triplixam®, film tableta, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/17/92 – 96 od 28.02.2017. godine

Triplixam®, film tableta, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/17/93 – 97 od 28.02.2017. godine

Triplixam®, film tableta, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/17/94 – 98 od 28.02.2017. godine